Цитокинсодержащая аэрозольная композиция
Владельцы патента RU 2410082:
Федеральное государственное унитарное предприятие "Государственный научно-исследовательский институт особо чистых биопрепаратов" Федерального медико-биологического агентства (RU)
Общество с ограниченной ответственностью "ЦИТОКИН" (RU)
Изобретение относится к области медицины, а именно к аэрозольным препаратам интерферона, которые могут использоваться для лечения вирусных и онкологических заболеваний. Композиция содержит цитокин, декстран, хлорид натрия, альфа-токоферол ацетат, трилон Б, бензалконий хлорид, полисорбат и фосфатную смесь при следующем соотношении ингредиентов:
В качестве цитокина используют интерферон, интерлейкин или их рецепторный антагонист. Композиция обладает улучшенными характеристиками при хранении в жидком виде и повышенными реологическими свойствами. 5 з.п. ф-лы, 5 табл.
Изобретение относится к области медицины, а именно к аэрозольным препаратам цитокинов, в частности интерферонов и интерлейкинов, которые могут использоваться для лечения вирусных и онкологических заболеваний.
В настоящее время одной из сложнейших проблем белоксодержащих медицинских препаратов является их нестабильность при хранении и применении. Подобно другим протеинам, цитокины подвергаются модификации и химическому разложению за счет протекания процессов протеолиза, окисления, дисульфидного обмена и т.д. Кроме того, на их биологическую активность негативно воздействуют такие факторы, связанные с их получением и применением, как агрегация, осаждение и адсорбция.
Для уменьшения потерь активности цитокинсодержащих препаратов в состав лекарственной формы, как правило, вводят различные стабилизирующие добавки. Так, известно использование в качестве стабилизаторов биологической активности цитокинов человеческого альбумина (ЕР 133767, 1984), сахаров - глюкозы, маннозы, галактозы, фруктозы, сахарозы и др. (ЕР 0133767, 1984), декстранов и гидроксиэтилкрахмала (ЕР 0150067, 1985), полиэтиленгликоля и гидроксиэтилцеллюлозы (ЕР 0152345, 1985), поликарбоновых кислот сополимеров метилметакрилата и малеиновой кислоты, Na-соли карбоксиметилцеллюлозы и ксилита (DE 3642223, 1988).
Однако использование этих добавок вызывает определенные проблемы, Так, применение человеческого альбумина (ЧСА), как стабилизатора лекарственных форм цитокинов, связано с необходимостью осуществления дополнительного контроля полученных лекарственных форм на отсутствие антигена гепатита и вируса СПИДа и ограничено недостаточностью сырья для его производства - донорской крови.
При использовании в качестве стабилизирующих веществ аминокислот или их производных в смеси с альбумином (ЕР 0082481, 1982; US 4496537, 1983) биологическая стабильность этой композиции сохранялась в достаточной степени только 6 месяцев. Кроме того данной композиции свойственны вышеперечисленные недостатки, связанные с применением ЧСА.
Известна композиция, содержащая интерферон-альфа2; ацетат токоферола, органическую кислоту и буферобразующие соли, обеспечивающие в водном растворе pH 7,4 (RU 2218934, 2001). Композиция обеспечивает сохранность интерферона при хранении, однако при аэрозолировании раствора, содержащего данную композицию, не удается получить мелкодисперсный стабильный аэрозоль, способный проникать достаточно далеко в дыхательные пути больного, что ограничивает возможность его применения.
В качестве добавок для препаратов ингибитора интерлейкина-1 используют неионные поверхностно-активные вещества, лимонную кислоту и цитрат натрия (RU 2126262, 1999), однако данные композиции используются, как правило, перорально или подкожно. Вводимые добавки обеспечивают устойчивость цитокина к перемешиванию, однако не позволяют получить стабильный мелкодисперсный аэрозоль.
В настоящее время исследования в области получения аэрозолей цитокинов, как правило, проводятся на основе изучения аэрозолей интерферонов. Так, известна композиция для решения данной задачи, содержащая в своем составе интерферон, полудан, полиоксидоний, метронидозол, витамины, противовоспалительные препараты и амиксин (RU 2002123272, 2002).
Недостатком композиции является сложный многокомпонентный состав, наличие в ее композиции большого числа биологически активных веществ, что может вызвать аллергические или иные побочные реакции у больного, а также невозможность хранить данный препарат длительное время из-за потери активности интерферона.
Известен препарат интерферона для аэрозольного применения, содержащий интерферон, хлористый натрий, тяжелую воду и вспомогательные вещества, который показал хорошее сохранение свойств при аэрозолировании (RU 2218913, 2001), однако он не подлежит длительному хранению.
Известен аэрозольный препарат, содержащий интерферон с антиоксидантом - трилоном Б и полимером-поливинилпирролидоном и/или полиэтиленоксидом, показывающий хорошие аэрозольные характеристики, однако он не может храниться длительное время в жидкой форме без существенной потери активности (RU 2156136, 2000).
Наиболее близкой по составу к заявляемому решению является интерферонсодержащая композиция, содержащая наряду с интерфероном частично гидролизованный декстран (полиглюкин), хлорид натрия и фосфатную смесь (компоненты фосфатного буферного раствора) (RU 2095081, 1997).
Однако данная смесь успешно хранится только в сухом виде и малопригодна для использования в жидких формах, что затрудняет его использование в клинической практике.
Задачей, решаемой авторами, являлось создание аэрозольного цитокинсодержащего препарата, который мог бы длительное время храниться в жидкой или сухой форме и обеспечивал высокие реологические характеристики и стабильность в аэрозольной форме, в частности мог бы использоваться в виде аэрозоля с размером капель менее 4 мкм, что позволило бы обеспечить его проникновение в нижние части дыхательной системы больного.
Было найдено, что сочетание указанных характеристик обеспечивает композиция, содержащая наряду с цитокином, декстраном, хлоридом натрия и фосфатной смесью, дополнительно альфа-токоферол ацетат, трилон Б, бензалконий хлорид и полисорбат при следующем соотношении ингредиентов:
| цитокин | 1×10-5-5×10-1 мг; |
| ацетат альфа-токоферола | 0,05-0,1 мг/мл; |
| гидролизованный декстран | 0,1-0,5 мг/мл; |
| бензалкония хлорид | 0,1-0,2 мг/мл; |
| полисорбат | 0,3-1,0 мг/мл; |
| натрия хлорид | 50-100 мг/мл; |
| трилон Б | 5-10 мг/мл; |
| раствор буферобразующих фосфатных солей | остальное. |
В качестве цитокинов могут использоваться рекомбинантные интерфероны, интерлейкины или их рецепторные антагонисты. В качестве полисорбата используют полисорбат-80 или Твин-20, в качестве буферобразующих фосфатных солей - натрий гидрофосфат и натрий дигидрофосфат. Гидролизованный декстран (полиглюкин) представляет собой декстран со средней молекулярной массой 50000-70000 Д.
Основной особенностью заявляемой композиии являлось использование в ее составе сочетания ионных - бензалкония хлорид и неионных - полисорбат поверхностно-активных веществ, которые обеспечивают помещение молекул белка в сочетании с антиокислителем и иными вспомогательными веществами в «сетку» не позволяющую цитокину контактировать с внешней средой вне организма и изменять свою пространственную структуру. Выход за пределы указанного диапазона, как правило, ухудшает либо результаты по хранению препарата, либо реологические характеристики, что особенно важно при работе с супердисперсными аэрозолями.
Композицию получают следующим образом.
В 70% от необходимого объема воды для инъекций, нагретой до 60°С, в подходящую емкость (коническая колба подходящего объема) растворяют навеску полиглюкина необходимой массы. Затем раствор полиглюкина охлаждают до 25±5°С и вводят навески натрия фосфат двуосновного, натрия фосфат одноосновного моногидрата, трилона Б и натрия хлорида. Полученный раствор автоклавируют при 2 атм. и 110°С. После автоклавирования и охлаждения раствор переносят в ламинарный шкаф, охлаждают до комнатной температуры и продувают стерильным (после фильтра) азотом без погружения трубки с током азота непосредственно в раствор. Затем в полученную смесь добавляют раствор полисорбата, бензалкония хлорида и альфа-токоферола, перемешивают, после чего добавляют цитокин и воду для инъекций до необходимого объема, осторожно помешивая раствор для достижения гомогенности. При наличии соответствующих возможностей проводят стерилизующую фильтрацию подготовленного раствора в емкость, которая предварительно заполнена азотом. Затем дополнительно наслаивают азот в емкость с отфильтрованным раствором и разливают по флаконам с применением дозатора.
Результаты проведенных испытаний представлены в следующих примерах.
Пример 1. Влияние состава композиции исходного препарата (препарат для внутримышечного введения) на изменение активности интерферона - альфа-1 (ИНТ) при хранении в виде раствора при температуре +37°С. При этом за основу была взята композиция, содержащая интерферон-альфа2 1×10-5-5×10-1 мг; детергент неионный твин-80 - 0.0005 мг; детергент ионный бензалконий хлорид - 0.1 мг; полиглюкин от 0.5 мг; трилон Б - 6,7 мг; альфатокоферола ацетат - 0.05 мг; фосфатный буферный раствор - 31 мг; натрий хлористый - 80 мг; вода для инъекций - до 1 мл. На базе исходного состава осуществляли изменения содержания отдельных ингредиентов. Полученные результаты приведены в таблицах 1-4
| Таблица 1 | |||||
| Влияния состава композиции при хранении препарата. Исходная активность 1.1×103 МЕ/мл, что соответствует 5.5×10-6 мг/мл | |||||
| Детергент неионный твин-80, мг/мл | Полиглюкин, мг/мл | Альфа-токоферол, мг/мл | Активность ИНТ в начале хранения, МЕ/мл (мг/мл) | Активность ИНТ после 12 недель хранения, МЕ/мл | Сохранение активности ИНТ, % |
| 0.05 | 0.1 | 0.05 | 1.1×103 (5.5×10-6) | 0.95×106 | 86.3 |
| 0.1 | 1 | 0.5 | 1.1×103 (5.5х10-6) | 0.86x106 | 78.2 |
| 0.5 | 0.5 | 0.05 | 1.1×103 (5.5×10-6) | 0.98±106 | 89.1 |
| 0.01 | 0.1 | 0.5 | 1.1×103 (5.5×10-6) | 0.97×106 | 88.2 |
| 0.1 | 1 | 0.1 | 1.1×103 (5.5×10-6) | 0.94х106 | 85.5 |
| нет | 1 | 0.5 | 1.1×103 (5.5×10-6) | 0.75×106 | 68.2 |
| 0.1 | нет | 0.1 | 1.1×103 (5.5×10-6) | 0.68х106 | 61.8 |
| 0.5 | 0.5 | Нет | 1.1×103 (5.5×10-6) | 0.57×106 | 51.8 |
| 5 | 1 | 0.05 | 1.1×103 (5.5×10-6) | 0.88×106 | 80.0 |
| 0.1 | 10.0 | 0.05 | 1.1×103 (5.5×10-6) | 0.83106 | 75.5 |
| Таблица 2 | |||||
| Влияния состава композиции при хранении препарата. Исходная активность 1.1×108 МЕ/мл, что соответствует 0.55 мг/мл | |||||
| Детергент неионный твин-80, мг/мл | Полиглюкин, мг/мл | Альфа-токоферол, мг/мл | Активность ИНТ в начале хранения, МЕ/мл (мг/мл) | Активность ИНТ после 12 недель хранения, МЕ/мл | Сохранение активности ИНТ, % |
| 0.05 | 0.1 | 0.05 | 1.1×108 (5.5×10-1) | 0.93×108 | 84.2 |
| 0.1 | 1 | 0.5 | 1.1×108 (5.5×10-1) | 0.8×108 | 73.1 |
| 0.5 | 0.5 | 0.05 | 1.1×108 (5.5×10-1) | 1.01×108 | 92.4 |
| 0.01 | 0.1 | 0.5 | 1.1×108 (5.5×10-1) | 0.86×108 | 78.3 |
| 0.1 | 1 | 0.1 | 1.1×108 (5.5×10-1) | 0.91×108 | 82.6 |
| нет | 1 | 0.5 | 1.1×108 (5.5×10-1) | 0.66×108 | 59.8 |
| 0.1 | нет | 0.1 | 1.1×108 (5.5×10-1) | 0.76×108 | 68.8 |
| 0.5 | 0.5 | Нет | 1.1×108 (5.5×10-1) | 0.55×108 | 49.7 |
| 5 | 1 | 0.05 | 1.1×108 (5.5×10-1) | 0.87×108 | 79.9 |
| 0.1 | 10.0 | 0.05 | 1.1×108 (5.5×10-1) | 0.77×108 | 69.8 |
| Таблица 3 | ||||
| Влияние хлорида натрия и ионного детергента в исходном препарате на изменение активности ИНТ при хранении в виде раствора при температуре +37°С. | ||||
| Детергент ионный бензалконий хлорид, мг/мл | Натрий хлористый, мг/мл | Активность ИНТ в начале хранения, МЕ/мл (мг/мл) | Активность ИНТ после 12 недель хранения, МЕ/мл (мг/мл) | Сохранение активности ИНТ, % |
| 0.05 | 1 | 1.1×103 (5.5×10-6) | 1.24×103 | 112 |
| 0.5 | 5 | 1.1×103 (5.5×10-6) | 1.32×103 | 120 |
| 0.05 | 5 | 1.1×103 (5.5×10-6) | 1.22×103 | 111 |
| 5 | 1 | 1.1×103 (5.5×10-6) | 1.34×103 | 122 |
| Нет | 5 | 1.1×103 (5.5×10-6) | 0.64×103 | 58.2 |
| 0.05 | Нет | 1.1×103 (5.5×10-6) | 0.23×103 | 20.9 |
| Таблица 4 | |||||||
| Влияние состава композиции препарата для аэрозольного применения на активность интерферона при хранении. | |||||||
| Состав композиции препарата | Результаты хранения | ||||||
| Активность ИНТ вначале хранения, МЕ/мл (мг/мл) | Полиглюкин, мг/мл |
АТА, мг/мл |
Трилон Б, мг/мл | Детергент неионный твин-80, мг/мл | pH | Активность ИНТ, МЕ/мл (мг/мл) | Степень сохранения активности, % |
| Хранение жидкой формы в течении 12 недель при +37°С | |||||||
| 1.19×105 (5.9×10-4) | Нет | 0.05 | 5 | 0.1 | 6.0 | 0.39×105 | 32.7 |
| 1.27×105 (6.3×10-4) | 0.1 | 0.05 | 5 | 0.1 | 6.0 | 0.94×105 | 74.0 |
| 1.31×105 (6.5×10-4) | 1 | 0.05 | 5 | 0.1 | 6.0 | 0.91×105 | 69.5 |
| 1.23×105 (6.1×10-4) | 5 | 0.05 | 5 | 0.1 | 6.0 | 0.95×105 | 77.2 |
| 1.10×105 (5.5×10-4) | 10 | 0.05 | 5 | 0.1 | 6.0 | 0.92×105 | 83.6 |
| 1.26×105 (6.4×10-4) | 100 | 0.05 | 5 | 0.1 | 6.0 | 0.82×105 | 65.1 |
| 1.31×105 (6.5×10-4) | 1 | 0.5 | 5 | 0.1 | 7.0 | 0.89×105 | 67.9 |
| 1.33×105 (6.6×10-4) | 1 | 0.05 | 5 | 0.1 | 7.0 | 0.96×105 | 72.2 |
| 1.19×105 (5.9×10-4) | 1 | 0.05 | 5 | 0.1 | 7.0 | 0.91×105 | 76.5 |
| 1.23×105 (6.1×10-4) | 1 | 0.05 | 5 | 0.1 | 7.0 | 0.93×105 | 75.6 |
| 1.18×105 (5.9×10-4) | 1 | 0.1 | 5 | 0.1 | 7.0 | 0.96×105 | 81.4 |
| 1.23×105 (6.1×10-4) | 1 | 0.5 | 5 | 0.2 | 7.0 | 0.19×105 | 15.4 |
| 1.32×105 (6.6×10-4) | 1 | 2.0 | 5 | 0.2 | 7.0 | 0.29×105 | 22.0 |
| 1.26×105 (6.3×10-4) | 1 | 0.05 | нет | 0.2 | 7.5 | 1.09×105 | 86.5 |
| 1.15×105 (5.7×10-4) | 1 | 0.05 | 1 | 0.2 | 7.5 | 0.97×105 | 84.3 |
| 1.05×105 (5.1×10-4) | 1 | 0.05 | 2 | 0.2 | 7.5 | 0.88×105 | 83.8 |
| 1.08×105 (5.2×10-4) | 1 | 0.05 | 4 | 0.2 | 7.5 | 0.79×105 | 73.1 |
| 1.24×105 (6.2×10-4) | 1 | 0.05 | 8 | 0.2 | 7.5 | 0.89×105 | 71.8 |
| 1.26×105 (6.3×10-4) | 1 | 0.05 | 12 | 0.4 | 7.5 | 1.05×105 | 83.3 |
| 1.25×105 (6.2×10-4) | 1 | 0.05 | 16 | 0.4 | 7.5 | 1.01×105 | 80.8 |
| 1.14×105 (5.6×10-4) | 1 | 0.05 | 20 | 0.4 | 7.5 | 0.71×105 | 62.3 |
| 1.18×105 (5.7×10-4) | 1 | 0.05 | 5 | 0.1 | 7.5 | 1.05×105 | 89.0 |
| 1.25×105 (6.3×10-4) | 1 | 0.05 | 5 | 0.2 | 7.5 | 1.03×105 | 82.4 |
| 1.26×105 (6.3×10-4) | 1 | 0.05 | 5 | 2.0 | 7.5 | 0.78×105 | 61.9 |
| 1.29×105 (6.4×10-4) | 1 | 0.05 | 5 | 0.1 | 5.0 | 1.09×105 | 84.5 |
| 1.38×105 (6.9×10-4) | 1 | 0.05 | 5 | 0. 1 | 8.4 | 1.21×105 | 87.7 |
Полученные результаты свидетельствуют о хорошем сохранении свойств препарата при его хранении в жидкой форме и при аэрозолировании.
Пример 2. Изучение клинической эффективности аэрозольного препарата интерферона с добавлением бензалкония хлорида (БАХ) у больных с гриппом в остром периоде болезни (на 1-2 день от начала заболевания), средней степени тяжести, при отсутствии осложнений. Больной Ц. обратился с жалобами на общую слабость, озноб, мышечные и суставные боли, головную боль, заложенность носа, выделения из носа серозно-слизистого характера, повышенное потоотделение, чувство инородного тела в ротоглотке, сухой кашель.
Диагноз «грипп» на основании комплексного клинико-анамнестического обследования, включая эпидемические данные, тщательный сбор анамнеза на предмет отсутствия хронической патологии ЛОР-органов в виде хронических аллергических реакций на лекарственные препараты, данных ЛОР-осмотра.
При осмотре у больного интоксикация выражена умеренно, температура 38,5°С, ринит, фарингит, сухой мучительный кашель с болями за грудиной. Применение препарата аэрозольного интерферона начато в день обращения пациента по 1 дозе в каждую половину носа через каждые 2 часа, исключая время сна. Курс лечения составлял 5 дней.
Оценка клинической эффективности препарата осуществлялась на основании динамики наступления субъективного (исчезновения жалоб на недомогание, слабость, головной боли) и объективного улучшения (нормализация температуры, исчезновения катарального синдрома, определяемого при эндовидеоскопическом исследовании ЛОР-органов) улучшения состояния больных, отсутствия осложнений.
При применении аэрозольного интерферона у больного отмечено полное купирования лихорадки на второй день применения препарата. При этом у пациентов, получавших стандартную симптоматическую терапию, включающую применение НПВП (парацетамол по 0,5 г 1-3 раза в сутки), полное купирование лихорадки наблюдалось на четвертые - шестые сутки. Кроме того отмечено быстрое снижение явлений интоксикации, что проявлялось в исчезновении жалоб на головную боль, слабость, боль в мышцах и суставах на второй-третий день.
Это сопровождалось как отсутствием жалоб на заложенность носа и выделений из носа, так и данными передней риноскопии, при которой наблюдалось регрессирование гиперемии, отека слизистой носовой полости и отсутствие выделений в общих носовых ходах. При применении стандартной терапии эти симптомы держались значительно дольше - 5-8 дней.
Препарат переносился хорошо, побочных явлений, нежелательных эффектов и аллергических реакций, связанных с применением данного лекарственного средства, не наблюдалось.
Таким образом, наблюдалось существенное ускорение купирования всех основных симптомов гриппа.
Пример 3. Изучение клинической эффективности аэрозольного препарата интерлейкина-1 у больных с острыми респираторными вирусными инфекциями (ОРВИ) в остром периоде болезни (не позднее 2 дня от начала заболевания), при отсутствии осложнений. Больная Г., 28 лет обратилась в ЛОР-отделение с жалобами на озноб, головную боль, заложенность носа, выделения из носа серозно-слизистого характера, сухой кашель.
Диагноз ОРВИ поставлен на основании комплексного клинико-анамнестического обследования, включая эпидемические данные, тщательный сбор анамнеза на предмет отсутствия хронической патологии ЛОР-органов в виде хронических аллергических реакций на лекарственные препараты, данных ЛОР-осмотра. При осмотре у больной признаки умеренной интоксикация, температура 37,5°С, ринит.
Применение препарата аэрозольного рекомбинантного интерлейкина-1 бета человека (концентрация - 1 мкг/мл, детергент неионный твин-80 0.0005 мг; детергент ионный бензалконий хлорид - 0.1 мг; полиглюкин от 0.5 мг; трилон Б - 6,7 мг; альфа-токоферола ацетат - 0.05 мг; фосфатный буферный раствор - 31 мг; натрий хлористый - 80 мг; вода для инъекций - до 1 мл) начато в день обращения по 1 дозе в каждую половину носа через каждые 2 часа, исключая время сна. Курс лечения составлял 3 дня.
Оценка клинической эффективности препарата осуществлялась на основании динамики наступления субъективного улучшения состояния больных, отсутствия осложнений.
При применении аэрозольного ИЛ-1 у больной отмечено полное купирования лихорадки на третий день применения препарата. На 2-3 день лечения постепенно исчезли жалобы на недомогание, слабость, головную боль. Объективно при эндовидеоскопическом исследовании ЛОР-органов отмечено исчезновение катарального синдрома, регрессирование гиперемии, отека слизистой носовой полости и отсутствие выделений в общих носовых ходах. При этом у пациентов, получавших стандартную симптоматическую терапию, включающую применение НПВП (парацетамол по 0,5 1-3 раза в сутки), полное купирование лихорадки и исчезновение клинических проявлений ОРВИ наблюдалось на четвертые-шестые сутки.
Препарат переносился хорошо, побочных явлений, нежелательных эффектов и аллергических реакций, связанных с применением данного лекарственного средства, не наблюдалось.
Таким образом, наблюдалась выраженная тенденция к ускорению купирования всех основных симптомов ОРВИ.
Пример 4. Изучение специфической активности аэрозольных препаратов рецепторного антагониста интерлейкина-1 (РАИЛ) с добавлением бензалкония хлорида (БАХ) на модели острого легочного воспаления у мышей, вызванного механической пылью. Использовался препарат РАИЛ, полученный по методике примера 1, имеющий следующий состав: (концентрация - 1 мг/мл, детергент неионный твин-80 - 0.0005 мг: детергент ионный бензалконий хлорид - 0.1 мг; полиглюкин от 0.5 мг; трилон Б - 6,7 мг; альфа-токоферола ацетат - 0.05 мг; фосфатный буферный раствор - 31 мг; натрий хлористый - 80 мг вода для инъекций - до 1 мл). На модели острого легочного воспаления, вызываемого введением ультрадисперсного препарата железа Fe79, проводили исследование лечебной эффективности аэрозольного препарата на основе РАИЛ, содержащего добавки бензалкония хлорида и без него.
Через 10 мин после введения в легкие беспородных белых мышей металлической пыли проводили экспозицию животных с аэрозольными препаратами РАИЛ в дозе 100 мкг/мышь в течение 30 мин. Лечебное действие аэрозоля оценивали по степени снижения показателей воспаления, судя по изменениям общего количества клеток, относительного содержания (%) сегментоядерных нейтрофилов в бронхоальвеолярном лаваже (БАЛ), индекса люминол-зависимой хемилюминесценции (ЛЗХЛ) клеток БАЛ. Результаты исследования представлены в таблице 1. Средний диаметр частиц аэрозоля в случае композиции без БАХ составил 6,8 мкм, при использовании композиции с БАХ при аэрозолировании в тех же условиях - 3,8 мкм.
| Таблица 5 | ||||
| Изменение общей клеточности (кл/мл БАЛ), количества зрелых нейтрофилов (%) и индекса ЛЗХЛ при лечении аэрозольным препаратом РАИЛ. | ||||
| Показатель воспаления | Контроль | Воспаление | Композиция без БАХ | Композиция с БАХ |
| Кол-во кл. в БАЛ (×106), кл/мл | 1,16±0,15 | 31,05±1,74 | 16,7±1,2* | 10,4±1,0** |
| Нейтрофилы зрелые, % | 3,8±1,7 | 32,8±11,4 | 21,4±10,7* | 15,26±5,76* |
| ЛЗХЛ, индекс | 1,1±0,1 | 3,7±1,7 | 3,4±0,3 | 2,3±0,2** |
| Примечания | ||||
| *- Достоверное отличие от воспаления, Р<0,05 | ||||
| **- Достоверное отличие между Композициями с БАХ и без БАХ, Р<0,05 |
Таким образом, аэрозольный препарат РАИЛ обладает противовоспалительным действием в использованной модели легочного воспаления. Эффективность лечебного противовоспалительного действия аэрозольной формы возрастает при добавлении в состав препарата бензалкония хлорида, что может быть связано с улучшением показателей дисперсности препарата, приводящим к улучшению распределения в легких и более выраженному противовоспалительному действию.
1. Цитокинсодержащая аэрозольная композиция, содержащая цитокин, декстран, хлорид натрия, фосфатную смесь и иные вспомогательные вещества, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит альфа-токоферол ацетат, трилон Б, бензалконий хлорид и полисорбат при следующем соотношении ингредиентов:
| цитокин | 1·10-5-5·10-1 мг/мл |
| ацетат альфа-токоферола | 0,05-0,1 мг/мл |
| гидролизованный декстран | 0,1-0,5 мг/мл |
| бензалкония хлорид | 0,1-0,2 мг/мл |
| полисорбат | 0,3-1,0 мг/мл |
| натрия хлорид | 50-100 мг/мл |
| трилон Б | 5-10 мг/мл |
| раствор буферобразующих фосфатных солей | остальное |
2. Цитокинсодержащая аэрозольная композиция по п.1, отличающаяся тем, что в качестве полисорбата она содержит полисорбат-80 или Твин-20.
3. Цитокинсодержащая аэрозольная композиция по п.1, отличающаяся тем, что в качестве буферобразующих фосфатных солей она содержит натрий гидрофосфат и натрий дигидрофосфат.
4. Цитокинсодержащая аэрозольная композиция по п.1, отличающаяся тем, что в качестве цитокина она содержит интерферон-альфа.
5. Цитокинсодержащая аэрозольная композиция по п.1, отличающаяся тем, что в качестве цитокина она содержит интерлейкин.
6. Цитокинсодержащая аэрозольная композиция по п.1, отличающаяся тем, что в качестве цитокина она содержит антагонист интерлейкина.
