Лекарственная форма триметазидина модифицированного высвобождения и способ ее получения (варианты)

Авторы патента:

A61P9/10 - для лечения ишемических или атеросклеротических заболеваний, например антиангинозные средства, коронарные вазодилататоры, средства для лечения инфаркта миокарда, ретинопатии, цереброваскулярной недостаточности почечного артериосклероза

A61K9/22 - длительного действия или отличающиеся типом освобождения

A61K31/495 - содержащие шестичленные кольца только с двумя атомами азота в качестве гетероатомов, например пиперазин (A61K 31/48 имеет преимущество)

A61J3/10 - прессованных таблеток (прессы для изготовления таблеток B30B 11/00)

Владельцы патента RU 2410097:

Открытое акционерное общество "Татхимфармпрепараты" (RU)

Изобретение относится к медицине и фармацевтической промышленности, а именно к производству лекарственных средств, оказывающих антиангинальное действие.

Фармацевтическая композиция антиангинального действия с модифицированным высвобождением триметазидина, характеризующаяся тем, что она содержит терапевтически эффективное количество триметазидина, полимеры и вспомогательные вещества, отличающаяся тем, что в качестве полимеров используются Methocel K 100 MCR, Methocel K 15 MCR и МКЦ при следующем соотношении компонентов, мас.%: триметазидин - 15,9; Methocel K 100 MCR - 15,0; Methocel K 15 MCR - 15,0; МКЦ - 53,1; аэросил - 0,5; соль стеариновой кислоты - 0,5.

Также предложен способ получения данного лекарственного средства. Предлагаемые состав лекарственного средства и способ его получения облегчают получение модифицированных лекарственных средств. 3 н.п. ф-лы.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности к производству лекарственных средств, оказывающих антиангинальное действие, и может быть использовано в современной терапии для профилактического лечения грудной жабы, хориоретинальных нарушений и для лечения вертиго сосудистого происхождения (болезнь Меньера, ощущение шума в одном или в обоих ушах).

Триметазидина дигидрохлорид обладает антиангинальным, антиоксидантным, антигипоксическим, мембраностабилизирующим, цитопротективным и метаболическим фармакологическим действием (Регистр лекарственных средств России. М., «РЛС-2006», выпуск 14, 2006 г., с.816), непосредственно влияет на кардиомиоциты и нейроны головного мозга, оптимизируя их метаболизм и функции.

Из уровня техники известен ряд твердых композиций триметазидина гидрохлорида, обеспечивающих как ускоренное (SU 1318161, опубл. 15.06.1987, RU 2260431, опубл. 20.09.2005), так и пролонгированное высвобождение активного начала (ЕР 1195160, опубл. 10.04.2002, WO 03043610, опубл. 30.05.2003, UA 12297, опубл. 15.01.2006, ЕР 0673649, опубл. 27.09.1995, ЕР 1108424, опубл. 20.06.2001, WO 02051417, опубл. 04.07.2002, RU 2281772, опубл. 20.08.2006).

Разработка новых пролонгированных форм триметазидина (предпочтительно Триметазидина дигидрохлорида) особенно актуальна.

В заявке на европейский патент ЕР 1108424 (опубликована 20.06.01, приоритет от 17.12.1999) раскрыт препарат Триметазидина дигидрохлорида пролонгированного действия компании «Сервье» (коммерчески доступен под торговым наименованием «Предуктал MB»). Данный препарат имеет следующий состав:

Триметазидина дигидрохлорид	15-30%
Кальция фосфат дигидрат	25-75%
Поливидон	3-12%
Гидроксипропилметилцеллюлоза	25-50%
Магния стеарат	0,1-0,5%
Диоксид кремния	0,2%

Готовую лекарственную форму покрывают оболочкой в соответствии с общепринятыми методами нанесения покрытия.

В ЕР 1108424 раскрыт также способ получения пролонгированной композиции триметазидина дигидрохлорида, включающий стадии:

а) смешивание в необходимых количествах триметазидина, поливидона и кальция фосфата дигидрата, увлажнение полученной смеси водой, гранулирование и высушивание;

б) смешивание гранулята, полученного на стадии (а) с гидропропилметилцеллюлозой;

в) смешивание смеси, полученной на стадии (б), со стеаратом магния и коллоидным диоксидом кремния;

г) прессование полученной на стадии (в) смеси на роторной таблетирующей машине с получением таблеток триметазидина дигидрохлорида пролонгированного действия;

д) при необходимости, нанесение на таблетку оболочки.

В заявке на евразийский патент ЕА 200701503 от 13.08.2007 (ЗАО «Канонфарма Продакшн»), (коммерчески доступен под торговым наименованием «Депренорм MB») раскрыта «Твердая пероральная лекарственная форма триметазидина дигидрохлорида с пролонгированным высвобождением, способ ее получения и способ лечения».

Запатентована матрица для изготовления таблетированной лек. формы с пролонгированным высвобождением триметазидина, содержащая комбинацию нескольких производных целлюлозы, выбранных из гидрооксипропилметилцеллюлозы и гидрооксипропилцеллюлозы, в сочетании с коповидоном, при их количественном соотношении (мас.%): 20,0-24,0% гидрооксипропилметилцеллюлозы; 2,0-3,0% гидрооксипропилцеллюлозы, 1-2,9 коповидона. В качестве коповидона предпочтительно используется Пласдон S-630.

Наиболее предпочтительным, но не ограничивающим объем изобретения является следующее соотношение компонентов, мас.%:

Ядро:

Триметазидин	15-25%
Гидрооксипропилцеллюлоза	2-3%
МКЦ	25-30%
Коповидон	1,3-8,0%
Кальций фосфат дигидрат	15-20%
Соль стеариновой кислоты	0,5-0,8%
ГПМЦ	20,0-24,7%
Кремния диоксид	2-2,5%

Оболочка:

Селекоут

3,0-3,5%

Способ изготовления: перемешивание смеси порошков, состоящей из триметазидина, лактозы, ГПМЦ, кальция фосфата дигидрата, кремния диоксида, МКЦ и коповидона; увлажнение этой смеси 5,5% р-ром ГПЦ и влажное гранулирование. Сушка влажных гранул, сухое гранулирование, опудривание смесью соли стеариновой кислоты и талька, таблетирование и нанесение в псевдоожиженном слое пленкообразующей суспензии, охлаждение и выдерживание до полного высыхания.

Недостатками этих изобретений являются довольно сложные составы и способы получения и, особенно, высокие температуры, которым подвергаются смеси ингредиентов при получении указанных композиций.

Таким образом, известные из литературных источников лекарственные формы триметазидина дигидрохлорида с пролонгированным высвобождением характеризуются сложными, многостадийными способами их получения.

Ряд лекарственных форм триметазидина или его фармацевтически приемлемых солей с пролонгированным высвобождением, раскрытых в известных источниках (UA 12297, WO 02051717), содержат полимеры акриловой кислоты, использование которых в составе фармкомпозиций является нежелательным ввиду их потенциальной способности провоцировать развитие аллергических реакций.

Наиболее близким к заявляемому составу и способу является фармацевтическая композиция с пролонгированным высвобождением действующего вещества, в качестве которого используют терапевтически эффективное количество гликлазида, содержащая целевые добавки по патенту №2273482 от 2006.04.10 (ОАО «Акрихин») «Фармацевтическая композиция с пролонгированным высвобождением гликлазида».

В качестве целевых добавок используют гидроксипропилметицеллюлозу (ГПМЦ), микрокристаллическую целлюлозу (МКЦ), аэросил и соль стеариновой кислоты при следующем соотношении компонентов, мас.ч. на 1 мас.ч. действующего вещества:

ГПМЦ	2,50-3,50
МКЦ	2,12-3,00
Аэросил	0,01-0,05
Соль стеариновой кислоты	0,02-0,15

Входящие в состав таблетки ГПМЦ и МКЦ создают гидрофильную матрицу, обеспечивающую модифицированное, контролируемое высвобождение гликлазида и его пролонгированное действие.

В качестве соли стеариновой кислоты она содержит магниевую и/или кальциевую соли.

Новая фармацевтическая композиция выполнена в виде твердой лекарственной формы, предпочтительно в виде таблетки.

Способ изготовления: смешивают гликлазид, аэросил, МКЦ и ГПМЦ тщательно, затем добавляют стеарат кальция, еще раз тщательно перемешивают и таблетируют.

В прототипе разработан состав и способ получения пролонгированной формы гликлазида.

Сущность изобретения.

Целью настоящего изобретения является создание новых матричных основ для изготовления таблетированных лекарственных форм триметазидина, обеспечивающих модифицированное высвобождение активного начала более простым способом с наименьшими затратами времени и трудозатратами.

Поставленная цель решается использованием в качестве действующего вещества - триметазидина - и разработкой оптимального состава и способа получения лекарственной формы.

Технический результат предложенного изобретения выражается в составе и способе получения лекарственной формы триметазидина с модифицированным высвобождением путем использования Methocel K 100 MCR, Methocel K 15 MCR, МКЦ, аэросила и соли стеариновой кислоты при их определенном количественном соотношении, а именно: 15,9% триметазидина; 15,0 мас.% Methocel K 100 MCR; 15,0 мас.% Methocel K 15 MCR; 53,1 мас.% МКЦ; 0,5 мас.% аэросила и 0,5 мас.% соли стеариновой кислоты.

Состав на 1 таблетку, мг:

Триметазидин	35
Methocel K 100 MCR	33
Methocel K 15 MCR	33
МКЦ	116,8
Аэросил	1,1
Соль стеариновой кислоты	1,1
Итого:	220,0

Предлагаемое соотношение действующего вещества и целевых добавок найдено экспериментально и является оптимальным, обеспечивая пролонгированному препарату триметазидину соответствие всем требованиям Госфармакопеи XI изд. и высокую биодоступность. Длительное высвобождение триметазидина из лекарственной формы подтверждается показателем качества таблеток «Растворение». Количество триметазидина, перешедшего в среду растворения через 2 часа, составляет от 25 до 45%, через 4 часа - от 45 до 63%, а через 8 часов - не менее 80%.

Входящие в состав таблетки Methocel K 100 MCR, Methocel K 15 MCR и МКЦ создают гидрофильную матрицу, обеспечивающую модифицированное, контролируемое высвобождение триметазидина и его пролонгированное действие.

В качестве соли стеариновой кислоты она содержит магниевую и/или кальциевую соли.

Также, в соответствии с настоящим изобретением, заявляются способы изготовления таблетированной лекарственной формы триметазидина с модифицированным высвобождением, включающие следующие стадии:

Вариант 1:

а) в емкости тщательно перемешивают вручную триметазидин с Methocel K 100 MCR и Methocel K 15 MCR в течение 30 минут;

б) в другой емкости тщательно перемешивают МКЦ с аэросилом и пропускают через сито ⌀ 0,125 мм;

в) смешивают две смеси в другой емкости в течение 15-20 мин и только после этого добавляют стеарат магния и перемешивают 15-20 мин;

г) готовую смесь пропускают через сито ⌀ 0,5 мм;

д) таблетирование проводят на таблеточной машине с весом 1 таблетки 220 мг, диаметром таблетки-ядра 8 мм, прочность таблеток 7-9 кгс/см²;

е) покрытие оболочкой Opadry II белого цвета.

Вариант 2:

а) в одной емкости тщательно перемешивают 50% всего количества триметазидина с Methocel K 100 MCR - 10 минут, в другой остальную часть триметазидина с Methocel K 15 MCR в течение 10 минут; затем обе смеси соединяют и перемешивают в течение 10-15 мин.

Остальные стадии аналогичны варианту 1.

1. Фармацевтическая композиция антиангинального действия с модифицированным высвобождением триметазидина, характеризующаяся тем, что она выполнена в виде таблетки, содержащей ядро, покрытое оболочкой Opadry II белого цвета, при этом ядро содержит терапевтически эффективное количество триметазидина, полимеры и вспомогательные вещества, отличающаяся тем, что в качестве полимеров используются Methocel К 100 MCR, Methocel К 15 MCR и МКЦ при следующем соотношении компонентов, мас.%:

триметазидина	15,9
Methocel К 100 MCR	15,0
Methocel К 15 MCR	15,0
МКЦ	53,1
аэросил	0,5
соль стеариновой кислоты	0,5

2. Способ получения фармацевтической композиции антиангинального действия по п.1, отличающийся тем, что включает следующие стадии:
смешивание триметазидина с Methocel К 100 MCR и Methocel К 15 MCR в течение 30 мин;
смешивание МКЦ с аэросилом и гранулирование через сито ⌀ 0,125 мм;
перемешивание двух смесей в другой емкости в течение 15-20 мин и опудривание стеаратом магния;
готовую смесь пропускают через сито ⌀ 0,5 мм;
таблетирование проводят на таблеточной машине с весом 1 таблетки 220 мг, диаметром таблетки-ядра 8 мм, прочность таблеток 7-9 кгс/см²;
покрытие оболочкой Opadry II белого цвета.

3. Способ получения фармацевтической композиции антиангинального действия по п.1, отличающийся тем, что включает следующие стадии:
в одной емкости тщательно перемешивают 50% всего количества триметазидина с Methocel К 100 MCR - 10 мин, в другой остальную часть триметазидина с Methocel К 15 MCR в течение 10 мин; затем обе смеси соединяют и перемешивают в течение 10-15 мин;
смешивают МКЦ с аэросилом и гранулируют через сито ⌀ 0,125 мм;
перемешивают две смеси в другой емкости в течение 15-20 мин и опудривают стеаратом магния;
готовую смесь пропускают через сито ⌀ 0,5 мм;
таблетирование проводят на таблеточной машине с весом 1 таблетки 220 мг, диаметром таблетки-ядра 8 мм, прочность таблеток 7-9 кгс/см²;
покрытие оболочкой Opadry II белого цвета.

Изобретение относится к медицине. .

Пери-замещенные арилсульфонамидные бициклические соединения, предназначенные для лечения окклюзионного заболевания артерий // 2407736

Изобретение относится к соединениям формулы: где А и В представляют собой пару конденсированных насыщенных или ненасыщенных 5- или 6-членных колец, где указанная система конденсированных колец А/В содержит от 0 до 2 атомов азота, и указанные кольца дополнительно замещены 0-4 заместителями, независимо выбранными из галогена, низшего алкила или оксо; а и b представляют собой положения присоединения остатков Y и D, соответственно, и эти положения а и b находятся в пери-положении по отношению друг к другу на указанной конденсированной системе колец А/В; d и e представляют собой конденсированные положения между кольцом А и кольцом В в указанной конденсированной системе колец А/В; D представляет собой арильную или гетероарильную циклическую систему, которая означает 5- или 6-членное ароматическое кольцо, содержащее 0-3 гетероатомов, выбранных из О, N или S; которая может быть дополнительно замещена 0-4 заместителями, независимо выбранными из низшего алкила и амино; Y выбран из -СН2 - и -O-; М выбран из арила, арила, замещенного галогеном или алкокси; R1 выбран из арила, арила, замещенного галогеном, гетероарила, гетероарила, замещенного галогеном, где гетероарил означает 5- или 6-членное ароматическое кольцо, содержащее 0-3 гетероатомов, выбранных из О, N или S, и CF3; и если Y представляет собой -СН3- или -O-, то R1 дополнительно представляет собой низший алкил.

Применение ингибиторов ренина для профилактики или лечения диастолической дисфункции или диастолической сердечной недостаточности // 2407523

Аптамерные терапевтические средства, применимые для лечения связанных с комплементом расстройств // 2406507

Изобретение относится к аптамерам, которые описаны в таблице 1 ниже. .

Нейропротекторное средство // 2406488

Изобретение относится к медицине, конкретно к фармакологии, и касается средств, обладающих нейропротекторной активностью. .

Средство, обладающее ретинопротекторной активностью // 2406487

Изобретение относится к медицине, конкретно к фармакологии, и касается средств, обладающих ретинопротекторной активностью. .

Способ снижения спонтанной агрегации эритроцитов при стабильной стенокардии напряжения i-ii функциональных классов // 2405545

Изобретение относится к медицине, а именно к гематологии и кардиологии, и касается снижения спонтанной агрегации эритроцитов (САЭ) при стабильной стенокардии напряжения I-II функциональных классов.

Бромид 1-( -фенилэтил)-4-амино-1,2,4-триазолия (мт), обладающий кардиопротективным, противоишемическим, антигипертензивным, антиоксидантным, протеинсинтетическим и энерготропным действием // 2404974

Изобретение относится к медицине и фармации, в частности, к созданию нового биологически активного соединения, являющегося активной основой для создания лекарственных препаратов с широким спектром фармакологического действия.

Азаиндолы, полезные в качестве ингибиторов jak и других протеинкиназ // 2403252

Сульфонамидные пери-замещенные бициклы для лечения окклюзионного поражения артерий // 2403240

Композиция для перорального применения с регулируемым высвобождением биологически активных веществ // 2410085

Изобретение относится к витаминной форме для перорального применения с регулируемым высвобождением биологически активных веществ. .

Фармацевтические композиции, рассасывающиеся в ротовой полости // 2405541

Изобретение относится к области медицины, а именно к фармацевтической композиции для приема перорально в форме таблеток, рассасывающихся в ротовой полости, содержащих кальций и, в качестве необязательного ингредиента, витамин D и/или фтор, смешанными с фармацевтически приемлемыми инертными наполнителями, пригодной для лечения или профилактики остеопороза и других заболеваний, характеризующихся потерей костной массы.

Экструзионный способ приготовления композиций, содержащих плохо прессующиеся лекарственные соединения // 2405539

Фармацевтические композиции, содержащие иматиниб и замедлитель высвобождения // 2404775

Способ лечения заболеваний предстательной железы, основанный на местной доставке активных веществ // 2404747

Изобретение относится к области медицины, в частности к урологии, и может быть использовано для лечения у субъекта заболеваний, связанных с предстательной железой. .

Способ стабилизации лекарственного средства против деменции // 2401125

Изобретение относится к фармакологическим средствам. .

Таблетированный препарат с замедленным высвобождением для вертиго // 2401109

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности к средству для лечения головокружения. .

Твердая композиция пролонгированного действия, содержащая ацетат трипторелина // 2399384

Изобретение относится к медицине, а именно к фармацевтической промышленности, и касается твердой композиции пролонгированного действия для парентерального введения, содержащей имплантат для парентерального введения, содержащий ацетат трипторелина и один или несколько эксципиентов, содержащих полимер или сополимер молочной кислоты и/или гликолевой кислоты, или смесь сополимеров, при этом указанный имплантат содержит от 35 до 55 мас.% ацетата трипторелина при расчете на общую массу имплантата и его получают по способу, включающему плавление смеси ацетата трипторелина и эксципиента или эксципиентов во время плавления-экструдирования ацетата трипторелина совместно с эксципиентом или эксципиентами, где смесь ацетата трипторелина и полимерного или сополимерного эксципиента или эксципиентов высушивают перед плавлением-экструдированием таким образом, что уровень содержания воды в ней не превышает 8 мас.%, при этом указанный имплантат обеспечивает высвобождение ацетата трипторелина в течение, по меньшей мере, одной недели после введения имплантата пациенту парентеральным способом.

Стойкие к разрушению лекарственные формы с замедленным высвобождением физиологически активного вещества // 2399371

Диспергирующиеся таблетки деферасирокса // 2396954

Производное бензола, замещенное 1,2-ди(циклической группой) // 2407735

Изобретение относится к новым соединениям, представленным следующей общей формулой (1), или к их солям: где R10 представляет собой циклогексил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы А1, или циклогексенил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы А1, R30, R31 и R 32 представляют собой водород, R40 представляет собой С1-10алкил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы D1, n равно целому числу 0 или 1, X1 представляет собой азот, и R20, R21, R 22 и R23 независимо представляют собой водород, за исключением случая, когда R20, R21, R22 и R23 все представляют собой водород, С1-6 алкилтио, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы F1, C2-7 алкоксикарбонил, C 1-6 алкил, замещенный заместителем, выбранным из группы W1, C1-6 алкил, замещенный заместителем, выбранным из группы К1, C1-6 алкокси, замещенный заместителем, выбранным из группы W1, 5-6-членную гетероциклическую группу, которая представляет собой неароматическое насыщенное кольцо, содержащее один или два гетероатома, выбранных из атомов N или S, замещенную заместителем, выбранным из группы W1, 6-членную гетероциклическую группу, которая представляет собой неароматическое насыщенное кольцо, содержащее один или два гетероатома, выбранных из атомов N или S, замещенную заместителем, выбранным из группы V1, пиридил, замещенный заместителем, выбранным из группы W1, фенил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы W1, C2-7 алкенил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы W1, C2-7 алкинил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы W1, 3-6-членный циклоалкил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы W1, 5-6-членный циклоалкенил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы W1, -NR1XR2X , -CO-R1X, -CO-NR1XR2X, -NR 1X-CO-R2X, -SO2-R3X или -O-SO2-R3X,где R 1X представляет собой водород или 6-членную гетероциклическую группу, которая представляет собой неароматическое насыщенное кольцо, содержащее один или два гетероатома, выбранных из атомов N или О, R2X представляет собой 6-членную гетероциклическую группу, которая представляет собой неароматическое насыщенное кольцо, содержащее один или два гетероатома, выбранных из атомов N или О, и R3X представляет собой C1-6 алкил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы F1; или R21 и R22 вместе образуют кольцо, выбранное из группы Z1, где группа А1 состоит из С1-6 алкила, группа D1 состоит из циклопропила и тетрагидропиранила, группа F1 состоит из галогена, группа W1 состоит из гидроксила, C2-7 алкоксиалкила, фенокси, С2-7 алкоксикарбонила, -NR6XR7X и -CO-NR6XR7X , где R6X и R7X независимо представляют собой водород или С1-6 алкил, группа V1 состоит из оксо (=O) и этилендиокси(-O-СН2СН2-O-), где этилендиокси допустим только в том случае, если образуется соединение двух колец с одним общим атомом вместе с замещенной 6-членной гетероциклической группой, группа К1 состоит из 6-членной гетероциклической группы, которая представляет собой неароматическое насыщенное кольцо, содержащее один или два гетероатома, выбранных из атомов N или О, группа U1 состоит из карбоксила, C1-6 алкокси, фенила и -CO-NR8XR9X, где R 8X и R9X представляют собой водород, и группа Z1 состоит из и где R1Z представляет собой C1-6 алкил или бензил.