2'-броманилид-3-n,n-диэтиламинопропановой кислоты нитрат, 2'-броманилид-3-n,n,n-триэтиламинопропановой кислоты йодид, проявляющие антиаритмическую активность



2'-броманилид-3-n,n-диэтиламинопропановой кислоты нитрат, 2'-броманилид-3-n,n,n-триэтиламинопропановой кислоты йодид, проявляющие антиаритмическую активность
2'-броманилид-3-n,n-диэтиламинопропановой кислоты нитрат, 2'-броманилид-3-n,n,n-триэтиламинопропановой кислоты йодид, проявляющие антиаритмическую активность
2'-броманилид-3-n,n-диэтиламинопропановой кислоты нитрат, 2'-броманилид-3-n,n,n-триэтиламинопропановой кислоты йодид, проявляющие антиаритмическую активность
2'-броманилид-3-n,n-диэтиламинопропановой кислоты нитрат, 2'-броманилид-3-n,n,n-триэтиламинопропановой кислоты йодид, проявляющие антиаритмическую активность
2'-броманилид-3-n,n-диэтиламинопропановой кислоты нитрат, 2'-броманилид-3-n,n,n-триэтиламинопропановой кислоты йодид, проявляющие антиаритмическую активность

 


Владельцы патента RU 2412158:

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Пермская государственная фармацевтическая академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию" (ГОУ ВПО ПГФА Росздрава) (RU)

Настоящее изобретение относится к 2'-броманилид-3-N,N-диэтиламинопропановой кислоты нитрату (I) и 2'-броманилид-3-N,N,N-триэтиламинопропановой кислоты иодиду (II),

обладающим антиаритмической активностью. Заявляемые соединения по антиаритмической активности превосходят препарат сравнения лидокаин при практически равной токсичности. 1 табл.

 

Заявляемые соединения относятся к области органической химии, классу ариламидов аминокарбоновых кислот, а именно новым биологически активным 2'-броманилиду-3-N,N-диэтиламинопропановой кислоты нитрату (I) и 2'-броманилиду-3-N,N,N-триэтиламинопропановой кислоты иодиду (II) формул

которые могут найти применение в качестве лекарственных антиаритмических препаратов.

В качестве эталона сравнения антиаритмического действия взят известный препарат лидокаин [Машковский М.Д. Лекарственные средства: В 2 т. - 14-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: ООО «Издательство Новая Волна», 2000].

Целью предлагаемого изобретения является получение новых не описанных ранее 2'-броманилида-3-N,N-диэтиламинопропановой кислоты нитрата и 2'-броманилида-3-N,N,N-триэтиламинопропановой кислоты иодида, обладающих антиаритмическим действием. Поставленная цель достигается путем ацилирования 2'-броманилина хлорангидридом 3-хлорпропановой кислоты с последующим аминированием 2'-броманилида 3-хлорпропановой кислоты диэтиламином и дальнейшим взаимодействием 2'-броманилида-3-N,N-диэтиламинопропановой кислоты с азотной кислотой (I) и с йодэтаном (II) по схеме:

Синтез 2'-броманилида-3-N,N-диэтиламинопропановой кислоты осуществлен по аналогии с ранее описанной методикой [Кудряшова Н.И., Ремизов А.Л., Хромов-Борисов Н.В. Жур. общ. химии, Т.29, 1240-1244 (1959)].

Методика получения 2' -броманилида-3-N,N-диэтиламинопропановой кислоты нитрата. К 2'-броманилида-3-N,N-диэтиламинопропановой кислоты (маслянистая жидкость) 4,54 г (0,02 моль) при помешивании добавляют порциями 1,26 г (0,02 моль) азотной кислоты и 10 мл этанола. Реакция протекает с выделением тепла (экзотермическая). Сразу в ходе реакции выделяется хлопьевидный осадок. Реакционную массу охлаждают до комнатной температуры. Выпавший при этом осадок 2'-броманилида-3-N,N-диэтиламинопропановой кислоты нитрата отфильтровывают и высушивают при комнатной температуре до постоянного веса, перекристаллизовывают из ацетона, т.пл. 112-114°C, выход 4,4 г (75,86%).

Методика получения 2'-броманилида-3-N,N,N-триэтиламинопропановой кислоты иодида. К 2'-броманилида-3-N,N-диэтиламинопропановой кислоты (маслянистая жидкость) 9,08 г (0,04 моль) добавляют 3,23 мл (0,04 моль) йодэтана и 30 мл ацетона. Реакционную смесь кипятят в течение 10 часов при температуре 90-110°С. Выпавший осадок 2'-броманилида-3-N,N,N-триэтиламинопропановой кислоты иодида отфильтровывают и высушивают на воздухе до постоянного веса. Перекристаллизовывают из гексана, т.пл. 240-242°C, выход 11,42 г (74,54%).

Заявляемые соединения представляют собой белые кристаллические вещества, растворимые в воде, этаноле, ДМФА, не растворимые в ацетоне, гексане, бензоле. В спектре ЯМР 1Н (BS-56A, (100 МГц) DMSO, внутренний стандарт - ГМДС) соединения (I) имеются: триплет шести протонов СН3-группы этильного радикала в области 1,2-1,4 м.д., квадруплет четырех протонов СН2-группы этильного радикала при 3,1-3,3 м.д., триплет четырех протонов СН2-группы при 3,4-3,7 м.д., мультиплет четырех протонов ароматического кольца ариламида в области 7,0-7,4 м.д., синглет протона азотной кислоты при 8,5 м.д., синглет протона-NH-группы при 9,8 м. д.

В спектре ЯМР 1Н (BS-56A, (100 МГц) DMSO, внутренний стандарт - ГМДС) соединения (II) имеются: триплет девяти протонов СН3-группы этильного радикала в области 1,1-1,4 м.д, квадруплет шести протонов СН2-группы этильного радикала при 3,1-3,3 м.д., триплет четырех протонов СН2-группы при 3,1-3,3 м.д., мультиплет четырех протонов ароматического кольца ариламида в области 6,9-7,3 м.д., синглет протона-NH-группы при 9,6 м.д.

Исследование биологической активности

Острую токсичность при внутривенном введении определяли на белых нелинейных мышах массой 18-24 г. Исследуемое вещество и препарат сравнения вводили в хвостовую вену в виде водного раствора из расчета 0,1 мл на 10 г массы животного в возрастающих дозах. Результаты обрабатывали по Прозоровскому с вычислением средней смертельной дозы (ЛД50) при Р<0,05 [Прозоровский В.В., Прозоровская М.П., Демченко В.М. Фармакол. токсикол., Т.41, №4, С. 497-502 (1978)].

Соединение I, II исследовали на наличие антиаритмической активности. Опыты проводили на белых мышах обоего пола массой 18-24 г. Антиаритмическую активность изучали на модели аритмии, вызванной внутривенным введением 3%-ного раствора хлорида кальция в дозе 280 мг/кг. Заявляемое вещество вводили за 2 мин до воспроизведения аритмии. Эффект оценивали по способности предупреждать смертельные нарушения сердечного ритма [Горбунова В.В., Горбунов Н.П. Фармакол. токсикол., №3, С.48-50 (1983)].

Результаты острой токсичности, антиаритмической активности, антиаритмический индекс заявляемых соединений и аналога по структуре представлены в таблице.

Таблица
Соединение ЛД50, мг/кг ЭД50, мг/кг Антиаритмический индекс ЛД50/ЭД50
I 36,8 6,5 5,7
(26,0-50,0) (5,8-8,0)
II 32,5 4,5 7,2
(26,0-40,0) (3,9-5,0)
Лидокаин 39,3 7,7 5,1
(34,2-44,5) (5,9-9,4)

Как видно из таблицы, заявляемые соединения при практически равной токсичности проявляют выраженную антиаритмическую активность, превосходя аналог по структуре.

Таким образом, 2'-броманилид-3-N,N-диэтиламинопропановой кислоты нитрат и 2'-броманилида-3-N,N,N-триэтиламинопропановой кислоты иодид проявляют выраженное антиаритмическое действие при меньшей токсичности. Следовательно, заявляемые соединения (I), (II) могут найти применение в медицине в качестве антиаритмического лекарственного средства.

2'-Броманилид-3-N,N-диэтиламинопропановой кислоты нитрат (I), 2'-броманилид-3-N,N,N-триэтиламинопропановой кислоты йодид (II)

обладающие антиаритмической активностью.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новым аминобензофенонам общей формулы (I) где R1 и R3 обозначают один или несколько одинаковых или различных заместителей, выбранных из группы, состоящей из галогена, (С1-С3)-алкила, (С1-С3)-алкокси; при условии, что, если R1 обозначает один заместитель, то он находится в орто-положении, а если R1 обозначает несколько заместителей, то, по меньшей мере, один заместитель R1 находится в орто-положении; и R2 обозначает один заместитель в орто-положении, причем данный заместитель выбран из группы, состоящей из галогена, (С1-С3)-алкокси; а R3 дополнительно может обозначать водород; R 4 обозначает водород; Х обозначает кислород; Q обозначает -(СО)- или связь; Y обозначает (С5-С15)алкил, (С2-С15)олефиновую группу; причем любая из указанных групп может быть необязательно замещена одним или несколькими одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, состоящей из заместителей формулы R5, определенной ниже, за тем исключением, что, когда Q обозначает связь, тогда Y обозначает (С6-С15)алкил или (С5 -С15)-алкил, замещенный группами R5 ; (С1-С4)алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы R5; или группу формулы - (Z -O)n- Z, где Z представляет собой (С 1-С3)алкил, n является целым числом >1, причем количество атомов в непрерывной линейной последовательности атомов в группе Y не превышает 15; R5 обозначает галоген, гидрокси, амино, (C1-C6)-алкиламино, (С 1-С3)алкоксикарбонил, -СООН, -CONHR' или -COONR'R', где R' обозначает (С1-С 3)алкил; или его фармацевтически приемлемая соль.

Изобретение относится к новым N-ариламидам-3N-ариламино-4-амино-(4-нитрофенил)бутановой кислоты, обладающим способностью активировать прорастание семян пшеницы, формулы I, где Аr = С6Н5 (1), -СН2-С6Н5 (2).

Изобретение относится к новым производным глицинамида формулы (I), которые, являясь агонистами рецепторов холецистокинина, могут быть использованы в фармацевтических средствах, позволяющих лечить некоторые расстройства пищеварения, ожирение, психозы и другие.

Изобретение относится к области химии биологически активных веществ, которые могут иметь применение в медицине. .

Изобретение относится к стабильным фармацевтическим составам наночастиц. .

Изобретение относится к новым производным 3-(2-карбонилвинил)индола, а именно к гидрогалогенидам 3-[1-(2-гидрокси-3-пиперидин-1-ил-пропил)-1Н-индол-3-ил]-1-фенилпропенона формулы I: где R=Н, Br, алкил C1-С 6, Х=Cl, Br, обладающим местноанестезирующей (поверхностной, инфильтрационной, проводниковой и эпидуральной) и антиаритмической (противофибрилляторной) активностью.

Изобретение относится к новым производным индола, а именно к гидрогалогенидам N-[2-(1-алкил-1Н-индол-3-ил)-1-(4-алкилпиперазин-1-карбонил)винил]-2-фторбензамида формулы I: где R1 и R2 = алкил C1-С6, Х=Cl, Br, обладающим местноанестезирующей и антиаритмической активностью.

Изобретение относится к медицине, конкретно к новому соединению - сукцинату ди-3-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-2-гидрокси-1-(N-изопропиламино)пропана (1), обладающему антиаритмической и антигипертензивной активностью.

Изобретение относится к новым производным в ряду фенотиазина, а именно к 2-(1-(2-(2-хлор-10H-фенотиазин-10-ил)-2-оксоэтил)-5-метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенолу формула I: обладающим гипотензивным и антиаритмическим действиями при внутрибрюшинном введении вещества.
Изобретение относится к медицине, а именно к амбулаторной анестезиологии, и может быть использовано в качестве анестезиологического пособия при амбулаторных стоматологических вмешательствах.
Изобретение относится к медицине, а именно к кардиологии, и может быть использовано при терапевтическом лечении брадиаритмии, вызванной атриовентрикулярными блокадами.
Наверх