Органические соединения
Изобретение относится к новым соединениям формулы I
в которой R1 обозначает алкил или циклоалкил; R2 обозначает фенил-С1-С7-алкил, ди-(фенил)-С1-С7-алкил, нафтил-С1-С7-алкил, фенил, нафтил, пиридил-С1-С7-алкил, индолил-С1-С7-алкил, 1Н-индазолил-С1-С7-алкил, хинолил-С1-С7-алкил, изохинолил-С1-С7-алкил, 1,2,3,4-тетрагидро-1,4-бензоксазинил-С1-С7-алкил, 2Н-1,4-бензоксазин-3(4Н)-онил-С1-С7-алкил, 9-ксантенил-С1-С7-алкил, 1-бензотиофенил-С1-С7-алкил, пиридил, индолил, 1Н-индазолил, хинолил, изохинолил, 1,2,3,4-тетрагидро-1,4-бензоксазонил, 2Н-1,4-бензоксазин-3(4Н)-онил, 9-ксантенил, 1-бензотиофенил, 4Н-бензо[1,4]тиазин-3-онил, 3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-онил или 3Н-бензоксазол-2-онил, где каждый фенил, нафтил, пиридил, индолил, 1Н-индазолил, хинолил, изохинолил, 1,2,3,4-тетрагидро-1,4-бензоксазинил, 2Н-1,4-бензоксазин-3(4Н)-онил, 1-бензотиофенил, 4Н-бензо[1,4]тиазин-3-онил, 3,4-днгидро-1H-хинолин-2-онил или 3Н-бензоксазол-2-онил является незамещенным или содержит один или несколько, вплоть до 3 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей С1-С7-алкил, гидрокси-С1-С7-алкил, С1-С7-алкокси-С1-С7-алкил, С1-С7-алкокси-С1-С7-алкокси-С1-С7-алкил, С1-С7-алканоилокси-С1-С7-алкил, амино-С1-С7-алкил, С1-С7-алкокси-С1-С7-алкиламино-С1-С7-алкил, С1-С7-алканоиламино-С1-С7-алкил, С1-С7-алкилсульфониламино-С1-С7-алкил, карбокси-С1-С7-алкил, С1-С7-алкоксикарбонил-С1-С7-алкил, галоген, гидроксигруппу, С1-С7-алкоксигруппу, С1-С7-алкокси-С1-С7-алкоксигруппу, амино-С1-С7-алкоксигруппу, N-С1-С7-алканоиламино-С1-С7-алкоксигруппу, карбамоил-С1-С7-алкоксигруппу, N-С1-С7-алкилкарбамоил-С1-С7-алкоксигруппу, С1-С7-алканоил, C1-С7-алкилокси-С1-С7-алканоил, С1-С7-алкокси-С1-С7-алканоил, карбоксил, карбамоил и N-С1-С7-алкокси-С1-С7-алкилкарбамоил; W обозначает фрагмент, выбранный из числа остатков формул IA, IB и IC,
где звездочка (*) указывает положение, в котором фрагмент W присоединен к атому углерода в положении 4 пиперидинового кольца в формуле I, и где Х1, Х2, Х3, Х4 и Х5 независимо выбраны из группы, включающей углерод и азот, где Х4 в формуле IB и X1 в формуле IC могут обладать одним из этих значений или дополнительно выбраны из группы, включающей S и О, где кольцевые атомы углерода и азота могут содержать количество атомов водорода или заместителей R3 или - если содержится с учетом приведенных ниже ограничений - R4, необходимое для доведения количества связей кольцевого атома углерода до 4, кольцевого атома азота до 3; при условии, что в формуле IA по меньшей мере 2, предпочтительно по меньшей мере 3 из атомов Х1-Х5 обозначают углерод и в формулах IB и IC по меньшей мере 1 из Х1-Х4 обозначает углерод, предпочтительно 2 из атомов Х1-Х4 обозначают углерод; y равно 0 или 1; z равно 0 или 1; R3, который может быть связан с любым атомом из Х1, X2, Х3 и Х4, обозначает водород или С1-С7-алкилокси-С1-С7-алкилоксигруппу, фенилокси-С1-С7-алкил, фенил, пиридил, фенил-С1-С7-алкоксигруппу, фенилоксигруппу, фенилокси-С1-С7-алкоксигруппу, пиридил-С1-С7-алкоксигруппу, тетрагидропиранилоксигруппу, 2Н,3Н-1,4-бензодиоксинил-С1-С7-алкоксигруппу, фениламинокарбонил или фенилкарбониламиногруппу, где каждый фенил или пиридил является незамещенным или содержит один или несколько, вплоть до 3 заместителей, предпочтительно 1 или 2 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей С1-С7-алкил, гидроксигруппу, С1-С7-алкоксигруппу, фенил-С1-С7-алкоксигруппу, где фенил является незамещенным или замещен С1-С7-алкоксигруппой и/или галогеном; карбокси-С1-С7-алкилоксигруппу, N-моно- или N,N-ди-(С1-С7-алкил)аминокарбонил-С1-С7-алкилоксигруппу, галоген, аминогруппу, N-моно- или N,N-ди-(С1-С7-алкил)аминогруппу, С1-С7-алканоиламиногруппу, морфолино-С1-С7-алкоксигруппу, тиоморфолино-С1-С7-алкоксигруппу, пиридил-С1-С7-алкоксигруппу, пиразолил, 4-С1-С7-алкилпиперидин-1-ил, тетразолил, карбоксил, N-моно- или N,N-ди-(С1-С7-алкиламино)карбонил и цианогруппу; или обозначает 2-оксо-3-фенилтетрагидропиразолидин-1-ил, оксетидин-3-ил-С1-С7-алкилоксигруппу, 3-С1-С7-алкилоксетидин-3-ил-С1-С7-алкилоксигруппу или 2-оксотетрагидрофуран-4-ил-С1-С7-алкилоксигруппу; при условии, что если R3 обозначает водород, то y и z равны 0; R4 - если он содержится, обозначает гидроксигруппу, галоген или С1-С7-алкоксигруппу; Т обозначает карбонил; и R11 обозначает водород, или к их фармацевтически приемлемым солям. Изобретение также относится к применению соединений формулы I, к фармацевтической композиции, а также к способу лечения заболевания. Технический результат - получение новых биологически активных соединений, обладающих активностью в отношении ренина. 5 н. и 6 з.п. ф-лы, 1 табл.
Текст описание приведен в факсимильном виде.
1. Соединение формулы I
в которой R1 обозначает алкил или циклоалкил;
R2 обозначает фенил-С1-С7-алкил, ди-(фенил)-С1-С7-алкил, нафтил-С1-С7-алкил, фенил, нафтил, пиридил-С1-С7-алкил, индолил-С1-С7-алкил, 1H-индазолил-С1-С7-алкил, хинолил-С1-С7-алкил, изохинолил-С1-С7-алкил, 1,2,3,4-тетрагидро-1,4-бензоксазинил-С1-С7-алкил, 2Н-1,4-бензоксазин-3(4Н)-онил-С1-С7-алкил, 9-ксантенил-С1-С7-алкил, 1-бензотиофенил-С1-С7-алкил, пиридил, индолил, 1H-индазолил, хинолил, изохинолил, 1,2,3,4-тетрагидро-1,4-бензоксазонил, 2Н-1,4-бензоксазин-3(4Н)-онил, 9-ксантенил, 1-бензотиофенил, 4Н-бензо[1,4]тиазин-3-онил, 3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-онил или 3Н-бензоксазол-2-онил, где каждый фенил, нафтил, пиридил, индолил, 1H-индазолил, хинолил, изохинолил, 1,2,3,4-тетрагидро-1,4-бензоксазинил, 2Н-1,4-бензоксазин-3(4Н)-онил, 1-бензотиофенил, 4Н-бензо[1,4]тиазин-3-онил, 3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-онил или 3Н-бензоксазол-2-онил является незамещенным или содержит один или несколько, вплоть до 3 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей С1-С7-алкил, гидрокси-С1-С7-алкил, С1-С7-алкокси-С1-С7-алкил, С1-С7-алкокси-С1-С7-алкокси-С1-С7-алкил, С1-С7-алканоилокси-С1-С7-алкил, амино-С1-С7-алкил, С1-С7-алкокси-С1-С7-алкиламино-С1-С7-алкил, С1-С7-алканоиламино-С1-С7-алкил, С1-С7-алкилсульфониламино-С1-С7-алкил, карбокси-С1-С7-алкил, С1-С7-алкоксикарбонил-С1-С7-алкил, галоген, гидроксигруппу, С1-С7-алкоксигруппу, С1-С7-алкокси-С1-С7-алкоксигруппу, амино-С1-С7-алкоксигруппу, N-С1-С7-алканоиламино-С1-С7-алкоксигруппу, карбамоил-С1-С7-алкоксигруппу, N-С1-С7-алкилкарбамоил-С1-С7-алкоксигруппу, С1-С7-алканоил, С1-С7-алкилокси-С1-С7-алканоил, С1-С7-алкокси-С1-С7-алканоил, карбоксил, карбамоил и N-С1-С7-алкокси-С1-С7-алкилкарбамоил;
W обозначает фрагмент, выбранный из числа остатков формул IA, IB и IC,
где звездочка (*) указывает положение, в котором фрагмент W присоединен к атому углерода в положении 4 пиперидинового кольца в формуле I, и где Х1, Х2, Х3, Х4 и Х5 независимо выбраны из группы, включающей углерод и азот, где Х4 в формуле IB и Х1 в формуле IC могут обладать одним из этих значений или дополнительно выбраны из группы, включающей S и О, где кольцевые атомы углерода и азота могут содержать количество атомов водорода или заместителей R3 или - если содержится с учетом приведенных ниже ограничений - R4, необходимое для доведения количества связей кольцевого атома углерода до 4, кольцевого атома азота - до 3; при условии, что в формуле IA по меньшей мере 2, предпочтительно - по меньшей мере 3 из атомов Х1-Х5 обозначают углерод и в формулах IB и IC по меньшей мере 1 из Х1-Х4 обозначает углерод, предпочтительно - 2 из атомов Х1-Х4 обозначают углерод;
y равно 0 или 1;
z равно 0 или 1;
R3, который может быть связан с любым атомом из X1, Х2, Х3 и Х4, обозначает водород или С1-С7-алкилокси-C1-С7-алкилоксигруппу, фенилокси-С1-С7-алкил, фенил, пиридил, фенил-С1-С7-алкоксигруппу, фенилоксигруппу, фенилокси-С1-С7-алкоксигруппу, пиридил-С1-С7-алкоксигруппу, тетрагидропиранилоксигруппу, 2Н,3Н-1,4-бензодиоксинил-С1-С7-алкоксигруппу, фениламинокарбонил или фенилкарбониламиногруппу, где каждый фенил или пиридил является незамещенным или содержит один или несколько, вплоть до 3 заместителей, предпочтительно 1 или 2 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей С1-С7-алкил, гидроксигруппу, С1-С7-алкоксигруппу, фенил-С1-С7-алкоксигруппу, где фенил является незамещенным или замещен С1-С7-алкоксигруппой и/или галогеном; карбокси-С1-С7-алкилоксигруппу, N-моно- или N,N-ди-(C1-C7-алкил)аминокарбонил-С1-С7-алкилоксигруппу, галоген, аминогруппу, N-моно- или N,N-ди-(С1-С7-алкил)аминогруппу, С1-С7-алканоиламиногруппу, морфолино-С1-С7-алкоксигруппу, тиоморфолино-С1-С7-алкоксигруппу, пиридил-С1-С7-алкоксигруппу, пиразолил, 4-С1-С7-алкилпиперидин-1-ил, тетразолил, карбоксил, N-моно- или N,N-ди-(С1-С7-алкиламино)карбонил и цианогруппу;
или обозначает 2-оксо-3-фенилтетрагидропиразолидин-1-ил, оксетидин-3-ил-С1-С7-алкилоксигруппу, 3-С1-С7-алкилоксетидин-3-ил-С1-С7-алкилоксигруппу или 2-оксотетрагидрофуран-4-ил-С1-С7-алкил оксигруппу;
при условии, что, если R3 обозначает водород, то y и z равны 0;
R4 - если он содержится, обозначает гидроксигруппу, галоген или С1-С7-алкоксигруппу;
Т обозначает карбонил; и
R11 обозначает водород,
или его фармацевтически приемлемая соль.
2. Соединение формулы I по п.1, в которой
R1 обозначает С3-С8-циклоалкил;
R2 обозначает фенил-С1-С7-алкил, ди-(фенил)-С1-С7-алкил, фенил, индолил-С1-С7-алкил, 1Н-индазолил-С1-С7-алкил, 9-ксантенил-С1-С7-алкил, 1,2,3,4-тетрагидро-1,4-бензоксазинил или 2Н-1,4-бензоксазин-3(4Н)-онил, где каждый фенил, индолил, 1Н-индазолил, 1,2,3,4-тетрагидро-1,4-бензоксазинил или 2Н-1,4-бензоксазин-3(4Н)-онил является незамещенным или содержит вплоть до 3 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей С1-С7-алкил, С1-С7-алкокси-С1-С7-алкил, С1-С7-алкокси-С1-С7-алкокси-С1-С7-алкил, С1-С7-алканоиламино-С1-С7-алкил, С1-С7-алкилсульфониламино-С1-С7-алкил, карбокси-С1-С7-алкил, С1-С7-алкоксикарбонил-С1-С7-алкил, галоген, С1-С7-алкоксигруппу, C1-C7-алкокси-С1-С7-алкоксигруппу, амино-С1-С7-алкоксигруппу и С1-С7-алкокси-С1-С7-алканоил;
W обозначает фрагмент формулы IA
где звездочка (*) указывает положение, в котором фрагмент W присоединен к атому углерода в положении 4 пиперидинового кольца в формуле I, и где один из X1 и Х2 обозначает азот или СН, а другой и Х3, Х4 и Х5 обозначают СН; при условии, что R3 присоединен к X1 или Х2 или, предпочтительно к Х3 или Х4;
или фрагмент формулы IC
где звездочка (*) указывает положение, в котором фрагмент W присоединен к атому углерода в положении 4 пиперидинового кольца в формуле I, и где X1=O, Х2 обозначает азот или СН, Х3 обозначает СН, а Х4 обозначает азот или СН; при условии, что не более чем один из Х2 и Х4 обозначает азот, и при условии, что R3 присоединен к X2 или предпочтительно к Х3 или Х4; где в каждом случае, когда R3 обозначает присоединение к фрагменту формулы IA или IC, вместо атома водорода при кольцевом члене NH или СН, упомянутом, когда присоединен R3, остаток R3 присутствует;
y равно 0 или 1;
z равно 0 или 1;
R3 обозначает водород или С1-С7-алкилокси-С1-С7-алкилоксигруппу, фенил, пиридил, фенил-С1-С7-алкоксигруппу, фенилоксигруппу, фенилокси-С1-С7-алкоксигруппу, пиридил-С1-С7-алкоксигруппу, тетрагидропиранилоксигруппу, 2Н,3Н-1,4-бензодиоксинил-С1-С7-алкоксигруппу, фениламинокарбонил или фенилкарбониламиногруппу, где каждый фенил или пиридил является незамещенным или содержит вплоть до 3 заместителей, например 1 или 2 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей гидроксигруппу, С1-С7-алкоксигруппу, галоген, аминогруппу, N-моно- или N,N-ди-(С1-C7-алкил)аминогруппу, при условии, что, если R3 обозначает водород, то y и z равны 0;
R4 - если он содержится (z=1), обозначает гидроксигруппу, галоген или С1-С7-алкоксигруппу;
Т обозначает карбонил; и
R11 обозначает водород,
или его фармацевтически приемлемая соль.
3. Соединение формулы I по п.1 или 2, обладающее следующей конфигурацией
в которой R1, R2, R11, T и W являются такими, как определено для соединения формулы I в п.1 или 2, или его фармацевтически приемлемая соль.
4. Соединение формулы I по п.1, выбранное из группы соединений, обладающих следующими формулами:
;
;
;
; и
или в каждом случае его фармацевтически приемлемая соль.
5. Соединение формулы I по п.1, выбранное из числа соединений формулы
,
представленных в приведенной ниже таблице:
6. Соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-5, предназначенное для изготовления фармацевтической композиции, используемой при диагностике или терапевтическом лечении теплокровного животного.
7. Соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-5, предназначенное для использования по п.6 при лечении заболевания, которое зависит от активности ренина.
8. Применение соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-5 для изготовления фармацевтической композиции, используемой при лечении гипертензии.
9. Применение соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-5 для лечения гипертензии.
10. Фармацевтическая композиция, которая обладает активностью в отношении ренина, включающая соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль по любому из пп.1-5 и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.
11. Способ лечения заболевания, которое зависит от активности ренина, включающий введение теплокровному животному, особенно человеку, нуждающемуся в таком лечении, фармацевтически эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-7.
