4-[(3-фторфенокси)фенилметил]пиперидин метансульфонат:применение, способ синтеза и фармацевтические композиции

Авторы патента:

ОРХАЛЕС ВЕНЕРО Аурелио (ES)

МОСКЕРА ПЕСТАНЬЯ Рамон (ES)

ТОЛЕДО АВЕЛЬО Антонио (ES)

БОРДЕЛЬ МАРТИН Маравильяс (ES)

ПУМАР ДУРАН Мария Кармен (ES)

КАНАЛ МОРИ Гонсало (ES)

C07D211/22 - атомами кислорода

A61P25 - Лекарственные средства для лечения нервной системы

A61K31/4465 - замещенные только в положении 4

Владельцы патента RU 2412169:

ФАЕС ФАРМА, С.А. (ES)

Изобретение относится к новой соли метансульфоновой кислоты 4-[(3-фторфенокси)фенилметил]пиперидина формулы I,

к ее энантиомерам или к их смеси.

Изобретение также относится к соли метансульфоновой кислоты (S)-4-[(3-фторфенокси)фенилметил]пиперидина, к соли метансульфоновой кислоты (R)-4-[(3-фторфенокси)фенилметил]пиперидина, к способу получения соединений, которые определены в любом из п.1-4, к фармацевтической композиции, а также к применению соединений, которые определены в любом из п.п.1-4. Технический результат - получение новых биологически активных соединений, обладающих активностью ингибиторов обратного захвата серотонина (5-НТ) и норэпинефрина (NE). 6 н. и 5 з.п. ф-лы, 1 табл.

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к соли 4-[(3-фторфенокси)фенилметил]пиперидина, ее применению, способу синтеза и композициям, содержащим ее.

Предпосылки создания изобретения

Несколько лет назад некоторые ингибиторы обратного захвата серотонина (5-НТ) (SSRI), такие как флуоксетин, циталопрам, сертралин или пароксетин, были использованы для лечения депрессии и других расстройств центральной нервной системы. Потенциальное терапевтическое применение этих соединений представляет собой лечение нервной булимии, алкогольной зависимости, тревоги, обсессивно-компульсивных расстройств, депрессии, паники, болей, предменструального синдрома и социальных фобий, а также для профилактики мигрени.

С другой стороны, двойные ингибиторы обратного захвата серотонина и норэпинефрина (SNRI) были предложены как имеющие большую эффективность и/или более быстрое действие, чем какие-либо иные имевшиеся ранее лекарственные средства для лечения депрессии.

Патент US 6518284 B2 и заявка на патент EP 1002794 на имя FAES S.A. описывает 4-замещенные пиперидины, имеющие формулу

где R₁ и R₂ представляют собой незамещенные арильные радикалы или арильные радикалы, моно - и полизамещенные галогеном (фтор, хлор, бром, йод), алкилом, алкокси, циано, трифторметокси, трифторметилом, бензоилом, фенилом, нитро, амино, аминоалкилом, аминоарилом или карбониламином, и их фармацевтически приемлемые соли с неорганическими кислотами и органическими кислотами. Указанные соединения описаны как превосходные активные вещества для лечения заболеваний центральной нервной системы, таких как нервная булимия, обсессивно-компульсивное расстройство, алкогольная зависимость, тревога, паника, боль, предменструальный синдром, социальная фобия, профилактика мигреней, и в частности депрессия. Патент US 6518284 В2 и ЕР 1002794 также описывают синтез и применение фармацевтически приемлемых солей указанных соединений с неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная, бромистоводородная, азотная, серная и фосфорная; и с органическими кислотами, такими как уксусная, фумаровая, винная, щавелевая, лимонная, п-толуолсульфоновая и метансульфоновая кислота. Ряд солей указанных соединений описан в патенте US 6518284 В2 и ЕР 1002794.

Artaiz, I.; Zazpe, A.; Innerarity, A.; del Olmo, E.; Diaz, A.; Ruiz-Ortega, J.A.; Castro, E.; Pena, R.; Labeaga, L.; Pazos, A. and Orjales, A., Psychopharmacology, 2005, 182(3), 400-413 описывают биохимические, электрофизиологические и поведенческие испытания (S)-4-[(3-фторфенокси)фенилметил]пиперидина, который так же известен как F-98214-ТА.

(S)-4-[(3-фторфенокси)фенилметил]пиперидин

(S)-4-[(3-фторфенокси)фенилметил]пиперидин ингибирует обратный захват в 5-НТ и NE в синаптосомах мозга крысы (IC₅₀=1,9 и 11,2 нМ соответственно) и уменьшает электрическую активность серотонинэргических нейронов дорсального шва (ED₅₀=530,3 мкг/кг). В остром поведенческом исследовании на мышах введенный перорально (S)-4-[(3-фторфенокси)фенилметил]пиперидин усиливает синдром, вызванный 5-гидрокситриптофаном (5-НТР) [минимальная эффективная доза (MED)= 10 мг/кг], противодействует гипотермии, вызванной высокой дозой апоморфина (ED₅₀=2 мг/кг), и уменьшает неподвижность в тесте подвешивания за хвост (MED=10 мг/кг). (S)-4-[(3-фторфенокси)фенилметил]пиперидин также уменьшает неподвижность при вынужденном плавательном тесте у мышей и крыс (30 мг/мг, п.о.). При длительном применении (S)-4-[(3-фторфенокси)фенилметил]пиперидина (14 дней, 30 мг/кг/день, п.о.) у крыс ослабляется гиперактивность, вызванная обонятельной бульбектомией, что подтверждает его свойства антидепрессанта. Этот же режим дозировки значительно повышает у крыс время социального взаимодействия. Вышеупомянутый документ также подтверждает, что (S)-4-[(3-фторфенокси)фенилметил]пиперидин является более сильным, чем флуоксетин, венлафаксин и десипрамин.

В свете вышесказанного кажется, что (S)-4-[(3-фторфенокси)фенилметил]пиперидин - отличный ингибитор обратного захвата серотонина (5-HT) и норэпинефрина (NE) и таким образом его можно применять для лечения подобных заболеваний и болезненных состояний. Однако (S)-4-[(3-фторфенокси)фенилметил]пиперидин, (R)-4-[(3-фторфенокси)фенилметил]пиперидин и их рацемические смеси или известные производные, а именно их сульфат, непригодны для получения фармацевтических композиций. Как указывается в патенте US 6518284 B2 и EP 1002794, 4-[(3-фторфенокси)фенилметил]пиперидин - это масло, нерастворимое в воде, и не может быть получено в виде твердой композиции. Сульфат 4-[(3-фторфенокси)фенилметил]пиперидина - твердое вещество с низкой точкой плавления (72-76°C). Это может быть существенным недостатком при изготовлении фармацевтической композиции, поскольку точка плавления может быть снижена благодаря присутствию добавок или эксципиентов. Было также обнаружено, что сульфат 4-[(3-фторфенокси)фенилметил]пиперидина получается с разным количеством воды.

Таким образом, остается необходимость предоставить производное 4-[(3-фторфенокси)фенилметил]пиперидина в стабильной и удобной для обращения форме.

Сущность изобретения

В исследованиях изобретателей, продолжающихся в настоящее время, было обнаружено, что соль метансульфоновой кислоты 4-[(3-фторфенокси)фенилметил]пиперидина имеет отличные свойства для производства фармацевтических композиций. Следовательно, согласно первому аспекту данное изобретение относится к соли метансульфоновой кислоты 4-[(3-фторфенокси)фенилметил]пиперидина формулы I,

ее энантиомерам или их смеси, или пролекарству, или их сольвату. Названное вещество в дальнейшем будет называться «соединение формулы I».

Согласно следующему аспекту данное изобретение относится к способу получения соединения формулы I, его энантиомеров или их смеси, пролекарства или их сольвата.

Согласно дальнейшему аспекту данное изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы I, его энантиомеры или их смеси, пролекарство или их сольваты и, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый носитель.

Согласно следующему аспекту данное изобретение относится к соединению формулы I, его энантиомерам или их смеси, пролекарству или его сольватам для применения в качестве лекарственного средства.

Согласно следующему аспекту данное изобретение относится к применению соединения формулы I, его энантиомеров или их смеси, пролекарства или их сольватов в производстве лекарственного средства для лечения и/или предотвращения заболеваний или состояний, опосредованных серотонином и/или норэпинефрином.

Подробное описание изобретения

Определения

В объем изобретения входит любое вещество, являющееся пролекарством соединения формулы I. Термин «пролекарство» применяется в его самом широком смысле и охватывает производные, которые превращаются в in vivo условиях в вещества данного изобретения. Подобные производные легко получаются специалистами в этой области и включают в зависимости от функциональных групп, присутствующих в молекуле, без ограничений, следующие производные данных веществ: карбаматы и амиды. Примеры широко известных способов получения пролекарства данного действующего вещества хорошо известны специалистам в этой области. Они описаны, например, в Krogsgaard-Larsen et al. "Textbook of Drugdesign and Discovery" Taylor & Francis (April 2002). Наилучшими следует считать те производные или пролекарства, которые повышают биодоступность соединений, представленных в данном изобретении, когда эти вещества вводятся пациенту (например, те, которые лучше всасываются в кровь при оральном введении) или те, которые усиливают доставку исходного соединения в необходимый биологический отдел (например, мозг или лимфатическую систему), соответствующий данному исходному соединению.

Соединение изобретения может существовать в кристаллической форме, как сольватированной, так нет, и обе эти формы рассматриваются в рамках данного изобретения. Способы сольватирования широко известны специалистам в данной области техники. Пригодны те сольваты, которые являются фармацевтически приемлемыми. В частичном варианте осуществления сольватом является гидрат.

Предпочтительно, чтобы соединения формулы I, его энантиомеры или их смеси, пролекарство или их сольваты были в, по существу, чистой форме. По существу, чистой формой считается inter alia, форма, имеющая фармацевтически приемлемый уровень чистоты, за исключением обычных фармацевтических добавок, таких как носители, и не включающая материалов, признанных токсичными при нормальных уровнях дозирования. Уровень чистоты для лекарственного вещества предпочтителен выше 50%, еще более предпочтителен выше 70% и наиболее предпочтителен выше 90%. В предпочтительном варианте осуществления уровень чистоты составляет выше 95% соединения формулы I, его сольватов или пролекарств.

Соединение формулы I

Как отмечено выше, главный аспект данного изобретения представляет соль метансульфоновой кислоты и 4-[(3-фторфенокси)фенилметил]пиперидина формулы I,

ее энантиомеры или их смеси, или их пролекарства, или их сольваты.

Соединение формулы I обладает неожиданно высокой точкой плавления по сравнению с другими солями 4-[(3-фторфенокси)фенилметил]пиперидина. Соль метансульфоновой кислоты и смеси энантиомеров 4-[(3-фторфенокси)фенилметил]пиперидина имеет точку плавления 158-161°С и соли метансульфоновой кислоты и (S)-4-[(3-фторфенокси)фенилметил]пиперидина и (R)-4-[(3-фторфенокси)фенилметил]пиперидина плавятся при 191-194°С. С другой стороны, например, точка плавления сернокислой соли (S)-4-[(3-фторфенокси)фенилметил]пиперидина непостоянна и зависит от содержания воды, которое трудно контролировать. Соляно-кислый (S)-4-[(3-фторфенокси)фенилметил]пиперидин имеет точку плавления 55-60°С, что является существенным недостатком при получении стабильной фармацевтической композиции. Фумарово-кислая соль (S)-4-[(3-фторфенокси)фенилметил]пиперидина имеет точку плавления 105-108°С. Несмотря на то, что соль дибензоил-L-винной кислоты и (S)-4-[(3-фторфенокси)фенилметил]пиперидина имеет точку плавления 205-208°С, она нерастворима в воде, что делает ее непригодной для ряда форм фармацевтического введения, таких как жидкие вводимые формы. То же относится к соответствующим солям другого энантиомера (S)-4-[(3-фторфенокси)фенилметил]пиперидина и рацемической смеси.

Кроме того, соединение формулы I показало отличные свойства стабильности. Соединение формулы I оставалось стабильным по крайней мере 6 месяцев при изучении стабильности в ускоренных условиях при 50 и 60°C, а также при 40°C и влажности 75%. Это соответствует 2 годам стабильности в нормальных условиях.

Кроме того, соединение формулы I в отличие от других солей (S)-4-[(3-фторфенокси)фенилметил]пиперидина, таких как сернокислая или солянокислая соли, не гигроскопично.

Оба энантиомера соединения формулы I представляют собой селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (5-НТ) и норэпинефрина (NE) и по этой причине пригодны для данного изобретения. Соответственно, конкретный вариант осуществления данного изобретения представляет собой соль метансульфоновой кислоты и (S)-4-[(3-фторфенокси)фенилметил]пиперидина или пролекарство, или его сольват.

Соль метансульфоновой кислоты (S)-4-[(3-фторфенокси)фенилметил]пиперидина

В соответствии с конкретным вариантом осуществления настоящее изобретение относится к соли метансульфоновой кислоты и (R)-4-[(3-фторфенокси)фенилметил]пиперидина или пролекарству или его сольвату.

Соль метансульфоновой кислоты (R)-4-[(3-фторфенокси)фенилметил]пиперидина

Согласно дальнейшему варианту осуществления соединение формулы I представляет собой смесь соли метансульфоновой кислоты (S)-4-[(3-фторфенокси)фенилметил]пиперидина и (R)-4-[(3-фторфенокси)фенилметил]пиперидина или их пролекарства, или их сольваты. Указанная смесь может содержать любые соотношения обоих энантиомеров. Предпочтительно, соотношения R и S энантиомеров в указанной смеси лежат между 55:45 и 45:55. Более предпочтительно указанная смесь представляет собой рацемическую смесь.

Синтез соединения формулы I

Согласно следующему аспекту данное изобретение относится к способу получения соединения формулы I, его энантиомеров и их смесей, или пролекарства или его сольватов, включающему стадии взаимодействия метансульфоновой кислоты с 4-[(3-фторфенокси)фенилметил]пиперидином, его энантиомерами или их смесями. Получение 4-[(3-фторфенокси)фенилметил]пиперидина описано в патенте US 6518284 B2 и EP 1002794, которые включены в данное описание посредством ссылки. См. патент US 6518284, колонка 2, 64-я строка до колонки 4, 20-я строка, колонка 5, строки 64-67 до колонки 7, строки 1-12; колонка 7 строки 13-29. См. также документы, цитируемые в патенте US 6518284.

Кроме того, соединение формулы I можно получить, используя следующие традиционные методы получения солей. См. в качестве примера "Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use". P. Heinrich Stahl, Camille G, Wermouth (Eds.), Wiley-VCH, 2002.

Фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы I

Термин «носитель» означает разбавитель, адъювант, эксципиент или среду, с помощью которых активный ингредиент вводят. Подобными фармацевтическими носителями могут выступить стерильные жидкости, такие как вода и масла, включая продукты переработки нефти, масла животного, растительного или синтетического происхождения, такие как арахисовое, соевое, минеральное, кунжутное и т.д. Вода или водный раствор, соляной раствор и водные растворы декстрозы и глицерина предпочтительно применяют в качестве носителей, в особенности для инъецируемых растворов. Подходящие фармацевтические носители описаны в «Remington's Pharmaceutical Sciences» by E.W. Martin.

Кроме того, термин «фармацевтически приемлемый» относится к молекулярным веществам и композициям, которые физиологически переносимы и обычно не вызывают аллергических или иных неприятных реакций, таких как желудочные расстройства, головокружение и тому подобное, когда они вводятся человеку. Предпочтительно, как используют здесь, термин «фармацевтически приемлемый» означает одобренный соответствующими органами государственного или федерального управления США, или указанный в фармакопее США или какой-либо иной общепризнанной фармакопее, одобренный для применения на животных и людях.

Для введения субъекту, такому как млекопитающее, например человек, фармацевтическая композиция изобретения может вводиться любым подходящим путем, например орально (например, сублингвально), парэнтерально (например, подкожно, внутримышечно, внутривенно), вагинально, ректально, назально, местно, офтальмически, и т.д.

Носители и вспомогательные вещества, необходимые для получения желаемой фармацевтической формы введения фармацевтической композиции изобретения, зависят, наряду с другими факторами, от выбранной фармацевтической формы введения. Эти фармацевтические формы введения фармацевтической композиции изготавливаются в соответствии с традиционными методами, известными специалистам в данной области техники. Обзор различных способов введения активных ингредиентов, применяемых эксципиентов и способов их получения может быть найдено в "Tratado de Farmacia Galenica", C. Fauli i Trillo, Luzan 5, S.A, de Ediciones, 1993.

Применение соединения формулы I и фармацевтических композиций

Соединение формулы I, его энантиомеры и их смеси, или пролекарство или его сольваты могут быть использованы в качестве активного ингредиента лекарственных средств. Таким образом, согласно дальнейшему аспекту данное изобретение относится к соединению формулы I, его энантиомерам или их смесям, пролекарству или его сольватам для применения в качестве лекарственных средств.

Конкретно, соединение формулы I представляет собой двойной ингибитор обратного захвата серотонина (5-НТ) и норэпинефрина (NE) (SNRI). Таким образом, согласно следующему аспекту, данное изобретение относится к применению соединения формулы I, его энантиомеров или их смесей, пролекарства или его сольватов в производстве лекарственных средств для лечения и/или предотвращения заболеваний или состояний, опосредованных серотонином и/или норэпинефрином, предпочтительно расстройств центральной нервной системы.

Согласно предпочтительному варианту осуществлению такое расстройство нервной системы выбирается из группы, состоящей из нервной булимии, алкогольной зависимости, тревоги, обсессивно-компульсивного расстройства, паники, боли, предменструального синдрома, социальной фобии, депрессии и профилактики мигрени. Согласно дальнейшему варианту осуществления указанное расстройство нервной системы представляет собой депрессию.

Согласно дальнейшему аспекту настоящее изобретение относится к способу лечения заболеваний или состояний, опосредуемых серотонином и/или норэпинефрином, предпочтительно расстройств центральной нервной системы, более предпочтительно депрессии, человека, нуждающегося в подобном лечении, введением терапевтически эффективного количества соединения формулы I, его энантиомеров или их смесей, или пролекарства, или его сольватов.

Используемое в этом описании выражение «терапевтически эффективное количество» означает количество активного ингредиента, которое согласно расчетам производит желаемый эффект и обычно будет определяться помимо других причин собственными свойствами применяемого активного ингредиента и желаемым терапевтическим эффектом. В конкретном варианте осуществления доза активного ингредиента, вводимая пациенту, нуждающемуся в лечении и/или профилактике вышеупомянутых состояний, находится в пределах 10^-4 - 10³ мг/кг массы тела, предпочтительно 10^-1- 10² мг/кг массы тела.

Следующие примеры могут быть использованы для иллюстрации изобретения и не должны рассматриваться ограничивающими объем изобретения.

ПРИМЕРЫ

Пример 1

Синтез (±)-4-[(3-фторфенокси)фенилметил]пиперидин

Суспензию NaH (0,40 г, 60% в минеральном масле) в 6 мл ДМСО обрабатывали раствором трет-бутилового эфира (±)-4-(гидросифенилметил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (2,55 г, 8,75 ммоль) в 6 мл ДМСО. Добавляли бензоат калия (1,35 г, 8,43 ммоль) и 1,3-дифторбензол (1,05 мл, 10,6 ммоль) и реакционную смесь нагревали до 85°С до исчезновения исходных веществ. Реакционную смесь обрабатывали насыщенным водным раствором NaCl и водным раствором и экстрагировали диэтиловым эфиром. Остаток после упаривания органического слоя обрабатывали метанолом (30 мл) и 10% водным раствором HCl (30 мл) и кипятили с обратным холодильником в течение часа. Обычная обработка реакции дает 2,16 г свободного основания в виде масла янтарного цвета (88% выход).

¹Н-ЯМР (200 МГц, CDCl₃): δ = 7,37-7,03 (м, 6Н), 6,65-6,46 (м, 3Н), 4,78 (д, J=6,4 Гц, 1Н), 3,08 (м, 2Н), 2,55 (м, 2Н), 1,98-1,81 (м, 2Н), 1,43-1,22 (м, 3Н). ¹С-ЯМР (50 МГц, CDCl₃): δ = 163,3 (д, J=233,1 Гц), 159,7 (д, J=10,7 Гц), 139,4, 129,5 (д, J=9,8 Гц), 128,3, 127,6, 126,6, 111,5 (д, J=3,0 Гц), 107,3 (д, J=21,0 Гц), 103,5 (д, J=23,4 Гц), 84,6, 46,4, 46,4, 43,4, 29,5, 29,2.

Пример 2

Синтез соли (±)-4-[(3-фторфенокси)фенилметил]пиперидина и метансульфоновой кислоты

К 1,06 г (3,71 ммоль) (±)-4-[(3-фторфенокси)фенилметил]пиперидина, растворенного в 10 мл 2-бутанона, добавляли по каплям 0,22 мл (3,34 ммоль) метансульфоновой кислоты. Растворитель упаривали в вакууме и белое твердое вещество перекристаллизовывали из 5,2 мл н-бутанола, получая 0,75 г (т.пл. 159,0-160,6°С).

Пример 3

Разделение (±)-4-[(3-фторфенокси)фенилметил]пиперидина

4,45 г (-)-О,О'-дибензоил-L-винной кислоты добавляли к 7,1 г (25 ммоль) (±)-4-[(3-фторфенокси)фенилметил]пиперидина, растворенному в 175 мл этанола (96%). Получали белое твердое вещество (т.пл. 212°С), которое обрабатывали 5% водным раствором NaOH и экстрагировали хлороформом, получая (S)-энантиомер (96% е.е., т. пл. 59-62°С,[α]₅₄₆= -11,4, с= 0,576, СHCl₃).

Отфильтрованные жидкости обрабатывали водным раствором NaOH (5%) и хлороформом. Органический слой отделяли, сушили и концентрировали. Полученный продукт, растворенный в этаноле, обрабатывали (+)-2,3-дибензоил-D-винной кислотой, используя предыдущие процедуры. Получали белое твердое вещество (т. пл. 208°С), которое обрабатывали водным раствором NaOH (5%) и экстрагировали хлороформом, получая (R)-энантиомер (98% е.е., т. пл. 59-62°С, [α]₅₄₆= +11,4, с= 0,618, СHCl₃).

Пример 4

Синтез соли (S)-фенил(пиперидин-4-ил)метанола с (1S)-(+)10-камфорсульфоновой кислотой

К раствору (-)DIPCI (315 мл, 0,57 мл, 63,6% в гептане) в безводном ТГФ (1 л) добавляли трет-бутиловый эфир 4-(бензоил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (75,0 г, 0,26 моль) при комнатной температуре. Спустя 21 час добавляли ацетальдегид (55 мл), перемешивание продолжали в течение 3 часов при комнатной температуре и затем добавляли 25% водный NaOH и смесь перемешивали в течение 45 мин. Органический слой отделяли, промывали насыщенным раствором соли, растворитель упаривали при пониженном давлении и остаток обрабатывали дихлорметаном. Водный слой обрабатывали 30% водным NaOH, экстрагировали дихлорметаном, сушили, фильтровали и концентрировали, получая коричневое масло (56 г), которое растворяли в ТГФ (300 мл), обрабатывали (1S)-(+)-камфорсульфоновой кислотой (51,9 г) и нагревали до 85°С. Спустя 20 часов при комнатной температуре отфильтровывали белое твердое вещество (т. пл. 148,1-150,9°С, выход 55,3%, 99,9% е.е.)

Пример 5

Асимметрический синтез (S)-4-[(3-фторфенокси)фенилметил]пиперидина

К раствору (S)-фенил(пиперидин-4-ил)метанола добавляли соль (1S)-(+)-10-камфорсульфоновой кислоты (15 г, 35,4 ммоль), полученной в примере 4, в ДМСО (100 мл), 10,04 г трет-бутоксида калия, при комнатной температуре. Смесь перемешивали в течение 2 часов и затем прикапывали 1,3-дифторбензол (4,2 мл), поддерживая температуру ниже 25°С. Спустя 16 часов добавляли воду (500 мл), насыщенный раствор NaCl (100 мл) и дихлорметан (500 мл) и слои встряхивали. Органический слой отделяли, промывали водой, сушили и растворитель упаривали. Получали прозрачное масло 7,85 г (99,66% е.е.).

Пример 6

Асимметрический синтез (R)-4-[(3-фторфенокси)фенилметил]пиперидина

Раствор (R)-фенил(пиперидин-4-ил)метанола (1,5 г, 7,84 ммоль) в ДМСО (18 мл) добавляли по каплям к суспензии NaH (0,52 г, 10,9 ммоль) в ДМСО (18,5 мл) при комнатной температуре. К смеси добавляли бензоат калия (1,3 г, 8,05 ммоль) и 1,3-дифторбензол (1,14 г, 10,04 ммоль) и смесь перемешивали в течение 20 ч при 40°С. Затем смесь выливали в воду (29 мл) и водный насыщенный раствор NaCl (37 мл) и трижды экстрагировали этиловым эфиром. Объединенные органические слои сушили и растворитель упаривали. Остаток обрабатывали гексаном и 10% водным HCl и водный слой экстрагировали хлороформом. Органический слой промывали 10% водным NaOH, сушили (безводный Na₂SO₄), отфильтровывали и концентрировали, получая масло, которое растворяли в этаноле (120 мл) и обрабатывали дибензоил-D-винной кислотой (1,4 г, 3,92 ммоль, 0,5 экв). Получали осадок, перемешивали в течение 15 минут и отфильтровывали. Твердое вещество обрабатывали 10% водным NaOH (30 мл), экстрагировали CH₂Cl₂ и органический слой сушили над безводным Na₂SO₄, отфильтровывали и растворитель удаляли, получая светло-желтое масло (0,6 г, выход 25%, 97,6% е.е.).

Пример 7

Синтез соли метансульфоновой кислоты и (S)-4-[(3-фторфенокси)фенилметил]пиперидина

Метансульфоновую кислоту (1,3 мл, 20,45 ммоль) добавляли к раствору (S)-4-[(3-фторфенокси)фенилметил]пиперидина (6,14 г, 21,53 ммоль) в 4-метил-2-пентаноне (50 мл) при 95°С. Белые кристаллы отфильтровывали и сушили (6,47 г, выход 82,8%, 99,80% энантиомерный избыток).

Пример 8

Синтез соли метансульфоновой кислоты и (R)-4-[(3-фторфенокси)фенилметил]пиперидина

(R)-4-[(3-фторфенокси)фенилметил]пиперидин (5,5 г, 18,22 ммоль) растворяли в изопропаноле (18,2 мл) при 65°С и добавляли метансульфоновую кислоту (1,12 мл, 17,31 ммоль). Белые кристаллы отфильтровывали (5,7 г, выход 77,5%, 99,76% энантиомерный избыток).

Пример 9

Ингибирующая активность в отношении обратного захвата серотонина (5-НТ) соли метансульфоновой кислоты и (S)-4-[(3-фторфенокси)фенилметил]пиперидина

Использовали взрослых самцов крыс Wistar весом 220-280 г. Животных умерщвляли обезглавливанием гильотиной и весь мозг быстро извлекали. Ткань лобной коры помещали в охлаждаемый льдом 0,32 М раствор сахарозы (1:10 м/о) и гомогенизировали гомогенизатором с тефлоновым пестиком с электроприводом Potter-S (12 ударов, 800 об/мин). Гомогенаты центрифугировали при 1500 g в течение 10 мин при 4°С. Осадок после центрифугирования (Р1) отбрасывали и надосадочную жидкость центрифугировали при 18000 g в течение 10 минут при 4°С. Конечный осадок после центрифугирования (Р2) суспендировали в бикарбонатном физиологическом буфере Кребса (состав: 120,8 мМ NaCl, 5,9 мМ KCl, 2,2 мМ CaCl₂, 1,2 мМ MgCl₂·6H₂O, 1,2 мМ NaH₂PO₄, 15,5 мМ NaHCO₃ и 11,5 мМ раствор α-D-глюкозы) (рН 7,4), насыщали газом: 95% О₂ и 5% СО₂ в течение 10 мин при комнатной температуре.

Суспензию синаптосом инкубировали на встряхиваемой водяной бане при 37°С в течение 15 минут. Затем аликвоты (150 мкл) добавляли в пробирки, содержащие 275 мкл физиологического буфера Кребса и 50 мкл буфера (полный захват) или 50 мкл раствора лекарственного препарата (при концентрациях в диапазоне от 10^-10 до 10^-4 М) или 50 мкл 10 мкМ флуоксетина (неспецифический захват). Захват инициировали добавлением 25 мкл[³H]-5-НТ (20 нМ), затем инкубировали в течение 2 мин при 37°С на встряхиваемой водяной бане. Процесс останавливали и мембраны отфильтровывали через фильтры Whatman GF/B, предварительно пропитанные захватывающим буфером, содержащим 0,05-0,1% полиэтиленимина, используя фильтры коллектора клеток Brandel M-24R, сразу же промывали трижды 4 мл охлажденного льдом раствора, сушили и погружали в полиэтиленовые флаконы, содержащие 5 мл сцинтилляционного коктейля Ecoscint-H. Радиоактивность, удержанную фильтром, определяли при помощи сцинтилляционного измерения. Данные анализировали при помощи моделей нелинейной регрессии и строили кривую зависимости концентрация - эффект (GraphPad Prism, версия 2.0) для того, чтобы определить значения IC₅₀. Для каждого анализируемого лекарственного средства среднее значение IC₅₀ было получено исходя из, как минимум, трех независимых экспериментов, используя 6-8 концентраций лекарственного вещества.

Значение IC₅₀ вычисляли для соли метансульфоновой кислоты и (S)-4-[(3-фторфенокси)фенилметил]пиперидина (F-98214-TA3) и соединения использовали в качестве ссылочных. Значения показаны в Таблице I:

Таблица I
Лекарственное средство	IC₅₀(нМ)
среднее ± SEM
F-98214-TA3	1,91±0,37
флуоксетин	59,9±14,9
венлафаксин	116,7±19,0
десипрамин	›1000

Пример 10

Ингибирующая активность обратного захвата норэпинефрина (5-HT) соли метансульфоновой кислоты и (S)-4-[(3-фторфенокси)фенилметил]пиперидина

Использовали взрослых самцов крыс Wistar весом 220-280 г. Животных умерщвляли обезглавливанием гильотиной и весь мозг быстро извлекали. Ткань лобной коры помещали в охлаждаемый льдом 0,32 М раствор сахарозы (1:10 м/о) и гомогенизировали гомогенизатором с тефлоновым пестиком с электроприводом Potter-S (12 ударов, 800 об/мин). Гомогенаты центрифугировали при 1500 g в течение 10 мин при 4°С. Осадок после центрифугирования (Р1) отбрасывали и надосадочную жидкость центрифугировали при 18000 g в течение 10 минут при 4°С. Конечный осадок после центрифугирования (Р2) суспендировали в бикарбонатном физиологическом буфере Кребса (состав: 120,8 мМ NaCl, 5,9 мМ KCl, 2,2 мМ CaCl₂, 1,2 мМ MgCl₂·6H₂O, 1,2 мМ NaH₂PO₄, 15,5 мМ NaHCO₃ и 11,5 мМ раствор α-D-глюкозы) (рН 7,4), насыщали газом 95% О₂ и 5% СО₂ в течение 10 мин при комнатной температуре.

Суспензию синаптосом инкубировали на встряхиваемой водяной бане при 37°С в течение 15 минут. Затем аликвоты (150 мкл, эквивалентные 2,5 мг сырой массы ткани) добавляли в пробирки, содержащие 275 мкл физиологического буфера Кребса и 50 мкл буфера (полный захват) или 50 мкл раствора лекарственного препарата (при концентрациях в диапазоне от 10^-10 до 10^-4 М) или 50 мкл 10 мкМ низоксетина (неспецифический захват). Захват инициировали добавлением 25 мкл[³H]-NА (10 нМ), затем инкубировали в течение 5 мин при 37°С на встряхиваемой водяной бане. Процесс останавливали и мембраны отфильтровывали через фильтры Whatman GF/B, предварительно пропитанные захватывающим буфером, содержащим 0,05-0,1% полиэтиленимина, используя фильтры коллектора клеток Brandel M-24R, сразу же промывали трижды 4 мл охлажденного льдом раствора, сушили и погружали в полиэтиленовые флаконы, содержащие 5 мл сцинтилляционного коктейля Ecoscint-H. Радиоактивность, удержанную фильтром, определяли при помощи сцинтилляционного измерения. Данные анализировали при помощи моделей нелинейной регрессии и стоили кривую зависимости концентрация - эффект (GraphPad Prism, версия 2.0) для того, чтобы определить значение IC₅₀. Для каждого анализируемого лекарственного средства среднее значение IC₅₀ было получено исходя из, как минимум, трех независимых экспериментов, используя 6-8 концентраций лекарственного вещества.

Соль метансульфоновой кислоты и (S)-4-[(3-фторфенокси)фенилметил]пиперидина показала наномолярную активность (IC₅₀=11,15±4,88 нМ) в качестве ингибитора захвата норадреналина. Эта активность подобна той активности, которую проявили дулоксетин и ребоксетин.

1. Соль метансульфоновой кислоты 4-[(3-фторфенокси)фенилметил]пиперидина формулы I

ее энантиомеры или их смеси.

2. Соль метансульфоновой кислоты (S)-4-[(3-фторфенокси)фенилметил]пиперидина.

3. Соль метансульфоновой кислоты (R)-4-[(3-фторфенокси)фенилметил]пиперидина.

4. Соединение по п.1 в виде смеси соли метансульфоновой кислоты (S)-4-[(3-фторфенокси)фенилметил]пиперидина и соли метансульфоновой кислоты (R)-4-[(3-фторфенокси)фенилметил]пиперидина.

5. Способ получения соединения, которое определено в любом из пп.1-4, включающий стадии взаимодействия метансульфоновой кислоты и 4-[(3-фторфенокси)фенилметил]пиперидина, его энантиомеров или их смесей.

6. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью ингибиторов обратного захвата серотонина (5-НТ) и норэпинефрина (NE), содержащая соединение, которое определено в любом из пп.1-4, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.

7. Соединение, которое определено в любом из пп.1-4, в качестве лекарственного средства, обладающего активностью ингибиторов обратного захвата серотонина (5-НТ) и норэпинефрина (NE).

8. Применение соединения, которое определено в любом из пп.1-4, в производстве лекарственного средства для лечения и/или профилактики заболевания и/или состояния, опосредуемого серотонином и/или норэпинефрином.

9. Применение по п.8, где указанное заболевание и/или состояние, опосредуемое серотонином и/или норэпинефрином, представляет собой заболевание центральной нервной системы.

10. Применение по п.9, где указанное заболевание центральной нервной системы выбрано из ряда, включающего: нервную булимию, алкогольную зависимость, тревогу, обсессивно-компульсивное расстройство, панику, боль, предменструальный синдром, социальную фобию, депрессию и профилактику мигрени.

11. Применение по п.10, где указанное заболевание центральной нервной системы представляет собой депрессию.

Изобретение относится к новым соединениям, представленным следующей общей формулой (1), или к их солям: где R10 представляет собой циклогексил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы А1, или циклогексенил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы А1, R30, R31 и R 32 представляют собой водород, R40 представляет собой С1-10алкил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы D1, n равно целому числу 0 или 1, X1 представляет собой азот, и R20, R21, R 22 и R23 независимо представляют собой водород, за исключением случая, когда R20, R21, R22 и R23 все представляют собой водород, С1-6 алкилтио, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы F1, C2-7 алкоксикарбонил, C 1-6 алкил, замещенный заместителем, выбранным из группы W1, C1-6 алкил, замещенный заместителем, выбранным из группы К1, C1-6 алкокси, замещенный заместителем, выбранным из группы W1, 5-6-членную гетероциклическую группу, которая представляет собой неароматическое насыщенное кольцо, содержащее один или два гетероатома, выбранных из атомов N или S, замещенную заместителем, выбранным из группы W1, 6-членную гетероциклическую группу, которая представляет собой неароматическое насыщенное кольцо, содержащее один или два гетероатома, выбранных из атомов N или S, замещенную заместителем, выбранным из группы V1, пиридил, замещенный заместителем, выбранным из группы W1, фенил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы W1, C2-7 алкенил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы W1, C2-7 алкинил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы W1, 3-6-членный циклоалкил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы W1, 5-6-членный циклоалкенил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы W1, -NR1XR2X , -CO-R1X, -CO-NR1XR2X, -NR 1X-CO-R2X, -SO2-R3X или -O-SO2-R3X,где R 1X представляет собой водород или 6-членную гетероциклическую группу, которая представляет собой неароматическое насыщенное кольцо, содержащее один или два гетероатома, выбранных из атомов N или О, R2X представляет собой 6-членную гетероциклическую группу, которая представляет собой неароматическое насыщенное кольцо, содержащее один или два гетероатома, выбранных из атомов N или О, и R3X представляет собой C1-6 алкил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы F1; или R21 и R22 вместе образуют кольцо, выбранное из группы Z1, где группа А1 состоит из С1-6 алкила, группа D1 состоит из циклопропила и тетрагидропиранила, группа F1 состоит из галогена, группа W1 состоит из гидроксила, C2-7 алкоксиалкила, фенокси, С2-7 алкоксикарбонила, -NR6XR7X и -CO-NR6XR7X , где R6X и R7X независимо представляют собой водород или С1-6 алкил, группа V1 состоит из оксо (=O) и этилендиокси(-O-СН2СН2-O-), где этилендиокси допустим только в том случае, если образуется соединение двух колец с одним общим атомом вместе с замещенной 6-членной гетероциклической группой, группа К1 состоит из 6-членной гетероциклической группы, которая представляет собой неароматическое насыщенное кольцо, содержащее один или два гетероатома, выбранных из атомов N или О, группа U1 состоит из карбоксила, C1-6 алкокси, фенила и -CO-NR8XR9X, где R 8X и R9X представляют собой водород, и группа Z1 состоит из и где R1Z представляет собой C1-6 алкил или бензил.

Новое циклическое производное аминобензойной кислоты // 2391340

Азотсодержащие гетероциклические производные и лекарственные средства, содержащие их в качестве активного ингредиента // 2366655

Изобретение относится к новым соединениям, представленным формулой (I): где R1 представляет собой SO2NR102R103, -NR101 SO2R104 или -COOR105, где R 101 представляет собой атом водорода, R102 и R103 каждый независимо представляет собой атом водорода или С1-4 алкил, R104 представляет собой С1-4 алкил и R105 представляет собой атом водорода или С1-4 алкил; Х представляет собой связь, -CH2- или -O-; Y представляет собой -СН2-; кольцо А и кольцо В, которые являются одинаковыми или различными, каждое независимо представляет собой бензол, пиридин, пиразол или пиперидин, который может иметь в качестве заместителя С1-4 алкил или галоген; кольцо D представляет собой пиперидин; R2 представляет собой где стрелка показывает положение связи с кольцом D; R51 представляет собой (1) атом водорода, (2) C1-6алкил, который может иметь в качестве заместителя (а) гидрокси, (b) метокси, (с) циано, (d) карбокси, (е) галоген, (f) метилсульфониламино, (g) С3-8циклоалкил или фенил, который может иметь в качестве заместителя метил, галоген, гидрокси или метокси, (h) тиенил, пиразолил, тетрагидропиранил, тиазолил, изоксазолил, имидазолил, тетразолил, пиридил, пиримидинил, который может иметь в качестве заместителя метил, трифторметил или гидрокси, (3) С2-10алкенил, (4) С2-10алкинил, (5) фенил, который может иметь в качестве заместителя С1-4алкил или галоген, или (6) пиридин или тетрагидропиран; R52 представляет собой (1) атом водорода, (2) C1-6алкил, который может иметь в качестве заместителя (а) гидрокси, (b) метокси, (с) карбокси, (d) С3-8циклоалкил, (е) фенил или (f) оксо, (3) С3-8циклоалкил или фенил, который может иметь в качестве заместителя С1-4алкил, гидрокси, циано, оксо, карбамоил, N-метиламинокарбонил, карбокси, галоген, метокси, трифторметокси, метилтио, метилсульфонил, ацетиламино, диметиламино, ацетил, тетразолил, трифторметил или метилсульфониламино, (4) С3-10циклоалкенил, (5) адамантил, (6) тиенил, пиразолил, тетрагидропиранил, изоксазолил, изотиазолил, тиадиазолил, пиперидинил, пиридил, пиримидинил, пиридазинил, хинолил, индолил, бензотиазолил, бензоизотиазолил, бензотриазолил, диоксаинданил, бензодиоксаинданил, который может иметь в качестве заместителя С1-4алкил, гидрокси, оксо, галоген, азидо или трифторметил, или (7) бензилоксигруппу; и R53 представляет собой атом водорода или C1-6алкил, к его солям или к его сольватам.

Новые дизамещенные фенилпиперидины/пиперазины в качестве модуляторов допаминовой нейротрансмиссии // 2366654

Изобретение относится к новым соединениям формулы 1: где X представляет собой N или СН; R 1 выбирают из группы, состоящей из OSO2CH 3, SOR4, SO2R4, SO 2NH2, SO2NHCH3, SO 2N(CH3)2, COR4, CN, ОСF 3, CF3, F, Cl, Br, I, CH(ОН)CF3, CH2SO2CF3, СН2SO 2CH3, CH2CF3, СН2 СОСН3, СН2СОСF3; R2 выбирают из группы, состоящей из CN, CF3, ОН, OR 4, F, Cl, Br, I, CH3; R3 выбирают из группы, состоящей из C1-C4 алкилов, аллила, СН2СН2OСН3, CH2 CH2CH2F, CH2CH2CHF 2, CH2CH2F, CH2CHF 2, СН2CF3, 3,3,3-трифторпропила, 4,4,4-трифторбутила;СН2СН2 OH, СН2СН2СН2OH, СН2 СН(ОН)СН3, СН2СН2СОСН3 , , ;R4 выбирают из группы, состоящей из C1-С3 алкилов, CF3, CHF 2, CH2F; при условии, что когда R1 представляет собой CN, ОСF3, СF3, F или Cl; Х не является СН, R2 не является F, Cl, Br, СН 3, и R3 не является C1-С3 алкилом или аллилом; при условии, что когда R1 представляет собой СF3 или CN, Х не является СН, R2 не является F, Cl, Br, CH3, и R3 не является С1-С2 алкилом; при условии, что когда Х представляет собой N: R1 не является Cl, когда R 2 представляет собой СН3, и R3 представляет собой СН2СН2OН; R1 не является Cl, когда R2 представляет собой Cl, и R3 представляет собой СН3; R1 не является F, когда R2 представляет собой CN, и R3 представляет собой СН3; R1 не является Cl, когда R2 представляет собой Cl, и R3 представляет собой СН2СН2 СН2OН; R1 не является Cl, когда R2 представляет собой Cl, иR3 представляет собой СН2СН2OН; и при условии, что когда R1 представляет собой SO2R4, SO2NH2, SO2NHCH3 или SO2N(СН3)2; R2 не является ОН, и к его фармацевтически приемлемым солям.

Новое ариламидиновое производное, его соль и противогрибковое средство, содержащее такие соединения // 2359959

Изобретение относится к новым ариламидиновым производным, представленным общей формулой: где R1 представляет собой амидиногруппу, необязательно замещенную одной или несколькими группами, представляющими ацильную группу; алкилоксикарбонильную группу; аралкилоксикарбонильную группу; арилоксикарбонильную группу; циклоалкилоксикарбонильную группу; алкоксиалкильную группу; циклоалкилиденовую группу; гидроксильную группу, необязательно замещенную ацильной группой; алкокси, и аралкилоксигруппы, необязательно замещенные галогеном, алкильной группой, алкоксигруппой, алкоксиалкильной группой, аминогруппой; и R2 и R3 являются одинаковыми или отличными друг от друга, и каждый представляет собой атом водорода или атом галогена; или к его соли.

Полиморфы фексофенадина и способы их получения // 2352561

Изобретение относится к новому безводному кристаллическому гидрохлориду 4-[4-[4-(гидроксидифенилметил)-1-пиперидинил]-1-гидроксибутил]-а,а-диметилбензолуксусной кислоты (фексофенадин) формы С, отличающийся тем, что имеет рентгенограмму дифракционных полос с характерными пиками (2 ): 8,9712°, 14,8293°, 16,0514°, 17,0775°, 18,3418°, 19,3099°, 19,7703°, 21,1340°, 21,5207°, 23,0743° и 23,8286°.

Производное циклического амина или его соль // 2347776

Изобретение относится к новым производным циклического амина или к его солям следующей формулы (I): (где символы имеют следующие значения: А: 5-8-членный циклический амин, необязательно содержащий двойную связь, необязательно имеющий мостиковую структуру и необязательно содержащий заместители R7R11 в кольце, или -NH2, -NH(низший алкил), -N(низший алкил) 2 или морфолин-1-ил; Кольцо В: бензол, тиофен, фуран, пиррол, 5-7-членный циклоалкан или 5-7-членный циклоалкен; Х 1: связь или низший алкилен; X2: -(CR12R13)n, -N(R 14)-, -N(R14)CO-, -CON(R 14)-, -CO-, -CH(OH)-, -N(R14)-(CR 12R13)n, -(CR12 R13)n-N(R14)-, -CON(R 14)-(CR12R13 )n-, -N(R14)CO-(CR12 R13)n, -(CR12R 13)n-N(R14)CO-, -(CR 12R13)n-CON(R14 )-, -CO-(CR12R13)n- или -(CR12R13)n-CO-; Y1: -ОН, -O-низший алкил, -NH 2 или -N3; R1 и R2: одинаковые или различные и представляют собой атом галогена, низший алкил или низший алкилен-ОН; R 3-R6: одинаковые или различные и представляют собой атом водорода, атом галогена, низший алкил, низший алкенил, низший алкинил, -O-низший алкил, -ОН, -NH 2, -NH(низший алкил), -N(низший алкил)2 , -NH-CO-низший алкил, -N(низший алкил)-СО-низший алкил, -CN-, -NO2, -CF3, -O-низший алкилен-ОН, -низший алкилен-ОН, -низший алкилен-галоген, -низший алкилен-O-низший алкил, -CO-5-8-членный циклический амин, -СООН, -СОО-низший алкил, -СОО-низший алкилен-арил, пиридин, тиофен, -низший алкилен-морфолин, арил, необязательно содержащий заместитель: -O-низший алкил или -CF3; R 7: атом водорода, низший алкил, -низший алкилен-арил или -низший алкилен-пиридин: R7 представляет собой заместитель на атоме азота циклического амина; R 8-R14: одинаковые или различные и представляют собой атом водорода или низший алкил; n: целое число, равное 1, 2 или 3; где R5 и R 6, R4 и R5 или R3 и R4 могут вместе образовывать низший алкилен, -O-низший алкилен-O-, -O-низший алкилен-, -низший алкилен-O-, -C(R15)=C(R 16)-O-, -O-C(R15)=C(R 16)-, -C(R15)=C(R 16)-C(R17)=C(R18 )-; R3 и Y1 могут вместе образовывать -O-низший алкилен-O- или -низший алкилен-O-; R1 и Y1 могут вместе образовывать -низший алкилен-O-; и Y1 и ответвление на -X1-A могут вместе образовывать -О- или -O-низший алкилен; R15-R 18 представляют собой атом водорода; при условии, что 6-хлор-2,2-диметил-1-(1-метил-4-пиперидинил)индан-1-ол исключен из группы соединений).

Цианогуанидиновые производные, способ лечения и фармацевтическая композиция на их основе // 2326867

Изобретение относится к цианогуанидиновым производным общей формулы I где A, X1, X 2, Х3, Y1, Y2, Y3, R 1, R2, R5, R6 и n имеют значения, указанные в формуле изобретения. .

Новые производные пиперидина и их применение в качестве ингибиторов обратного захвата нейромедиаторных моноаминов // 2325378

Изобретение относится к новым производным пиперидина формулы I: или к любым из его изомеров, или к любой смеси его изомеров, или к его фармацевтически приемлемой соли, где R 1 представляет собой водород или алкил; R 3 представляет собой -CH2-O-R c; где Rc представляет собой алкил или циклоалкилалкил; R4 представляет собой где Ra и R b независимо друг от друга представляют собой галогено.

Водорастворимые производные фенилглицина // 2283305

Изобретение относится к соединениям формулы (I) где R1 означает (низш.)алкокси, R 2 означает галоген, R3 означает пиперидинил, необязательно замещенный группой (низш.)алкил, гидрокси(низш.)алкил, карбокси(низш.)алкил или (низш.)алкоксикарбонил(низш.)алкил, R4 означает водород или (низш.)алкил, n равно 0-3, а группа -(СН2)n- необязательно замещена группой (низш.)алкил, и их фармацевтически приемлемые соли.

Способ моделирования хронического поражения спинного мозга и обучение его лечению на мелких лабораторных животных // 2411589

Изобретение относится к медицине, а именно к физиологии движений и электрофизиологии. .

Средство, обладающее антипсихотической активностью // 2411248

Изобретение относится к области фармакологии и медицины. .

Новые производные 5,7-дизамещенного [1,3] тиазоло[4,5-d]пиримидин-2(3h)-она // 2411245

Изобретение относится к производным 5,7-дизамещенного [1,3]тиазоло[4,5-d]пиримидин-2(3Н)-она формулы (I), где R 1 представляет собой СН3 или СН3СН 2; R2 представляет собой Н, 3-CN, 2-CF3 , 2-F, 3-F, 3-CF3, 3-CONH2 или 3-SO 2CH3; R3 представляет собой Н; R 4 представляет собой Н или СН3; и R5 представляет собой Н; или, когда R4 представляет собой СН3, R5 представляет собой Н или F; и его фармацевтически приемлемым солям.

Производные пиридин-2-карбоксамида в качестве антагонистов mglur5 // 2411237

Лекарственная форма с модифицированным высвобождением 6-метил-2-этил-3-гидроксипиридина сукцината // 2411035

Изобретение относится к медицине и заключается в создании новой лекарственной формы препарата 6-метил-2-этил-3-гидроксипиридина сукцината, обеспечивающей модифицированное высвобождение действующего вещества.

Способ лечения поражений систем организма, обусловленных активацией процесса перекисного окисления, и жидкая фармацевтическая композиция для его осуществления // 2411034

Изобретение относится к медицине, а именно к способам лечения и лекарственным композициям для лечения заболеваний, обусловленных активацией процесса перекисного окисления, а именно к препаратам на основе 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината, и может быть использовано при острых нарушениях мозгового кровообращения, атеросклеротических нарушениях функций головного мозга, дисциркуляторной энцефалопатии, в хирургии при острых гнойно-воспалительных процессах брюшной полости, в психиатрии для купирования абстинентного синдрома, отягощенного неврозоподобными и вегетососудистыми расстройствами, а также при острой интоксикации нейролептиками и алкоголем.

Дипептидные миметики нейротрофинов ngf и bdnf // 2410392

Изобретение относится к соединениям, обладающим агонистической или антагонистической активностью нейротрофинов NGF и BDNF и представляющим собой мономерные или димерные замещенные дипептиды, которые являются аналогами экспонированных наружу участков петель 1 или 4 этих нейротрофинов, близких к бета-изгибам этих петель или совпадающих с ними.

Способ лечения храпа // 2410133

Изобретение относится к медицине, а именно к физиотерапии. .

Способ профилактики и коррекции нарушений основных функций центральной нервной системы при свинцовой интоксикации в пренатальный и ранний послеродовой период // 2410107

Изобретение относится к медицине, а именно к экспериментальной фармакологии и токсикологии, и касается профилактики и коррекции нарушений центральной нервной системы (ЦНС) при свинцовой интоксикации в пренатальный и ранний послеродовой период.

Применение ингибиторов урокиназы для лечения и/или предупреждения невропатологических заболеваний // 2410087

Производные циклического амина, способы их получения и фармацевтические композиции, их содержащие // 2392270

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I) где R представляет радикал, выбранный из в которых R7 представляет галоген, циано, С1-4алкил, С1-4алкокси; р представляет целое число от 0 до 3; R1 представляет водород, С2-4алкенил или С1-4алкил; R 2 представляет водород или С1-4алкил; R 3 и R4 независимо представляют водород или С 1-4алкил; R5 представляет: фенил, замещенный 1-3 группами, независимо выбранными из трифторметила, С1-4 алкила, циано или галогена; нафтил, замещенный 1-3 группами, независимо выбранными из трифторметила, С1-4алкила, циано или галогена; бензофуран, замещенный 1-3 группами, независимо выбранными из С1-4алкила или галогена, R6 представляет водород или (CH2)qR8 ; R8 представляет водород; m равно нулю или 1; n равно 1; q равно целому числу от 1 до 4; r равно 1 или 2; при условии, что когда R5 представляет фенил, замещенный 1-3 группами, независимо выбранными из трифторметила, С1-4алкила, циано или галогена, R не является радикалом i) или к их фармацевтически приемлемым солям или сольватов.