Гидрохлорид n-(2,6-диметилфенил)амида 2-( -n,n-диэтиламиноэтиламино)-4-оксо-4-(4-этоксифенил)-2-бутеновой кислоты, проявляющий местно-анестезирующую активность



Гидрохлорид n-(2,6-диметилфенил)амида 2-( -n,n-диэтиламиноэтиламино)-4-оксо-4-(4-этоксифенил)-2-бутеновой кислоты, проявляющий местно-анестезирующую активность
Гидрохлорид n-(2,6-диметилфенил)амида 2-( -n,n-диэтиламиноэтиламино)-4-оксо-4-(4-этоксифенил)-2-бутеновой кислоты, проявляющий местно-анестезирующую активность
Гидрохлорид n-(2,6-диметилфенил)амида 2-( -n,n-диэтиламиноэтиламино)-4-оксо-4-(4-этоксифенил)-2-бутеновой кислоты, проявляющий местно-анестезирующую активность
Гидрохлорид n-(2,6-диметилфенил)амида 2-( -n,n-диэтиламиноэтиламино)-4-оксо-4-(4-этоксифенил)-2-бутеновой кислоты, проявляющий местно-анестезирующую активность
Гидрохлорид n-(2,6-диметилфенил)амида 2-( -n,n-диэтиламиноэтиламино)-4-оксо-4-(4-этоксифенил)-2-бутеновой кислоты, проявляющий местно-анестезирующую активность
Гидрохлорид n-(2,6-диметилфенил)амида 2-( -n,n-диэтиламиноэтиламино)-4-оксо-4-(4-этоксифенил)-2-бутеновой кислоты, проявляющий местно-анестезирующую активность

 


Владельцы патента RU 2412159:

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Пермская государственная фармацевтическая академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию" (ГОУ ВПО ПГФА Росздрава) (RU)

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новому биологически активному веществу - гидрохлориду N-(2,6-диметилфенил)амида 2-(β-N,N-диэтиламиноэтиламино)-4-оксо-4-(4-этоксифенил) 2-бутеновой кислоты формулы (I), которое проявляет местно-анестезирующую активность. 2 табл.

 

Заявляемое соединение относится к области органической химии, к аминопроизводным амидов ацилпировиноградных кислот, а именно к новым биологически активным веществам - гидрохлориду N-(2,6-диметилфенил)амида 2-(β-N,N-диэтиламиноэтиламино)-4-оксо-4-(4-этоксифенил)-2-бутеновой кислоты формулы (I):

который может найти применение в качестве лекарственного местно-анестезирующего препарата.

Известны структурные аналоги заявляемого соединения, получаемые взаимодействием амидов ароилпировиноградных кислот с ароматическими аминами [А.О.Беляев, Е.Н.Козьминых, P.P.Махмудов, В.О.Козьминых, Т.Ф.Одегова. Амиды и гидразиды ацилпировиноградных кислот. Сообщение 10. Синтез, противомикробная и анальгетическая активность ариламидов 4-арил-ариламино-4-оксо-2-бутеновых кислот // Хим.-фарм.-журн. - 2004. - Т.38. - №7. - С.19-21].

R=Н (IIa, в-е), Cl (IIб, ж, з); R1=СН3 (IIa, б), ОСН3 (IIв, г), COOC2H5 (IIд-з); R2=COOC2H5 (IIa, б, г), СН3 (IIв, д, ж), ОСН3 (IIе, з).

В качестве эталона сравнения нами взят местно-анестезирующий препарат - лидокаин [Машковский М.Д. Лекарственные средства: В 2 т. - 14-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: ООО «Издательство Новая Волна», 2000].

Целью предлагаемого изобретения является синтез нового не описанного ранее гидрохлорида N-(2,6-диметилфенил)амида 2-(β-N,N-диэтиламиноэтиламино)-4-оксо-4-(4-этоксифенил) 2-бутеновой кислоты, обладающего местно-анестезирующим действием. Поставленная цель достигается дециклизацией 5-(4-этоксифенил)-2,3-дигидро-2,3-фурандиона с 2,6-ксилидином в мягких условиях с последующим взаимодействием с N,N-диэтиламиноэтилендиамином по схеме:

Синтез N-(2,6-диметилфенил)амида 2-гидрокси-4-оксо-4-(4-этоксифенил)-2-бутеновой кислоты (III) осуществлен по аналогии с ранее описанной методикой [Андрейчиков Ю.С., Милютин А.В., Крылова И.В., Сараева Р.Ф., Дормидонтова Е.В., Дровосекова Л.П., Назметдинов Ф.Я., Колла В.Э. Синтез и биологическая активность гетериламидов ароилпировиноградных кислот и 5-арилпиразол-3-карбоновых кислот // Хим.-фарм.-журн. - 1990. - Т.24. - №7. - С.33-35].

Пример получения заявляемого соединения (I)

Через эфирный раствор 0.88 г (0.002 моль) N-(2,6-диметилфенил)амида 2-(β-N,N-диэтиламиноэтиламино)-4-оксо-4-(4-этоксифенил)-2-бутеновой кислоты (II) пропускают сухой газообразный хлористый водород. Выпавший осадок отфильтровывают, перекристаллизовывают из ацетона и сушат на воздухе до постоянного веса. Получают 0.57 г (60,2%) кристаллического вещества (I) с Тпл 131-132°С. C26H36ClNO3. ИК-спектр, ν, см-1 (кристаллы): 3552 (N+H), 3176 (NH), 1660 (CONH), 1584 (CO хелат., C=C). Спектр ПМР, δ, м.д, ДМСО-d6: 1,24 т (6Н, 2 СН2 СН 3), 1,35 т (3Н, ОСН2 СН 3), 2,26 с (6Н, 2СН3), 3,11-3,34 гр.с. (4Н, СН2СН2), 3,73 кв (4H, 2СН 2СН3), 4,12 кв (2Н, ОСН 2СН3), 6,12 с (1Н, СН), 7,01, 7,90 два д (4H, С6Н4), 7,06-7,14 м (3Н, С6Н3), 10,26 с (1Н, CONH), 10,45 т (1Н, NH), 10,67 уш.с (1H, N+H).

Заявляемое соединение (I) представляет собой бесцветное кристаллическое вещество, растворимое в воде, ДМФА, малорастворимое в ацетонитриле, ацетоне, нерастворимое в гексане, бензоле.

Исследование биологической активности

Острую токсичность при внутрибрюшинном введении определяют на белых нелинейных мышах-самцах массой 18-24 г. Исследуемое вещество и препарат сравнения вводят в брюшную полость в виде раствора в 1%-ной крахмальной слизи из расчета 0,1 мл на 10 г массы животного в возрастающих дозах. Результаты обрабатывают по Прозоровскому с вычислением средней смертельной дозы (ЛД50) при Р<0,05 [Прозоровский В.В., Прозоровская М.П., Демченко В.М. Фармакол. токсикол., Т41, №4, С.497-502 (1978)].

Проведено исследование соединения на наличие местно-анестезирующей активности. В опыте используют ненаркотизированных кроликов-самцов массой 2,0-2,5 кг. Определяют порог чувствительности роговицы глаза кролика к тактильному воздействию. Исходную чувствительность роговицы глаза кролика (контроль) определяют дважды с интервалом в 5 минут. Раствор исследуемого вещества в объеме 0,4 мл вводят в конъюнктивальный мешок глаза кролика за 2 раза, с интервалом 30 секунд. Каждую концентрацию вещества проверяют 8 раз, используя роговицу различных глаз. Определяют индекс Ренье, характеризующий глубину поверхностной анестезии и представляющий собой сумму механических раздражений роговицы в течение часа, и продолжительность анестезии в минутах [Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. М.: Минздрав РФ, 2005].

Активность образца при инфильтрационной анестезии исследуют в опытах на белых нелинейных крысах обоего пола массой 150-220 г методом Bülbring E., Wajda J. Исследуемое вещество и препараты сравнения вводят внутрикожно и подкожно в виде 1% растворов в объеме 1 мл. Определяют глубину анестезии по изменению порога электрического раздражения (в процентах по отношению к исходной величине) и продолжительность анестезии в минутах [Bülbring E., Wajda J. Biological comparison of local anesthetics. J. Pharmacol. Exp.Ther., 1945, v.85, p.78-84].

Проводниковую анестезию моделируют по методу Truant A.P. на наркотизированных крысах. Используют нелинейных крыс-самок массой 160-230 г. 1% растворами исследуемого вещества и препарата сравнения обрабатывают изолированный седалищный нерв животного. По изменению порога электрического раздражения определяют глубину анестезии в процентах по отношению к исходной величине и продолжительность анестезии в минутах [Truant A.P. Studies on the pharmacology of meprylcaine (oracaine) a local anesthetic. Arch. Int. Pharmacoclyn., 1958, v.115, p.483-497].

Результаты обработаны статистически с использованием критерия Стьюдента [Беленький М.Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. Л., 1963]. Полученные результаты считают достоверными при р≤0,05.

Результаты исследования острой токсичности и местно-анестезирующей активности заявляемого соединения и препарата сравнения представлены в таблицах 1 и 2.

Таблица 1
Острая токсичность соединений при внутрибрюшинном введении
Соединения Токсичность при внутрибрюшинном введении, мг/кг
I 178,0 (150,0÷210,0)
Лидокаин 154,0 (132,0÷178,0)
Анилокаин 185,0 (163,7÷209,0)
Таблица 2
Активность соединений при поверхностной, проводниковой и инфильтрационной анестезии
Соединения Поверхностная анестезия Проводниковая анестезия Инфильтрационная анестезия
Индекс Ренье Продолж. анест., мин Глубина анест., % Продолж. анест., мин Глубина анест., % Продолж. анест., мин
I 1300,0±0,0 71,3±4,5 100 153,2±12, 4 94,5±6,0 117,5±16,3
Лидокаин 831,0±0,0 37,0±0,0 100 100
Анилокаин 859,2±135,3 59,0±9,2 100 154,5±28, 4 100 96,3±3,8

Результаты проведенных исследований свидетельствуют о том, что заявляемое соединение при практически равной токсичности проявляет выраженную местно-анестезирующую активность, превосходя аналоги по структуре.

Таким образом, гидрохлорид N-2,6-диметилфениламида 2-(β-N,N-диэтиламиноэтиламино)-4-оксо-4-(4-этоксифенил)-2-бутеновой кислоты проявляет более выраженное местно-анестезирующее действие при равной токсичности, превосходя препараты сравнения по показателю активности и продолжительности действия. Следовательно, заявляемое соединение может найти применение в медицине в качестве местно-анестезирующего лекарственного средства.

Гидрохлорид N-(2,6-диметилфенил)амида 2-(β-N,N-диэтиламиноэтиламино)-4-оксо-4-(4-этоксифенил)-2-бутеновой кислоты формулы

проявляющий местно-анестезирующую активность.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к медицине, а именно к новым аминокислотным производным 3,4-диметоксифенилэтиламина 1-4, обладающим анксиолитической активностью и соответствующим общей формуле (1-4).

Изобретение относится к геранильным соединениям, представленным следующими формулами (I-1), (I-2) или (I-3): в которых R1 означает R2 означает остаточную группу, остающуюся после удаления всех карбоксильных групп, присутствующих в карбоновой кислоте, выбранной из группы, состоящей из яблочной кислоты, лимонной кислоты, янтарной кислоты, фумаровой кислоты, и т.д., m равно 1, 2 или 3, n равно 0, 1 или 2, причем m+n представляет число карбоксильных групп, которые присутствуют в указанной карбоновой кислоте, и R3 обозначает п-гидроксифенил или меркаптогруппу.

Изобретение относится к способу получения соединения формулы I, где Х обозначает радикал, инертный в условиях реакций; m обозначает 0; R3 обозначают водород, СН3, CH2F или CHF2; Y обозначает группу OR4, N(R5)2 или N(СН3)ОСН3; R4 и R5 каждый независимо друг от друга обозначает водород или C1-C8алкил или (R5)2 совместно с атомом азота, с которым они связаны, образуют 5- или 6-членное незамещенное или замещенное кольцо, согласно которому а) проводят взаимодействие соединения формулы II, где Х и m имеют указанные для формулы I значения и R1 и R2 каждый независимо друг от друга обозначают С1-С6алкил, C1-С6алкенил, C1-С6алкоксиалкил или С3-С6циклоалкил или R1 и R2 совместно с атомом азота образуют незамещенное или замещенное 6- или 7-членное кольцо, которое помимо этого атома азота может содержать дополнительный атом азота, в апротонном растворителе с литийорганическим соединением формулы III, где R7 обозначает органический анионоактивный радикал; б) проводят взаимодействие полученного литиевого комплекса с соединением формулы IV, где каждый из заместителей Y1 могут быть одинаковыми или различными и представляют группу OR4, N(R6)2 или N(СН3)ОСН3; R4 обозначает С1-С8алкил; R6 обозначает C1-C8алкил; или (R6)2 совместно с атомом азота, с которым они связаны, образуют 5- или 6-членное незамещенное или замещенное кольцо с получением соединения формулы V; в) это соединение в любом порядке в 1) подвергают оксимированию 0-метилгидроксиламином или подвергают оксимированию гидроксиламином, а затем метилированию, фторметилированию или дифторметилированию; в 2) вводят во взаимодействие с эфиром хлормуравьиной кислоты.

Изобретение относится к производным серинамида, глицинамида, аланинамида и фенилаланинамида формулы I где R - 1,2,3,4-тетрагидро-2-нафталенил или 2-инданил, необязательно замещенные низшим алкилом, алкокси или галогеном; R' - водород, низший алкил, фенил (низший) алкил; R1 - водород, C1 - C4алкил, необязательно ацилированный C1 - C4 гидроксиалкил или фенил (низший) алкил; R2 - водород, C1 - C7 алкил, фенил (низший)алкил.

Изобретение относится к медицине, а именно к анестезиологии и неврологии, и может быть использовано при состояниях, требующих блокады верхнего ягодичного нерва. .

Изобретение относится к новым производным 3-(2-карбонилвинил)индола, а именно к гидрогалогенидам 3-[1-(2-гидрокси-3-пиперидин-1-ил-пропил)-1Н-индол-3-ил]-1-фенилпропенона формулы I: где R=Н, Br, алкил C1-С 6, Х=Cl, Br, обладающим местноанестезирующей (поверхностной, инфильтрационной, проводниковой и эпидуральной) и антиаритмической (противофибрилляторной) активностью.

Изобретение относится к новым производным индола, а именно к гидрогалогенидам N-[2-(1-алкил-1Н-индол-3-ил)-1-(4-алкилпиперазин-1-карбонил)винил]-2-фторбензамида формулы I: где R1 и R2 = алкил C1-С6, Х=Cl, Br, обладающим местноанестезирующей и антиаритмической активностью.
Изобретение относится к медицине, а именно к анестезиологии, и может быть использовано в качестве анестезиологического пособия при проведении каротидной эндартерэктомии у больных критической ишемией нижних конечностей и выраженным болевым синдромом.
Изобретение относится к медицине, а именно к нейрохирургии, неврологии, и может быть использовано при лечении осложненной спинальной травмы, сопровождающейся гипоксией и ишемией тканей организма.

Изобретение относится к медицине, а именно к неврологии, травматологии и ортопедии, и может быть использовано при лечении пациентов с плече-лопаточным синдромом. .
Изобретение относится к медицине, а именно к офтальмологии, и может быть использовано в качестве анестезиологического пособия при длительных офтальмологических вмешательствах или при невозможности проведения эндотрахеального наркоза у пациентов с тяжелой сопутствующей патологией.
Изобретение относится к медицине, а именно к анестезиологии и реаниматологии, и может быть использовано при необходимости обезболивания до оперативного вмешательства, во время него и после.

Изобретение относится к медицине, а именно к анестезиологии, и может быть использовано в качестве анестезиологического пособия при проведении оперативных вмешательств по поводу рака молочной железы.
Наверх