Новые замещенные производные тиофенпиримидинона в качестве ингибиторов 17 -гидроксистероид-дегидрогеназы

Авторы патента:

ПЕНТИКЯИНЕН Олли-Танели (FI)

ТОЛЕ Генрих-Хуберт (DE)

КОСКИМИЕС Паси (FI)

МЕССИНГЕР Йозеф (DE)

ХИРВЕЛЯ Лена (FI)

КИВИНИМИ Иоганна (FI)

ЛЕХТОВУОРИ Пекка (FI)

ПИРККАЛА Лила (FI)

САРЕНКЕТО Паули (FI)

УНКИЛА Микко (FI)

ХУЗЕН Беттина (DE)

ВАН-СТЕН Бартоломеус Иоханнес (NL)

C07D495/04 - орто-конденсированные системы

A61P35 - Противоопухолевые средства

A61K31/519 - орто- или пери-конденсированные с гетероциклическими кольцами

Владельцы патента RU 2409581:

ЗОЛЬВАЙ ФАРМАСЬЮТИКЛЗ ГМБХ (DE)

Описано новые соединение формулы (I), значения радикалов указаны в формуле изобретения, и их фармацевтически приемлемая соль. Соединения обладают ингибирующей активностью в отношении фермента 17β-гидроксистероиддегидрогеназы (17β-HSD). Описаны применение соединения формулы (I) для лечения или профилактики заболевания или нарушения, требующего ингибирования ферментов 17β-гидроксистероид-дегидрогеназы, применение соединения формулы (I) для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения или профилактики заболевания или нарушения, требующего ингибирования ферментов 17β-гидроксистероид-дегидрогеназы, и фармацевтическая композиция на основе соединения формулы (I). 4 н. и 14 з.п. ф-лы, 7 табл.

Текст описания приведен в факсимильном виде.

1. Новое соединение формулы (I)

где R1 и R2 независимо выбраны из группы, включающей
(1) -С₁-С₁₂алкил с прямой или разветвленной цепью или цикло(С₃-С₈)алкил или цикло(С₃-С₈)алкил(С₁-С₄)алкил, причем алкильные остатки необязательно замещены одним заместителем, выбранным из группы, включающей гидроксил или
С₁-С₁₂алкокси;
(2) фенил и фенил(С₁-С₁₂)алкил,
где фенильный остаток необязательно замещен одним-четырьмя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей галоген, гидроксил, С₁-С₁₂алкокси,
или где фенил может быть необязательно замещен двумя группами, присоединенными к соседним атомам углерода и образующим насыщенную циклическую 5-, 6- или 7-членную кольцевую систему, содержащую два гетероатома О;
(3) гетероарил и гетероарил(С₁-С₁₂)алкил, где гетероарил представляет собой ароматическую 5-6-членную карбоциклическую группу, содержащую один или два гетероатома, выбранный из N, О или S, и где гетероарильная группа необязательно замещена одним С₁-С₁₂алкилом;
(4) циклогетероалкил и циклогетероалкил(С₁-С₈)алкил, где циклогетероалкил представляет собой 5-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее один гетероатом О;
причем R1 и R2 одновременно не могут означать незамещенный алкил;
R3 и R4 независимо выбран из группы, включающей водород, оксо, галоген или дигалоген, -O-R, где R означает водород;
R5 и R6 независимо выбран из группы, включающей водород, С₁-С₁₂алкил с прямой или разветвленной цепью, необязательно замещенный одним фенилом;
причем R5 и R6 не могут одновременно означать водород, и углеводородная цепь -C(R3)-C(R4)-C(R5)-C(R6)- в 6-членном цикле является насыщенной или содержит одну или две углерод-углеродных двойных связи,
или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение формулы (I) по п.1, где 6-членный цикл, включающий углеводородную цепь -C(R3)-C(R4)-C(R5)-C(R6)-, является ароматическим циклом.

3. Соединение формулы (I) по п.1, где 6-членный цикл, включающий углеводородную цепь -C(R3)-C(R4)-C(R5)-C(R6)-, отличается от ароматического цикла.

4. Соединение формулы (I) по п.1, где R2 выбран из группы, включающей (1) -С₁-С₈алкил с прямой или разветвленной цепью или цикло(С₃-С₈)алкил или цикло(С₃-С₈)алкил(С₁-С₄)алкил, причем алкильные остатки необязательно замещены одним заместителем, выбранным из C₁-С₈алкокси;
(2) фенил и фенил(С₁-С₈)алкил, где фенильный остаток необязательно замещен одним-четырьмя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей галоген, гидроксил, С₁-С₈алкокси;
(3) гетероарил, где гетероарил представляет собой ароматическую 5-членную карбоциклическую группу, содержащую один гетероатом О.

5. Соединение формулы (I) по п.4, где R2 означает
(а) группу формулы (II)

где R7 означает водород, галоген или С₁-С₄алкокси,
R8 означает водород, С₁-С₄алкокси, гидроксил,
R9 означает водород, С₁-С₄алкокси, гидроксил,
R10 означает водород, С₁-С₄алкокси, и
R11 означает водород,
или (б)
(1) -С₁-С₈алкил с прямой или разветвленной цепью или цикло(С₃-С₈)алкил или цикло(С₃-С₈)алкил(С₁-С₄)алкил;
(2) -С₁-С₄алкил, замещенный одним заместителем, выбранным из группы, включающей -O-R'', фенил, где фенил необязательно замещен двумя С₁-С₄алкокси,
(3) фурил,
где R'' означает С₁-С₄алкил.

6. Соединение формулы (I) по п.1, где R1 выбран из группы, включающей
(1) -С₁-С₈алкил с прямой или разветвленной цепью, который необязательно замещен одной гидроксигруппой;
(2) фенил и фенил(С₁-С₈)алкил, где фенильный остаток необязательно замещен одним С₁-С₈алкокси,
или фенил может быть необязательно замещен двумя группами, которые присоединены к соседним атомам углерода и вместе образуют насыщенную циклическую 5-членную кольцевую систему, содержащую два гетероатома О;
(3) гетероарил(С₁-С₈)алкил, где гетероарильная группа выбрана из тиофенила, фурила, пиридинила;
(4) тиазолил, замещенный одним (С₁-С₈)алкилом; и
(5) тетрагидрофуранил-(С₁-С₈)алкил.

7. Соединение формулы (I) по п.1, где R1 и R2 независимо выбраны из группы, включающей
(1) С₃-С₈алкил с прямой или разветвленной цепью или цикло(С₃-С₈)алкил;
(2) -С₁-С₄алкил, необязательно замещенный одним заместителем, выбранным из группы, включающей С₁-С₄алкокси и гидроксил;
(3) фенил или фенил(С₁-С₄)алкил,
где фенильная группа необязательно замещена одним-четырьмя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей галоген, С₁-С₄алкокси и гидроксил,
или где фенильная группа замещена двумя группами, которые присоединены к соседним атомам углерода и вместе образуют насыщенную циклическую 5-членную кольцевую систему, содержащую два гетероатома О,
(4) фурил или тиазолил, где тиазолил замещен (С₁-С₄)алкилом;
(5) гетероарил(С₁-С₄)алкил, где гетероарильная группа выбрана из тиофенила, фурила, пиридинила; и
(6) тетрагидрофуранил-(С₁-С₈)алкил.

8. Соединение формулы (I) по п.1, где R3 выбран из группы, включающей водород, оксо и гидроксил.

9. Соединение формулы (I) по п.1, где R4 выбран из группы, включающей водород и галоген.

10. Соединение формулы (I) по п.1, где R5 выбран из группы, включающей водород, бензил и С₁-С₄алкил.

11. Соединение формулы (I) по п.1, где R6 выбран из группы, включающей водород, бензил и С₁-С₄алкил.

12. Новое соединение формулы (I) по п.1,

R1 и R2 независимо выбраны из группы, включающей
(1) С₃-С₈алкил с прямой или разветвленной цепью,
(2) -С₁-С₄алкил, необязательно замещенный одним заместителем, выбранным из группы, включающей С₁-С₄-алкокси и гидроксил;
(3) фенил или фенил(С₁-С₄)алкил,
где фенильная группа необязательно замещена одним-четырьмя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей галоген и С₁-С₄алкокси,
или где фенильная группа замещена двумя группами, которые присоединены к соседним атомам углерода и вместе образуют насыщенную циклическую 5-членную кольцевую систему, содержащую два гетероатома О;
(4) фурил или тиазолил, где тиазолил, замещен С₁-С₄алкилом;
(5) гетероарил(С₁-С₄)алкил, где гетероарильная группа выбрана из тиофенила, фурила, пиридинила; и
(6) тетрагидрофуранил-(С₁-C₈)алкил;
R3 выбран из группы, включающей водород, оксо и гидроксил;
R4 выбран из группы, включающей водород и галоген;
R5 выбран из группы, включающей водород, бензил, С₁-С₄алкил; и
R6 выбран из группы, включающей водород, бензил, С₁-С₄алкил.

13. Новое соединение формулы (I) по п.1, выбранное из группы, включающей
3-бензил-5-метил-2-(3,4,5-триметоксифенил)-5,6,7,8-тетрагидро-3Н-бензо[4,5]тиено[2,3-d]пиримидин-4-он,
3-бензил-5-метил-2-(3,4,5-триметоксифенил)-6,7-дигидро-3Н,5Н-бензо[4,5]тиено[2,3-d]пиримидин-4,8-дион,
3-бензил-7-бром-2-(2-бром-3,4,5-триметоксифенил)-5-метил-6,7-дигидро-3Н,5Н-бензо[4,5]тиено[2,3-а]пиримидин-4,8-дион,
3-бензил-2-(2-бром-3,4,5-триметоксифенил)-8-гидрокси-5-метил-3Н-бензо[4,5]тиено[2,3-d]пиримидин-4-он,
3-бензил-6-метил-2-(3,4,5-триметоксифенил)-5,6,7,8-тетрагидро-3Н-бензо[4,5]тиено[2,3-d]пиримидин-4-он,
3-бензил-6-метил-2-(3,4,5-триметоксифенил)-6,7-дигидро-3Н,5Н-бензо[4,5]тиено[2,3-d]пиримидин-4,8-дион,
3-бензил-7-бром-6-метил-2-(2-бром-3,4,5-триметоксифенил)-6,7-дигидро-3Н-бензо[4,5]тиено[2,3-d]пиримидин-4,8-дион,
3-бензил-2-(2-бром-3,4,5-триметоксифенил)-8-гидрокси-6-метил-3Н-бензо[4,5]тиено[2,3-d]пиримидин-4-он,
3-бутил-6-метил-2-(3,4,5-триметоксифенил)-5,6,7,8-тетрагидро-3Н-бензо[4,5]тиено[2,3-d]пиримидин-4-он,
3-бутил-6-метил-2-(3,4,5-триметоксифенил)-6,7-дигидро-3Н,5Н-бензо[4,5]тиено[2,3-d]пиримидин-4,8-дион,
3-бутил-7-бром-6-метил-2-(2-бром-3,4,5-триметоксифенил)-6,7-дигидро-3Н-бензо[4,5]тиено[2,3-d]пиримидин-4,8-дион,
3-бутил-2-(2-бром-3,4,5-триметоксифенил)-8-гидрокси-6-метил-3Н-бензо[4,5]тиено[2,3-d]пиримидин-4-он,
2-(2-бром-3-гидрокси-4,5-диметоксифенил)-3-бутил-8-гидрокси-6-метил-3Н-бензо[4,5]тиено[2,3-d]пиримидин-4-он,
2-(2-бром-3,4-дигидрокси-5-метоксифенил)-3-бутил-8-гидрокси-6-метил-3Н-бензо[4,5]тиено[2,3-а]пиримидин-4-он,
7-бром-3-бутил-2-(2-бром-3,4,5-триметоксифенил)-8-гидрокси-6-метил-3Н-бензо[4,5]тиено[2,3-d]пиримидин-4-он, и
7-бром-2-(2-бром-3-гидрокси-4,5-диметоксифенил)-3-бутил-8-гидрокси-6-метил-3Н-бензо[4,5]тиено[2,3-d]пиримидин-4-он,
или его фармацевтически приемлемая соль.

14. Соединение формулы (I) по любому из пп.1-13, обладающее ингибирующей активностью в отношении фермента 17β-гидроксистероид-дегидрогеназы (17β)-HSD).

15. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-13 для лечения или профилактики заболевания или нарушения, требующего ингибирования 17β-гидроксистероид-дегидрогеназы (17β-HSD).

16. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-13 для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения или профилактики заболевания и/или нарушения, требующего ингибирования 17β-гидроксистероид-дегидрогеназы (17β-HSD).

17. Применение по п.15 или 16, где заболевание или нарушение выбирают из группы, включающей рак молочной железы, карциному предстательной железы, рак яичника, рак матки, эндометриальный рак, эндометриальную гиперплазию, эндометриоз, маточные фибромы, маточную лейомиому, аденомиоз, дисменорею, гиперменорею, метроррагию, простадинию, доброкачественную гиперплазию предстательной железы, простатит, угри, себорею, гирсутизм, андрогенную алопецию, преждевременное половое созревание, гиперплазию надпочечников, синдром поликистоза яичника, дисфункцию мочевых путей, остеопороз, рассеянный склероз, ревматоидный артрит, болезнь Альцгеймера, рак ободочной кишки, раны, морщины и катаракты.

18. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей активностью в отношении фермента 17β-гидроксистероид-дегидрогеназы (17β-HSD), включающая в качестве активного агента по меньшей мере одно соединение формулы (I) по любому из пп.1-13 и по меньшей мере фармацевтически приемлемый носитель.

Замещенные амиды тиенопирролкарбоновой кислоты, амиды пирролотиазолкарбоновой кислоты и родственные аналоги в качестве ингибиторов казеинкиназы i // 2403257

Полупроводниковое органическое соединение, способ его получения, его применение и электронный функциональный элемент // 2402555

Изобретение относится к полупроводниковым органическим соединениям ряда 3,4-метилендиокситиофена. .

Производные 3-карбамоил-2-пиридона // 2392271

Изобретение относится к соединениям, представленным формулой (I): где R1 означает С1-С8алкил, необязательно замещенный одним-тремя заместителями, выбранными из группы заместителей А; R2 означает C1-С6алкил или С1-С6алкоксиС1-С6алкил; R3 означает C1-С6алкил или C1-С6алкокси; или R2 и R3, взятые вместе с соседними атомами углерода, могут образовывать необязательно замещенное неароматическое 5-10-членное углеродное кольцо; R 4 означает водород; G означает группу, представленную формулой: или далее так, как указано в формуле изобретения, а также фармацевтической композиции, к применению этих соединений, а кроме того, к способу профилактики или лечения атопического дерматита.

Гетероциклические соединения // 2390522

Изобретение относится к новым соединениям формулы I, обладающих свойствами ингибиторов р38-киназы, которые могут найти применение при производстве лекарственных средств для лечения таких заболеваний, как опухолевые иммунные, аутоиммунные и другие.

Производные тиенопиридина в качестве аллостерических энхансеров гамк-в // 2388761

Изобретение относится к соединениям формулы I где R1 представляет собой С 1-С7-алкил; R2 представляет собой С1-С7-алкил, С1-С7 -галогеноалкил, С3-С8-циклоалкил; R 3 представляет собой -NRaRb; возможно замещенный фенил, тиофенил, фуранил, где заместители выбраны из группы, состоящей из галогено, C1-C7 -алкокси, С1-С7-алкилсульфонила и -С(O)O-С 1-С7-алкила; R4 представляет собой водород или С1-С7-алкил; R5 представляет собой водород, галогено, С1-С7 -алкил, фенил; либо R5 вместе с R4 могут образовать кольцо, выбранное из группы, состоящей из С5 -С7-циклоалкила, тетрагидрофуранила, пиперидина, тетрагидропирана, фенила или пиридинила, которые возможно замещены -С(0)0-С 1-С7-алкилом; Ra и Rb вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пиперидин и к их фармацевтически приемлемым солям.

Арил- и гетероарилзамещенные тетрагидроизохинолины и их применение для блокирования обратного захвата норэпинефрина, допамина и серотонина // 2388751

Изобретение относится к новым соединениям формулы I: где атом углерода, обозначенный *, находится в R- или S-конфигурации; Х означает конденсированный бициклический карбоцикл или гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из бензофуранила, бензо[b]тиофенила, бензоизотиазолила, индазолила, индолила, бензооксазолила, бензотиазолила, инденила, инданила, дигидробензоциклогептенила, нафтила, тетрагидронафтила, хинолинила, изохинолинила, хиноксалинила, 2Н-хроменила, имидазо[1,2-а]пиридинила, пиразоло[1,5-а]пиридинила, и конденсированный бициклический карбоцикл или конденсированный бициклический гетероцикл, необязательно замещен заместителями (в количестве от 1 до 4), которые определены ниже для R14 ; R1 означает Н, C1-С6-алкил, С3-С6-циклоалкил, C1-С3 -алкил, замещенный OR11, -NR9R10 или -CN; R2 означает Н, C1-С6 -алкил, или гем-диметил; R3 означает Н, -OR11 , C1-С6-алкил или галоген; R4 означает Н, галоген, -OR11, -CN, C1-С 6-алкил, C1-С6-алкил, замещенный -NR9R10, С3-С6-циклоалкил, замещенный -NR9R10, C(O)R12; или R4 означает морфолинил, пиперидинил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, пирролил, изоксазолил, пирролидинил, пиперазинил, 2-оксо-2Н-пиридинил, [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридинил, 3-оксо-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридинил, хиноксалинил, которые необязательно замещены заместителями (в количестве от 1 до 4), которые определены ниже для R14; R5 означает Н или C1-С6-алкил; R6 означает Н, C1-С6-алкил или -OR11; R 7 означает Н; R8 означает Н, -OR9 , C1-С6-алкил, -CN; R9 означает Н или C1-C4-алкил; R10 означает Н или С1-С4-алкил; или R9 и R10, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют морфолин; R11 означает Н, С1-С 4-алкил; R12 означает С1-С4 -алкил; R14 в каждом случае независимо выбирают из заместителя, выбранного из группы, состоящей из галогена, -OR 11, -NR11R12, C1-С 6-алкила, который необязательно замещен 1-3 заместителями, в каждом случае независимо выбранными из группы, состоящей из C1-С3-алкила, арила; или к их фармацевтически приемлемым солям.

Производные 1-тио-d-глюцитола // 2387649

Изобретение относится к новым соединениям 1-тио-D-глюцитола следующей формулы I или к его фармацевтически приемлемым солям, или гидратам соединения, или соли: [где R1, R2, R 3 и R4 одинаковы или различны, и каждый представляет собой атом водорода, C1-6-алкильную группу), А представляет собой -(CH2)n-, -CONH(CH2)n-, -О- или -(СН 2)nCH=СН- (где n означает целое число от 0 до 3), Ar 1 представляет собой ариленовую группу, гетероариленовую группу, представляющую собой ненасыщенную 5-9-членную моно- или бициклическую группу, содержащую 1-2 гетероатома, выбранного из S и N, Ar2 представляет собой арильную группу или гетероарильную группу, представляющую собой ненасыщенную 5-9-членную моно- или бициклическую группу, содержащую 1-2 гетероатома, выбранного из О, S и N, и R5, R6, R7, R 8, R9 и R10 одинаковы или различны, и каждый представляет собой (i) атом водорода, (ii) атом галогена, (iii) гидроксильную группу, (iv) C1-8-алкильную группу, необязательно замещенную гидроксильной группой(ами), (v) -(CH 2)m-Q {где m означает целое число от 0 до 4, и Q представляет собой -CO2H, -ORc1, -CO2R a3, -SRe1, -NHRa6 или -Nra7 Ra7 (где каждый из Ra3, Ra6 и Ra7 представляет собой C1-6-алкильную группу Rc1 представляет собой C1-6-алкильную группу, и Rc1 представляет собой C1-6-алкильную группу)}, (vi) -O-(CH2)m'-Q' {где m' означает целое число от 1 до 4, и Q' представляет собой гидроксильную группу, -CO2H, -CO2Ra8, -CONR a10Ra10, -NRa12Ra12 (где каждый из Ra8, Ra10 и Ra12 представляет собой C1-6-алкильную группу)}, (vii) -ORf {где Rf представляет собой С3-7-циклоалкильную группу или тетрагидропиранильную группу)}, (viii) морфолиногруппу, (ix) фенильную группу, (х) пиридильную группу].

Производные пиридазин-3(2н)-она и их применение в качестве ингибиторов фдэ4 // 2386620

Изобретение относится к новым терапевтически применимым производным пиридазин-3(2Н)-она формулы I и содержащим их фармацевтическим композициям. .

Производные трициклического лактама в качестве ингибиторов 11- -гидроксистероидной дегидрогеназы // 2386617

Изобретение относится к соединениям общей формулы (I), их N-оксидным формам, фармацевтически приемлемым аддитивным солям и стереохимически изомерным формам в качестве ингибитора 11-HSD1, к их применению, фармацевтической композиции на их основе и способу ее получения.

Композиции и способы лечения рака // 2409579

Изобретение относится к новым пирролохинолинилпирролидин-2,5-дионам формулы IVa, IVb, Va или Vb или их фармацевтически приемлемым солям: где R1, R2, R3 и R4 независимо означает Н; Q означает бензоконденсированный 5-членный гетероарил с одним атомом N; Х означает -(СН2)-; Y означает -(СН 2)-связи; m равно 1 или 2.

Способ очистки 10-деацетилбаккатина iii от 10-деацетил-2-дебензоил-2-пентеноилбаккатина iii // 2409571

Изобретение относится к способу получения 10-деацетилбаккатина III, чистотой более 99%, не содержащего 10-деацетил-2-дебензоил-2-пентеноилбаккатин III. .

Производные флуорена, обладающие антипролиферативной активностью, модуляторы клеточной дифференцировки, способ замедления скорости пролиферации опухолевых клеток, способ индукции дифференциации в клетках меланомы мышей // 2409568

Изобретение относится к соединениям замещенного флуорена, а именно к соединению формулы (1), где R1 представляет собой NH2-группу или атом Br; R2 представляет собой водород или галоген; R3 выбран из следующей группы: кислород, иминоалкильная группа =N-алкил, где алкил C1-C12 (нормального и разветвленного строения), иминоарильная группа =N-арил, где арил: фенил, нафтил, иминогетероарильная группа =N-гетероарил, где гетероарил: пиридин, хинолин, фениламин.

Способ лечения вторичной неоваскулярной глаукомы // 2409401

Изобретение относится к медицине и может быть использовано для лечения вторичной неоваскулярной глаукомы. .

Способ лечения диссеминированного почечно-клеточного рака // 2409382

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано при лечении диссеминированного почечно-клеточного рака (ДПКР). .

Общеукрепляющее средство при лечении новообразований // 2409376

Изобретение относится к области медицины и касается общеукрепляющего средства при лечении новообразований. .

Фармацевтические композиции для пероральной доставки дииндолилметана (dim) и способы применения этих композиций // 2409363

Изобретение относится к области медицины, а именно к химико-фармацевтической промышленности, а именно к блок-сополимерным фармацевтическим композициям, содержащим 3,3 -дииндолилметан (DIM).

Комбинированная терапия (2r,z)-2-амино-2-циклогексил-n-(5-(1-метил-1н-пиразол-4-ил)-1-оксо-2,6-дигидро-1н-[1,2]диазепино[4,5,6-cd]индол-8-ил)ацетамидом // 2409361

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано при лечении рака. .

Стабильные составы наночастиц // 2409352

Изобретение относится к стабильным фармацевтическим составам наночастиц. .

Ингибиторы днк-пк // 2408596

1-(2-изопропоксиэтил)-2-тиоксо-1,2,3,5-тетрагидро-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-он и его фармацевтически приемлемые соли // 2409578

Изобретение относится к новому химическому соединению - 1-(2-изопропоксиэтил)-2-тиоксо-1,2,3,5-тетрагидро-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-он и его фармацевтически приемлемым солям, фармацевтической композиции, содержащей их, и их применению.