Новые производные 2-азетидинона в качестве ингибиторов всасывания холестерина для лечения гиперлипидемических состояний

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I):

где: Х означает -СН₂-, -СН₂СН₂-; R¹ означает Н; R² и R³ означают Н; или один из них означает Н, а другой - разветвленный или неразветвленный С_1-6алкил, С_3-6циклоалкил или фенил; где указанный C_{1- 6}алкил возможно замещен одним ОН, NH₂, С_3-6циклоалкилом, фенилом; где любой фенил возможно замещен одним или двумя заместителями, выбранными из галогена или C_1-6алкила; R⁴ означает Н; R⁵ означает Н, галоген, С_1-6алкил; или его фармацевтически приемлемая соль. Соединения ингибируют всасывание холестерина, что позволяет использовать их для лечения и предупреждения атеросклероза. Описаны способы их получения. 5 н. и 9 з.п. ф-лы.

 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

1. Соединение формулы (I)

где X представляет собой -СН₂-, -СН₂СН₂-;
R¹ представляет собой Н;
R² и R³ представляют собой водород; или один из R² и R³ представляет собой водород, а другой - разветвленный или неразветвленный С_1-6алкил, С_3-6циклоалкил или фенил; где указанный С_1-6алкил возможно может быть замещен одним гидрокси, амино, С_3-6циклоалкилом или фенилом; и где любая фенильная группа возможно может быть замещена одним или двумя заместителями, выбранными из галогено или С_1-6алкила;
R⁴ представляет собой водород;
R⁵ выбран из водорода, галогено или C_1-6алкила; или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение по п.1, представляющее собой соединение формулы (12):

где X представляет собой СН₂-, -СН₂СН₂-;
R¹ представляет собой Н;
R² и R³ представляют собой водород; или один из R² и R³ представляет собой водород, а другой - разветвленный или неразветвленный C_1-6алкил, С_3-6циклоалкил или фенил; где указанный С_1-6алкил возможно может быть замещен одним гидрокси, амино, С_3-6циклоалкилом или фенилом; и где любая фенильная группа возможно может быть замещена одним или двумя заместителями, выбранными из галогено или С_1-6алкила;
R⁴ представляет собой водород;
R⁵ выбран из водорода, галогено или С_1-6алкила; или его фармацевтически приемлемая соль.

3. Соединение по п.1 или 2, где Х представляет собой -СН₂-.

4. Соединение по п.1 или 2, где Х представляет собой -СН₂СН₂-.

5. Соединение по п.1 или 2, где
R¹ представляет собой водород;
R² и R³ представляют собой водород или один из R² и R³ представляет собой водород, а другой - разветвленный или неразветвленный С_1-6алкил;
где указанный C_1-6алкил замещен С_3-6циклоалкилом, фенилом или амино;
R⁴ представляет собой водород.

6. Соединение по п.1 или 2, где
R¹ представляет собой водород;
R² и R³ представляют собой водород; или один из R² и R³ представляет собой водород, а другой- разветвленный или неразветвленный C_1-6алкил;
где указанный C_1-6алкил замещен С_3-6циклоалкилом;
R⁴ представляет собой водород.

7. Соединение по п.6, где
R² представляет собой водород, а R³ представляет собой трет-бутил.

8. Соединение по п.6, где
R² представляет собой водород, а R³ представляет собой метил; где указанный метил замещен циклогексилом.

9. Соединение по п.1 или 2, где R⁵ выбран из хлора или фтора.

10. Одно или более чем одно соединение по п.1 или 2, выбранное из:
N-({4-[(2R,3R)-3-{[2-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-2-гидроксиэтил]тио}-1-(4-фторфенил)-4-оксоазетидин-2-ил]фенокси}ацетил)глицил-3-циклогексил-D-аланина;
N-({4-[(2R,3R)-3-{[2-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-2-гидроксиэтил]тио}-1-(4-фторфенил)-4-оксоазетидин-2-ил]фенокси}ацетил)глицил-3-метил-D-валина;
N-({4-[(2R,3R)-3-{[(2R)-2-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-2-гидроксиэтил]тио}-1-(4-фторфенил)-4-оксоазетидин-2-ил]фенокси}ацетил)глицил-3-метил-D-валина;
N-({4-[(2R,3R)-3-{[(2R)-2-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-2-гидроксиэтил]тио}-1-(4-фторфенил)-4-оксоазетидин-2-ил]фенокси}ацетил)глицил-3-циклогексил-D-аланина.

11. Соединение формулы (XVI):

где X представляет собой -СН₂, -СН₂СН₂-;
R¹ представляет собой водород;
R⁵ выбран из галогено или C_1-6алкила;
R⁷ представляет собой гидроксигруппу или группу С_1-4алкокси.

12. Способ лечения или предупреждения атеросклероза, включающий введение эффективного количества соединения по любому из пп.1-11 млекопитающему, нуждающемуся в этом.

13. Фармацевтическая композиция, ингибирующая всасывание холестерина, содержащая соединение по любому из пп.1-11 в смеси с фармацевтически приемлемыми адъювантами, разбавителями и/или носителями.

14. Способ получения соединения формулы (12) по п.2, (где вариабельные группы, если не указано иное, являются такими, как определено в формуле (I)), включающий взаимодействие кислоты формулы (IV2):

с амином формулы (V):