Лекарственная форма с модифицированным высвобождением 6-метил-2-этил-3-гидроксипиридина сукцината



Лекарственная форма с модифицированным высвобождением 6-метил-2-этил-3-гидроксипиридина сукцината
Лекарственная форма с модифицированным высвобождением 6-метил-2-этил-3-гидроксипиридина сукцината
Лекарственная форма с модифицированным высвобождением 6-метил-2-этил-3-гидроксипиридина сукцината
Лекарственная форма с модифицированным высвобождением 6-метил-2-этил-3-гидроксипиридина сукцината
Лекарственная форма с модифицированным высвобождением 6-метил-2-этил-3-гидроксипиридина сукцината
Лекарственная форма с модифицированным высвобождением 6-метил-2-этил-3-гидроксипиридина сукцината
Лекарственная форма с модифицированным высвобождением 6-метил-2-этил-3-гидроксипиридина сукцината
Лекарственная форма с модифицированным высвобождением 6-метил-2-этил-3-гидроксипиридина сукцината
Лекарственная форма с модифицированным высвобождением 6-метил-2-этил-3-гидроксипиридина сукцината
Лекарственная форма с модифицированным высвобождением 6-метил-2-этил-3-гидроксипиридина сукцината
Лекарственная форма с модифицированным высвобождением 6-метил-2-этил-3-гидроксипиридина сукцината
Лекарственная форма с модифицированным высвобождением 6-метил-2-этил-3-гидроксипиридина сукцината
Лекарственная форма с модифицированным высвобождением 6-метил-2-этил-3-гидроксипиридина сукцината

 


Владельцы патента RU 2411035:

Общество с ограниченной ответственностью Научно-производственная фирма "Mikpoхiм" (UA)
Общество с ограниченной ответственностью "Фармамед" (RU)

Изобретение относится к медицине и заключается в создании новой лекарственной формы препарата 6-метил-2-этил-3-гидроксипиридина сукцината, обеспечивающей модифицированное высвобождение действующего вещества. Дозированная форма содержит 6-метил-2-этил-3-гидроксипиридина сукцинат в количестве 30,0-70,0 мас.%, в качестве модификатора высвобождения - производные целлюлозы и/или полиакриловые смолы в количестве 1,0-20,0 мас.%, в качестве наполнителя - микрокристаллическую целлюлозу в количестве 20,0-50,0 мас.% и скользящие вещества. Дозированная форма представляет собой таблетку или капсулу, состоящую из множественного числа маленьких плотных сфероидов, включающих 6-метил-2-этил-3-гидроксипиридина сукцинат в качестве основного компонента. Сочетание матричных и быстрорастворимых, покрытых и непокрытых сфероидов дает возможность изготовления препарата в различных дозированных формах с регулируемой скоростью высвобождения. Изобретение позволяет выпускать дозированные лекарственные формы препарата 6-метил-2-этил-3-гидроксипиридина сукцината для определенных схем лечения тех или иных заболеваний. 9 з.п. ф-лы, 13 ил.

 

Изобретение относится к медицине и заключается в создании новой лекарственной формы существующего лекарственного препарата 6-метил-2-этил-3-гидроксипиридина сукцината, обеспечивающей модифицированное высвобождение действующего вещества (от немедленного, сразу после приема, до продленного, в течение по меньшей мере 12 ч).

Лекарственный препарат 6-метил-2-этил-3-гидроксипиридина сукцинат (ЭМГПС) нашел эффективное применение в различных областях клинической медицины: неврологии, психиатрии, кардиологии, офтальмологии, хирургии, стоматологии, эндокринологии и др.

Использование ЭМГПС в неврологии и психиатрии обусловлено оригинальным спектром нейротропного действия препарата на нейрональном уровне (анксиолитические, противосудорожные, антистрессорные, церебропротекторные, противопаркинсонические, антиамнестические и противоалкогольные свойства). На сосудистом уровне ЭМГПС улучшает мозговое кровообращение, ингибирует агрегацию тромбоцитов, повышает антитромбогенный потенциал крови, снижает общий уровень холестерина, оказывает кардиопротекторное и антиатеросклеротическое действие.

Эффективен ЭМГПС и при острых нарушениях мозгового кровообращения, дисциркуляторной энцефалопатии, вегетососудистой дистонии, атеросклеротических нарушениях функций мозга и при других состояниях, сопровождающихся гипоксией тканей. Действие ЭМГПС показано как профилактическое, так и лечебное при данных заболеваниях.

Кроме того, ЭМГПС может быть использован в комплексной терапии различных форм ишемической болезни сердца (ИБС). Отмечено, что ЭМГПС ускоряет стабилизацию стенокардии, улучшает клиническое течение инфаркта миокарда, уменьшает содержание в крови липопротеидов, повышает антиангинальную эффективность нитратов, но не влияет на эффективность антагонистов кальция и β-блокаторов. Выявлено позитивное влияние ЭМГПС на параметры диастолической функции левого желудочка у больных ИБС.

Высокая терапевтическая активность ЭМГПС, его способность оказывать положительное влияние на ключевые звенья патогенеза различных заболеваний, отсутствие значимых побочных эффектов, широкий терапевтический диапазон и низкая токсичность, а также способность потенцировать действие нейротропных препаратов явились основанием для разработки лекарственных препаратов на основе данной субстанции в различных формах (инъекционные растворы, таблетки, капсулы).

Но, к сожалению, каждая лекарственная форма не лишена недостатков.

Инъекционные формы лекарственных средств на основе ЭМГПС вводят внутримышечно или внутривенно 1-3 раза в день в суточной дозе 50-800 мг, что составляет суточную дозу 2,5-40 мг активного начала. Известны инъекционные формы ЭМГПС в виде 5% водного раствора ЭМГПС [М.Д. Машковский. "Лекарственные средства", 1993, ч. II, с.216] и в виде раствора, содержащего 5-6% ЭМГПС, 0.5-5.0% янтарной кислоты и до 0.2% трилона Б [RU 2205640].

Недостатком данного способа лечения является то, что инъекционная форма ЭМГПС не обеспечивает длительного ноотропного эффекта, травматична для пациента. Кроме того, при использовании ЭМГПС в виде инъекций при курсовой терапии (более 30 дней) наблюдается изменение спектра фармакологической активности препарата, что выражается в повышении агрессивности, эмоциональной реактивности, снижении антистрессорного действия [см. описание RU 2065299].

Таблетированные препараты ЭМГПС включают ~ 60-80% от массы таблетки вспомогательных веществ, таких как крахмал и белая глина [RU 2065299]. Вместе с тем наличие указанных добавок не препятствуют протеканию процессов деградации активного начала - даже на стадии изготовления ядро таблеток желтеет [см. описание RU 2205640].

Капсульные формы лекарственных средств на основе ЭМГПС характеризуются несколько более низким содержанием вспомогательных веществ [RU 2145855, RU 2144822]. Однако стабильность готовой лекарственной формы также достаточно низкая - также наблюдается пожелтение капсульной массы [см. описание RU 2205640]. С целью повышения стабильности готовых лекарственных средств, содержащих ЭМГПС, было предложено вводить в их состав стабилизатор - янтарную кислоту [RU 2205640]. Препарат в виде порошка для капсул содержит 50-60% ЭМГПС, 20-35% целлюлозы, 15-20% крахмала, 4-6% поливинилпирролидона, 0.5-5.0% янтарной кислоты, 0.8-1.0% стеариновокислого магния, 0.6-1.1% талька и до 0.2% трилона Б. Твердая дозированная форма, изготовленная по этой рецептуре, является наиболее близким аналогом к заявляемому изобретению, однако как и другие рассмотренные ранее имеет быструю скорость элиминации и через 4,7-5,0 ч ЭМГПС практически не регистрируется в организме, что служит причиной для повторного применения препарата.

Многогранное применение ЭМГПС требует широкого спектра скорости высвобождения препарата из лекарственных форм (от максимально быстрого при экстренных ситуациях до максимально продолжительного при длительном стационарном лечении), что напрямую ставит вопрос о необходимости получения ГЛФ с заранее запрограммированным высвобождением препарата. Готовые лекарственные формы, содержащие ЭМГПС, известные до настоящего времени, не могут удовлетворить этот запрос. Поддержание активной концентрации в плазме в течение относительно продолжительного периода времени происходит посредством приема больших доз лекарственных форм или введением их несколько раз в сутки. Такой подход не является подходящим, так как такие дозы могут создать токсичное и нежелательно высокое содержание лекарственного средства в организме больного. Введение лекарственного средства с некоторыми временными интервалами приводит к образованию колеблющегося уровня лекарственного средства, так называемого пикового и провального действия, что в свою очередь ведет к неэффективности или неудаче лечения, увеличению риска появления побочных токсических эффектов. Поэтому больным желательно иметь постоянную концентрацию введенного лекарственного средства в крови.

Известно, что для достижения и поддержания постоянного уровня содержания активных ингредиентов в плазме применяют замедляющие составы, в которых активный ингредиент постепенно выделяется в биологическую систему.

Скорость выделения из таблеток или порошков определяется характеристиками растворимости активного ингредиента, которые, в свою очередь, зависят от размера частиц, площади удельной поверхности и взаимодействия между связующими. Растворение может быть замедлено с помощью диффузионных барьеров в сердцевине таблеток или в пленочном покрытии. Замедление растворения с помощью диффузионных барьеров в сердцевине применяется довольно часто из-за его технической простоты. Возможно использовать различные наполнители, например агенты набухания, липофильные вещества или перемежающие пластичные вещества в качестве диффузионных барьеров. Основа может быть такой, что выделение активного ингредиента происходит путем диффузии растворенного активного ингредиента главным образом через поры сердцевины таблетки и, если требуется в особых случаях, путем диффузии через замедляющее вещество, которое должно для этого иметь подходящую структуру. Основа может также обладать свойством замедленной эрозии, приводящим к замедлению выделения активного ингредиента.

Применение гидрофильных и гидрофобных полимеров, в качестве замедляющего материала основы, хорошо известно и проверено на большом количестве активных ингредиентов (например, US 4389393; RU 2138253; RU 2212885; RU 2205007), но до сих пор не было описано ни одного состава, который подходил бы для достижения желаемых целей с 6-метил-2-этил-3-гидроксипиридина сукцинатом.

Поведение конкретной медицинской субстанции в сочетании с замедляющим наполнителем невозможно рассчитать или предсказать в общем виде. Хотя основные факторы, оказывающие влияние на выделение из системы основы, исследованы хорошо, взаимодействие между замедляющим материалом, с одной стороны, и активным ингредиентом и другими наполнителями, с другой - может оказать различное влияние на замедляющее действие.

Из всего сказанного можно видеть, что нельзя ожидать априори выделения различных субстанций с линейной кинетикой в ранее описанных системах. Кинетика выделения должна рассматриваться как случай, который может иметь место только при определенных формах дозирования активных и вспомогательных веществ. Необходимо из большого количества известных фармацевтических наполнителей выбрать те, которые подходят для выбранной цели, и использовать их в нужных количественных соотношениях, которые тоже следует подобрать, чтобы получить систему основы. Такие формы дозирования конкретно для 6-метил-2-этил-3-гидроксипиридина сукцината и рассмотрены в настоящем изобретении.

Таким образом, предметом данного изобретения является разработка фармацевтической композиции, содержащей 6-метил-2-этил-3-гидроксипиридина сукцинат в качестве активного ингредиента и характеризующейся регулируемой скоростью высвобождения. Дозированная форма представляет собой таблетку или капсулу, состоящую из множественного числа маленьких плотных сфероидов (покрытых и непокрытых полимерной оболочкой), включающих 6-метил-2-этил-3-гидроксипиридина сукцинат в качестве основного компонента и вспомогательные вещества.

Каждый сфероид 6-метил-2-этил-3-гидроксипиридина сукцината в соответствии с этим изобретением образует отдельный элемент, который высвобождает лекарственный препарат с заранее определенной скоростью.

Матричные и быстрорастворимые покрытые и непокрытые сфероиды дают возможность изготовления препарата в различных дозированных формах с регулируемой скоростью высвобождения. Они могут быть заключены, например, в твердые желатиновые капсулы или таблетки, при этом будут обеспечивать желаемый профиль растворения и соответственно желаемый профиль концентрации в плазме, а также длительность действия. В тех случаях, когда сфероиды содержащие 6-метил-2-этил-3-гидроксипиридина сукцинат таблетируют, их смешивают с добавками, например с микрокристаллической целлюлозой (МКЦ), крахмалом, повидоном или их смесями в виде порошка или сфероидов.

Плотные сфероиды, содержащие 6-метил-2-этил-3-гидроксипиридина сукцинат, имеют размер 0,25 - 2 мм, предпочтительно 0,35-1 мм.

Первая группа сфероидов (быстрорастворимые) содержит 3-гидрокси-6-метил-2-этилпиридина сукцинат и вспомогательные вещества, такие как МКЦ, аэросил, стеарат магния, ГПЦ. Состав сфероидов подобран так, что 6-метил-2-этил-3-гидроксипиридина сукцинат полностью высвобождается в течение 0,5-2 ч.

Ко второй группе относятся сфероиды первой группы, покрытые полимерной оболочкой, состоящей из рН-чувствительных полимеров (сополимер метакриловой кислоты и сложного эфира метакриловой кислоты - Eudragit L и Eudragit S) и/или рН-независимых полимеров (Eudragit NF - сложный эфир метакриловой кислоты, этилцеллюлоза). Полимерная оболочка может содержать пластификаторы, наполнители, пигменты. Полимерные материалы оболочки регулируют высвобождение 6-метил-2-этил-3-гидроксипиридина сукцината в течение 2-8 ч.

Третья группа сфероидов представляет собой матричный сфероид, который содержит 6-метил-2-этил-3-гидроксипиридина сукцинат, полимерную матрицу и вспомогательные вещества. В качестве матрицеобразующих полимеров могут использоваться гидрофобные рН-независимые полимеры: Eudragit RL, Eudragit NE, Eudragit RS, этилцеллюлоза в смеси с гидрофильными полимерами (ГПЦ, ГПМЦ, ПВП). Для заявляемой лекарственной формы предпочтительным гидрофобным полимером является Eudragit NE в количестве 10,0-20,0 мас.% в смеси с гидрофильной ГПЦ в количестве 2,0-6,0 мас.%. Высвобождение 6-метил-2-этил-3-гидроксипиридина сукцината из третьей группы сфероидов происходит равномерно за 5-8 ч. В качестве вспомогательных веществ могут использоваться любые фармацевтически допустимые наполнители, разбавители, связывающие, скользящие вещества и лубриканты.

К четвертой группе относятся сфероиды третьей группы, покрытые полимерной оболочкой, состоящей из рН-чувствительных полимеров (сополимер метакриловой кислоты и сложного эфира метакриловой кислоты - Eudragit L и Eudragit S) и/или рН-независимых полимеров (Eudragit NF - сложный эфир метакриловой кислоты, этилцеллюлоза). Полимерная оболочка может содержать пластификаторы, наполнители, пигменты. Высвобождение 6-метил-2-этил-3-гидроксипиридина сукцината из четвертой группы сфероидов происходит равномерно за 5-14 ч.

Сфероиды приготавливают следующим образом: 6-метил-2-этил-3-гидроксипиридина сукцинат, микрокристаллическую целлюлозу и другие добавки, например аэросил, стеарат магния, тщательно перемешивают в смесителе. Затем добавляют связующий раствор, например водный раствор ГПЦ, и перемешивают до образования однородной пластичной массы. Массу пропускают через экструдер для получения экструдата с диаметром 0,75 мм.

Влажный экструдат загружают в «сферонизатор» с поворотным диском диаметром 15 см и скоростью вращения 1500 об/мин. Продолжительность сферонизации составляет 10 мин. Затем сфероиды сушат при температуре 50-60°C, пропускают через сита, отбирают сфероиды диаметром 0,5-0,8 мм.

Затем часть сфероидов (или все) покрывают смесью в виде раствора в органическом растворителе или водной дисперсией полимера.

Для каждой группы полученных сфероидов определяют профиль растворения и на основании полученных данных рассчитывают необходимое соотношение сфероидов в готовой лекарственной форме для достижения требуемого профиля растворения.

Профиль растворения получают, используя аппарат 2 фармакопеи США (USP аппарат 2): объем среды растворения 900 мл; скорость вращения мешалки 50 об/мин; температура ванны 37±0,5°C. Среда растворения 0,1 N НСl0- в течение 2 ч, остальное время - фосфатный буфер, рН 6,8.

Кроме того, с целью получения фармацевтической композиции, содержащей 6-метил-2-этил-3-гидроксипиридина сукцинат в качестве активного ингредиента и характеризующейся модифицированной скоростью высвобождения активного вещества, предложено получение таблетки 6-метил-2-этил-3-гидроксипиридина сукцината методом прямого прессования при определенных подобранных соотношениях компонентов:

6-метил-2-этил-3-гидроксипиридина сукцината в количестве 30,0-70,0 мас.%, модификатора высвобождения в количестве 1,0-20,0 мас.%, наполнителя - микрокристаллической целлюлозы в количестве 20,0-50,0 мас.%, скользящие вещества. В данном случае в качестве замедляющего агента (модификатора высвобождения) используют эфиры целлюлозы, такие как метилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза.

Приводим конкретные примеры осуществления изобретения.

Пример 1. Приготовление быстрорастворимых сфероидов.

Состав сфероидов, мас.%:

6-Метил-2-этил-3-гидроксипиридина сукцинат - 60,0%

МКЦ - 32,0%

ГПЦ - 4,0%

Аэросил - 2,0%

Стеарат магния - 1,0%

Янтарная кислота - 1,0%

В емкости смешивают микрокристаллическую целлюлозу (МКЦ), гидроксипропилцеллюлозу (ГПЦ) или гидроксипропилметилцеллюлозу (ГПМЦ), аэросил, магний стеариновый и янтарную кислоту (смесь А). Затем добавляют 6-метил-2-этил-3-гидроксипиридина сукцинат и перемешивают (смесь Б). Смесь Б загружают в смеситель, прибавляют воду и перемешивают в течение 5 мин. Готовый экструдат загружают в сферонизатор. Время сферонизации составляет 2-5 минут. Готовые сферические гранулы сушат на воздухе 24 ч, затем помещают на 24 ч в сушильный шкаф (40°С).

Растворение быстрорастворимых сфероидов:

Время, мин 0 15 30 45 60 75
Количество, % 0 70,12 101,0 101,0 101,0 102,0

Профиль растворения быстрорастворимых сфероидов показан на фиг.1.

Пример 2. Приготовление сфероидов на матричной основе.

Состав сфероидов, мас.%:

6-Метил-2-этил-3-гидроксипиридина сукцинат - 50,0%

МКЦ-27,0%

ГПЦ-4,0%

Аэросил - 2,0%

Стеарат магния - 1,0%

Янтарная кислота - 1,0%

Eudragit NE 30D - 15,0%

Технология получения сфероидов на матричной основе аналогична примеру 1, используют дисперсию Eudragit NE 30D.

Растворение сфероидов:

Время, час 0 1 2 4 8 12
Количество, % 0 50,21 70,11 85,10 101,0 101,0

Профиль растворения сфероидов показан на фиг.2.

Пример 3. Нанесение оболочки из рН-независимого полимера на быстрорастворимые сфероиды.

На сфероиды, приготовленные согласно примеру 1, наносят оболочку, регулирующую высвобождение действующего вещества. Покрытие осуществляют в аппарате для сферонизации. Раствор покрытия содержит Eudragit NE 30D (рН-независимый полимер) в качестве пленкобразователя.

Растворение сфероидов, покрытых оболочкой, регулирующей высвобождение действующего вещества:

Время, час 0 1 2 4 8 12
Количество, % 0 20,11 35,13 55,21 85,14 100,0

Технология нанесения оболочки, регулирующей высвобождение: сфероиды засыпают в сферонизатор, включают подачу теплого воздуха (температура входящего воздуха должна быть 41-43°C), затем через форсунку распыляют раствор покрытия. Чтобы избежать слипания сфероидов в процессе нанесения оболочки на сфероиды во время процесса добавляют тальк.

Профиль растворения сфероидов показан на фиг.3.

Пример 4. Нанесение оболочки из рН-чувствительного полимера на быстрорастворимые сфероиды.

Полученные высушенные сфероиды согласно примеру 1 покрывают оболочкой из рН-чувствительного полимера, регулирующей высвобождение препарата. Покрытие сфероидов осуществляют с помощью сферонизатора 30%-ной водной дисперсией Eudragit L30D-55 либо спиртовой Eudragit L 100-55. В качестве пластификатора используют триэтилцитрат. Для предупреждения слипания сфероидов используют тальк.

Растворение сфероидов, покрытых защитной оболочкой:

Время, час 0 1 2 4 8 12
Количество, % 0 3,12 8,20 101,0 102,0 103,0

Технология нанесения оболочки, регулирующей высвобождение: сфероиды засыпают в сферонизатор, включают подачу теплого воздуха (температура входящего воздуха должна быть 41-43°C), затем через форсунку распыляют раствор покрытия. Если в течение процесса нанесения оболочки сфероиды слипаются между собой, то добавляют тальк.

Профиль растворения сфероидов, покрытых оболочкой, показан на фиг.4.

Пример 5. Нанесение оболочки из рН-независимого полимера на сфероиды, приготовленные на матричной основе.

На сфероиды, приготовленные согласно примеру 2, наносят оболочку регулирующую высвобождение действующего вещества. Покрытие осуществляют в аппарате для сферонизации. Раствор покрытия содержит Eudragit NE 30D (рН-независимый полимер) в качестве пленкобразователя.

Растворение покрытых сфероидов, приготовленных на матричной основе:

Время, час 0 1 2 4 8 12
Количество, % 0 9,12 18,19 35,11 65,21 95,33

Технология нанесения оболочки, регулирующей высвобождение: сфероиды засыпают в роторный аппарат. Включают подачу теплого воздуха (температура входящего воздуха должна быть 41-43°C). Затем через форсунку распыляют раствор покрытия. Если в течение процесса нанесения оболочки сфероиды слипаются между собой, то добавляют тальк.

Профиль растворения сфероидов, покрытых оболочкой, показан на фиг.5.

Пример 6. Нанесение оболочки из рН-чувствительного полимера на сфероиды, приготовленные на матричной основе.

Полученные высушенные сфероиды согласно примеру 2 покрывают оболочкой из рН-чувствительного полимера, регулирующей высвобождение препарата. Покрытие сфероидов осуществляют с помощью сферонизатора 30%-ной водной дисперсией Eudragit L30D-55 либо спиртовой Eudragit L 100-55. В качестве пластификатора используют триэтилцитрат. Для предупреждения слипания сфероидов используют тальк.

Растворение покрытых сфероидов приготовленных на матричной основе:

Время, час 0 1 2 4 8 12
Количество, % 0 2,33 3,14 70,21 85,18 95,11

Технология нанесения защитной оболочки: сфероиды засыпают в роторный апарат, включают подачу теплого воздуха (температура входящего воздуха должна быть 41-43°C), затем через форсунку распыляют раствор покрытия. Если в течение процесса нанесения оболочки сфероиды слипаются между собой, то добавляют тальк.

Профиль растворения сфероидов, покрытых оболочкой, показан на фиг.6.

Пример 7. Приготовление таблеток (без покрытия) из сфероидов. Необходимо сделать таблетку со средним теоретическим профилем растворения:

Время, час 0 1 2 4 8 12
Количество, % 0 50,00 64,00 76,00 92,00 100,00

Требуемое количество сфероидов, мг на таблетку:

Сфероиды на матричной основе Сфероиды на матричной основе, покрытые оболочкой Быстрорастворимые сфероиды
279,82 121,59 82,16

Полученные сфероиды согласно примерам 1, 2, 5 прессуют в таблетки способом, известным per se.

Профиль растворения полученных таблеток:

Время, час 0 1 2 4 8 12
Количество, % 0 50,23 63,58 76,08 92,30 99,62

Профиль растворения полученных таблеток показан на фиг.7 и 8.

Пример 8. Приготовление таблеток из сфероидов и нанесение оболочки, регулирующей высвобождение, на полученные таблетки.

Необходимо сделать таблетку со средним теоретическим профилем растворения:

Время, час 0 1 2 4 8 12
Количество, % 0 18,00 33,00 56,00 84,00 100,00

Требуемое количество сфероидов, мг на таблетку:

Сфероиды на матричной основе Сфероиды на матричной основе, покрытые оболочкой Быстрорастворимые сфероиды
132,39 367,61 0,00

Полученные сфероиды согласно примерам 2, 5 прессуют в таблетки способом, известным per se. Полученные таблетки покрывают оболочкой, регулирующей высвобождение, 6-метил-2-этил-3-гидроксипиридина сукцинат, содержащей ГПЦ. Технология нанесения покрытия на таблетки аналогична технологии покрытия оболочкой сфероидов. Растворение покрытых таблеток:

Время, час 0 1 2 4 8 12
Количество, % 0 20,00 31,94 48,35 74,69 96,83

Профиль растворения таблеток, покрытых оболочкой, регулирующей высвобождение действующего вещества, показан на фиг.9 и 10.

Пример 9. Приготовление желатиновых капсул, содержащих сфероиды. Необходимо сделать капсулу со средним теоретическим профилем растворения:

Время, час 0 1 2 4 8 12
Количество, % 0 33,33 48,00 61,33 84,00 100,00

Требуемое количество сфероидов, мг на капсулу:

Сфероиды на матричной основе Сфероиды на матричной основе, покрытые оболочкой Быстрорастворимые сфероиды
350,31 356,86 35,70

Полученные сфероиды согласно примерам 1, 2, 5 упаковывают в капсулы способом, известным per se.

Растворение капсул:

Время, час 0 1 2 4 8 12
Количество, % 0 33,56 47,17 62,22 83,97 98,30

Профиль растворения полученных капсул показан на фиг.11 и 12.

Пример 10. Приготовление таблеток с модифицированным характером высвобождения действующего вещества методом прямого прессования.

Состав таблетки, мас.%:

6-Метил-2-этил-3-гидроксипиридина сукцинат - 60,0%

МКЦ-13,5%

ГПМЦ-20,0%

ПВП-2,5%

Аэросил - 2,0%

Стеарат магния - 1,0%

Янтарная кислота - 1,0%

Технология приготовления: в емкости тщательно перемешивают МКЦ, ГПМЦ, ПВП, аэросил, стеарат магния и янтарную кислоту. Затем добавляют 6-метил-2-этил-3-гидроксипиридина сукцинат, вымешивают до однородной массы и прессуют таблетки.

Растворение таблеток, полученных методом прямого прессования:

Время, мин 0 1 2 4 8 12 16
Количество, % 0 18,2 30,12 40,86 62,3 79,6 96,4

Профиль растворения таблеток показан на фиг.13.

1. Фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного ингредиента 6-метил-2-этил-3-гидроксипиридина сукцинат, отличающаяся тем, что представляет собой пероральную дозированную форму с модифицированным характером высвобождения 6-метил-2-этил-3-гидроксипиридина сукцината, взятого в количестве 30,0-70,0 мас.%, при этом в качестве модификатора высвобождения она содержит производные целлюлозы и/или полиакриловые смолы в количестве 1,0-20,0 мас.%, в качестве наполнителя - микрокристаллическую целлюлозу в количестве 20,0-50,0 мас.% и скользящие вещества.

2. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что выполнена, по меньшей мере, из одной группы сфероидов, имеющих диаметр 0,25-2,0 мм.

3. Фармацевтическая композиция по п.2, отличающаяся тем, что в качестве модификатора высвобождения используют гидроксипропилметилцеллюлозу, метилцеллюлозу и/или простые эфиры целлюлозы.

4. Фармацевтическая композиция по п.2, отличающаяся тем, что в качестве модификатора высвобождения используют Eudragit NE 30D, или Eudragit RS, или Eudragit RL, или их смеси.

5. Фармацевтическая композиция по п.2, отличающаяся тем, что сфероиды покрыты или непокрыты защитной оболочкой, регулирующей высвобождение действующего вещества, состоящей из Eudragit L, и/или Eudragit RS, и/или Eudragit RL, и/или Eudragit NE 30D, талька и триэтилцитрата.

6. Фармацевтическая композиция по п.2, отличающаяся тем, что сфероиды в требуемом соотношении упаковывают в таблетки.

7. Фармацевтическая композиция по п.2, отличающаяся тем, что сфероиды в требуемом соотношении упаковывают в капсулы.

8. Фармацевтическая композиция по п.6, отличающаяся тем, что на полученные таблетки наносится полимерная оболочка, регулирующая высвобождение действующего вещества, состоящая из Eudragit L, и/или Eudragit RS, и/или Eudragit RL, и/или Eudragit NE 30D, талька и триэтилцитрата.

9. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что она получена в виде таблетки методом прямого прессования.

10. Фармацевтическая композиция по п.9, отличающаяся тем, что в качестве модификатора высвобождения используют метилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу.



 

Похожие патенты:
Изобретение относится к медицине, а именно к способам лечения и лекарственным композициям для лечения заболеваний, обусловленных активацией процесса перекисного окисления, а именно к препаратам на основе 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината, и может быть использовано при острых нарушениях мозгового кровообращения, атеросклеротических нарушениях функций головного мозга, дисциркуляторной энцефалопатии, в хирургии при острых гнойно-воспалительных процессах брюшной полости, в психиатрии для купирования абстинентного синдрома, отягощенного неврозоподобными и вегетососудистыми расстройствами, а также при острой интоксикации нейролептиками и алкоголем.

Изобретение относится к медицине, а именно к экспериментальной кардиологии, и может быть использовано для профилактики хронической токсической кардиопатии у экспериментальных животных.

Изобретение относится к производным 4-аминокарбонилпиримидина формулы (I) и их применению в качестве антагонистов P2Y12 рецептора для лечения и/или профилактики заболеваний или болезненных состояний периферических сосудов, а также сосудов, снабжающих внутренние органы, сосудов печени и почек, при лечении и/или профилактике сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний и состояний, связанных с агрегацией тромбоцитов, включая тромбоз у человека и млекопитающих.

Изобретение относится к производным 4-аминокарбонилпиримидина формулы (I) и их применению в качестве антагонистов P2Y12 рецептора для лечения и/или профилактики заболеваний или болезненных состояний периферических сосудов, а также сосудов, снабжающих внутренние органы, сосудов печени и почек, при лечении и/или профилактике сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний и состояний, связанных с агрегацией тромбоцитов, включая тромбоз у человека и млекопитающих.

Изобретение относится к новым замещенным производным мочевины, обладающим свойствами селективного модулятора саркомера сердца, например, усиливать действие кардиального миозина.

Изобретение относится к новым соединениям, выбранным из группы, состоящей из амидов пиперидинкарбоновой кислоты формулы (I) в которой W представляет собой фенильный цикл или шестичленный, не бензоконденсированный ароматический цикл, содержащий один атом азота, где указанные циклы замещены в пара-положении посредством V; V представляет собой связь; -A-(CH 2)s- или -A-(CH2)v-B-; А и В независимо представляют собой -O-; U представляет собой моно-, ди-, три- или тетразамещенный арил, в котором заместители независимо выбраны из группы, состоящей из галогена, алкила и -CF3; Q представляет собой метилен; М представляет собой арильную группу, где указанная группа может быть необязательно моно- или дизамещенной заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из алкила; алкокси; -CF3; галогена; алкил-O-(СН2)0-4-СН2- и R' 2N-(СН2)0-4-СН2-, где R' независимо выбран из группы, состоящей из водорода, алкила (необязательно замещенного одним, двумя или тремя атомами фтора), циклопропила, циклопропилметила, -C(=O)-R'', где R'' означает С1-С4-алкил или -СН2 -CF3; R1 представляет собой циклоалкил; n представляет собой целое число 0 или 1; s представляет собой целое число 3; v представляет собой целое число 2; и заместители в цикле, -CON(R1)-Q-M и -W-V-U, находятся в транс-положении друг к другу, если n представляет собой целое число 1, и где конфигурации в положениях 3 и 4 пиперидинового цикла формулы (I) представляют собой 3R и 4R соответственно, если n представляет собой целое число 0; и к оптически чистым энантиомерам, смеси энантиомеров, такие как рацематы, диастереомеры, смеси диастереомеров, диастереомерные рацематы, смеси диастереомерных рацематов, и мезоформы, а также к солям таких соединений.

Изобретение относится к лекарственным средствам и касается фармацевтической композиции, включающей (i) фармакологически эффективные количества каждого из действующих веществ: а) ингибитора нейтральной эндопептидазы, b) ингибитора эндогенной продуцирующей эндотелин системы и с) ингибитора ГМГ (гидроксиметилглутарил) СоА редуктазы, выбранного из группы, включающей аторвастин и симвастатин или любые их физиологически приемлемые соли, сольваты или эфиры, где субкомбинация ингибитора нейтральной эндопептидазы а) и ингибитора эндогенной продуцирующей эндотелин системы (b) является соединением двойного действия, которое способно ингибировать нейтральную эндопептидазу и человеческую растворимую эндопептидазу, которым является даглутрил, и (ii) предпочтительно фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества и/или носители, для профилактики или лечения сердечно-сосудистых расстройств у млекопитающих и человека.
Изобретение относится к медицине и фармацевтической промышленности, а именно к производству лекарственных средств, оказывающих антиангинальное действие. .
Изобретение относится к медицине, а именно к экспериментальной кардиофармакологии, и может быть использовано для коррекции эндотелиальной дисфункции. .

Изобретение относится к лекарственным средствам и касается фармацевтической композиция для профилактики или лечения сердечно-сосудистых заболеваний, включающей фармакологически эффективное количество а) даглутрила и/или его физиологически совместимых солей и б) гидрохлортиазида или любых его физиологически совместимых таутомеров, солей, сольватов или сложных эфиров.

Изобретение относится к соединениям, обладающим агонистической или антагонистической активностью нейротрофинов NGF и BDNF и представляющим собой мономерные или димерные замещенные дипептиды, которые являются аналогами экспонированных наружу участков петель 1 или 4 этих нейротрофинов, близких к бета-изгибам этих петель или совпадающих с ними.

Изобретение относится к соединениям формулы (Ia) или их фармацевтически приемлемым солям, таутомерам, или N-оксидам, для применения в профилактике или лечении болезненных состояний или заболеваний, опосредуемых циклин-зависимой киназой и гликоген синтаз киназой-3, таких, как раковые заболевания.
Изобретение относится к области химико-фармацевтической промышленности, конкретно к фармацевтической композиции холин альфосцерата в форме раствора для инъекций, обладающей ноотропной активностью и холиномиметическим действием.

Изобретение относится к области медицины, а именно к химико-фармацевтической промышленности, а именно к блок-сополимерным фармацевтическим композициям, содержащим 3,3 -дииндолилметан (DIM).
Наверх