3-метил-6-(проп-1-ен-2-ил)циклогекс-3-ен-1,2-диол в качестве анальгезирующего средства



3-метил-6-(проп-1-ен-2-ил)циклогекс-3-ен-1,2-диол в качестве анальгезирующего средства
3-метил-6-(проп-1-ен-2-ил)циклогекс-3-ен-1,2-диол в качестве анальгезирующего средства
3-метил-6-(проп-1-ен-2-ил)циклогекс-3-ен-1,2-диол в качестве анальгезирующего средства
3-метил-6-(проп-1-ен-2-ил)циклогекс-3-ен-1,2-диол в качестве анальгезирующего средства
3-метил-6-(проп-1-ен-2-ил)циклогекс-3-ен-1,2-диол в качестве анальгезирующего средства

 


Владельцы патента RU 2409351:

Новосибирский институт органической химии им. Н.Н. Ворожцова Сибирского отделения Российской академии наук (НИОХ СО РАН) (RU)

Изобретение относится к области медицины и фармацевтики и касается анальгезирующего средства, представляющего собой 3-метил-6-(проп-1-ен-2-ил)циклогекс-3-ен-1,2-диол. Средство обладает высокой активностью, низкой токсичностью и может быть получено из доступного природного соединения α-пинена. 3 ил., 1 табл.

 

Изобретение относится к области медицины, а именно к новым лекарственным средствам, обладающим анальгезирующей активностью.

Аналогами предлагаемого средства по фармакологическому действию являются ненаркотические анальгетики, такие как ацетилсалициловая кислота и анальгин [1]. Данные по активности на модели «уксусные корчи» (ED50), острой токсичности (LD50) и широте терапевтического действия (IS50=LD50/ED50) этих лекарственных средств представлены в [2]. Недостатками ацетилсалициловой кислоты являются низкая активность и гастротоксичность; анальгина - возможное угнетение кроветворения, вплоть до полного анранулоцитоза.

Наиболее ближайшим к заявляемому средству по фармакологическому действию - прототипом - является диклофенак натрия [3].

Недостатками диклофенака натрия являются желудочно-кишечные расстройства и гастротоксичность.

Задача, на решение которой направлено изобретение, заключается в поиске нового эффективного низкотоксичного лекарственного средства, обладающего анальгезирующей активностью.

Поставленная задача решается путем использования в качестве анальгезирующего средства 3-метил-6-(проп-1-ен-2-ил)циклогекс-3-ен-1,2-диола общей формулы 1, включая его пространственные изомеры, в том числе оптически активные формы

Соединение 1 было впервые получено и описано в статье [4], данные о его анальгезирующей активности в литературе отсутствуют.

Соединение 1 может быть синтезировано в соответствии со схемой 1, исходя из монотерпена α-пинена, широко распространенного в отечественном растительном сырье, с использованием доступных реагентов (фиг.1).

Острая токсичность соединения 1 определялась на белых беспородных мышах массой 20-22 г при однократном внутрижелудочном введении по методу Кербера. Показано, что соединение 1 является умеренно токсичным веществом: LD50 составляет 4250 мг/кг.

Анальгетическая активность соединения 1 изучалась на модели висцеральной боли «уксусные корчи» путем однократного введения в дозах 1, 2.5 и 5 мг/кг. «Уксусные корчи» воспроизводили путем внутрибрюшинного введения 0.75% уксусной кислоты по 0.1 мл на одно животное. Оценка активности осуществлялась по количеству корчей в течение 3 мин. Показано, что ED50 соединения 1 составляет 1.6 мг/кг.

Широта терапевтического действия (IS50) этого вещества составляет более 2650, многократно превосходя аналогичный индекс препаратов сравнения. В таблице представлены данные по анальгетическому действию известных препаратов [2] и предлагаемого соединения.

Препарат ED50, мг/кг LD50, мг/кг IS50 (LD50/ED50)
Ацетилсалициловая кислота 155 1600 10.3
Анальгин 55 3300 60.0
Диклофенак натрия 5 370 74.0
Соединение 1 1.6 4250 2656.3

Из таблицы видно, что соединение 1 сочетает высокую анальгетическую активность с низкой токсичностью и является перспективным для создания на его основе нового эффективного низкотоксичного анальгезирующего лекарственного средства.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. Синтез 3-метил-6-(проп-1-ен-2-ил)циклогекс-3-ен-1,2-диола (1) на глине асканит-бентонит.

К суспензии 0.5 г глины асканит-бентонит, прокаленной в течение 3 ч при 120°С, в 8 мл CH2Cl2 прибавляют раствор 0.200 г эпоксида вербенола 2 в 7 мл СН2Сl2, перемешивают 40 минут при 20°С. Добавляют 5 мл диэтилового эфира. Катализатор отфильтровывают, растворитель упаривают. Полученную реакционную смесь делят на колонке с 10 г силикагеля, элюент - раствор диэтилового эфира в гексане от 10 до 90%.

Схема синтеза соединения 1 представлена на фиг.2.

Получают 0.094 г (47%) 3-метил-6-(проп-1-ен-2-ил)циклогекс-3-ен-1,2-диола (1).

Пример 2. Синтез (1R,2R,6S)-3-метил-6-(проп-1-ен-2-ил)циклогекс-3-ен-1,2-диола ((1R,2R,6S)-1) на глине К10.

К суспензии 30.0 г глины K10 (Fluka), прокаленной в течение 3 ч при 110°С, в 200 мл СН2Сl2 прибавляют при перемешивании раствор 11.50 г в 150 мл CH2Cl2. Реакционную смесь перемешивают 1 ч при 22°С. Катализатор отфильтровывают, промывают этилацетатом, растворитель отгоняют. Остаток делят колоночной хроматографией на силикагеле, элюент - раствор этилацетата в гексане от 5 до 100%.

Схема синтеза изомера заявляемого соединения (1R,2R,6S)-3-метил-6-(проп-1-ен-2-ил)циклогекс-3-ен-1,2-диола ((1R,2R,6S)-1) на глине K10 представлена на фиг.3.

Получают 5.10 г (44%)

Пример 3. Исследование анальгетической активности соединения 1 в тесте «уксусные корчи».

Эксперимент проводили на беспородных мышах-самцах массой 22-25 г. Экспериментальные группы были сформированы по 8 животных в каждой. «Уксусные корчи» воспроизводили путем внутрибрюшинного введения 0.75% уксусной кислоты по 0.1 мл на одно животное. Исследуемое соединение 1 в дозах 1, 2.5 и 5 мг/кг вводили однократно внутрижелудочно за час до воспроизведения модели. Контролем являлись животные с введением только уксусной кислоты. Оценка активности осуществлялась по количеству корчей в течение 3 мин. Установлено, что соединение 1 проявляет достоверный анальгетический эффект на модели «уксусные корчи», ED50 соединения 1 составляет 1.6 мг/кг. Соединение 1 блокирует развитие болевого эффекта, вызванного введением уксусной кислоты, и проявляет высокую анальгетическую активность.

Таким образом, предлагаемое средство обладает высокой анальгезирующей активностью, низкой токсичностью и может быть получено из доступного природного соединения α-пинена.

Источники информации

1. Машковский М.Д. Лекарственные средства. Т.1. М.: Медицина. 1993.

2. Сюбаев Р.Д., Машковский М.Д., Шварц Г.Я., Покрышкин В.И. Сравнительная фармакологическая активность современных нестероидных противовоспалительных препаратов. Хим.-фарм. журн. 1986. Т.20. №1. С.33-39.

3. Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России: Справочник. М.: АстраФармСервис. 2002. З-90.

4. I.V.Il'ina, K.P.Volcho, D.V.Korchagina, V.A.Barkhash, N.F.Salakhutdinov. Helv. Chim. Acta, 2007, V.90, №2, P.353-368.

Анальгезирующее средство, представляющее собой 3-метил-6-(проп-1-ен-2-ил)циклогекс-3-ен-1,2-диол общей формулы 1



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к области медицины. .

Изобретение относится к области медицины и фармакологии, а именно к способу получения стабильной водной гелевой композиции на основе метронидазола, где указанный способ включает последовательные стадии: (А) получение растворяющей среды М, включающей воду и пропиленгликоль; (В) растворение метронидазола в полученной таким образом растворяющей среде М с необязательным последующим разбавлением полученной среды путем добавления воды с образованием раствора метронидазола S и затем (С) смешивание полученного раствора S с достаточным количеством поперечно сшитых полимеров полиакриловых кислот для получения гелевой композиции.
Изобретение относится к медицине, а именно к хирургии, и может быть использовано при лечении пациентов с отграниченными гнойно-воспалительными заболеваниями брюшной полости или забрюшинного пространства.

Изобретение относится к стабильным фармацевтическим составам наночастиц

Изобретение относится к стабильным фармацевтическим составам наночастиц

Изобретение относится к стабильным фармацевтическим составам наночастиц

Изобретение относится к стабильным фармацевтическим составам наночастиц

Изобретение относится к области химии и медицины и касается новых производных 4,4,7-триметил-2-фенил-4а,5,8,8а-тетрагидро-4Н-бензо[1,3]диоксин-8-ола в качестве анальгезирующих средств, обладающих высокой активностью, низкой токсичностью, которые могут быть получены из доступного природного соединения -пинена
Изобретение относится к области фармацевтической промышленности и медицины и предназначено для лечения ран и ожогов
Изобретение относится к области фармацевтической промышленности и медицины и предназначено для лечения ран и ожогов
Изобретение относится к области фармацевтической промышленности и медицины и предназначено для лечения ран и ожогов
Изобретение относится к области фармацевтической промышленности и медицины и предназначено для лечения ран и ожогов
Изобретение относится к области фармацевтической промышленности и медицины и предназначено для лечения ран и ожогов
Наверх