Способ очистки 10-деацетилбаккатина iii от 10-деацетил-2-дебензоил-2-пентеноилбаккатина iii



Способ очистки 10-деацетилбаккатина iii от 10-деацетил-2-дебензоил-2-пентеноилбаккатина iii
Способ очистки 10-деацетилбаккатина iii от 10-деацетил-2-дебензоил-2-пентеноилбаккатина iii
Способ очистки 10-деацетилбаккатина iii от 10-деацетил-2-дебензоил-2-пентеноилбаккатина iii
Способ очистки 10-деацетилбаккатина iii от 10-деацетил-2-дебензоил-2-пентеноилбаккатина iii
Способ очистки 10-деацетилбаккатина iii от 10-деацетил-2-дебензоил-2-пентеноилбаккатина iii
Способ очистки 10-деацетилбаккатина iii от 10-деацетил-2-дебензоил-2-пентеноилбаккатина iii

 


Владельцы патента RU 2409571:

ИНДЕНА С.П.А. (IT)

Изобретение относится к способу получения 10-деацетилбаккатина III, чистотой более 99%, не содержащего 10-деацетил-2-дебензоил-2-пентеноилбаккатин III. Предложенный способ включает: а) обработку неочищенного 10-деацетилбаккатина III активированным производным трихлоруксусной кислоты; b) проведение хроматографии на силикагеле и элюирование 7,10-бис-трихлорацетил-10-деацетилбаккатина III дихлорметаном или смесью дихлорметан/этилацетат; и с) обработку 10-деацетил-7,10-бис-трихлорацетилбаккатина III щелочью с последующей кристаллизацией. Изобретение также относится к получению паклитаксела, который включает получение 10-деацетилбаккатина III предложенным способом и последующее его преобразование в N-дебензоилпаклитаксел с последующим его бензоилированием. Технический результат - удобный полусинтез противоопухолевых средств с таксановым остовом, который позволяет избежать трудоемкие способы очистки от соответствующих 2-дебензоил-2-пентеноильных аналогов. 2 н. и 5 з.п. ф-лы, 1 табл.

 

Настоящее изобретение относится к получению 10-деацетилбаккатина III, не содержащего 10-деацетил-2-дебензоил-2-пентеноилбаккатин III.

Удаление этой примеси выполняют преобразованием 10-деацетилбаккатина III в соответствующий 7,10-бис-трихлорацетат с последующей хроматографической очисткой и снятием защиты с гидроксигрупп. 10-деацетилбаккатин III, очищенный в соответствии с этим способом, может использоваться для удобного полусинтеза противоопухолевых лекарственных средств с таксановым остовом, избегая трудоемкие способы очистки от соответствующих 2-дебензоил-2-пентеноильных аналогов.

ВВЕДЕНИЕ

10-деацетилбаккатин III (I) представляет собой исходный продукт для полусинтеза лекарственных средств с сильной противоопухолевой активностью, таких как доцетаксел и паклитаксел. 10-деацетилбаккатин III выделяют экстракцией из растений рода Taxus. Продукт экстракции также содержит различное количество родственных соединений (смотрите таблицу), которое зависит от источника растительного сырья. В общем, содержащиеся в коммерчески доступном 10-деацетилбаккатине III примеси содержат дополнительную гидроксигруппу в 14- или 19-положении или имеют противоположную конфигурацию в 7- и 13-положениях.

Другие примеси замещены по 13-положению фенилизосериновым остатком, аминогруппа которого соединена с остатком пропионовой, масляной, тиглиновой или бензойной кислоты. Более того, 10-деацетилбаккатин III содержит дополнительный метаболит (II), который вместо бензоильной группы в 2-положении содержит пентеноильный остаток, в частности, идентифицированный как остаток тиглиновой кислоты (В.Gabetta et al., J. Nat. Prod. 58, 1508, 1995). Обычно эта примесь, которая не может быть удалена кристаллизацией вследствие своей склонности к сокристаллизации с 10-деацетилбаккатином III, содержится в коммерческом 10-деацетилбаккатине III в количестве 0,3-1%. Более того, дорогостоящие способы хроматографической очистки позволяют достичь лишь частичного и неудовлетворительного уменьшения его содержания.

Если противоопухолевое лекарство получают из 10-деацетилбаккатина III, то эта примесь претерпевает тот же процесс полусинтеза, что и 10-деацетилбаккатин III, и является источником 2-дебензоил-2-пентеноильного производного, удаление которого является чрезвычайно сложным.

Поэтому, например, в американской фармакопее в полусинтетическом паклитакселе допускается содержание значимых количеств (до 0,7%) 2-дебензоил-2-пентеноилпаклитаксела.

Таблица
Основные примеси, содержащиеся в коммерческом 10-деацетилбаккатине

Способ получения производных таксана из 10-деацетилбаккатина III, включающий стадию одновременной защиты гидроксильных групп в 7- и 10-положениях 10-деацетилбаккатина III трихлорацетильными группами, раскрыт в WO 02/44161, WO 02/12215 и WO 00/52003.

РАСКРЫТИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к способу очистки 10-деацетилбаккатина III от 10-деацетил-2-дебензоил-2-пентеноилбаккатина III (II), где пентеноильный остаток представляет собой остаток тиглиновой кислоты. Поэтому 10-деацетилбаккатин III, очищенный в соответствии с настоящим изобретением, позволяет получать не содержащие соответствующих примесей противоопухолевые лекарственные средства с таксановым остовом, содержащие в 2-положении пентеноильный остаток вместо бензоильного остатка.

10-деацетилбаккатин III может быть легко преобразован в 7,10-бис-трихлорацетильное производное (III). Преобразование может быть осуществлено обработкой активированными производными трихлоруксусной кислоты в соответствии с известными способами этерификации. Предпочтительно, III получают взаимодействием с трихлорацетилхлоридом при температуре приблизительно 0°С, предпочтительно при температуре от -5 до +5°С, с использованием в качестве растворителя пиридина или смеси пиридин/дихлорметан. По методу ВЭЖХ-анализа показано, что (III) содержит в качестве примесей приблизительно 2% соответствующих 10- и 7-моноацилированных продуктов, а также 7,10-бис-трихлорацетат (II) в качестве примеси в количестве, пропорциональном количеству (II) в 10-деацетилбаккатине III, используемом в качестве исходного материала.

К удивлению было обнаружено, что хроматографическое поведение бис-трихлорацетильного производного второй примеси (II) значительно отличалось от поведения бис-трихлорацетил-10-деацетилбаккатина III (III).

Фактически, если продукты трихлорацетилирования подвергают колоночной хроматографии на малых количествах силикагеля, предпочтительно в количестве 10-20 массовых частей, более предпочтительно в количестве 15 массовых частей, и элюируют дихлорметаном или смесью дихлорметан/этилацетат, то 7,10-бис-трихлорацетил-10-деацетилбаккатин III (III) элюируется, а соответствующий 2-дебензоил-2-пентеноильный аналог удерживается на неподвижной фазе вместе с моноацилированными продуктами. Эти примеси могут быть извлечены с использованием растворителя с большей по сравнению с дихлорметаном полярностью, например, ацетона или метанола.

Полученный 7,10-бис-трихлорацетилбаккатин III (III), полученный с хроматографической чистотой более 99%, может использоваться как таковой для полусинтеза противоопухолевых лекарственных средств этерификацией по 13-положению активированной подходящим образом боковой цепью. Фактически, его преимущество заключается в наличии трихлорацетильных защитных групп в 7- и 10-положениях в дополнение к отсутствию 2-дебензоил-2-пентеноильного аналога. Это отменяет дополнительную и нежелательную этерификацию выбранной боковой цепью в 7- и/или 10-положениях и образование примесей, которые не могут быть легко удалены иным путем. Поэтому этерификация 13-положения подходящей боковой цепью с последующим удалением защитных групп в 7- и 10-положении и в боковой цепи позволяет получать доцетаксел или его предшественников (содержащих подходящую защищенную боковую цепь), не содержащих ди(фенилизосеринил)-аналогов.

С другой стороны, 10-деацетилбаккатин III, не содержащий 2-дебензоил-2-пентеноильный аналог и другие примеси, может быть восстановлен из продукта (III) (очищенного, как описано выше) обработкой щелочью, предпочтительно взаимодействием с гидроксидом аммония в таком подходящем растворителе, как метанол, смесь метанол/дихлорметан или тетрагидрофуран. 10-деацетилбаккатин III с хроматографической чистотой более 99%, не содержащий в качестве примеси соединение (II), получают кристаллизацией из такого подходящего растворителя, как ацетонитрил, ацетон или метанол.

Поэтому полученный 10-деацетилбаккатин III может быть использован для удобного получения полусинтетического паклитаксела, не содержащего 2-дебензоил-2-пентеноил-паклитаксел. Паклитаксел может быть получен по любому способу, который позволяет преобразовывать 10-деацетилбаккатин III в N-дебензоилпаклитаксел с последующим бензоилированием. Удобный способ получения N-дебензоилпаклитаксела раскрыт, например, в заявке на выдачу патента США №2005/0049297.

Настоящее изобретение более подробно проиллюстрировано в представленных ниже примерах.

Пример 1 - 10-деацетил-7,10-бис-трихлорацетилбаккатин III (III)

10-деацетилбаккатин III (15 г), содержащий в качестве примеси 0,4% 2-дебензоил-2-пентоильный аналог, обрабатывали 6,6 мл трихлорацетилхлорида в 60 мл пиридина при 0-5°С в течение 1 часа при перемешивании. Смесь разбавляли 100 мл метиленхлорида и 100 мл 4 н. хлористоводородной кислоты. Разделяли фазы, и промывали органическую фазу 100 мл 4 н. хлористоводородной кислоты, а затем 500 мл воды, насыщенной хлоридом натрия. Органическую фазу концентрировали досуха, и поглощали остаток 100 мл толуола. Твердое вещество (24,9 г) извлекали фильтрацией, повторно растворяли в 125 мл метиленхлорида и очищали колоночной хроматографией на Kieselgel 60 Merck (375 г), элюируя метиленхлоридом. Содержащие III фракции собирали и добавляли к ним толуол; полученный осадок отфильтровывали и сушили в вакууме при 50°С с получением 17,8 г III чистотой более 99% (по методу ВЭЖХ). Анализ ВЭЖХ-МС не показал наличия бис-трихлорацетата (II).

Пример 2 - 10-деацетилбаккатин III, не содержащий 2-дебензоил-2-пентеноильный аналог

10-деацетил-7,10-бис-трихлорацетилбаккатин III (17,8 г), полученный, как описано в примере 1, растворяли в инертной атмосфере в 36 мл тетрагидрофурана и обрабатывали 3,9 мл концентрированного гидроксида аммония при перемешивании в течение 30 минут. Раствор разбавляли ацетонитрилом, а затем концентрировали до образования зародышей кристаллизации, после чего продукт фильтровали и перекристаллизовывали из ацетона с получением 10 г 10-деацетилбаккатина III чистотой более 99% (по методу ВЭЖХ), не содержащего 2-дебензоил-2-пентеноилбаккатин III.

Пример 3 - Паклитаксел, не содержащий 2-дебензоил-2-пентеноильного аналога

N-дебензоилпаклитаксел (700 г) получали, как описано в примерах V-VII заявки на выдачу патента США 2005/0049297 А1, используя в качестве исходного материла 10-DAB III, очищенный в соответствии с представленным выше примером 2 (а потому не содержащий 2-дебензоил-2-пентеноильный аналог), после чего растворяли в 14 л ацетонитрила, добавляли 120 мл триэтиламина и обрабатывали 107 мл бензоилхлорида.

Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение получаса и разбавляли 21 л воды, содержащей 0,1% уксусной кислоты.

Твердые вещества фильтровали, промывали 3 л смеси вода/ацетонитрил (3/2) и сушили в вакууме при 50°С. Получали приблизительно 700 сухого твердого вещества, из которого кристаллизацией из циклогексана/ацетона (2/1) и сушки в вакууме получали 600 г паклитаксела, не содержащего 2-дебензоил-2-пентеноилпаклитаксел.

1. Способ получения 10-деацетилбаккатина Ш, чистотой более 99%, не содержащего 10-деацетил-2-дебензоил-2-пентеноилбаккатин III, который включает:
a) обработку неочищенного 10-деацетилбаккатина III активированным производным трихлоруксусной кислоты;
b) проведение хроматографии на силикагеле и элюирование 7,10-бис-трихлорацетил-10-деацетилбаккатина III дихлорметаном или смесью дихлорметан/этилацетат;
c) обработку 10-деацетил-7,10-бис-трихлорацетилбаккатина III щелочью с последующей кристаллизацией.

2. Способ по п.1, в котором стадию а) выполняют взаимодействием с трихлорацетилхлоридом при температуре от -5 до +5°С в пиридине или в смеси пиридин/дихлорметан.

3. Способ по п.1 или 2, в котором хроматографию продукта трихлорацетилирования проводят с использованием от 10 до 20 мас.ч. силикагеля относительно массы неочищенного 7,10-бис-трихлорацетил-10-деацетилбаккатина III, полученного по п.1 или 2.

4. Способ по п.1, в котором после стадии b) следует извлечение соответствующей 2-дебензоил-2-пентеноильной примеси и продуктов моноацилирования с использованием более полярного по сравнению с дихлорметаном растворителя, такого как ацетон или метанол.

5. Способ по п.1, в котором обработку щелочью на стадии с) выполняют взаимодействием с гидроксидом аммония в растворителе, выбранном из метанола, смеси метанол/дихлорметан или тетрагидрофуран.

6. Способ по п.1 или 5, в котором кристаллизацию 10-деацетилбаккатина III выполняют с растворителем, выбранным из ацетонитрила, ацетона или метанола.

7. Способ получения паклитаксела, который включает получение 10-деацетилбаккатина III по любому из пп.1-6 и его преобразование в N-дебензоилпаклитаксел с последующим бензоилированием.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к способу получения 10-деацетил-N-дебензоил-паклитаксела (I) включающему следующие стадии: а) взаимодействие 2-(2,4-диметоксифенил)-3-(2-нитробензолсульфенил)-4(S)-фенил-5(R)-оксазолидинкарбоновой кислоты (V) с 10-деацетил-бис-7,10-трихлорацетилбаккатином III (VI) для получения 10-деацетил-7,10-бис-трихлорацетилбаккатин(III)-13-илового эфира 2-(2,4-диметоксифенил)-3-(2-нитробензолсульфенил)-4(S)-фенил-5(R)-оксазолидинкарбоновой кислоты (VII) b) гидролиз трихлорацетильных групп в положениях 7 и 10 соединения формулы (VII) для получения 10-деацетилбаккатин(III) -13-илового эфира 2-(2,4-диметоксифенил)-3-(2-нитробензолсульфенил)-4(S)-фенил-5(R)-оксазолидинкарбоновой кислоты (VIII) c) обработка соединения формулы (VIII) кислотой с получением 10-деацетил-N-дебензоилпаклитаксела (I).

Изобретение относится к новым способам получения паклитаксела из растений, содержащих паклитаксел. .

Изобретение относится к новому соединению - ацетоновому сольвату 4-ацетокси-2 -бензоилокси-5 ,20-эпокси-1-гидрокси-7 ,10 -диметокси-9-оксо-такс-11-ен-13 -ил-(2R,3S)-3-третбутоксикарбониламино-2-гидрокси-3-фенилпропионата, содержащему от 5 до 7 мас.% ацетона, который обладает противораковым и противолейкозным действием, и способу его получения путем кристаллизации в водно-ацетоновом растворе.

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения паклитаксела, который содержит: (а) ацетилирование 10-деацетил-баккатина III в позиции С-10 в присутствии третичного аминооснования для выделения баккатина III; (b) защиту баккатина III в позиции С-7 путем реагирования баккатина III с защитной группой, такой как 2,2,2-трихлорэтилхлорформиат в присутствии в качестве катализатора третичного амина; (с) преобразование продукта, полученного на этапе (b), в паклитаксел.

Изобретение относится к новым производным таксана, функционализированным по 14-положению формулы III: где Х представляет собой -N3 , -NH2, -NH-R3, =CH-R 8 или -О-R3, когда R 6 является отличным от фенила, R2 представляет собой водород или ацил; R3 представляет собой C1-С 4 алкоксикарбонил или, взятый вместе с R 4, образует карбонильную, тиокарбонильную, SO, SO 2 группу; R4 представляет собой водород или взятый вместе с R3 или R 8 образует группы, указанные в соответствующих определениях R3 и R8; R 5 представляет собой водород или спирт-защитную группу; R6 представляет собой арил, замещенный арил, при условии, что он отличается от фенила, когда X=О-R 3; R8 представляет собой водород, C1-C4 алкил, C 1-C4 алкоксикарбонил или взятый вместе с R4 образует карбонильную группу; R 9 представляет собой ацильную, такую как С 2-С6 алифатическая ацильная группа или бензоильная группа, необязательно замещенная С 1-С4 алкокси группами, или гидроксиаминоацильную группу, такую как остаток -изобутилизосерина или фенилизосерина, а также к способу их получения, промежуточным соединениям и способам их получения.

Изобретение относится к способу получения N-дебензоилпаклитаксела (I) посредством реакции этерификации 7-защищенного баккатина III с реакционноспособными производными карбоновой кислоты общей формулы (II) и одностадийного удаления защитных эфирных групп в кислых условиях.

Изобретение относится к способу получения 14 -гидроксибаккатин III-1,14-карбоната, применимого для получения новых таксановых производных, обладающих противоопухолевой активностью.

Изобретение относится к новым С-21-метилированным производным паклитаксела формулы (I), в которых: где R представляет трифторметил, фенил, 2-фурил, 2-тиенил;R1 представляет трет-бутоксикарбонил или бензоил; R2 представляет гидрокси; R3 является водородом или вместе с R2 образует остаток циклического карбоната формулы при условии, что, когда R3 является водородом, R не является фенилом, а также фармацевтической композиции на их основе и применению для получения лекарственных средств с противоопухолевой активностью.

Изобретение относится к соединениям замещенного флуорена, а именно к соединению формулы (1), где R1 представляет собой NH2-группу или атом Br; R2 представляет собой водород или галоген; R3 выбран из следующей группы: кислород, иминоалкильная группа =N-алкил, где алкил C1-C12 (нормального и разветвленного строения), иминоарильная группа =N-арил, где арил: фенил, нафтил, иминогетероарильная группа =N-гетероарил, где гетероарил: пиридин, хинолин, фениламин.
Изобретение относится к медицине и может быть использовано для лечения вторичной неоваскулярной глаукомы. .
Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано при лечении диссеминированного почечно-клеточного рака (ДПКР). .
Изобретение относится к области медицины и касается общеукрепляющего средства при лечении новообразований. .

Изобретение относится к области медицины, а именно к химико-фармацевтической промышленности, а именно к блок-сополимерным фармацевтическим композициям, содержащим 3,3 -дииндолилметан (DIM).

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано при лечении рака. .

Изобретение относится к стабильным фармацевтическим составам наночастиц. .

Изобретение относится к новым соединениям формулы (1) или его фармацевтически приемлемым солям, обладающим свойствами антагониста CXCR2 рецептора человеческих нейтрофилов.

Изобретение относится к соединениям формулы (Ia) или их фармацевтически приемлемым солям, таутомерам, или N-оксидам, для применения в профилактике или лечении болезненных состояний или заболеваний, опосредуемых циклин-зависимой киназой и гликоген синтаз киназой-3, таких, как раковые заболевания.

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано при лечении рака. .
Наверх