Альтернативные способы синтеза ингибиторов ренина и их промежуточных соединений
Настоящее изобретение относится к способам синтеза соединений формулы (А), где R1 означает галоген, C1-С6галогеналкил, С1-С6алкокси(С1-С6)алкилокси или С1-С6алкокси(С1-С6)алкил; R2 означает галоген, С1-С4алкил или С1-С4алкокси; R3 и R4 независимо означают разветвленный С3-С6алкил; и R5 означает С3-С12циклоалкил, C1-С6алкил, C1-С6гидроксиалкил, С1-С6алкокси(С1-С6)алкил, С1-С6алканоилокси(С1-С6)алкил, С1-С6аминоалкил, С1-С6алкиламино(С1-С6)алкил, С1-С6диалкиламино(С1-С6)алкил, C1-С6алканоиламино(С1-С6)алкил, НО(O)С-(С1-С6)алкил, С1-С6алкил-O-(O)С-(С1-С6)алкил, H2N-С(O)-(С1-С6)алкил, С1-С6алкил-HNC(O)-(С1-С6)алкил или (С1-С6алкил)2N-С(O)-(С1-С6)алкил или их фармацевтически приемлемых солей, которые обладают ингибирующей способностью в отношении ренина, а также к основным промежуточным соединениям, полученным на стадиях синтеза конечных соединений и к способам синтеза указанных промежуточных соединений. 24 н. и 19 з.п. ф-лы.
Настоящее изобретение относится к способам получения некоторых производных 2(S),4(S),5(S),7(S)-2,7-диалкил-4-гидрокси-5-амино-8-арилоктаноиламида или их фармацевтически приемлемых солей. Настоящее изобретение также относится к новым промежуточным соединениям, используемым для получения указанных соединений.
Более подробно производными 2(S),4(S),5(S),7(S)-2,7-диалкил-4-гидрокси-5-амино-8-арилоктаноиламида, которые получают способами по настоящему изобретению, являются любые указанные производные, обладающие ингибирующей активностью в отношении ренина и, таким образом, их можно использовать в фармацевтике, например производные, описанные в патенте US 5559111.
Неожиданно было обнаружено, что при использовании в качестве исходного соединения пироглютаминовой кислоты, прежде всего L-пироглютаминовой кислоты, образуются производные 2(S),4(S),5(S),7(S)-2,7-диалкил-4-гидрокси-5-амино-8-арилоктаноиламида, характеризующиеся высокой диастереоизомерной и энантиомерной чистотой.
Прежде всего настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы
где R1 означает галоген, C1-С6галогеналкил, C1-С6алкокси(C1-С6)алкилокси или C1-С6алкокси(C1-С6)алкил, R2 означает галоген, С1-С4алкил или С1-С4алкокси, R3 и R4 независимо означают разветвленный С3-С6алкил, R5 означает циклоалкил, C1-С6алкил, C1-С6гидроксиалкил, C1-С6алкокси(C1-С6)алкил, C1-С6алканоилокси(C1-С6)алкил, C1-С6аминоалкил, C1-С6алкиламино(C1-С6)алкил, C1-С6диалкиламино(C1-С6)алкил, C1-С6алканоиламино(C1-С6)алкил, НО(O)С(C1-С6)алкил, C1-С6алкил-O-(O)-С(C1-С6)алкил, H2N-С(O)(C1-С6)алкил, C1-С6алкил-HNC(O)(C1-С6)алкил или (C1-С6алкил)2N-С(O)(C1-С6)алкил или их фармацевтически приемлемых солей, причем указанный способ включает использование в качестве исходного соединения L-пироглютаминовой кислоты (последовательность реакций показана на схеме 1а).
Схема 1а. Способ получения соединения формулы (А) из N- и O-защищенного 5-гидроксиметил-3-замещенного изопропилпирролидинона (IV).
Соединение (IV) получают из L-пироглютаминовой кислоты, с использованием незащищенного 5-гидроксиметил-3-замещенного изопропилпирролидинона (III), как показано в первых стадиях на схемах 1b и 1.
Таким образом, настоящее изобретение также относится к способу получения соединения формулы
где R1 означает галоген, С1-С6галогеналкил, C1-С6алкокси(C1-С6)алкилокси или C1-С6алкокси(C1-С6)алкил, R2 означает галоген, С1-С4алкил или С1-С4алкокси, R3 и R4 независимо означают разветвленный С3-С6алкил, R5 означает циклоалкил, C1-С6алкил, С1-С6гидроксиалкил, C1-С6алкокси(C1-С6)алкил, C1-С6алканоилокси(C1-С6)алкил, C1-С6аминоалкил, C1-С6алкиламино(C1-С6)алкил, C1-С6диалкиламино(C1-С6)алкил, C1-С6алканоиламино(C1-С6)алкил, НО(O)С(C1-С6)алкил, C1-С6алкил-O-(O)С(C1-С6)алкил, H2N-C(O)(C1-С6)алкил, C1-С6алкил-HNC(O)(C1-С6)алкил или (C1-С6алкил)2N-С(O)(C1-С6)алкил или их фармацевтически приемлемых солей, причем указанный способ включает использование в качестве исходного соединения L-пироглютаминовой кислоты (последовательность реакций показана на схеме 1b).
Схема 1b. Способ получения соединения формулы (А) из L-пироглютаминовой кислоты.
Настоящее изобретение также относится к способу получения соединения формулы
где R1 означает галоген, C1-С6галогеналкил, C1-С6алкокси(C1-С6)алкокси или C1-С6алкокси(C1-С6)алкил, R2 означает галоген, С1-С4алкил или С1-С4алкокси, R3 и R4 независимо означают разветвленный С3-С6алкил, R5 означает циклоалкил, C1-С6алкил, C1-С6гидроксиалкил, C1-С6алкокси(C1-С6)алкил, C1-С6алканоилокси(C1-С6)алкил, C1-С6аминоалкил, C1-С6алкиламино(C1-С6)алкил, C1-С6диалкиламино(C1-С6)алкил, C1-С6алканоиламино(C1-С6)алкил, НО(O)С(C1-С6)алкил, C1-С6алкил-O-(O)С(C1-С6)алкил, H2N-C(O)-C1-С6алкил, C1-С6алкил-HNC(O)(C1-С6)алкил или (C1-С6алкил)2N-С(O)(C1-С6)алкил или их фармацевтически приемлемых солей, причем указанный способ включает использование в качестве исходного соединения L-пироглютаминовой кислоты (последовательность реакций показана на схеме 1).
Схема 1. Способ получения соединения формулы (А) из L-пироглютаминовой кислоты.
В каждой схеме заместители имеют одинаковые значения, как описано для соединения формулы (А) или как описано ниже.
Соединения формулы (III), где R3 имеет значение, определенное для формулы (А), являются основными промежуточными соединениями по настоящему изобретению, в которых атомы углерода в положении 5 и 7 в соединении формулы (А) уже имеют требуемую стереохимическую конфигурацию.
Все соединения формулы (III), показанные на схемах 1b и 1, где R3 определен в данном контексте выше, получают с использованием на первой стадии этерификации L-пироглютаминовой кислоты по методикам, описанным в разделе Примеры, или по известным методикам, при этом получают соединения формулы (II), где R6 означает С1-С20алкил, С3-С12циклоалкил, С3-С12циклоалкил(С1-С6)алкил, С6-С10арил или С6-С10арил(С1-С6)алкил, более предпочтительно C1-С6алкил, еще более предпочтительно С1-С4алкил, наиболее предпочтительно метил или этил. Соединения формулы (II) затем превращают в соединения формулы (III) по реакциям, показанным ниже на схеме 2.
Схема 2. Превращение соединения формулы (II) в соединение формулы (III).
a) В соответствии со схемой 2 соединение (II), где R6 определен выше, восстанавливают, при этом получают соответствующий спирт (IIa).
Восстановление обычно проводят в присутствии комплекса боргидридов, таких как LiBH4 или NaBH4, и LiCl в пригодном растворителе, например ТГФ и т.п., смесь ТГФ и спирта, например EtOH, изо-PrOH и т.п., при этом получают соединение (IIa), по известному методу, см. 1a) M. Moloney и др., Tetrahedron, 52, (10), 3719 (1996).
b) Соединение (IIa) подвергают ацетализации в присутствии ароматического альдегида, при этом получают соединение формулы (IIb), где фенильное кольцо в структуре необязательно содержит один или более, например два или три, остатка, например, выбранных из группы, включающей С1-С7алкил, гидрокси, С1-С7алкокси, С2-С8алканоилокси, галоген, нитро, циано и CF3. Ацетализацию соединения формулы (IIa) предпочтительно проводят в присутствии бензальдегида или другого ароматического альдегида, как описано в литературе для соединения (IIb), см. 2а) М.Moloney и др., Tetrahedron, Asymmetry, 6, 337, (1995), 2b) M.Moloney и др., Tetrahedron, 52, (10), 3719 (1996).
c) Соединение (IIb) активируют карбоксилированием, а затем алкилируют с использованием электрофила R3-X, где Х означает уходящую группу, например галоген или сульфонилокси, а группа R3 определена в данном контексте выше, при этом получают соединение формулы (IIc), где фенильное кольцо в структуре необязательно содержит один или более, например два или три, остатка, например, выбранных из группы, включающей С1-С7алкил, гидрокси, С1-С7алкокси, С2-С8алканоилокси, галоген, нитро, циано и CF3. Предпочтительно активацию проводят при карбалкоксилировании, например карбометоксилировании или карбэтоксилировании, которое проводят при предварительной обработке соединения (IIb), например NaH в ТГФ или в смеси ТГФ/ДМФА и при дальнейшей обработке электрофильным агентом, например производным карбоната или фосгена, таким как Cl-СО-OR6. Группа R6 определена в данном контексте выше, и предпочтительно означает C1-С6алкил, более предпочтительно С1-С4алкил, наиболее предпочтительно метил или этил. Полученное промежуточное соединение затем депротонируют и алкилируют в присутствии электрофила, например R3-Х, где группа R3 определена в данном контексте выше, как описано, например, в статье М.Moloney и др., Tetrahedron, 52, (10), 3719 (1996), при этом получают соединение (IIc). Предпочтительным является алкилирование таких карбоалкоксиактивированных промежуточных соединений разветвленными вторичными алкилирующими агентами, такими как R-C-X-R'. Уходящая группа Х означает галоген, сульфонилокси и т.п.
d) В соединении (IIc) омыляют сложноэфирную группу, а затем декарбоксилируют, при этом получают соединение формулы (IId), где фенильное кольцо в структуре необязательно содержит один или более, например два или три, остатка, например, выбранных из группы, включающей С1-С7алкил, гидрокси, С1-С7алкокси, С2-С8алканоилокси, галоген, нитро, циано и CF3, а группа R3 определена в данном контексте. Омыление сложноэфирной группы в соединении формулы (IIc) предпочтительно проводят в водном растворе основания (NaOH), а затем подкисляют и декарбоксилируют, при этом получают соединение (IId), которое в некоторых случаях выделяют, см. статью 2b) выше.
е) Соединения (IId) деацетализируют или трансацетализируют, при этом получают соединение формулы (III), где группа R3 определена в данном контексте. Деацетализацию или трансацетализацию предпочтительно проводят при обработке безводной кислотой, например CF3COOH, HCl в толуоле или диоксане или при трансацетализации в присутствии в качестве катализатора кислоты и в присутствии спирта, при этом получают соединение (III). См. статью 2b) выше.
Соединения формулы (III), где R3 определен в данном контексте выше, превращают в соединения формулы (IV), где R7 означает O-защитную группу, такую как C1-С6алкил, C1-С6алкокси(C1-С6)алкокси, С6-С10арил(C1-С6)алкил, C1-С6алкоксикарбонил, С6-С10арил(C1-С6)алкоксикарбонил или (С1-С8алкил)3силил, a R8 означает N-защитную группу, такую как С6-С10арил(C1-С6)алкил, C1-С6алкилкарбонил, С6-С10арилкарбонил, C1-С6алкоксикарбонил, С6-С10арил(C1-С6)алкоксикарбонил, при этом в зависимости от природы группы R7 и R8 гидроксильные и аминогруппы защищают последовательно или одновременно. Обычно защиту функциональных групп проводят по стандартным методикам, как описано в литературе и в ссылках ниже.
В другом варианте на первой стадии (схема 1) соединение формулы (IV) получают из соединения формулы (I), показанного на схеме 1, по методике, показанной на схеме 1с.
Схема 1с. Способ получения соединения формулы (IV) из L-пироглютаминовой кислоты.
Этерификацию соединения формулы (I) в основном проводят по методике, описанной в данном контексте в разделе Примеры или по известным методикам, при этом получают соединения формулы (II), где R6 определен выше. В соединениях формулы (II) затем защищают атом N, при этом получают соединения формулы (IIe), где R8 означает N-защитную группу, как определено выше. Защиту функциональной группы обычно проводят по стандартным методикам, как описано в литературе ниже.
На следующей стадии соединение (IIe) превращают в соединение (IIf) по методикам, описанным в данном контексте в разделе Примеры, или по хорошо известным методикам. Таким образом, после образования аниона в положении 4 сложноэфирного кольца пироглютаминовой кислоты при обработке соединения IIe сильным основанием, например основанием лития, с последующей остановкой реакции ацетоном в присутствии кислоты Льюиса, получают промежуточный третичный спирт. Затем спиртовую группу превращают в уходящую группу при взаимодействии с пригодным электрофилом. После элиминирования получают требуемое соединение IIf, где R3, R6 и R8 определены выше. Метод описан в статье Hanessian S. и др., J. Org. Chem., 67, 4261 (2002).
Соединение (IIf) затем превращают в соединение (IIg), где R3 и R8 определены выше, при восстановлении сложноэфирного остатка до спирта по методикам, описанным в данном контексте в разделе Примеры или по известным методикам, обычно с использованием гидридов, таких как боргидрид лития.
Затем в соединениях формулы (IIg) защищают атом О, при этом получают соединения формулы (IV), где R7 означает O-защитную группу, как описано выше, а R3 и R8 определены выше, по методикам, описанным в данном контексте в разделе Примеры, или по известным методикам. Обычно функциональные группы защищают по стандартным методикам, как описано в ссылках ниже.
После получения соединений формулы (IV), предпочтительно по одной из вышеописанных методик, их превращают в соединения формулы (V). При взаимодействии с металлоорганическим соединением формулы (XIIc), где R1 и R2 определены при описании формулы (А), а Y означает, например, литий, или (XIIc) означает реактив Гриньяра, затем получают соединения формулы (V), где R1, R2, R3, R7 и R8 определены выше в данном контексте, которые также являются основными промежуточными соединениями для получения соединений формулы (А). Синтез обычно проводят, как описано в данном контексте в разделе Примеры или по известным методикам, см. статью в книге Houben-Weyl: том 4/1, с.370-386, Reduction I. После восстановления бензильной карбонильной группы по стандартным методикам, например, описанным в книге "Organicum, organisch-chemisches Grundpraktikum", 20-е издание, VEB Deutscher Verlag der Wissenschaften, Berlin, (1999), и последующего селективного удаления O-защитной группы получают соединения формулы (VI), где R1, R2, R3 и R8 определены выше в данном контексте. Эти реакции обычно проводят, как описано в данном контексте в разделе Примеры или по известным методикам, см., например, Th.W.Greene & P.G.Wuts, "Protective groups in Organic Synthesis", 2-е издание (1991), см. также Raney-Nickel-benzylic deoxygenation: Applied Catalysis A: General 218, c.281-289 (2001).
Соединения формулы (VI) затем окисляют до карбоновой кислоты формулы (VII), где R1, R2, R3 и R8 определены в данном контексте выше, по методикам, описанным в данном контексте в разделе Примеры, или по известным методикам, например, при обработке гипохлоритом натрия и TEMPO в присутствии межфазного катализатора, такого как Bu4NBr, см. а) статью F.Montanari и др., J.O.C., 54, 2970 (1989) и b) обзор: Н.Van Bekkum и др., Synthesis, 1153 (1996).
Карбоновые кислоты формулы (VII) сначала превращают в активированные производные формулы (VIIIa), где R1, R2, R3 и R8 определены в данном контексте выше, Х означает, например, галоген, такой как фтор или хлор, R10OC(O)O-, где R10 означает С1-С20алкил, С3-С12циклоалкил, С3-С12циклоалкил(C1-С6)алкил, С6-С10арил или С6-С10арил(C1-С6)алкил, Me(MeOH)N- или имидазолил, которые также являются основными промежуточными соединениями для получения соединений формулы (А). Обычно реакции проводят, как описано в данном контексте в разделе Примеры, или по известным методикам, см., например, А) использование хлорангидридов см. статьи a) R.W.Saalfrank и др., Angew. Chem., 102, 292 (1990) и Н.Boehme и др., Chem. Ber., 99, 879 (1996), b) Chem. Pharm. Bull., 13, 1472 (1965) и Synth. Commun., 30, 3439 (2000)
и Bull. Korean Chem. Soc., т.24, 895 (2003), В) использование фторангидридов, см. статью Tetrahedron Lett., 32, 10 1303 (1991), С) использование имидазолида, см. статьи R.V.Hoffman и др., J.O.C., 62, 2292 (1997) или R.V.Hoffman и др., J.O.C., 62, 6240 (1997) или R.V.Hoffman и др., J.O.C., 67, 1045 (2002) или R.V.Hoffman и др., Tetrahedron, 53, 7119 (1997) или см. статью J.Maibaum & D.Rich, J.O.C., 53, 869 (1998).
После конденсации с хиральным производным малоната формулы (VIIIb), где R4 определен при описании формулы (A), a R9 означает С1-С20алкил, С3-С12циклоалкил, С3-С12циклоалкил(C1-С6)алкил, С6-С10арил, С2-С20алкенил или С6-С10арил(C1-С6)алкил, предпочтительно C1-С6алкил или С6-С10арил(С1-С4)алкил, более предпочтительно С1-С4алкил или бензил, наиболее предпочтительно метил, этил, третбутил или бензил, получают соединения формулы (IX), где R1, R2, R3, R4, R5 и R9 определены в данном контексте выше. Эти реакции обычно проводят, как описано в данном контексте в разделе Примеры, или при использовании известных методов, см., например, статью Journ. Med. Chem., 41, 2461 (1998).
После отщепления сложного эфира и декарбоксилирования соединения (IX) получают соединения формулы (X), где R1, R2, R3, R4, R5 и R9 определены в данном контексте выше, которые также являются основными промежуточными соединениями для получения соединений формулы (А). Отщепление сложных эфиров обычно проводят в условиях гидролиза или гидрирования в случае бензилового эфира, по известным методикам. Декарбоксилирование обычно проводят, как описано в данном контексте в разделе Примеры или при использовании известных методик, см., например, J. Med. Chem., 41, 2461 (1998). Сложный эфир, т.е. соединение формулы (X), где R' означает R9, используют без дополнительной очистки на следующей стадии или, если необходимо, перед проведением следующей стадии соединение гидролизуют до соответствующей кислоты, где R' означает Н. Гидролиз проводят по известным методикам.
На следующей стадии в соединении формулы (X) стереоселективно восстанавливают карбонильную группу в положении С-4 и соединение циклизуют при обработке кислотой с образованием соединения формулы (XI), где R1, R2, R3, R4 и R8 определены выше в данном контексте. Стереоселективное восстановление обычно проводят, как описано в данном контексте в разделе Примеры или при использовании известных методик, см., например, статьи R.V.Hoffman и др., JOC, 67, 1045 (2002) и цитированную в данной статье литературу, R.V.Hoffman и др., JOC, 62, 2292 (1997) и Т.Ikariya и др., J.O.C., 69, 7391 (2004) и цитированную в данной статье литературу.
Хиральные производные малоната формулы (VIIIb), где R4 и R9 определены в данном контексте, используемые для превращения соединения (VIIIa), как описано выше, являются важными синтетическими фрагментами для получения ингибиторов ренина. Хиральные производные малоната формулы (VIIIb) получают из различных источников, например D-валина, где R4 означает пропил, как показано ниже на схеме 3. В этом случае R9 предпочтительно означает метил или этил. Данную методику используют для соединений, в которых R4 означает любой разветвленный С3-С6алкил.
Схема 3. Получение соединения (VIII'b), где R4 означает изопропил, с использованием D-валина в качестве исходного соединения.
D-валин превращают в D-2-гидроксиизовалериановую кислоту диазотированием в присутствии нитрита Na в водном растворе серной кислоты. В другом варианте D-2-гидроксиизовалериановую кислоту получают, например, на фирме Fluka или Aldrich. В соответствии с известной методикой (Tetrahedron, 46, 6623 (1990), J. Chem. Soc.; Perk. Trans. 1, 12, 1427 (1996), J. Org. Chem., 52, 4978 (1987)) кислоту этерифицируют в присутствии, например, карбоната калия и R9-X, например, Mel. На следующей стадии гидроксильную группу в сложном эфире D-2-гидроксиизовалериановой кислоты этерифицируют 4-нитробензолсульфонилхлоридом. Реакцию предпочтительно проводят в присутствии триэтиламина и каталитического количества ДМАР (диметиламинопиридина), при этом получают R-энантиомер. Затем сложный эфир сульфоновой кислоты или нозилат алкилируют в присутствии пригодного диэфира, например сложного эфира малоновой кислоты, при этом получают конечный триэфир.
В другом варианте соединения формулы (XI) получают из соединений формулы (VI) или (VII), причем соединения формулы (VI) или (VII) получают по любой из методик, описанных на схемах 1, 1a, 1b, 1с или 2 в отдельности или в комбинации. Этот способ описан ниже на схеме 4. На данной схеме для упрощения описания R4 в качестве примера означает изопропил. Однако на схеме 4 значение R4 не ограничено изопропилом и может означать любой разветвленный С3-С6алкил, как определено в данном контексте. Более того, хотя на схеме 4 для получения на следующей стадии соответствующего альдегида (XIV) приведена только методика с использованием спирта (VI), в другом варианте можно использовать кислоту (VII), при этом после этерификации кислоты и последующего восстановления с использованием DIBAL-H получают соответствующий альдегид (XIV).
Схема 4 Альтернативный вариант получения соединений формулы (XI) из спирта (VI):
Показанные на схеме 4 стадии подробно описаны ниже, а также в разделе Примеры.
Стадия А0. N-Boc-защищенный спирт (VI) селективно окисляют до соответствующего альдегида (XIV), где R1, R2, R3 и R8 определены выше. Обычно реакцию проводят при обработке отбеливателем в присутствии каталитического количества Tempo. Предпочтительно реакцию проводят при интенсивном перемешивании предпочтительно в двухфазной системе растворителей, например вода/толуол или вода/толуол/EtOAc. См. статью a) F.Montanari и др., J.O.C., 54, 2970 (1989) и b) обзор: Н. van Bekkum и др., Synthesis 1153 (1996).
Стадия А. К Вос-защищенному альдегиду (XIV) добавляют пригодный нуклеофил, например литиевую соль пропилового эфира, при этом получают ацетиленоаминоспирт формулы (XV), где R1, R2, R3, R8 и R9 определены в данном контексте. Реакцию обычно проводят в ТГФ при 78°С. Искомый ацетиленоаминоспирт (XV) обычно получают в виде смеси диастереомеров (S,S) и (S,R). Ацетиленовый аминоспирт используют без разделения в виде смеси 2 эпимеров.
Стадия В. Тройную связь в ацетиленоаминоспирте (XV) гидрируют, при этом получают насыщенный γ-гидроксиэфир (XVI), где R1, R2, R3, R8 и R9 определены в данном контексте. Превращение обычно проводят в смеси толуола и уксусной кислоты в присутствии оксида платины. Насыщенный γ-гидрокси эфир (XVI) используют без дальнейшей очистки.
Стадия С. Насыщенный γ-гидроксиэфир (XVI) подвергают лактонизации, при этом получают γ-лактон формулы (XVII), где R1, R2, R3 и R8 определены в данном контексте. Предпочтительно данную стадию проводят при обработке кислотой, например АсОН, предпочтительно в растворителе при повышенной температуре 50-150°С, например в горячем толуоле в течение 2 ч при 95-100°С.
Стадия D. В γ-лактоне формулы (XVII) удаляют N-защитную группу, при этом получают аминолактон формулы (XVIII), где R1, R2 и R3, определены в данном контексте. Данную стадию предпочтительно проводят при обработке безводной кислотой, например газообразным хлористым водородом в этилацетате, предпочтительно при комнатной температуре, при этом получают незащищенный δ-амино-γ-лактон, например, в виде гидрохлорида.
Стадия Е. Аминолактон формулы (XVIII) превращают в соответствующий пиперидинон формулы (XIX), где R1, R2 и R3 определены в данном контексте. Данную стадию предпочтительно проводят при обработке в растворителе, таком как метанол, например, при комнатной температуре, в течение, например, 24 ч в присутствии основания, такого как амин, например триэтиламин. Основание предпочтительно используют в избытке, при этом получают соответствующий пиперидон.
Стадия F. Гидроксильную и амино-группы в пиперидиноне формулы (XIX) защищают пригодной защитной группой, по известным методикам, при этом получают бис-защищенный пиперидинон формулы (XX), где R1, R2, R3, R7 и R8 определены в данном контексте. Предпочтительно пиперидон, полученный на стадии Е, обрабатывают в растворителе, таком как ТГФ, пригодным основанием, например амином, таким как триэтиламин, в присутствии катализатора, например N,N-диметиламинопиридина и карбоната, например дитретбутилдикарбоната, предпочтительно при комнатной температуре, при этом получают, например, бис-Вос-производное.
Стадия G. В пиперидиноновое кольцо бис-защищенного пиперидинона формулы (XX) вводят разветвленный алкил, включающий третичную гидроксильную группу, при этом получают гидроксилалкилзамещенное производное пиперидинона формулы (XXI), где R1, R2, R3, R7 и R8 определены в данном контексте. Обычно бис-Вос производное обрабатывают сильным основанием, таким как LiHDMS, для доставки енолята, например Li-енолята. Реакцию проводят в пригодном растворителе, например в ТГФ, предпочтительно при температуре ниже 0°С, предпочтительно при -78°С. Затем при указанной температуре енолят предпочтительно обрабатывают BF3-диэтиловым эфиром, а затем пригодным кетоном, например ацетоном, при этом после соответствующей обработки и перекристаллизации из гексана получают аддукт в виде кристаллического остатка.
Стадия Н. Гидроксилалкилзамещенное производное пиперидинона формулы (XXI) превращают в производное пиперидинона, содержащее двойную связь вне цикла, формулы (XXII), где R1, R2, R3, R7 и R8 определены в данном контексте выше. Предпочтительно третичный спирт обрабатывают в растворителе, например дихлорметане, основанием, например амином, таким как триэтиламин, а также метансульфонилхлоридом, при этом получают смесь «изопропилидена» и «пропилидена» (продукт XXII) в зависимости от природы группы R4. Реакцию проводят предпочтительно при температуре от -10 до 15°С, более предпочтительно при -5°С.
Стадия I. После изомеризации двойной связи, содержащейся вне цикла, производного пиперидинона формулы (XXII) получают олефин формулы (XIII), где R1, R2, R3, R7 и R8 определены в данном контексте. Предпочтительно раствор соединения пропенилидена (XXII) или подобного соединения в зависимости от природы группы R4 или смесь обоих соединений, полученную на стадии Н, обрабатывают основанием (например, NEt3 или DBU) в этилацетате при комнатной температуре для изомеризации двойной связи, при этом получают требуемое соединение изопропилидена.
Стадия J. Олефин формулы (XXIII) гидрируют, при этом получают алкилзамещенное производное пиперидинона формулы (XXIV), где R1, R2, R3, R7 и R8 определены в данном контексте. Предпочтительно олефин формулы (XXIII) гидрируют в пригодном растворителе, например в этилацетате, в присутствии небольшого количества основания, например амина, такого как триэтиламин, в присутствии Pt-C. Эту реакцию предпочтительно проводят при повышенной температуре и давлении или до полного завершения реакции. Предпочтительными являются температуры 30-70°С, например 50°С, и давление 2-10 бар, например 5 бар.
Стадия К. После раскрытия цикла в производном пиперидинона формулы (XXIV) в качестве промежуточного соединения получают γ-гидроксикислоту, которую лактонизируют, при этом получают соединение формулы (XI), где R1, R2, R3 и R8 определены в данном контексте. Предпочтительно соединение, полученное выше на стадии гидрирования, сначала обрабатывают основанием, например неорганическим основанием, таким как NaOH, при этом получают промежуточную γ-гидроксикислоту. Более предпочтительно используют водный раствор гидроксида натрия, например 2 н. раствор. Необязательно реакцию проводят в присутствии пригодных сорастворителей, например ТГФ. Предпочтительно используют межфазный катализатор (например, ТЕВА-Cl). Реакцию предпочтительно проводят при 20-60°С, более предпочтительно при 40°С. Полученную γ-гидроксикислоту, например, в форме натриевой соли, затем обрабатывают кислотой, например ледяной уксусной кислотой, при этом происходит лактонизация. Обычно используют избыток кислоты.
Наконец, соединения формулы (XI) превращают в соединения формулы (А), где R1, R2, R3, R4 и R5 определены в данном контексте выше, т.е. проводят остальные стадии синтеза, при этом используют условия реакций, описанные в данном контексте в разделе Примеры, или известные методики, см. ЕР-А-0678503. Более подробно после обработки амином H2NR5, где группа R5 определена выше в данном контексте, происходит раскрытие лактонового цикла в соединении формулы (XI), при этом образуется амид формулы (XIII). Реакцию обычно проводят, как описано в данном контексте в разделе Примеры или при использовании известных методик, см., например, ЕР-А-0678503. В конечном итоге соединения формулы (XIII) превращают в соединения формулы (А), где R1, R2, R3, R4 и R5 определены выше в данном контексте, с использованием следующих стадий: удаление N-защитной группы в соединении формулы (XIII), при этом получают свободный амин с использованием стандартных защитных групп и методик, описанных в статьях, указанных ниже, и необязательно образование солей, при этом получают соединения формулы (А), как описано в данном контексте в разделе Примеры. Обычные методы получения солей описаны, например, в патенте US-A-5559111. Конечные стадии показаны на схеме 5.
Схема 5. Конечные стадии получения соединения формулы (А) из соединения формулы (XI).
В другом варианте соединения формулы (X) получают, используя следующие стадии. Карбоксильная группа в соединении (X) взаимодействует с амином H2NR5, где R5 определен в данном контексте выше, в условиях конденсации пептидов, при этом образуется амид формулы (XII) согласно известным методикам, см., например, Houben-Weyl, Methoden der Organische Chemie, 4 издание, Synthese von Peptiden 1.
После соответствующего стереоселективного восстановления С-4 карбонильной группы в соединении формулы (XII) получают соединение формулы (XIII). См. R.V.Hoffman и др. JOC, 67, 1045 (2002) и цитированную литературу, R.V.Hoffman и др., JOC, 62, 2292 (1997), М.Т.Reetz и др., Chem. Commun. 1474 (1989). Наконец, соединения формулы (XIII) превращают в соединения формулы (А), где R1, R2, R3, R4 и R5 определены выше в данном контексте, для этого удаляют N-защитную группу в соединении (XIII) и получают свободный амин, используя стандартные защитные группы и описанные в цитированной в данном контексте литературе методики, и, необязательно, образование соли, при этом получают соединение формулы (А), в условиях реакции, описанных в данном контексте в разделе Примеры. Типичные методики образования солей описаны, например, в патенте US-A-5559111.
Другие объекты, признаки, преимущества и аспекты настоящего изобретения представляются очевидными специалистам в данной области после ознакомления с настоящим описанием, разделом Примеры и формулой изобретения. Следует понимать, однако, что предпочтительные варианты осуществления настоящего изобретения, представленные в описании и формуле изобретения, даны только для иллюстрации настоящего изобретения. Специалисту в данной области представляется очевидным, что возможны различные изменения и модификации настоящего изобретения, не выходя за пределы сущности и объема изобретения.
Ниже приведены определения различных терминов, использованных при описании соединений по настоящему изобретению. Эти определения применимы к терминам, использованным в данном контексте, если не указано иное в конкретных случаях в отношении отдельного термина или в составе группы. Каждое определение заместителя может быть объединено с любым другим определением другого заместителя, включая в обоих случаях предпочтительные значения.
R1 означает галоген, C1-С6галогеналкил, C1-С6алкокси(C1-С6)алкилокси или C1-С6алкокси(C1-С6)алкил. Предпочтительные варианты осуществления изобретения описаны ниже.
R2 означает галоген, С1-С4алкил или С1-С4алкокси.
Предпочтительные варианты осуществления изобретения описаны ниже.
R3 и R4 независимо означают разветвленный С3-С6алкил. Предпочтительные варианты осуществления изобретения описаны ниже.
R5 означает циклоалкил, С1-С6алкил, С1-С6гидроксиалкил, C1-С6алкокси(C1-С6)алкил, C1-С6алканоилокси(C1-С6)алкил, C1-С6аминоалкил, C1-С6алкиламино(C1-С6)алкил, C1-С6диалкиламино(C1-С6)алкил, C1-С6алканоиламино(C1-С6)алкил, НО(O)С(C1-С6)алкил, C1-С6алкил-O-(O)С(C1-С6)алкил, H2N-C(O)(C1-С6)алкил, C1-С6алкил-HNC(O)(C1-С6)алкил или (C1-С6алкил)2N-С(O)(C1-С6)алкил. Предпочтительные варианты осуществления изобретения описаны ниже.
R6 означает С1-С20алкил, С3-С12циклолкил, С3-С12циклолкил(C1-С6)алкил, С6-С10арил или С6-С10арил(C1-С6)алкил. Предпочтительные варианты осуществления изобретения описаны ниже.
R7 означает пригодную O-защитную группу, известную в данной области техники. Примеры таких групп включают С1-С6алкил, C1-С6алкокси(C1-С6)алкилокси, C6-С10арил(C1-С6)алкил, C1-С6алкоксикарбонил, С6-С10арил(C1-С6)алкоксикарбонил или (С1-С8алкил)3силил. Предпочтительные варианты осуществления изобретения описаны ниже.
R8 означает пригодную N-защитную группу, известную в данной области техники, например аминозащитную группу, используемую в химии пептидов (см. «Protective groups in Organic Synthesis», 5 издание, Ed. Т.W.Greene & P.G.M.Wuts), прежде всего для защиты пирролидинов.
Пригодные защитные группы включают, например, (1) С1-С2-алкил, моно-, ди- или тризамещенный фенилом, такой как бензил (или) бензгидрил или тритил, где фенильное кольцо незамещено или содержит в качестве заместителя один или более, например два или три остатка, например, выбранные из группы, включающей С1-С7алкил, гидрокси, С1-С7алкокси, С2-С8алканоилокси, галоген, нитро, циано и CF3, фенил(С1-С2)алкоксикарбонил, аллил или циннамил. Прежде всего предпочтительными являются бензилоксикарбонил (Cbz), 9-флуоренилметилоксикарбонил (Fmoc), бензилоксиметил (ВОМ), пивалоилоксиметил (РОМ), трихлорэтоксикарбонил (Troc), 1-адамантилоксикарбонил (Adoc), а также бензил, кумил, бензгидрил, тритил, аллил, аллок (аллилоксикарбонил). В качестве защитных групп используют также силил, например триалкилсилил, прежде всего триметилсилил, трет-бутилдиметилсилил, триэтилсилил, триизопропилсилил, триметилсилилэтоксиметил (SEM), а также замещеный сульфонил или замещенный сульфенил.
Примеры групп R8 включают С6-С10арил(C1-С6)алкил и С1-С6алкилкарбонил, С6-С10арилкарбонил, C1-С6алкоксикарбонил и С6-С10арил(C1-С6)алкоксикарбонил. Другие предпочтительные варианты осуществления изобретения описаны ниже.
R9 означает C1-С20алкил, С3-С12циклоалкил, С3-С12циклоалкил(C1-С6)алкил, С6-С10арил, С2-С20алкенил или С6-С10арил(С1-С6)алкил. В одном варианте осуществления R9 означает С1-С20алкил, С3-С12циклоалкил, С3-С12циклоалкил(C1-С6)алкил, С6-С10арил или С6-С10арил(C1-С6)алкил. Предпочтительные варианты осуществления изобретения описаны ниже.
Алкильные группы R1 и R2 являются линейными или разветвленными и предпочтительно включают от 1 до 6 атомов углерода, прежде всего от 1 до 4 атомов углерода. Примеры включают метил, этил, н- и изопропил, н-, изо- и третбутил, пентил и гексил.
Галогеналкил R1 является линейным или разветвленным и предпочтительно содержит от 1 до 4 атомов углерода, прежде всего 1 или 2 атома углерода. Примеры включают фторметил, дифторметил, трифторметил, хлорметил, дихлорметил, трихлорметил, 2-хлорэтил и 2,2,2-трифторэтил.
Алкокси R1 и R2 являются линейными или разветвленными и предпочтительно содержат от 1 до 4 атомов углерода. Примеры включают метокси, этокси, н- и изопроилокси, н-, изо- и трет-бутилокси, пентилокси и гексилокси.
Алкоксиалкил R1 является линейным или разветвленным. Алкоксигруппа предпочтительно содержит от 1 до 4, прежде всего 1 или 2 атома углерода, а алкильная группа предпочтительно содержит от 1 до 4 атомов углерода. Примеры включают метоксиметил, 2-метоксиэтил, 3-метоксипропил, 4-метоксибутил, 5-метоксипентил, 6-метоксигексил, этоксиметил, 2-этоксиэтил, 3-этоксипропил, 4-этоксибутил, 5-этоксипентил, 6-этоксигексил, пропилоксиметил, бутилоксиметил, 2-пропилоксиэтил и 2-бутилоксиэтил.
C1-С6алкокси(C1-С6)алкилокси R1 и R7 являются линейными или разветвленными. Алкоксигруппа предпочтительно включает от 1 до 4, прежде всего 1 или 2 атома углерода, алкилоксигруппа предпочтительно включает от 1 до 4 атомов углерода. Примеры включают метоксиметилокси, 2-метоксиэтилокси, 3-метоксипропилокси, 4-метоксибутилокси, 5-метоксипентилокси, 6-метоксигексилокси, этоксиметилокси, 2-этоксиэтилокси, 3-этоксипропилокси, 4-этоксибутилокси, 5-этоксипентилокси, 6-этоксигексилокси, пропилоксиметилокси, бутилоксиметилокси, 2-пропилоксиэтилокси и 2-бутилоксиэтилокси.
Разветвленный алкил R3 и R4 предпочтительно содержит от 3 до 6 атомов углерода. Примеры включают изопропил, изо- и трет-бутил и разветвленные изомеры пентила и гексила.
Циклоалкил R5 предпочтительно содержит в цикле от 3 до 8 атомов углерода, прежде всего 3 до 5. Примеры включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклооктил. Циклоалкил необязательно содержит один или более заместителей, таких как алкил, галоген, оксо, гидрокси, алкокси, амино, алкиламино, диалкиламино, тиол, алкилтио, нитро, циано, гетероциклил и т.п.
Алкил R5 является линейным или разветвленным алкилом и предпочтительно содержит от 1 до 6 атомов углерода. Примеры алкилов перечислены выше. Предпочтительными являются метил, этил, н- и изопропил, н- изо- и трет-бутил.
C1-С6гидроксиалкил R5 является линейным или разветвленным и предпочтительно содержит от 2 до 6 атомов углерода. Примеры включают 2-гидроксиэтил, 2-гидроксипропил, 3-гидроксипропил, 2-, 3- или 4-гидроксибутил, гидроксипентил и гидроксигексил.
C1-С6алкокси(C1-С6)алкил R5 является линейным или разветвленным. Алкоксигруппа предпочтительно содержит от 1 до 4 атомов С, а алкильная группа содержит от 2 до 4 атомов углерода. Некоторые примеры включают 2-метоксиэтил, 2-метоксипропил, 3-метоксипропил, 2-, 3- или 4-метоксибутил, 2-этоксиэтил, 2-этоксипропил, 3-этоксипропил и 2-, 3- или 4-этоксибутил.
C1-С6алканоилокси(C1-С6)алкил R5 является линейным или разветвленным. Группа алканоилокси предпочтительно содержит от 1 до 4 атомов углерода, а алкильная группа предпочтительно содержит от 2 до 4 атомов углерода. Некоторые примеры включают формилоксиметил, формилоксиэтил, ацетилоксиэтил, пропионилоксиэтил и бутироилоксиэтил.
C1-С6аминоалкил R5 является линейным или разветвленным и предпочтительно содержит от 2 до 4 атомов углерода. Некоторые примеры включают 2-аминоэтил, 2- или 3-аминопропил и 2-, 3- или 4-аминобутил.
Группа R5, C1-С6алкиламино(C1-С6)алкил и C1-С6диалкиламино(C1-С6)алкил является линейной или разветвленной. Группа алкиламино предпочтительно включает С1-С4алкил, а алкильная группа предпочтительно включает от 2 до 4 атомов углерода. Некоторые примеры включают 2-метиламиноэтил, 2-диметиламиноэтил, 2-этиламиноэтил, 2-этиламиноэтил, 3-метиламинопропил, 3-диметиламинопропил, 4-метиламинобутил и 4-диметиламинобутил.
НО(O)С(C1-С6)алкил R5 является линейным или разветвленным, алкильная группа предпочтительно включает от 2 до 4 атомов углерода. Некоторые примеры включают карбоксиметил, карбоксиэтил, карбоксипропил и карбоксибутил.
C1-С6алкил-O-(O)-С(C1-С6)алкил R5 является линейным или разветвленным, алкильная группа предпочтительно независимо включает от 1 до 4 атомов углерода. Некоторые примеры включают метилкарбонилметил, 2-метоксикарбонилэтил, 3-метоксикарбонилпропил, 4-метоксикарбонилбутил, этоксикарбонилметил, 2-этоксикарбонилэтил, 3-этоксикарбонилпропил и 4-этоксикарбонилбутил.
H2N-С(O)(C1-С6)алкил R5 является линейным или разветвленным, алкильная группа предпочтительно включает от 2 до 6 атомов углерода. Некоторые примеры включают карбамидометил, 2-карбамидоэтил, 2-карбамидо-2,2-диметилэтил, 2- или 3-карбамидопропил, 2-, 3- или 4-карбамидобутил, 3-карбамидо-2-метилпропил, 3-карбамидо-1,2-диметилпропил, 3-карбамидо-3-этилпропил, 3-карбамидо-2,2-диметилпропил, 2-, 3-, 4- или 5-карбамидопентил, 4-карбамидо-3,3- или -2,2-диметилбутил.
C1-С6алкил-NH-С(O)(C1-С6)алкил или (C1-С6алкил)2N-С(O)(C1-С6)алкил R5 является линейным или разветвленным, группа NH-алкил предпочтительно содержит от 1 до 4 атомов углерода, а алкильная группа предпочтительно содержит от 2 до 6 атомов углерода. Примеры включают карбамидоалкильные группы, определенные в данном контексте выше, атом N в которых содержит в качестве заместителя один или два радикала метил, этил, пропил или бутил.
Алкилы R6, R7, R9 и R10 являются линейными или разветвленными и содержат от 1 до 12 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 8 атомов углерода. Прежде всего предпочтительным является линейный С1-С4алкил. Некоторые примеры включают метил, этил и изомеры пропила, бутила, пентила, гексила, гептила, октила, нонила, децила, ундецила, додецила, тетрадецила, гексадецила, октацила и эйкозила. Наиболее предпочтительными являются метил и этил.
Циклоалкильные группы R6, R9 и R10 предпочтительно содержат от 3 до 8 атомов углерода в цикле, прежде всего 5 или 6 атомов. Некоторые примеры включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклооктил и циклододецил.
Циклоалкилалкилы R6, R9 и R10 содержат предпочтительно от 4 до 8 атомов углерода в цикле, наиболее предпочтительно 5 или 6 и предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода в алкильной группе, наиболее предпочтительно 1 или 2 атома углерода. Некоторые примеры включают циклопропилметил, циклобутилметил, циклопентилметил или циклопентилэтил и циклогексилметил или 2-циклогексилэтил.
Алкоксикарбонил R7 и R8 содержит линейные или разветвленные алкильные группы, предпочтительно содержащие от 1 до 4 атомов углерода. Примеры включают метокси, этокси, н- и изопропилокси, н-, изо- и трет-бутилокси, пентилокси и гексилокси.
Арилалкоксикарбонил R7 и R8 включает линейный или разветвленный алкил, предпочтительно содержащий от 1 до 4 атомов углерода, и арильный остаток, предпочтительно фенил. Примеры включают бензилоксикарбонил.
Алкенил R9 является линейным или разветвленным алкилом, содержащим двойную связь, и содержащим предпочтительно от 2 до 12 атомов углерода, наиболее предпочтительно от 2 до 8 атомов углерода. Предпочтительным является линейный С2-С4алкенил. Некоторые примеры алкильных групп включают этил и изомеры следующих групп: пропил, бутил, пентил, гексил, гептил, октил, нонил, децил, ундецил, додецил, тетрадецил, гексадецил, октацил и эйкозил, каждая из которых содержит двойную связь. Прежде всего предпочтительным является аллил.
Арил R6, R9 и R10 предпочтительно означает фенил или нафтил.
Аралкил R6, R7, R8, R9 и R10 предпочтительно означают бензил или фенетил.
В предпочтительном варианте осуществления R1 означает C1-С6алкокси(C1-С6)алкилокси, как определено выше, наиболее предпочтительно метокси- или этокси-(С1-С4)алкилокси.
В предпочтительном варианте R2 означает алкокси, как определено выше, наиболее предпочтительно метокси или этокси.
В предпочтительном варианте R1 означает метокси- или этокси(С1-С4)алкилокси, a R2 предпочтительно означает метокси или этокси. Наиболее предпочтительны соединения формулы (А), где R1 означает 3-метоксипропилокси, a R2 означает метокси.
В предпочтительном варианте R3 и R4 в каждом случае означают изопропил.
В предпочтительном варианте R5 означает N2N-С(O)(C1-С6)алкил, C1-С6алкил-NH-С(O)(C1-С6)алкил или (C1-С6алкил)2N-С(O)(C1-С6)алкил, предпочтительные примеры описаны выше, предпочтительно H2N-C(O)(C1-С6)алкил, наиболее предпочтительно карбамидо-2,2-диметилэтил.
В предпочтительном варианте R6 означает С1-С6алкил, более предпочтительно С1-С4алкил, наиболее предпочтительно метил или этил.
В предпочтительном варианте R7 и R8 независимо означают арилалкоксикарбонил, алкоксикарбонил или аралкил, например бензил, трет-бутоксикарбонил или бензилоксикарбонил.
В предпочтительном варианте R7 и R8 независимо означают трет-бутокси- или бензилоксикарбонил.
В предпочтительном варианте R9 означает C1-С6алкил или С6-С10арил(С1-С4)алкил, более предпочтительно С1-С4алкил или бензил, наиболее предпочтительно метил, этил, трет-бутил или бензил.
Соответственно предпочтительными являются способы по настоящему изобретению, в которых соединение формулы (А) характеризуется формулой
где R1 означает 3-метоксипропилокси, R2 означает метокси, а R3 и R4 означают изопропил, или используют его фармацевтически приемлемые соли.
Более предпочтительными являются способы по настоящему изобретению, в которых соединение формулы (В) означает полуфумарат (2-карбамоил-2-метилпропил)амида (2S,4S,5S,7S)-5-амино-4-гидрокси-2-изопропил-7-[4-метокси-3-(3-(2-карбамоил-2метоксипропокси)бензил]-8-метилнонановой кислоты, известный под названием алискирен.
Настоящее изобретение также включает следующие основные промежуточные соединения, используемые для получения соединения формулы (А). Каждое из этих промежуточных соединений является важным компонентом для синтеза соединения формулы (А) как с точки зрения состава функциональных групп, так и с точки зрения стереохимии. Каждое из этих промежуточных соединений получают согласно стадиям, как указано на схемах 1, 1a, 1b, 1c, 2 и 4, в отдельности или в комбинации, по любой из соответствующих методик, как показано на схемах. В другом варианте эти промежуточные соединения получают из любых других промежуточных продуктов, полученных на любой из стадий, как показано на схемах, включая предшествующие промежуточные продукты, при этом получают соответствующее основное промежуточное соединение в одну стадию.
Следующие промежуточные соединения можно использовать для получения соединений формулы (А):
Соединения формулы
где R3 означает разветвленный С3-С6алкил, предпочтительно изопропил, а R6 означает С1-С20алкил, С3-С12циклоалкил, С3-С12циклоалкил(C1-С6)алкил, C6-С10арил или С6-С10арил(C1-С6)алкил, предпочтительно С1-С4алкил, наиболее предпочтительно метил или этил;
соединения формулы
где R3 означает разветвленный С3-С6алкил, предпочтительно изопропил;
соединения формулы
где R3 означает разветвленный С3-С6алкил, предпочтительно изопропил, а R8 означает N-защитную группу, например С6-С10арил(C1-С6)алкил, C1-С6алкилкарбонил, С6-С10арилкарбонил, C1-С6алкоксикарбонил или С6-С10арил(C1-С6)алкоксикарбонил;
соединения формулы
где R3 означает С3-С6алкил, предпочтительно изопропил;
соединения формулы
где R3 означает разветвленный С3-С6алкил, предпочтительно изопропил, R7 означает O-защитную группу, например C1-С6алкил, C1-С6алкокси(C1-С6)алкилокси, С6-С10арил(C1-С6)алкил, C1-С6алкоксикарбонил, С6-С10арил(C1-С6)алкоксикарбонил или (С1-С8алкил)3силил, R8 означает N-защитную группу, например С6-С10арил(C1-С6)алкил, C1-С6алкилкарбонил, С6-С10арилкарбонил, C1-С6алкоксикарбонил или С6-С10арил(C1-С6)алкоксикарбонил;
соединения формулы
где R1 означает галоген, C1-С6галогеналкил, C1-С6алкокси(C1-С6)алкилокси или C1-С6алкокси(C1-С6)алкил, R2 означает галоген, С1-С4алкил или C1-С4алкокси, R3 означает разветвленный С3-С6алкил, R7 означает C1-С6алкил, C1-С6алкокси(C1-С6)алкилокси, С6-С10арил(C1-С6)алкил, C1-С6алкоксикарбонил, С6-С10арил(C1-С6)алкоксикарбонил или (С1-С8алкил)3силил, R8 означает С6-С10арил(C1-С6)алкил, C1-С6алкиликарбонил, C6-С10арилкарбонил, C1-С6алкоксикарбонил, С6-С10арил(C1-С6)алкоксикарбонил.
Предпочтительны соединения формулы (V), характеризующиеся формулой
где R1 означает 3-метоксипропилокси, R2 означает метокси, R3 означает изопропил, a R11 и R12 независимо означают трет-бутил или бензил.
Предпочтительными являются соединения формулы (V'), где R11 и R12 означают трет-бутил.
В качестве промежуточных соединений для получения соединений формулы (А) можно также использовать:
соединения формулы
где R1 означает галоген, C1-С6галогеналкил, C1-С6алкокси(C1-С6)алкилокси или C1-С6алкокси(C1-С6)алкил, R2 означает галоген, С1-С4алкил или С1-С4алкокси, R3 означает разветвленный С3-С6алкил, a R8 означет С6-С10арил(C1-С6)алкил, C1-С6алкилкарбонил, С6-С10арилкарбонил, C1-С6алкоксикарбонил, С6-С10арил(C1-С6)алкоксикарбонил.
Предпочтительными являются соединения формулы (VII), характеризующиеся формулой
где R1 означает 3-метоксипропилокси, R2 означает метокси, R3 означает изопропил, а R12 означает трет-бутил или бензил.
Предпочтительными являются соединения формулы (VII'), где R12 означает трет-бутил.
В качестве промежуточных соединений для получения соединений формулы (А) можно также использовать:
соединения формулы
где R1 означает галоген, С1-С6галогеналкил, C1-С6алкокси(C1-С6)алкилокси или C1-С6алкокси(C1-С6)алкил, R2 означает галоген, С1-С4алкил или С1-С4алкокси, R3 и R4 независимо означают разветвленный С3-С6алкил, R8 означает С6-С10арил(C1-С6)алкил, C1-С6алкилкарбонил, С6-С10арилкарбонил, C1-С6алкоксикарбонил, С6-С10арил(C1-С6)алкоксикарбонил, R9 означает С1-С20алкил, С3-С12циклоалкил, С3-С12циклоалкил(C1-С6)алкил, С6-С10арил, С2-С20алкенил или С6-С10арил(C1-С6)алкил, предпочтительно C1-С6алкил или С6-С10арил(С1-С4)алкил, предпочтительно С1-С4алкил или бензил.
В качестве промежуточных соединений для получения соединений формулы (А) можно также использовать:
соединения формулы
где R1 означает галоген, C1-С6галогеналкил, C1-С6алкокси(C1-С6)алкилокси или C1-С6алкокси(C1-С6)алкил, R2 означает галоген, С1-С4алкил или С1-С4алкокси, R3 и R4 независимо означают разветвленный С3-С6алкил, R8 означает С6-С10арил(C1-С6)алкил, C1-С6алкилкарбонил, С6-С10арилкарбонил, C1-С6алкоксикарбонил, С6-С10арил(C1-С6)алкоксикарбонил.
Предпочтительными являются соединения формулы (X), характеризующиеся формулой
где R1 означает 3-метоксипропилокси, R2 означает метокси, R3 означает изопропил, R4 означает изопропил, a R12 означает трет-бутил или бензил.
Предпочтительными являются соединения формулы (X'), где R12 означает трет-бутил.
Соединения формулы
где R1 означает галоген, C1-С6галогеналкил, C1-С6алкилокси(C1-С6)алкилокси или C1-С6алкокси(C1-С6)алкил, предпочтительно 3-метоксипропилокси, R2 означает галоген, С1-С4алкил или С1-С4алкокси, предпочтительно метокси, R3 и R4 независимо означают разветвленный С3-С6алкил, предпочтительно каждый означает изопропил, R8 означает N-защитную группу, например С6-С10арил(C1-С6)алкил, C1-С6алкилкарбонил, C6-С10арилкарбонил, C1-С6алкоксикарбонил или С6-С10арил(C1-С6)алкоксикарбонил.
Соединения формулы
где R1 означает галоген, C1-С6галогеналкил, C1-С6алкокси(C1-С6)алкилокси или C1-С6алкокси(C1-С6)алкил, предпочтительно 3-метоксипропилокси, R2 означает галоген, С1-С4алкил или С1-С4алкокси, предпочтительно метокси, R3 означает разветвленный С3-С6алкил, предпочтительно изопропил, R8 означает N-защитную группу, например С6-С10арил(C1-С6)алкил, C1-С6алкилкарбонил, С6-С10арилкарбонил, C1-С6алкоксикарбонил или С6-С10арил(C1-С6)алкоксикарбонил, R9 означает С1-С20алкил, С3-С12циклоалкил, С3-С12циклоалкил(C1-С6)алкил, С6-С10арил, С2-С20алкенил или С6-С10арил(C1-С6)алкил, предпочтительно C1-С6алкил или С6-С10арил-С1-С4алкил, предпочтительно С1-С4алкил или бензил.
Соединения формулы
где R1 означает галоген, C1-С6галогеналкил, C1-С6алкокси(C1-С6)алкилокси или C1-С6алкокси(C1-С6)алкил, предпочтительно 3-метоксипропилокси, R2 означает галоген, С1-С4алкил или С1-С4алкокси, предпочтительно метокси, R3 означает разветвленный С3-С6алкил, предпочтительно изопропил, R8 означает N-защитную группу, например С6-С10арил(C1-С6)алкил, C1-С6алкилкарбонил, С6-С10арилкарбонил, C1-С6алкоксикарбонил или С6-С10арил(C1-С6)алкоксикарбонил, R9 означает С1-С20алкил, С3-С12циклоалкил, С3-С12циклоалкил(C1-С6)алкил, С6-С10арил, С2-С20алкенил или С6-С10арил(C1-С6)алкил, предпочтительно C1-С6алкил или С6-С10арил(С1-С4)алкил, предпочтительно С1-С4алкил или бензил.
Соединения формулы
где R1 означает галоген, C1-С6галогеналкил, C1-С6алкокси(C1-С6)алкилокси или C1-С6алкокси(C1-С6)алкил, предпочтительно 3-метоксипропилокси, R2 означает галоген, С1-С4алкил или С1-С4алкокси, предпочтительно метокси, R3 означает разветвленный С3-С6алкил, предпочтительно изопропил, a R8 означает N-защитную группу, например С6-С10арил(C1-С6)алкил, C1-С6алкилкарбонил, С6-С10арилкарбонил, С1-С6алкоксикарбонил или С6-С10арил(C1-С6)алкоксикарбонил.
Соединения формулы
где R1 означает галоген, С1-С6галогеналкил, C1-С6алкокси(C1-С6)алкилокси или C1-С6алкокси(C1-С6)алкил, предпочтительно 3-метоксипропилокси, R2 означает галоген, С1-С4алкил или С1-С4алкокси, предпочтительно метокси, R3 означает разветвленный С3-С6алкил, предпочтительно изопропил.
Соединения формулы
где R1 означает галоген, C1-С6галогеналкил, C1-С6алкокси(C1-С6)алкилокси или C1-С6алкокси(C1-С6)алкил, предпочтительно 3-метоксипропилокси, R2 означает галоген, С1-С4алкил или С1-С4алкокси, предпочтительно метокси, R3 означает разветвленный С3-С6алкил, предпочтительно изопропил.
Соединения формулы
где R1 означает галоген, C1-С6галогеналкил, C1-С6алкокси(C1-С6)алкилокси или C1-С6алкокси(C1-С6)алкил, предпочтительно 3-метоксипропилокси, R2 означает галоген, С1-С4алкил или С1-С4алкокси, предпочтительно метокси, R3 означает разветвленный С3-С6алкил, предпочтительно изопропил, R7 означает O-защитную группу, например C1-С6алкил, C1-С6алкокси(C1-С6)алкилокси, С6-С10арил(C1-С6)алкил, C1-С6алкоксикарбонил, С6-С10арил(C1-С6)алкоксикарбонил или (С1-С8алкил)3силил, R8 означает N-защитную группу, например С6-С10арил(C1-С6)алкил, С1-С6алкилкарбонил, С6-С10арилкарбонил, C1-С6алкоксикарбонил или С6-С10арил(C1-С6)алкоксикарбонил.
Соединения формулы
где R1 означает галоген, C1-С6галогеналкил, C1-С6алкокси(C1-С6)алкилокси или C1-С6алкокси(C1-С6)алкил, предпочтительно 3-метоксипропилокси, R2 означает галоген, С1-С4алкил или С1-С4алкокси, предпочтительно метокси, R3 означает разветвленный С3-С6алкил, предпочтительно изопропил, R7 означает O-защитную группу, например C1-С6алкил, C1-С6алкокси(C1-С6)алкилокси, С6-С10арил(C1-С6)алкил, C1-С6алкоксикарбонил, С6-С10арил(C1-С6)алкоксикарбонил или (С1-С8алкил)3силил, R8 означает N-защитную группу, например С6-С10арил(C1-С6)алкил, C1-С6алкилкарбонил, С6-С10арилкарбонил, C1-С6алкоксикарбонил или С6-С10арил(C1-С6)алкоксикарбонил.
Соединения формулы
где R1 означает галоген, C1-С6галогеналкил, C1-С6алкокси(C1-С6)алкилокси или C1-С6алкокси(C1-С6)алкил, предпочтительно 3-метоксипропилокси, R2 означает галоген, С1-С4алкил или С1-С4алкокси, предпочтительно метокси, R3 означает разветвленный С3-С6алкил, предпочтительно изопропил, R7 означает O-защитную группу, например C1-С6алкил, C1-С6алкокси(C1-С6)алкилокси, С6-С10арил(C1-С6)алкил, C1-С6алкоксикарбонил, С6-С10арил(C1-С6)алкоксикарбонил или (С1-С8алкил)3силил, R8 означает N-защитную группу, например С6-С10арил(C1-С6)алкил, C1-С6алкилкарбонил, С6-С10арилкарбонил, C1-С6алкоксикарбонил или С6-С10арил(C1-С6)алкоксикарбонил.
Соединения формулы
где R1 означает галоген, С1-С6галогеналкил, C1-С6алкокси(C1-С6)алкилокси или C1-С6алкокси(C1-С6)алкил, предпочтительно 3-метоксипропилокси, R2 означает галоген, С1-С4алкил или С1-С4алкокси, предпочтительно метокси, R3 означает разветвленный С3-С6алкил, предпочтительно изопропил, R7 означает O-защитную группу, например C1-С6алкил, C1-С6алкокси(C1-С6)алкилокси, С6-С10арил(C1-С6)алкил, C1-С6алкоксикарбонил, С6-С10арил(C1-С6)алкоксикарбонил или (С1-С8алкил)3силил, R8 означает N-защитную группу, например С6-С10арил(C1-С6)алкил, C1-С6алкилкарбонил, С6-С10арилкарбонил, C1-С6алкоксикарбонил или С6-С10арил(C1-С6)алкоксикарбонил.
Соединения формулы:
где R1 означает галоген, C1-С6галогеналкил, C1-С6алкокси(C1-С6)алкилокси или C1-С6алкокси(C1-С6)алкил, предпочтительно 3-метоксипропилокси, R2 означает галоген, С1-С4алкил или С1-С4алкокси, предпочтительно метокси, R3 означает разветвленный С3-С6алкил, предпочтительно изопропил, R7 означает O-защитную группу, например C1-С6алкил, C1-С6алкокси(C1-С6)алкилокси, С6-С10арил(C1-С6)алкил, C1-С6алкоксикарбонил, С6-С10арил(C1-С6)алкоксикарбонил или (С1-С8алкил)3силил, R8 означает N-защитную группу, например С6-С10арил(C1-С6)алкил, C1-С6алкилкарбонил, С6-С10арилкарбонил, C1-С6алкоксикарбонил или С6-С10арил(C1-С6)алкоксикарбонил.
Более того, настоящее изобретение также включает хиральное производное малоната формулы (VIIIb), которое является важным промежуточным фрагментом для синтеза ингибиторов ренина
где R4 и R9 определены в данном контексте. Предпочтительным является хиральное производное малоната формулы (VIII'b)
Предпочтительно заместитель R9 означает метил или этил, наиболее предпочтительно метил.
Как указано выше в данном контексте, соединения по настоящему изобретению можно превращать в кислотно-аддитивные соли. Кислотно-аддитивные соли получают с использованием минеральных кислот, органических карбоновых кислот или органических сульфокислот, например соляной, фумаровой и метансульфоновой кислот соответственно.
В связи с аналогичной структурой свободных соединений и их солей при упоминании соединения в данном контексте имеется в виду и его соль при условии, что это возможно или целесообразно в данных условиях.
Соединения, включая их соли, также получают в форме гидратов или они включают другой растворитель, использованный для кристаллизации.
Настоящее изобретение также включает любой из вариантов вышеописанных способов, в которых в качестве исходных соединений используют промежуточный продукт, полученный на любой стадии, например соединение формулы (IIa), формулы (IIb), формулы (IIc), формулы (IId), формулы (IIe), формулы (IIf), формулы (IIg), формулы (III), формулы (IV), формулы (V), формулы (VI), формулы (VII), формулы (VIII), формулы (IX), формулы (X), формулы (XI), формулы (XII), формулы (XIII), формулы (XIV), формулы (XV), формулы (XVI), формулы (XVII), формулы (XVIII), формулы (XIX), формулы (XX), формулы (XXI), формулы (XXII), формулы (XXIII) или формулы (XXIV), а затем проводят остальные стадии, или в которых реагенты используют в форме солей. Более того, для получения соединений формулы (А) можно использовать комбинацию любых других схем синтеза с использованием общих промежуточных соединений.
При необходимости для защиты функциональных групп от нежелательных взаимодействий с компонентами реакции в условиях конкретных химических превращений по настоящему изобретению используют защитные группы. Необходимость использования защитных групп и их выбор в каждой конкретной реакции известна специалистам в данной области и зависит от природы защищаемой функциональной группы (амино, гидроксил, тиол и т.д.), структуры и стабильности молекулы, содержащей функциональную группу, и условий реакции.
Известные защитные группы, удовлетворяющие требуемым условиям, и их введение и удаление описано, например, в книгах McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London, NY (1973); Greene and Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, Inc., NY (1999).
В описанных в данном контексте способах активированные производные карбоновых кислот формулы (VIIIa) включают хлорангидриды, бромангидриды и фторангидриды, смешанные ангидриды, сложные (низш.)алкиловые эфиры и их активированные эфиры. Смешанные ангидриды являются предпочтительными и включают ангидриды пиваловой кислоты или (низш.)алкиловые полуэфиры угольной кислоты, такие как этиловые или изобутиловые аналоги. Активированные эфиры включают, например, сукцинимидные, фталимидные или 4-нитрофениловые эфиры. Карбоновые кислоты формулы (VII) превращают в активированные производные по методике, описанной в данном контексте, или по известной методике.
Вышеописанные реакции проводят по стандартным методикам в присутствии или отсутствие разбавителя, который предпочтительно является инертным в отношении используемых реагентов, а также является растворителем, в присутствии катализаторов, конденсирующих или других агентов соответственно и/или в инертной атмосфере, при низкой температуре, комнатной температуре или повышенной температуре (предпочтительно вблизи или равной температуре кипения используемых растворителей) и при атмосферном или повышенном давлении.
Пригодными растворителями являются вода и органические растворители, прежде всего полярные органические растворители, которые также можно использовать в виде смеси по крайней мере двух растворителей. Примеры растворителей включают углеводороды (петролейный эфир, пентан, гексан, циклогексан, метилциклогексан, бензол, толуол, ксилол), галогенированные углеводороды (дихлорметан, хлороформ, тетрахлорэтан, хлорбензол), простой эфир (диэтиловый эфир, дибутиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметиловый или диэтиловый эфир этиленгликоля), эфиры карбоновых кислот или лактоны (метилацетат, этилацетат, метилпропионат, валеролактон), N,N-замещенные карбоксамиды и лактамы (диметилформамид, диметилацетамид, N-метилпирролидон), кетоны (ацетон, метилизобутилкетон, циклогексанон), сульфоксиды и сульфоны (диметилсульфоксид, диметилсульфон, тетраметилсульфон), спирты (метанол, этанол, н- или изо-пропанол, н-, изо- или трет-бутанол, пентанол, гексанол, циклогексанол, циклогександиол, гидроксиметил- или дигидроксиметилциклогексан, бензиловый спирт, этиленгликоль, диэтиленгликоль, пропандиол, бутандиол, монометиловый или моноэтиловый эфир этиленгликоля, монометиловый или моноэтиловый эфир диэтиленгликоля, нитрилы (ацетонитрил, пропионитрил), третичные амины (триметиламин, триэтиламин, трипропиламин и трибутиламин, пиридин, N-метилпирролидин, N-метилпиперазин, N-метилморфолин) и органические кислоты (уксусная кислота, муравьиная кислота).
Описанные выше реакции предпочтительно проводят в инертной атмосфере, более предпочтительно в атмосфере азота.
Соединения по настоящему изобретению выделяют с помощью известных методов, например экстракцией, кристаллизацией и фильтрованием, и их комбинацией.
Следующие примеры приводятся в качестве иллюстрации и не ограничивают объем настоящего изобретения. Если не указано иное, все растворы упаривали при пониженном давлении, предпочтительно в интервале от приблизительно 5 до 50 мм рт.ст. (20-133 мбар). Структура конечных продуктов, промежуточных и исходных материалов подтверждается стандартными методами анализа, например микроанализом и спектрометрией, например МС, ИК и ЯМР.
Пример 1
Получение (S)-5-гидроксиметилпирролидин-2-она
Суспензию боргидрида лития (275 г) в безводном тетрагидрофуране (15 л) охлаждали до 10°С и в течение 2 ч добавляли раствор метилового эфира (S)-5-оксопирролидин-2-карбоновой кислоты (1,6 кг) в тетрагидрофуране (8 л). Полученную суспензию нагревали до 40°С и перемешивали в течение 3 ч, затем добавляли воду (1,8 л) и смесь фильтровали. Полученное твердое вещество суспендировали в тетрагидрофуране (7 л) и кипятили с обратным холодильником в течение 75 мин, затем смесь охлаждали до 25°С и фильтровали. Фильтрат медленно обрабатывали при комнатной температуре 1,0 М раствором щавелевой кислоты в воде (500 мл). Полученную суспензию фильтровали и твердое вещество промывали тетрагидрофураном (5 л). Растворитель удаляли, при этом получали масло, которое повторно растворяли в смеси этилацетата (6,3 л) и этанола (0,7 л) при повышенной температуре, слегка мутный раствор фильтровали. Прозрачный раствор охлаждали до -25°С и полученную суспензию перемешивали в течение 2 ч. Твердое вещество отделяли фильтрованием, промывали этилацетатом и сушили, при этом получали указанное в заголовке соединение.
Исходный материал получали по следующей методике.
Суспензию ионообменной смолы Dowex-H+ (0,4 кг) в метаноле (30 л), содержащем D-пироглютаминовую кислоту (2 кг), перемешивали при температуре кипения растворителя в течение 72 ч. Полученную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли дополнительное количество смолы Dowex-H+ (0,17 кг) и метанола (30 л), затем смесь нагревали до температуры кипения растворителя. Метанол удаляли в вакууме, затем реакционную смесь обрабатывали еще одной порцией метанола (30 л) и снова упаривали. Описанную процедуру повторяли дважды, затем смесь концентрировали в вакууме до объема приблизительно 10 л, твердое вещество отделяли фильтрованием и промывали метанолом (10 л). Фильтрат и промывные растворы объединяли и метанол удаляли в вакууме, при этом получали масло. Очищенный метиловый эфир выделяли фракционной перегонкой при 120-132°С и 0,70 мбар, при этом получали требуемый эфир.
Пример 2
Получение (3S,5S)-5-гидроксиметил-3-изопропилпирролидона
Раствор (3R,6S,7aS)-6-изопропил-3-фенилтетрагидропирроло[1,2-с]оксазол-5-она (16,5 г) в дихлорметане (175 мл) при комнатной температуре обрабатывали трифторуксусной кислотой (15,35 г). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч, затем добавляли дополнительное количество трифторуксусной кислоты (14 г). Перемешивание продолжали в течение еще 24 ч и растворитель удаляли в вакууме. Остаток обрабатывали водой (50 мл) и дихлорметаном (100 мл), рН двухфазной смеси доводили до 12 добавлением конц. раствора гидроксида натрия. В полученную смесь добавляли твердый хлорид натрия и смесь перемешивали. Органический слой удаляли при пониженном давлении, при этом получали (3S,5S)-5-гидроксиметил-3-изопропилпирролидин-2-он в виде полутвердого вещества. tпл. 55,9°С, [α]D=+47,9°(1% в МеОН).
Исходный материал получали по следующей методике.
Суспензию (S)-5-гидроксиметилпирролидин-2-она (148,5 г) в толуоле (891 мл) обрабатывали при комнатной температуре бензальдегидом (172,1 мл), добавляли пара-толуолсульфоновую кислоту (2,94 г) и реакционную смесь перемешивали при температуре кипения растворителя в течение 20 ч, при этом воду удаляли в виде азеотропной смеси. Реакционную смесь обрабатывали раствором гидрокарбоната натрия в воде (5%, 500 мл). Органический слой отделяли и один раз промывали раствором бисульфита натрия (40%, 500 мл), а затем водой (2×250 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и растворитель удаляли, при этом получали масло. После фракционной перегонки в вакууме получали очищенный (3R,7aS)-3-фенилтетрагидропирроло [1,2-с] оксазол-5-он.
Суспензию гидрида натрия (60% дисперсия в минеральном масле, 450 г) в тетрагидрофуране (3,3 л) нагревали до 50°С и обрабатывали диэтилкарбонатом (1,8 кг), в течение 15 мин добавляли раствор (3R,7aS)-3-фенилтетрагидропирроло[1,2-с]оксазол-5-она (800 г) в тетрагидрофуране (1,6 л) и полученную смесь перемешивали при 55°С в течение 180 мин. При 55-60°С добавляли раствор изопропилбромида (1,85 кг) в диметилформамиде (1,8 кг), температуру поддерживали в указанном диапазоне. Затем реакционную смесь перемешивали при температуре кипения растворителя в течение 20 ч, охлаждали до комнатной температуры и обрабатывали раствором лимонной кислоты в воде (10%, 5 л), дважды экстрагировали этилацетатом (3 л) и органические экстракты объединяли. Органический слой дважды промывали солевым раствором и сушили. Растворитель удаляли, при этом получали масло (1,84 кг), которое очищали хроматографией на силикагеле (элюент: гексан/этилацетат). Фракции, содержащие продукт, объединяли, растворитель удаляли, при этом получали требуемое соединение в виде масла. При кристаллизации из смеси этилацетат/гексан получали этиловый эфир (3R,6R,7aS)-6-изопропил-5-оксо-3-фенилтетрагидропирроло[1,2-с]оксазол-6-карбоновой кислоты (730 г).
Раствор этилового эфира (3R,6R,7aS)-6-изопропил-5-оксо-3-фенилтетрагидропирроло[1,2-с]оксазол-6-карбоновой кислоты (960 г) в тетрагидрофуране (8 л) обрабатывали при комнатной температуре раствором гидроксида натрия (2 М, 3,33 л). Реакционную смесь перемешивали в течение 24 ч, добавляли толуол (5,15 л) и рН смеси доводили до 2-4 добавлением 10% раствора лимонной кислоты. Слои разделяли и водный слой насыщали хлоридом натрия, промывали толуолом (4 л), а органические слои объединяли и сушили. Раствор в толуоле кипятили с обратным холодильником в течение 48 ч, охлаждали до 70°С и толуол удаляли при пониженном давлении, при этом получали (3R,6S,7aS)-6-изопропил-3-фенилтетрагидропирроло[1,2-с]оксазол-5-он.
Пример 3
Получение трет-бутилового эфира (3S,5S)-5-трет-бутоксикарбонилоксиметил-3-изопропил-2-оксопирролидин-1-карбоновой кислоты
Способ А
Раствор (3S,5S)-5-гидроксиметил-3-изопропилпирролидин-2-она (20,14 г) в тетрагидрофуране (200 мл) обрабатывали ди-трет-бутилдикарбонатом (39,36 г), триэтиламином (17,23 г) и диметиламинопиридином (1,04 г). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч и нагревали при 40°С в течение 6 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток обрабатывали раствором лимонной кислоты (10%, 60 мл) и этилацетатом (200 мл). Органический слой удаляли, водный слой повторно экстрагировали этилацетатом (200 мл). Объединенные органические слои концентрировали до объема приблизительно 40 мл и добавляли гексаном (50 мл). Разбавленную суспензию охлаждали до 0°С и перемешивали в течение ночи. Кристаллическое твердое вещество отделяли фильтрованием, промывали и сушили, при этом получали указанное в заголовке соединение. Абсолютную конфигурацию обоих стереоизомеров определяли методом рентгеноструктурного анализа. tпл. 111-112°С, [α]D=-60,3° (1% CH2Cl2).
1Н-ЯМР: 4,27-4,22 (2Н, ушир.m), 4,11-4,15 (1Н, dd), 2,59-2,65 (1H, m), 2,16-2,21 (1H, ушир.m), 1,88-1,93 (2Н, ушир.m), 1,50 (9Н, s), 1,44 (9H, s), 0,96 (3H, d), 0,82 (3H, d).
Способ В
Раствор трет-бутилового эфира (3S,5S)-5-гидроксиметил-3-изопропил-2-оксопирролидин-1-карбоновой кислоты (12,8 г) в дихлорметане (100 мл) при комнатной температуре обрабатывали диметиламинопиридином (0,5 г) и ди-трет-бутилдикарбонатом (7,8 г). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч, затем дважды промывали серной кислотой (0,5 М, 400 мл). Органическую фазу отделяли, растворитель удаляли, при этом получали указанное в заголовке соединение в виде полукристаллического твердого вещества.
Исходный материал получали по следующей методике.
Раствор L-пироглютаминовой кислоты (387 г) в диметилформамиде (300 мл) при комнатной температуре обрабатывали карбонатом калия (103,6 г), добавляли бензилбромид (35,6 мл) и суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч, затем фильтровали и твердое вещество промывали ацетоном (300 мл). Фильтрат упаривали при 50°С, при этом получали масло, которое растворяли в этилацетате (300 мл) и промывали водой (300 мл). Водную фазу повторно экстрагировали этилацетатом (150 мл). Органические слои объединяли, сушили, растворитель удаляли, при этом получали бензиловый эфир (S)-5-оксопирролидин-2-карбоновой кислоты в виде масла.
В раствор бензилового эфира (S)-5-оксопирролидин-2-карбоновой кислоты (78,9 г) в дихлорметане (400 мл) при комнатной температуре добавляли диметиламинопиридин (2,20 г) и ди-трет-бутилкарбонат (78,54 г). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч, затем дважды промывали серной кислотой (0,5 М, 400 мл). Органическую фазу отделяли, растворитель удаляли, при этом получали 1-трет-бутиловый, 2-бензиловый диэфир (S)-5-оксопирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты в виде полукристаллического твердого вещества.
Раствор гексаметилдисилазида лития в тетрагидрофуране охлаждали до -78°С и обрабатывали раствором 1-трет-бутилового, 2-бензилового диэфира (S)-5-оксопирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты (15,95 г) в тетрагидрофуране (100 мл), поддерживая температуру -78°С. Полученную смесь перемешивали в течение 40 мин, затем в течение 20 мин добавляли смесь ацетона (40 мл) и диэтилэфирата трифторида бора (7 мл). Смесь перемешивали при -78°С в течение 2,5 ч, затем добавляли раствор лимонной кислоты (10%, 300 мл) и реакционную смесь нагревали до комнатной температуры. Слои разделяли и водный слой повторно экстрагировали дихлорметаном (300 мл). Объединенные органические слои сушили, фильтровали, растворитель удаляли, при этом получали 1-трет-бутиловый, 2-бензиловый диэфир (S)-4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-5-оксопирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты в виде масла.
Раствор 1-трет-бутилового, 2-бензилового диэфира (S)-4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-5-оксопирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты (75,8 г) в тетрагидрофуране (200 мл) обрабатывали триэтиламином (41,8 г) и диметиламинопиридином (1,2 г), затем охлаждали до 0°С. В полученную смесь в течение 60 мин по каплям добавляли хлорангидрид метилового эфира щавелевой кислоты (31,7 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч, затем добавляли трет-бутилметиловый эфир (200 мл) и воду (200 мл). Органический слой отделяли и промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (100 мл) и водой (100 мл). Органическую фазу сушили, растворитель удаляли, при этом получали промежуточный эфир щавелевой кислоты (87,9 г) в виде масла, которое повторно растворяли в толуоле (350 мл) и последовательно обрабатывали азобисизобутиронитрилом (0,6 г) и гидридом три-н-бутилолова (100,7 мл). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 60 мин и добавляли дополнительную порцию азобисизобутиронитрила (0,6 г). Указанную процедуру продолжали в течение 4 ч (реагент добавляли 5 раз). Реакционную смесь концентрировали в вакууме, при этом получали масло, которое повторно растворяли в ацетонитриле (300 мл) и промывали гексаном (4×400 мл). Фазу ацетонитрила концентрировали в вакууме, при этом получали масло, которое очищали хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/гексан). Фракции, содержащие продукт, объединяли, растворитель удаляли, при этом получали 1-трет-бутиловый, 2-бензиловый диэфир (2S,4S)-4-изопропил-5-оксопирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты.
Суспензию боргидрида лития (27 г) в безводном тетрагидрофуране (15 мл) охлаждали до 10°С и в течение 2 ч добавляли раствор 1-трет-бутилового, 2-бензилового диэфира (2S,4S)-4-изопропил-5-оксопирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты (15,4 г) в тетрагидрофуране (80 мл). Полученную суспензию нагревали до 40°С и перемешивали в течение 3 ч, затем добавляли воду (800 мл) и смесь фильтровали. Твердое вещество суспендировали в тетрагидрофуране (700 мл) и кипятили с обратным холодильником в течение 75 мин, затем смесь охлаждали до 25°С и фильтровали. Фильтрат медленно обрабатывали при комнатной температуре водным раствором щавелевой кислоты (1,0 М, 500 мл). Полученную суспензию фильтровали и твердое вещество промывали тетрагидрофураном (500 мл). Фильтрат упаривали, при этом получали масло, которое повторно растворяли при повышенной температуре в смеси этилацетата (630 мл) и этанола (0,07 л). Полученный слегка опалесцирующий раствор фильтровали, прозрачный раствор охлаждали до -25°С и полученную суспензию перемешивали в течение 2 ч. Твердое вещество отделяли фильтрованием, промывали этилацетатом и сушили, при этом получали трет-бутиловый эфир (3S,5S)-5-гидроксиметил-3-изопропил-2-оксопирролидин-1-карбоновой кислоты.
Пример 4
Получение трет-бутилового, (2S,4S)-2-трет-бутилкарбониламино-4-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)бензоил]-5-метилгексилового эфира угольной кислоты
Раствор 4-бром-1-метокси-2-(3-метоксипропокси)бензола (7,9 г) в тетрагидрофуране (125 мл) охлаждали до -78°С, затем в течение 50 мин добавляли раствор н-бутиллития (14,219 г, 1,6 М в гексане). Реакционную смесь перемешивали в течение 90 мин при -78°С, затем медленно обрабатывали раствором трет-бутилового эфира (3S,5S)-5-трет-бутоксикарбонилоксиметил-3-изопропил-2-оксопирролидин-1-карбоновой кислоты (8,93 г) в тетрагидрофуране (75 мл). Полученную реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 3 ч, затем температуру повышали до -40°С и перемешивали в течение еще 45 мин. В реакционную смесь добавляли уксусную кислоту (4 мл) и растворитель удаляли упариванием. Остаток растворяли в этилацетате (100 мл) и промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (2×75 мл) и водой (150 мл). Органическую фазу сушили, растворитель удаляли, при этом получали масло, которое очищали хроматографией на силикагеле (элюент: гексан/этилацетат). Фракции, содержащие продукт, объединяли, растворитель удаляли, при этом получали указанное в заголовке соединение в виде масла.
1H-ЯМР (CDCl3): 7,50 (2Н, m), 6,81 (1Н, m), 4,60 (1Н, d), 4,15 (2Н, t), 4,05 (2Н, m), 3,90 (3Н, s), 3,55 (2Н, t), 3,40 (1Н, m), 3,35 (3Н, s), 2,15 (2Н, m), 2,05 (1Н, m), 1,60 (1Н, m), 1,45 (9Н, s), 1,40-1,20 (9H, ушир.s), 1,00 (3Н, d), 0,90 (3Н, d).
Пример 5
Получение трет-бутилового, (2S,4S)-2-трет-бутилкарбониламино-4-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)бензил]-5-метилгексиловый эфир угольной кислоты
Трет-бутиловый (2S,4S)-2-трет-бутилкарбониламино-4-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)бензоил]-5-метилгексиловый эфир карбоновой кислоты (2,67 г) при комнатной температуре растворяли в смеси этанол/уксусная кислота (2:1, 25 мл), добавляли металлический палладий (10% на угле, 0,3 г) и полученную суспензию выдерживали в атмосфере водорода при давлении 5 бар. Гидрирование продолжали при 50°С в течение 3 сут при периодическом добавлении дополнительного количества катализатора, затем реакционную смесь фильтровали, растворитель удаляли, при этом получали масло, которое очищали хроматографией на силикагеле (элюент: гексан/этилацетат). Фракции, содержащие продукт, объединяли, растворитель удаляли, при этом получали указанное в заголовке соединение в виде масла.
Пример 6
Получение трет-бутилового эфира {(1S,3S)-1-гидроксиметил-3-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)бензил]-4-метилпентил}карбаминовой кислоты
Региоселективный гидролиз проводили, как описано в статье J. Amer. Chem. Soc., 122, 10708, (2000).
Пример 7
Получение (2S,4S)-2-трет-бутоксикарбониламино-4-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)бензил]-5-метилгексановой кислоты
Раствор трет-бутилового эфира {(1S,3S)-1-гидроксиметил-3-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)бензил]-4-метилпентил}карбаминовой кислоты (4,39 г) в дихлорметане (50 мл) охлаждали до 0°С и обрабатывали TEMPO (0,2 г), раствором бромида калия (2,75 М, 25 мл) и раствором гидрокарбоната калия (1,6 М, 15 мл). Двухфазную систему при быстром перемешивании обрабатывали отбеливателем (11% раствор, 15 мл) и смесь перемешивали при 0°С в течение 60 мин, затем добавляли раствор тиосульфата натрия (1,0 М) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Органический слой отделяли и дважды промывали водой (100 мл). Растворитель удаляли, при этом получали промежуточный спирт в виде масла, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Масло растворяли в трет-бутаноле (20 мл) и добавляли 2-метил-2-бутен (5 мл), затем в течение 15 мин по каплям добавляли раствор хлорита натрия (1,2 г, 80%) и дигидрофосфат натрия (10,03 г) в воде (20 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, затем разбавляли солевым раствором и экстрагировали дихлорметаном (3×50 мл). Объединенные органические слои сушили, растворитель удаляли, при этом получали указанное в заголовке соединение в виде масла.
Пример 8
Получение этилового эфира (2S,5S,7S)-5-трет-бутоксикарбониламино-3-этоксикарбонил-2-изопропил-7-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)бензил]-8-метил-4-оксо-3-пропоксикарбонилнонановой кислоты
Раствор (2S,4S)-2-трет-бутоксикарбониламино-4-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)бензил]-5-метилгексановой кислоты (4,53 г) в толуоле (25 мл) кипятили с обратным холодильником и добавляли оксалилхлорид (1,75 г). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре, затем растворитель удаляли в вакууме и добавляли еще одну порцию толуола (25 мл). Перегонку повторяли и добавляли еще одну порцию толуола (25 мл). Перегонку повторяли, при этом получали хлорангидрид в виде масла, которое повторно растворяли в тетрагидрофуране, охлаждали до 0°С и добавляли в раствор натриевой соли этилового эфира (R)-2-(бис-этоксикарбонилметил)-3-метилмасляной кислоты (11 ммолей) в тетрагидрофуране (получен при обработке этилового эфира (R)-2-(бис-этоксикарбонилметил)-3-метилмасляной кислоты гидридом натрия). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем добавляли раствор лимонной кислоты (10%, 20 мл). Органический слой отделяли, сушили, растворитель удаляли в вакууме, при этом получали указанное в заголовке соединение в виде полукристаллического твердого вещества.
Пример 9
Получение (2S,5S,7S)-5-трет-бутоксикарбониламино-2-изопропил-7-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)бензил]-8-метил-4-оксононановой кислоты
Раствор этилового эфира (2S,5S,7S)-5-трет-бутоксикарбониламино-3-этоксикарбонил-2-изопропил-7-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)бензил]-8-метил-4-оксо-3-пропоксикарбонилнонановой кислоты (10,0 г) в этаноле (20 мл) при комнатной температуре обрабатывали раствором гидроксида натрия (37%, 25 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч, затем этанол удаляли в вакууме. Остаток экстрагировали дихлорметаном (2×25 мл), рН водного слоя осторожно доводили до 2,5 добавлением хлористоводородной кислоты (2 н.) при 0°С, затем реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч и экстрагировали дихлорметаном (4×50 мл). Органический слой сушили, растворитель удаляли в вакууме, при этом получали указанное в заголовке соединение в виде масла.
Пример 10
Получение трет-бутилового эфира {[1S,3S)-1-((2S,4S)-4-изопропил-5-оксотетрагидрофуран-2-ил)-3-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)бензил]-4-метилпентил}карбаминовой кислоты
Раствор (2S,5S,7S)-5-трет-бутоксикарбониламино-2-изопропил-7-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)бензил]-8-метил-4-оксононановой кислоты (5,51 г) в тетрагидрофуране (25 мл) охлаждали до -30°С и в течение 30 мин по каплям добавляли раствор селенида К в тетрагидрофуране (1,0 М, 10 мл). Смесь перемешивали при -30°С в течение 2 ч, нагревали до 0°С и перемешивали в течение 16 ч. Реакцию останавливали добавлением хлористоводородной кислоты (1,0 М, 50 мл) и смесь экстрагировали дихлорметаном (3×100 мл). Органический слой сушили, растворитель удаляли в вакууме, при этом получали указанное в заголовке соединение в виде полутвердого вещества.
Пример 11
Получение алискирена из трет-бутилового эфира ((1S,2S,4S)-4-(2-карбамоил-2-метилпропилкарбамоил)-2-гидрокси-1-{(S)-2-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)бензил]-3-метилбутил}-5-метилгексил)карбаминовой кислоты
Способ А
Раствор соединения (XIa), 3-амино-2,2-диметилпропионамида и 2-гидроксипиридина в трет-бутилметиловом эфире, содержащем триэтиламин, перемешивали при 83°С в течение 18 ч, затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли толуолом и промывали водным 10% раствором гидросульфата натрия. Органическую фазу отделяли и промывали водой, растворитель удаляли в вакууме, при этом получали масло, которое суспендировали в гексане и перемешивали. Твердое вещество отделяли фильтрованием, гексан удаляли в вакууме, при этом получали трет-бутиловый эфир ((1S,2S,4S)-4-(2-карбамоил-2-метилпропилкарбамоил)-2-гидрокси-1-{(S)-2-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)бензил]-3-метилбутил}-5-метилгексил)карбаминовой кислоты, соединение (XIb), в виде пены.
Соединение формулы (XIb) растворяли в растворе трифторуксусной кислоты при комнатной температуре в хлористом метилене, смесь перемешивали в течение 2 ч, затем величину рН доводили до 10 добавлением 37% раствора гидроксида натрия. Водную фазу экстрагировали (3х100 мл) дихлорметаном (описание см., например, в ЕР 0678503, пример 137).
Полуфумарат указанного в заголовке соединения получали из свободного соединения или его гидрохлорида, как описано, например, в US 6730798, пример J1 (включая смешивание с фумаровой кислотой, растворение в этаноле, фильтрование, упаривание полученного раствора, повторное растворение остатка в ацетонитриле, добавление небольшого количества полуфумарата указанного в заголовке соединения в качестве затравки и отделение выпавшего в осадок материала). Указанный патент включен в данное описание в качестве ссылки.
Способ В
Получение из соединения формулы (Ха) с использованием трет-бутилового эфира ((1S,2S)-4-(2-карбамоил-2-метилпропилкарбамоил)-1-{(S)-2-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)бензил]-5-метид-2-оксогексил}карбаминовой кислоты
Соединение формулы (Ха) превращали в амид (Xb) стандартным способом конденсации пептидов. Восстановление проводили, как описано выше. Способ подробно описан в книге Houben-Weyl, Methoden der Organische Chemie, 4-e изд., Synthese von Peptiden 1.
Альтернативный способ получения соединений формулы (XI) приведен на схеме 4.
Стадия А0)
Трет-бутиловый эфир {(1S,3S)-1-формил-3-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)бензил]-4-метилпентил}карбаминовой кислоты (XIVa)
N-Boc-защищенный спирт (VIa) селективно окисляли до соответствующего альдегида (XIVa) по методике, описанной в следующих работах: a) F.Montanari и др., J.O.C., 54, 2970 (1989) или b) Review: H. van Bekkum и др., Synthesis 1153 (1996).
Стадия А
Этиловый эфир (4S,5S,7S)-5-трет-бутоксикарбониламино-4-гидрокси-7-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)бензил]-8-метилнон-2-иноевой кислоты (XVa)
В раствор литиевой соли этилового эфира пропионовой кислоты в тетрагидрофуране (110 мл) (получен при обработке этилпропиолята (12,27 г) молярным эквивалентом LDA и перемешивании в течение 30 мин для завершения превращения) при -78°С медленно добавляли раствор альдегида (31 г, 70,8 ммоля) в тетрагидрофуране (60 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 60 мин и реакцию останавливали медленным добавлением ледяной уксусной кислоты. Растворитель удаляли, остаток растворяли в хлористом метилене и полученный раствор промывали водой (2×200 мл). Водные фазы повторно экстрагировали хлористым метиленом (200 мл), органические фазы объединяли и растворитель удаляли. Остаток повторно растворяли в этилацетате и фильтровали через слой силикагеля (элюент: этилацетат). Фракции, содержащие продукт, объединяли, растворитель удаляли в вакууме, при этом получали ацетиленовый спирт (31,4 г) в виде масла красного цвета.
1H-ЯМР (CDCl3): 6,8-6,65 (3H, m, Ph), 4,71 (1H, ушир.d, ОН), 4,42 (1H, ушир.d, CHNH), 4,30-4,05 (4H, m, 2×CH2), 3,81 (3H, s, MeO), 3,70 (1H, m, СНОН), 3,57 (2Н, m, CH2O), 3,35 (3H, s, MeO), 2,50 (1,5H, m, CHPh и часть сигнала СН), 2,10 (2,5Н, CH2 и часть сигнала СН), 1,80-1,20 (16Н, m), 1,85 (6Н, d, iPr).
В) Этиловый эфир (4S,5S,7S)-5-трет-бутоксикарбониламино-4-гидрокси-7-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)бензил]-8-метилнонановой кислоты (XVIa)
В раствор ацетилена (14 г) в тетрагидрофуране (350 мл) добавляли оксид платины (1,7 г). Полученную суспензию выдерживали в атмосфере водорода и перемешивали в течение 2 ч 20 мин при нормальном давлении, затем суспензию фильтровали, растворитель удаляли, при этом получали бесцветное масло (31 г), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки (см. ниже).
С) Трет-бутиловый эфир [(1S,3S)-3-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)бензил]-4-метил-1-((S)-5-оксотетрагидрофуран-2-ил)пентил]карбаминовой кислоты (XVIIa)
Продукт гидрирования (31 г), полученный на предыдущей стадии, растворяли в толуоле (50 мл) и добавляли ледяную уксусную кислоту (16 мл). Полученную смесь нагревали при 95-100°С в течение 2 ч, затем охлаждали и растворитель удаляли в вакууме. Остаток растворяли в толуоле (200 мл), разбавляли водой (100 мл) и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (100 мл). Смесь экстрагировали и органическую фазу отделяли. Органическую фазу повторно промывали водой (100 мл). Водную фазу отделяли и объединяли с предыдущими водными фазами. Объединенные водные фазы повторно экстрагировали толуолом (200 мл), органическую фазу отделяли и объединяли с предыдущими органическими фазами. Растворитель удаляли в вакууме, при этом получали масло желтого цвета (27,4 г). Остаток растирали в изопропаноле (100 мл), при этом продукт начинал кристаллизоваться, затем медленно добавляли гексан (200 мл) и полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Суспензию фильтровали, продукт промывали гексаном и сушили в вакууме, при этом получали лактон в виде кристаллического твердого вещества белого цвета (14 г). tпл. 110°С, [α]D=-10,8° (1% в МеОН).
1H-ЯМР (ДМСО, 120°С): 6,85-6,79 (2Н, m, Ph), 6,70 (1Н, m, Ph), 6,25 (1H, ушир.d, NH), 4,40 (1H, m, лактон СН), 4,02 (2Н, t, CH2O), 3,75 (3H, s, MeO), 3,62 (1H, m, CHN), 3,30 (2Н, t, CH2O), 3,25 (3H, s, MeO), 2,60-2,30 (4H, m, CH2CO, -лактон и PhCH2), 2,15 (1H, m, СН лактон), 1,95-1,80 (3H, m, CH2+СН лактон), 1,65 (2Н, m, 2×CH), 1,50 (1Н, m, CH), 1,40 (9Н, s, tBu), 1,20 (1H, m, CH), 1,80 (6H, d, 2×iPr).
D) (S)-5-{(1S,3S)-1-Амино-3-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)бензил]-4-метилпентил}дигидрофуран-2-он (XVIIIa)
Гидрохлорид лактона
Раствор лактона (2,96 г), полученный на предыдущей стадии, растворяли в этилацетате (10 мл) и обрабатывали 1,55 М раствором газообразного хлористого водорода в этилацетате. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, растворитель удаляли в вакууме, остаток повторно растворяли в 1,55 М растворе газообразного хлористого водорода в этилацетате (16 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение еще 16 ч. Растворитель удаляли в вакууме, при этом получали гидрохлорид амина в виде пены желтого цвета (2,5 г).
Е) (5S,6S)-5-Гидрокси-6-{(S)-2-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)бензил]-3-метилбутил}пиперидин-2-он (XIXa)
Амин (13,0 г), полученный на предыдущей стадии, растворяли в метаноле (40 мл) и при комнатной температуре добавляли триэтиламин (5,69 г). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч, растворитель удаляли в вакууме, остаток повторно растворяли в хлористом метилене (100 мл) и раствор промывали водой (100 мл). Органическую фазу сушили над сульфатом натрия, растворитель удаляли в вакууме, при этом получали пиперидин-2-он (12,08 г) в виде пены желтого цвета, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
1H-ЯМР (CDCl3): 7,29 (1Н, ушир.s, NH), 6,85-6,65 (3Н, m, Ph), 5,45 (1Н, ушир.s, ОН), 4,10 (2Н, t, CH2O), 3,83 (4Н, m, MeO+СНОН), 3,58 (2Н, t, CH2O), 3,35 (3Н, s, MeO), 3,22 (1Н, ушир.m, CHNH), 2,71-1,25 (12H, m), 0,90 (6Н, m, 2×iPr).
F) Трет-бутиловый эфир (2S,3S)-3-трет-бутоксикарбонилокси-2-{(S)-2-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)бензил]-3-метилбутил}-6-оксопиперидин-1-карбоновой кислоты (ХХа)
Пиперидин-2-он (12,08 г), полученный на предыдущей стадии, при комнатной температуре растворяли в тетрагидрофуране (20 мл) и добавляли N,N-диметиламинопиридин (0,63 г), триэтиламин (5,98 г) и ди-трет-бутилдикарбонат (12,89 г). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч, растворитель удаляли в вакууме, остаток растворяли в этилацетате (150 мл) и раствор промывали водным раствором лимонной кислоты (5%, 100 мл). Водную фазу повторно экстрагировали этилацетатом (100 мл), объединенные органические фазы промывали водой (2×100 мл). Растворитель удаляли в вакууме, при этом получали масло желтого цвета (16,95 г). После очистки хроматографией на силикагеле (элюент: толуол/этилацетат, 1:1) получали очищенное бис-Вос-производное, которое кристаллизовалось при хранении при комнатной температуре. tпл. 89-90°С, после перекристаллизации из EtOAc/циклогексана. [α]D=13,0° (1% в МеОН).
1Н-ЯМР (CDCl3): 6,85-6,70 (3Н, m, Ph), 4,93 (1H, m, CHOBoc), 4,70 (1Н, m, CHNHBoc), 4,11 (2H, t, CH2O), 3,83 (3Н, s, MeO), 3,58 (2Н, t, CH2O), 3,37 (3Н, s, MeO), 2,65-2,30 (3Н, m), 2,18-1,40 (6H, m), 1,52 (9H, s, tBu), 1,48 (9H, s, tBu), 0,82 (6H, m, 2×iPr).
G) Трет-бутиловый эфир (2S,3S)-3-трет-бутоксикарбонилокси-5-(1-гидрокси-1-метилэтил)-2-{(S)-2-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)бензил]-3-метилбутил}-6-оксопиперидин-1-карбоновой кислоты (XXIa)
Раствор бис-Вос-производного (2,46 г) в тетрагидрофуране (10 мл) охлаждали до
-78°С и в течение 10 мин по каплям добавляли раствор гексаметилдисилазида лития (5,19 г) в тетрагидрофуране (3 мл). Полученный раствор перемешивали при
-78°С в течение 2 ч, добавляли диэтилэфират трифторида бора (0,705 г), затем ацетон (1,93 г) в тетрагидрофуране (3 мл). Смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч, добавляли еще одну порцию диэтилэфирата трифторида бора (0,12 г), затем перемешивали при -78°С в течение 24 ч. В полученную смесь быстро добавляли буферный раствор, рН 7,0 (100 мл), при этом температура повышалась до 0°С, смесь разбавляли буферным раствором рН 7,0 (60 мл) и этилацетатом (200 мл). Водную фазу экстрагировали и органическую фазу отделяли, затем водную фазу повторно экстрагировали этилацетатом (100 мл) и органическую фазу отделяли. Органические фазы объединяли, растворитель удаляли в вакууме, остаток кристаллизовали. Твердое вещество суспендировали в гексане (25 мл) и перемешивали при 0°С в течение ночи. Твердое вещество отделяли фильтрованием и промывали гексаном, при этом получали требуемое соединение (2,37 г). tпл. 118-119°C, после перекристаллизации из EtOAc/гексана. [α]D=34,8° (1% в МеОН).
1Н-ЯМР (CDCl3): 6,80-6,65 (3Н, m, Ph), 4,95-4,80 (2H, m, ОН+CHOBoc), 4,50 (1Н, m, CHNHBoc), 4,11 (2H, t, CH2O), 3,83 (3Н, s, MeO), 3,56 (2H, t, CH2O), 3,35 (3Н, s, MeO), 2,70-2,38 (3Н, m), 2,20-1,60 (6H, m), 1,52 (9H, s, tBu), 1,45 (9H, s, tBu), 1,25 (3Н, s, Me), 1,18 (3Н, s, Me), 0,85 (6H, m, 2×iPr).
H) Трет-бутиловый эфир (2S,3S)-3-трет-бутоксикарбонилокси-5-изопропенил-2-{(S)-2-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)бензил]-3-метилбутил}-6-оксопиперидин-1-карбоновой кислоты (XXIIa)
Раствор третичного спирта (2,786 г), полученного на предыдущей стадии, в хлористом метилене (30 мл) охлаждали до -5°С, при этой температуре добавляли триэтиламин (4,33 г) и по каплям в течение 20 мин раствор метансульфонилхлорида (2,45 г) в хлористом метилене (7 мл). Реакционную смесь перемешивали при -5°С в течение 60 мин, реакцию останавливали добавлением буферного раствора, рН 3,0 (20 мл), водного раствора лимонной кислоты (10%, 30 мл) и насыщенного водного раствора бикарбоната натрия (50 мл). Органическую фазу отделяли и промывали водой (2×100 мл). Объединенные водные промывные растворы повторно экстрагировали хлористым метиленом (100 мл) и органические фазы объединяли. Растворитель удаляли в вакууме, при этом получали неочищенный продукт в виде масла (3,41 г), которое очищали хроматографией (элюент: толуол/этилацетат, 9:1) и при этом получали очищенный требуемый продукт (2,26 г).
1H-ЯМР (CDCl3): 6,85-6,65 (3Н, m, Ph), 5,10-4,88 (2H, m, СН2=С+CHOBoc), 4,64 (1Н, m, CHNHBoc), 4,11 (2H, t, CH2O), 3,83 (3Н, s, MeO), 3,58 (2H, t, CH2O), 3,35 (3Н, s, MeO), 3,2 (1Н, t, CH), 2,60-2,30 (2H, m, PhCH2), 2,10 (2H, m), 1,80 (3Н, s, Me), 1,79-1,60 (3Н, m), 1,52 (9H, s, tBu), 1,48 (9H, s, tBu), 0,81 (6H, m, 2×iPr).
I) Трет-бутиловый эфир (2S,3S)-3-трет-бутоксикарбонилокси-5-изопропилиден-2-{(S)-2-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)бензил]-3-метилбутил}-6-оксопиперидин-1-карбоновой кислоты (XXIIIa)
Раствор соединения с экзоциклической двойной связью (1,95 г) в этилацетате (25 мл) обрабатывали активированным углем (1 г) и триэтиламином (0,3 г). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и фильтровали. Твердое вещество промывали этилацетатом (10 мл), растворитель удаляли в вакууме, при этом получали полутвердое вещество (1,90 г), которое кристаллизовали из гексана, при этом получали очищенный продукт (1,257 г).
1H-ЯМР (CDCl3): 6,80-6,65 (3Н, m, Ph), 4,95 (2H, m, CHOBoc), 4,75 (1Н, m, CHNHBoc), 4,10 (2H, t, CH2O), 3,83 (3Н, s, MeO), 3,58 (2H, t, CH2O), 3,35 (3Н, s, MeO), 2,85-2,55 (2H, m, PhCH2), 2,45-2,30 (2H, m), 2,10 (5H, m), 1,73-1,40 (23H, m), 0,81 (3Н, d, iPr), 0,71 (3Н, d, iPr).
J) Трет-бутиловый эфир (2S,3S,5S)-3-трет-бутоксикарбонилокси-5-изопропил-2-{(S)-2-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)бензил]-3-метилбутил}-6-оксопиперидин-1-карбоновой кислоты (XXIVa)
Раствор олефина (0,38 г), полученного на предыдущей стадии, в этилацетате (10 мл) обрабатывали Pt/C (5%, 0,3 г), добавляли триэтиламин (0,086 г) и суспензию выдерживали в атмосфере водорода. Температуру повышали до 50°С и давление до 5 бар. Реакционную смесь перемешивали в указанных условиях в течение 24 ч, охлаждали до комнатной температуры и катализатор удаляли фильтрованием. Растворитель удаляли в вакууме, остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюент: толуол/этилацетат, 3:1). Фракции, содержащие продукт, объединяли и растворитель удаляли, при этом получали требуемое соединение (0,3 г) в виде масла.
1H-ЯМР (CDCl3): 6,85-6,70 (3Н, m, Ph), 5,00 (1Н, m, CHOBoc), 4,65 (1Н, m, CHNHBoc), 4,15 (2H, t, CH2O), 3,83 (3Н, s, MeO), 3,58 (2H, t, CH2O), 3,35 (3Н, s, МеО), 2,60-2,40 (2Н, m, PhCH2), 2,10 (2H, m, CH2), 2,00-1,65 (4Н, m), 1,58-1,30 (20H, m), 0,85 (6H, m, 2×Me), 0,75 (6Н, m, 2×Me).
К) Трет-бутиловый эфир {(1S,3S)-1-((2S,4S)-4-изопропил-5-оксотетрагидрофуран-2-ил)-3-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)бензил]-4-метилпентил}карбаминовой кислоты (XIa)
Раствор пиперидинона (0,28 г) в тетрагидрофуране (3 мл) при комнатной температуре обрабатывали водным раствором гидроксида натрия (2,0 M, 1 мл), добавляли хлорид бензилтриэтиламмония (2 мг) и смесь перемешивали при 40°С в течение 5 ч, затем добавляли этанол (1 мл) и перемешивали при 40°С в течение еще 24 ч. Полученную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли ледяную уксусную кислоту (2 мл). Кислотную смесь экстрагировали смесью толуол/вода и органическую фазу отделяли. Растворитель удаляли в вакууме, при этом получали масло, которое повторно растворяли в ледяной уксусной кислоте (5 мл) и перемешивали при 100°С в течение 24 ч. Уксусную кислоту удаляли в вакууме, остаток очищали препаративной тонкослойной хроматографией (элюент: этилацетат/гексан, 1:1), при этом получали требуемый продукт (0,0476 г). [α]D=-6,1° (с=3 в CH2Cl2).
1H-ЯМР (CDCl3): 6,81-6,70 (3Н, m, Ph), 4,40 (1H, m циклический, СНО-лактон), 4,10 (2Н, t, CH2O), 3,85-3,79 (4Н, m, МеО+CHNBoc), 3,58 (2Н, t, СН2O), 3,35 (3Н, s, МеО), 2,85-2,55 (2Н, m, PhCH2), 2,65 (1H, dd, PhCH), 2,55 (1H, m, лактон-СНСО), 2,40 (1H, dd, PhCH), 2,12-2,05 (5H, m), 1,70-1,30 (13H, m), 1,05 (3Н, d, Me), 0,95 (3Н, d, Me), 0,85 (6H, d, iPr).
Примеры получения соединения (VIIIb)
Получение метилового эфира 2-(R)-(4-нозилокси)изовалериановой кислоты (R4 означает изопропил, R9 означает метил)
Метиловый эфир 2-(R)-гидроксиизовалериановой кислоты (43,6 г, 330 ммолей), полученный по методике, описанной в указанных работах (см. список литературы: 1а-1с), растворяли в дихлорметане (50 мл), добавляли триэтиламин (38,4 г, 379,4 ммоля) и диметиламинопиридин (4,0 г, 33 ммоля). После охлаждения раствора до 0°С медленно в течение 45 мин при перемешивании добавляли 4-нитробензолсульфонилхлорид (80,42, 362,9 ммоля) в дихлорметане (250 мл). Полученную смесь перемешивали в течение ночи, охлаждали до 0°С и подкисляли до рН 3,5 добавлением хлористоводородной кислоты (2 н., 25 мл). Водную фазу экстрагировали дихлорметаном (2×10 мл) и объединенные органические фазы промывали водой (100 мл). Органическую фазу упаривали в вакууме, полученное масло оранжевого цвета повторно растворяли в толуоле (200 мл) и экстрагировали хлористоводородной кислотой (1 н., 30 мл), солевым раствором (50 мл), насыщенным раствором бикарбоната натрия (50 мл) и снова солевым раствором. Органическую фазу фильтровали через слой силикагеля и продукт элюировали толуолом (приблизительно 2 л). Полученные фракции продукта упаривали в вакууме, при этом получали масло оранжевого цвета (91,5 г), которое кристаллизовалось после добавления затравки и охлаждения в холодильнике. Полученные кристаллы растирали в пентане, фильтровали и промывали пентаном (2×50 мл), при этом после высушивания получали кристаллический продукт (84,3 г). tпл. 46-48°С. [α]D=+6,5° (1% в CHCl3).
1H-ЯМР (CDCl3): 8,34 (2Н, d), 8,08 (2Н, d), 4,77 (1Н, d), 3,61 (3H, s), 2,17-2,24 (1Н, m), 0,91 (3H, d), 0,86 (3H, d).
Список литературы: 1a) Tetrahedron, 46, 6623, (1990)
b) J. Chem. Soc.; Perk. Trans. 1 (12), 1427 (1996)
1с) J. Org. Chem. 52, 4978 (1987).
Получение диметилового эфира (R)-2-изопропил-3-метоксикарбонил-янтарной кислоты (R4 означает изопропил, все R9 означают метил)
В трехгорлую колбу объемом 500 мл помещали гидрид натрия (16,8 г, 420 ммолей, 60% в минеральном масле), NaH промывали порциями гексана (3×20 мл) в потоке аргона и затем добавляли н-дипропиловый эфир (150 мл). Реакционную смесь охлаждали до 0°С и медленно при перемешивании добавляли диметилмалонат (59,45 г, 450 ммолей), растворенный в н-дипропиловом эфире (50 мл). При этом наблюдалось интенсивное выделение водорода и повышение температуры, при добавлении реагента температуру смеси поддерживали при 15°С, при этом образовывалась вязкая суспензия белого цвета. Для разбавления гетерогенной смеси добавляли еще одну порцию н-дипропилового эфира (50 мл). Температуру реакции повышали до 50°С и смесь выдерживали в течение 2 ч для завершения депротонирования. При указанной температуре в гетерогенную смесь добавляли раствор «нозилата» (47,58 г, 150 ммолей) в н-дипропиловом эфире (120 мл). Очень вязкую суспензию коричневого цвета нагревали при внутренней температуре 85°С в течение 24 ч, при этом наблюдалось полное превращение нозилата (GC). Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, реакцию останавливали осторожным добавлением толуола (150 мл) и воды (150 мл). Водную фазу экстрагировали толуолом (2×50 мл), органические фазы объединяли и промывали бикарбонатом натрия (2×50 мл), хлористоводородной кислотой (2 н., 2×50 мл) и водой (3×50 мл), растворители упаривали в вакууме, при этом получали масло желтого цвета (48,2 г). Полученное масло растирали в гексане (150 мл) при перемешивании, упаривали, при этом получали масло светло-желтого цвета (28 г), которое фильтровали через слой силикагеля, продукт элюировали смесью толуол/этилацетат (9:1). Фракции, содержащие чистый продукт, объединяли, очищали хроматографией, растворитель упаривали в вакууме, при этом получали почти бесцветное масло, которое кристаллизовалось в холодильнике в течение ночи. Полученные кристаллы растирали в холодном пентане, фильтровали и промывали небольшим количеством пентана, при этом после высушивания в вакууме получали продукт почти белого цвета (9,5 г), tпл. 45-48°С. [α]D=+62,5° (1% в МеОН).
1H-ЯМР (CDCl3): 3,87 (1Н, d), 3,74 (3Н, s), 3,70 (3Н, s), 3,68 (3H, s), 3,12 (1Н, dd), 1,78-1,85 (1Н, m), 1,01 (3Н, d), 0,88 (3Н, d).
1. Способ получения соединения формулы (А)
где R1 означает галоген, C1-С6галогеналкил, C1-С6алкокси(C1-С6)алкилокси или C1-С6алкокси(C1-С6)алкил; R2 означает галоген, C1-С4алкил или C1-С4алкокси; R3 и R4 независимо означают разветвленный С3-С6алкил; и R5 означает С3-С12циклоалкил, C1-С6алкил, C1-С6гидроксиалкил, C1-С6алкокси(C1-С6)алкил, C1-С6алканоилокси(C1-С6)алкил, C1-С6аминоалкил, C1-С6алкиламино(C1-С6)алкил, C1-С6диалкиламино(C1-С6)алкил, C1-С6алканоиламино(C1-С6)алкил, НО(O)С-(C1-С6)алкил, C1-С6алкил-O-(O)С-(C1-С6)алкил, H2N-С(O)-(C1-С6)алкил, C1-С6алкил-HNC(O)-(C1-С6)алкил; или (C1-С6алкил)2N-С(O)-(C1-С6)алкил; или его фармацевтически приемлемых солей, включающий следующие стадии:
раскрытие лактамового кольца в N- и O-защищенном 5-гидроксиметил-3-замещенном пирролидиноне формулы (IV)
где значение R3 определено выше, R7 означает O-защитную группу, a R8 означает N-защитную группу;
в присутствии металлоорганического соединения формулы (XIIc)
с получением замещенного бензоилпроизводного формулы (V)
где значения R1, R2, R3, R7 и R8 определены выше;
восстановление бензилкарбонильной группы в соединении формулы (V) с последующим селективным удалением O-защитной группы с получением соединения формулы (VI), содержащим свободную гидроксильную группу
где значения R1, R2, R3 и R8 определены выше;
окисление гидроксильной группы в соединении формулы (VI) до карбоксильной группы с получением соединения формулы (VII)
где значения R1, R2, R3 и R8 определены выше;
активация карбоксильной группы в соединении формулы (VII) с получением соответствующего активированного производного формулы (VIIIa)
где значения R1, R2, R3, R7 и R8 определены выше, а Х означает галоген, R10OC(O)O-, где R10 означает C1-С20алкил, С3-С12циклоалкил, С3-С12циклоалкил(C1-С6)алкил, С6-С10арил или С6-С10арил(C1-С6)алкил, Me(MeOH)N- или имидазолил;
конденсация активированного производного формулы (VIIIa) и хирального производного малоната (VIIIb)
где значение R4 определено выше, Е означает C(O)OR9, и R9 означает C1-С20алкил, С3-С12циклоалкил, С3-С12циклоалкил(C1-С6)алкил, С6-С10арил, С2-С20алкенил или С6-С10арил(C1-С6)алкил, предпочтительно C1-С6алкил или С6-С10арил(C1-С4)алкил;
с получением соединения формулы (IX)
где значения R1, R2, R3, R4, R8, R9 и Е определены выше;
декарбоксилирование сложноэфирных (карбоксильных) групп Е и одновременный гидролиз сложноэфирной группы с получением карбоновой кислоты формулы (X)
где значения R1, R2, R3, R4 и R8 определены выше, a R/ означает водород или R9; и
превращение карбоновой кислоты формулы (X) в соединение формулы (А);
и при необходимости превращение полученного соединения формулы (А) в его фармацевтически приемлемую соль.
2. Способ по п.1, в котором в качестве исходного соединения используют N- и O-защищенный 5-гидроксиметил-3-замещенный пирролидинон (IV), а последовательность стадий соответствует схеме 1а
где значения R1, R2, R3, R4, R5, R7, R8 и R9 определены в п.1.
3. Способ по п.2, в котором в качестве исходного соединения используют L-пироглутаминовую кислоту (I), а последовательность стадий соответствует схеме 1b
где значения R1, R2, R3, R4, R5, R7, R8 и R9 определены в п.2, а R6 означает C1-С20алкил, С3-С12циклоалкил, С3-С12циклоалкил(C1-С6)алкил, С6-С10арил или С6-С10арил(C1-С6)алкил.
4. Способ по п.2 или 3, в котором в качестве исходного соединения используют L-пироглутаминовую кислоту (I), а последовательность стадий соответствует схеме 1
где значения R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 и R9 определены в п.2 или 3 соответственно.
5. Способ по п.1, в котором соединение формулы (IV) получают из L-пироглутаминовой кислоты как показано на схеме 1 с
где значения R3, R6 и R8 определены в п.1 соответственно.
6. Способ по любому из пп.3 и 4, в котором соединение формулы (II) превращают в соединение формулы (III) как показано на схеме 2
где значения R3 и R6 определены в п.3 или 4 соответственно.
7. Способ получения N- и O-защищенного 5-гидроксиметил-3-замещенного пирролидинона формулы (IV), включающий следующие стадии:
этерификация L-пироглутаминовой кислоты формулы (I)
с получением соответствующего сложного эфира формулы (II)
превращение соединения формулы (II) в 5-гидроксиметил-3-замещенный пирролидинон формулы (III)
защита гидроксильной группы O-защитной группой R7 и защита аминогруппы N-защитной группой R8 с получением N- и O-защищенного 5-гидроксиметил-3-замещенного пирролидинона формулы (IV)
где значения R3, R6, R7 и R8 определены в п.1.
8. Способ получения N- и O-защищенного 5-гидроксиметил-3-замещенного пирролидинона формулы (IV), включающий следующие стадии:
этерификация L-пироглутаминовой кислоты формулы (I)
с получением соответствующего сложного эфира формулы (II)
защита аминогруппы в соединении формулы (II) N-защитной группой R8 с получением N-защищенного пирролидинона формулы (IIe)
превращение соединения формулы (IIe) в соединение формулы (IIf)
путем введения гидроксиалкильного заместителя в пирролидинон с последующим превращением гидроксильной группы в уходящую группу и элиминированием,
превращение соединения формулы (IIf) в соединение формулы (IIg)
путем восстановления сложноэфирного остатка до спирта, и
защита гидроксильной группы в соединении формулы (IIg) O-защитной группой R7 с получением N- и O-защищенного 5-гидроксиметил-3-замещенного пирролидинона формулы (IV)
где значения R3, R6, R7 и R8 определены в п.1.
9. Способ по п.7, в котором стадию превращения соединения формулы (II) в 5-гидроксиметил-3-замещенный пирролидинон формулы (III) проводят как показано на схеме 2
где значения R3 и R6 определены в п.1.
10. Способ по п.7, в котором стадия превращения соединения формулы (II) в 5-гидроксиметил-3-замещенный пирролидинон формулы (III) включает следующие стадии:
восстановление сложноэфирной группы в соединении формулы (II)
с образованием спирта (IIa)
ацетализация соединения формулы (IIa) в присутствии ароматического альдегида с образованием соединения формулы (IIb)
активация соединения формулы (IIb) в условиях карбалкоксилирования с последующим алкилированием электрофилом R3-X, где Х означает галоген или сульфонилокси с получением соединения формулы (IIc)
омыление соединения формулы (IIc) по эфирной группе с последующим декарбоксилированием с получением соединения формулы (IId), и
деацетализация или переацетализация соединения формулы (IId) с образованием соединения формулы (III)
где значения R3 и R6 определены в п.1.
11. Способ по пп.1 и 2, в котором стадия превращения карбоновой кислоты формулы (X) в соединение формулы (А) включает следующие стадии:
стереоселективное восстановление С4-карбонильной группы в соединении формулы (X)
и последующая циклизация с получением лактона формулы (XI)
раскрытие лактонового цикла в соединении формулы (XI) с помощью обработки амином H2NR5 с получением амида формулы (XIII), и
удаление N-защитной группы в соединении формулы (XIII) с образованием свободного амина и необязательно соли с получением соединения формулы (А)
где значения R1, R2, R3, R4, R5, R8 и R/ определены в п.1.
12. Способ по пп.1 и 2, в котором стадия превращения карбоновой кислоты формулы (X) в соединение формулы (А) включает следующие стадии:
образование амида карбоновой кислоты в соединении формулы (X)
в условиях конденсации пептидов с получением соединения формулы (XII)
стереоселективное восстановление С4-карбонильной группы в соединении формулы (XII) с получением соединения формулы (XIII)
удаление N-защитной группы в соединении формулы (XIII) с образованием свободного амина и необязательно соли с получением соединения формулы (А)
где значения R1, R2, R3, R4, R5, R8 и R/ определены в п.1.
13. Способ получения соединения формулы (А)
где R1 означает галоген, C1-С6галогеналкил, C1-С6алкокси(C1-С6)алкилокси или C1-С6алкокси(C1-С6)алкил; R2 означает галоген, C1-С4алкил или C1-С4алкокси; R3 и R4 независимо означают разветвленный С3-С6алкил; и R5 означает С3-С12циклоалкил, C1-С6алкил, C1-С6гидроксиалкил, C1-С6алкокси(C1-С6)алкил, C1-С6алканоилокси(C1-С6)алкил, C1-С6аминоалкил, C1-С6алкиламино(C1-С6)алкил, C1-С6диалкиламино(C1-С6)алкил, C1-С6алканоиламино(C1-С6)алкил, НО(O)С-(C1-С6)алкил, C1-С6алкил-O-(O)С-(C1-С6)алкил, H2N-С(O)-(C1-С6)алкил, C1-С6алкил-HNC(O)-(C1-С6)алкил; или (C1-С6алкил)2N-С(O)-(C1-С6)алкил; или его фармацевтически приемлемых солей, включающий следующие стадии:
раскрытие лактамового кольца в N- и O-защищенном 5-гидроксиметил-3-замещенном пирролидиноне формулы (IV)
где значения R3 определены выше, R7 означает O-защитную группу, a R8 означает N-защитную группу;
в присутствии металлоорганического соединения формулы (XIIc)
с получением замещенного бензоилпроизводного формулы (V)
где значения R1, R2, R3, R7 и R8 определены выше;
восстановление бензилкарбонильной группы в соединении формулы (V) с последующим селективным удалением O-защитной группы с получением соединения формулы (VI), содержащим свободную гидроксильную группу
где значения R1, R2, R3 и R8 определены выше;
селективное окисление N-защищенного спирта формулы (VI) до соответствующего альдегида формулы (XIV)
где значения R1, R2, R3 и R8 определены выше;
нуклеофильное присоединение к N-защищенному альдегиду формулы (XIV) с образованием ацетиленаминоспирта формулы (XV)
где значения R1, R2, R3 и R8 определены выше, a R9 означает C1-С20алкил, С3-С12циклоалкил, С3-С12циклоалкил(C1-С6)алкил, С6-С10арил, С2-С20алкенил или С6-С10арил(C1-С6)алкил;
гидрирование ацетиленаминоспирта формулы (XV) с образованием насыщенного γ-гидроксиэфира формулы (XVI)
где значения R1, R2, R3, R8 и R9 определены выше;
замыкание лактонового цикла в насыщенном γ-гидроксиэфире формулы (XVI) с образованием γ-лактона формулы (XVII)
где значения R1, R2, R3, и R8 определены выше;
деблокирование атома азота в γ-лактоне формулы (XVII) с образованием аминолактона формулы (XVIII)
где значения R1, R2 и R3 определены выше;
превращение аминолактона формулы (XVIII) в соответствующий пиперидинон формулы (XIX)
где значения R1, R2 и R3 определены выше;
защита обеих - гидроксильной и аминогруппы, в пиперидиноне формулы (XIX), с образованием бис-защищенного пиперидинона формулы (XX)
где значения R1, R2, R3, R7 и R8 определены выше;
введение разветвленной алкильной группы, содержащей третичный гидроксил, в пиперидиноновый цикл в составе бис-защищенного пиперидинона формулы (XX) с образованием гидроксиалкилзамещенного производного формулы (XXI)
где значения R1, R2, R3, R7 и R8 определены выше;
превращение гидроксиалкилзамещенного производного пиперидинона формулы (XXI) в производное пиперидинона, содержащее экзоциклическую двойную связь формулы (XXII)
где значения R1, R2, R3, R7 и R8 определены выше;
изомеризация двойной связи (экзоциклической двойной связи) в производном пиперидинона формулы (XXII) с образованием олефина формулы (XXIII)
где значения R1, R2, R3, R7 и R8 определены выше;
гидрирование олефина формулы (XXIII) с образованием алкилзамещенного производного пиперидинона формулы (XXIV)
где значения R1, R2, R3, R7 и R8 определены выше; и
раскрытие цикла в производном пиперидинона формулы (XXIV) с образованием промежуточного производного γ-гидроксикислоты, которую подвергают лактонизации с получением соединения формулы (XI)
превращение соединения формулы (XI) в соединение формулы (А);
и при необходимости превращение полученного соединения формулы (А) в его фармацевтически приемлемую соль.
14. Способ получения соединения формулы (А) по п.13, в котором соединение формулы (VI) превращают в соединение формулы (XI) по методике, включающей следующие стадии:
селективное окисление N-Boc-защищенного спирта формулы (VI) до соответствующего альдегида формулы (XIV);
нуклеофильное присоединение к Вос-защищенному альдегиду формулы (XIV) с образованием ацетиленаминоспирта формулы (XV);
гидрирование ацетиленаминоспирта формулы (XV) с образованием насыщенного γ-гидроксиэфира формулы (XVI);
замыкание лактонового цикла в насыщенном γ-гидроксиэфире формулы (XVI) с образованием γ-лактона формулы (XVII);
деблокирование атома азота в γ-лактона формулы (XVII) с образованием аминолактона формулы (XVIII);
превращение аминолактона формулы (XVIII) в соответствующий пиперидинон формулы (XIX);
защита обеих гидроксильной и аминогруппы в пиперидиноне формулы (XIX) с образованием бис-защищенного пиперидинона формулы (XX);
введение разветвленной алкильной группы, содержащей третичный гидроксил, в пиперидиноновый цикл в составе бис-защищенного пиперидинона формулы (XX) с образованием гидроксиалкилзамещенного производного формулы (XXI);
превращение гидроксиалкилзамещенного производного пиперидинона формулы (XXI) в производное пиперидинона, содержащее экзоциклическую двойную связь формулы (XXII);
изомеризация двойной связи (экзоциклической двойной связи) в производном пиперидинона формулы (XXII) с образованием олефина формулы (XXIII);
гидрирование олефина формулы (XXIII) с образованием алкилзамещенного производного пиперидинона формулы (XXIV); и
раскрытие цикла в производном пиперидинона формулы (XXIV) с образованием промежуточного производного γ-гидроксикислоты, которую подвергают лактонизации с получением соединения формулы (XI).
15. Способ по любому из предшествующих пунктов, в котором соединение формулы (А) характеризуется формулой
где R1 означает 3-метоксипропилокси, R3 означает метокси, а R3 и R4 означают изопропил, или его фармацевтически приемлемые соли.
16. Способ по п.15, в котором соединение формулы (В) означает полуфумарат (2-карбамоил-2-метилпропил)амида (2S,4S,5S,7S)-5-амино-4-гидрокси-2-изопропил-7-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)бензил]-8-метилнонановой кислоты.
17. Соединение формулы
где R3 означает разветвленный С3-С6алкил; a R6 означает C1-С20алкил, С3-С12циклоалкил, С3-С12циклоалкил(C1-С6)алкил, С6-С10арил или С6-С10арил(C1-С6)алкил.
18. Соединение формулы
где R3 означает разветвленный С3-С6алкил.
19. Соединение формулы
где R3 означает разветвленный С3-С6алкил, a R8 означает N-защитную группу, например С6-С10арил(C1-С6)алкил, C1-С6алкилкарбонил, С6-С10арилкарбонил, C1-С6алкоксикарбонил или С6-С10арил(C1-С6)алкоксикарбонил.
20. Соединение формулы
где R3 означает разветвленный С3-С6алкил.
21. Соединение формулы
где R3 означает разветвленный С3-С6алкил; R7 означает O-защитную группу, например C1-С6алкил, C1-С6алкокси(C1-С6)алкилокси, С6-С10арил(C1-С6)алкил, C1-С6алкоксикарбонил, С6-С10арил(C1-С6)алкоксикарбонил или (C1-С8алкил)3силил; a R8 означает N-защитную группу, например С6-С10арил(C1-С6)алкил, C1-С6алкилкарбонил, С6-С10арилкарбонил, C1-С6алкоксикарбонил или С6-С10арил(C1-С6)алкоксикарбонил.
22. Соединение формулы
где R1 означает галоген, C1-С6галогеналкил, C1-С6алкокси(C1-С6)алкилокси или С1-С6алкокси(C1-С6)алкил; R2 означает галоген, C1-С4алкил или C1-С4алкокси; R3 означает разветвленный С3-С6алкил; R7 означает C1-С6алкил, С1-С6алкокси(С1-С6)алкилокси, С6-С10арил(C1-С6)алкил, C1-С6алкоксикарбонил, С6-С10арил(C1-С6)алкоксикарбонил или (C1-С8алкил)3силил; и R8 означает С6-С10арил(C1-С6)алкил, C1-С6алкилкарбонил, С6-С10арилкарбонил, C1-С6алкоксикарбонил, С6-С10арил(С1-С6)алкоксикарбонил.
23. Соединение по п.22, характеризующееся формулой
где R1 означает 3-метоксипропилокси, R2 означает метокси, R3 означает изопропил, a R11 и R12 независимо означают трет-бутил или бензил.
24. Соединение по п.22 или 23, в котором R11 и R12 означают трет-бутил.
25. Соединение формулы
где R1 означает галоген, C1-С6галогеналкил, C1-С6алкокси(C1-С6)алкилокси или C1-С6алкокси(C1-С6)алкил; R2 означает галоген, С1-С4алкил или С1-С4алкокси; R3 означает разветвленный С3-С6алкил; a R8 означает С6-С10арил(C1-С6)алкил, C1-С6алкилкарбонил, С6-С10арилкарбонил, С1-С6алкоксикарбонил, С6-С10арил(C1-С6)алкоксикарбонил.
26. Соединение по п.25, характеризующееся формулой
где R1 означает 3-метоксипропилокси, R2 означает метокси, R3 означает изопропил, a R12 означает трет-бутил или бензил.
27. Соединение по п.25 или 26, где R12 означает трет-бутил.
28. Соединение формулы
где R1 означает галоген, C1-С6галогеналкил, С1-С6алкокси(C1-С6)алкилокси или C1-С6алкокси(C1-С6)алкил; R2 означает галоген, C1-С4алкил или C1-С4алкокси; R3 и R4 независимо означают разветвленный С3-С6алкил; R8 означает С6-С10арил(C1-С6)алкил, C1-С6алкилкарбонил, С6-С10арилкарбонил, C1-С6алкоксикарбонил, С6-С10арил(C1-С6)алкоксикарбонил; и R9 означает С1-С20алкил, С3-С12циклоалкил, С3-С12циклоалкил(C1-С6)алкил, С6-С10арил, С2-С20алкенил или С6-С10арил(C1-С6)алкил.
29. Соединение по п.28 формулы
где R1 означает 3-метоксипропилокси, R2 означает метокси, R3 означает изопропил, R4 означает изопропил, а R12 означает трет-бутил или бензил.
30. Соединение по п.28 или 29, где R12 означает трет-бутил.
31. Соединение формулы
где R1 означает галоген, C1-С6галогеналкил, C1-С6алкокси(C1-С6)алкилокси или С1-С6алкокси(C1-С6)алкил; R2 означает галоген, C1-С4алкил или C1-С4алкокси; R3 означает разветвленный С3-С6алкил; R8 означает N-защитную группу, например С6-С10арил(C1-С6)алкил, C1-С6алкилкарбонил, С6-С10арилкарбонил, C1-С6алкоксикарбонил или С6-С10арил(C1-С6)алкоксикарбонил; и R9 означает С1-С20алкил, С3-С12циклоалкил, С3-С12циклоалкил(C1-С6)алкил, С6-С10арил, С2-С20алкенил или С6-С10арил(C1-С6)алкил.
32. Соединение формулы
где R1 означает галоген, С1-С6галогеналкил, C1-С6алкокси(С1-С6)алкилокси или C1-С6алкокси(C1-С6)алкил; R2 означает галоген, С1-С4алкил или С1-С4алкокси; R3 означает разветвленный С3-С6алкил; R8 означает N-защитную группу, например С6-С10арил(C1-С6)алкил, C1-С6алкилкарбонил, С6-С10арилкарбонил, C1-С6алкоксикарбонил или С6-С10арил(C1-С6)алкоксикарбонил; и R9 означает C1-С20алкил, С3-С12циклоалкил, С3-С12циклоалкил(C1-С6)алкил, С6-С10арил, С2-С20алкенил или C6-С10арил(C1-С6)алкил.
33. Соединение формулы
где R1 означает галоген, C1-С6галогеналкил, C1-С6алкокси(C1-С6)алкилокси или C1-С6алкокси(С1-С6)алкил; R2 означает галоген, C1-С4алкил или С1-С4алкокси; R3 означает разветвленный С3-С6алкил; и R8 означает N-защитную группу, например С6-С10арил(C1-С6)алкил, C1-С6алкилкарбонил, С6-С10арилкарбонил, C1-С6алкоксикарбонил или С6-С10арил(C1-С6)алкоксикарбонил.
34. Соединение формулы
где R1 означает галоген, С1-С6галогеналкил, C1-С6алкокси(C1-С6)алкилокси или C1-С6алкокси(C1-С6)алкил; R2 означает галоген, C1-С4алкил или C1-С4алкокси; R3 означает разветвленный С3-С6алкил.
35. Соединение формулы
где R1 означает галоген, C1-С6галогеналкил, C1-С6алкокси(C1-С6)алкилокси или C1-С6алкокси(C1-С6)алкил; R2 означает галоген, С1-С4алкил или C1-С4алкокси; R3 означает разветвленный С3-С6алкил.
36. Соединение формулы
где R1 означает галоген, С1-С6галогеналкил, C1-С6алкокси(С1-С6)алкилокси или C1-С6алкокси(C1-С6)алкил; R2 означает галоген, C1-С4алкил или С1-С4алкокси; R3 означает разветвленный С3-С6алкил; R7 означает O-защитную группу, например C1-С6алкил, C1-С6алкокси(C1-С6)алкилокси, С6-С10арил(C1-С6)алкил, C1-С6алкоксикарбонил, С6-С10арил(C1-С6)алкоксикарбонил или (C1-С8алкил)3силил; и R8 означает N-защитную группу, например С6-С10арил(C1-С6)алкил, C1-С6алкилкарбонил, С6-С10арилкарбонил, C1-С6алкоксикарбонил или С6-С10арил(C1-С6)алкоксикарбонил.
37. Соединение формулы
где R1 означает галоген, C1-С6галогеналкил, C1-С6алкокси(C1-С6)алкилокси или C1-С6алкокси(С1-С6)алкил; R2 означает галоген, C1-С4алкил или C1-С4алкокси; R3 означает разветвленный С3-С6алкил; R7 означает O-защитную группу, например C1-С6алкил, C1-С6алкокси(C1-С6)алкилокси, С6-С10арил(C1-С6)алкил, C1-С6алкоксикарбонил, С6-С10арил(C1-С6)алкоксикарбонил или (C1-С8алкил)3силил; и R8 означает N-защитную группу, например С6-С10арил(C1-С6)алкил, C1-С6алкилкарбонил, С6-С10арилкарбонил, C1-С6алкоксикарбонил или С6-С10арил(C1-С6)алкоксикарбонил.
38. Соединение формулы
где R1 означает галоген, C1-С6галогеналкил, C1-С6алкокси(C1-С6)алкилокси или С1-С6алкокси(C1-С6)алкил; R2 означает галоген, C1-С4алкил или C1-С4алкокси; R3 означает разветвленный С3-С6алкил; R7 означает O-защитную группу, например C1-С6алкил, С1-С6алкокси(C1-С6)алкилокси, С6-С10арил(C1-С6)алкил, C1-С6алкоксикарбонил, С6-С10арил(C1-С6)алкоксикарбонил или (С1-С8алкил)3силил, и R8 означает N-защитную группу, например С6-С10арил(C1-С6)алкил, C1-С6алкилкарбонил, С6-С10арилкарбонил, C1-С6алкоксикарбонил или С6-С10арил(C1-С6)алкоксикарбонил.
39. Соединение формулы
где R1 означает галоген, C1-С6галогеналкил, C1-С6алкокси(C1-С6)алкилокси или C1-С6алкокси(C1-С6)алкил; R2 означает галоген, С1-С4алкил или C1-С4алкокси; R3 означает разветвленный С3-С6алкил; R7 означает O-защитную группу, например C1-С6алкил, C1-С6алкокси(C1-С6)алкилокси, С6-С10арил(C1-С6)алкил, C1-С6алкоксикарбонил, С6-С10арил(C1-С6)алкоксикарбонил или (C1-С8алкил)3силил; и R8 означает N-защитную группу, например С6-С10арил(C1-С6)алкил, C1-С6алкилкарбонил, С6-С10арилкарбонил, C1-С6алкоксикарбонил или С6-С10арил(C1-С6)алкоксикарбонил.
40. Соединение формулы:
где R1 означает галоген, C1-С6галогеналкил, С1-С6алкокси(C1-С6)алкилокси или C1-С6алкокси(C1-С6)алкил; R2 означает галоген, C1-С4алкил или C1-С4алкокси; R3 означает разветвленный С3-С6алкил; R7 означает O-защитную группу, например С1-С6алкил, C1-С6алкокси(C1-С6)алкилокси, С6-С10арил(C1-С6)алкил, C1-С6алкоксикарбонил, С6-С10арил(C1-С6)алкоксикарбонил или (C1-С8алкил)3силил; и R8 означает N-защитную группу, например С6-С10арил(C1-С6)алкил, C1-С6алкилкарбонил, С6-С10арилкарбонил, C1-С6алкоксикарбонил или С6-С10арил(C1-С6)алкоксикарбонил.
41. Производное малоната формулы (VIII'b)
где R9 означает C1-С20алкил или С3-С12циклоалкил, С3-С12циклоалкил(C1-С6)алкил, С6-С10арил, С3-С20алкенил или С6-С10арил(С1-С6)алкил.
42. Способ получения соединения формулы (VIIIb)
где R4 означает разветвленный С3-С6алкил, и R9 означает С1-С20алкил, С3-С12циклоалкил, С3-С12циклоалкил(C1-С6)алкил, С6-С10арил, С2-С20алкенил или С6-С10арил(C1-С6)алкил, включающий
превращение D-валина или его производного в D-2-гидроксиизовалериановую кислоту посредством диазотирования;
этерификация D-2-гидроксивалериановой кислоты в присутствии R9-X, где R9 имеет значения, определенные выше, а Х означает уходящую группу, например галоген или -ОН;
этерификация гидроксигруппы в составе эфира D-2-изовалериановой кислоты в присутствии 4-нитробензолсульфонилхлорида с получением нозилата; и
алкилирование нозилата в присутствии эфира малоновой кислоты с получением соединения формулы (VIIIb).
43. Способ по п.42, в котором в качестве исходного соединения используют D-валин или его производное, а последовательность стадий соответствует схеме 3
где значения R9 определены в п.42.
