Соли 9-(2-морфолиноэтил)-2-(4-фторфенил)имидазо[1,2-a]бензимидазола и соли 9-аминоэтилзамещенных 2-(4-фторфенил)имидазо[1,2-a]бензимидазола, проявляющие обезболивающее действие



Соли 9-(2-морфолиноэтил)-2-(4-фторфенил)имидазо[1,2-a]бензимидазола и соли 9-аминоэтилзамещенных 2-(4-фторфенил)имидазо[1,2-a]бензимидазола, проявляющие обезболивающее действие
Соли 9-(2-морфолиноэтил)-2-(4-фторфенил)имидазо[1,2-a]бензимидазола и соли 9-аминоэтилзамещенных 2-(4-фторфенил)имидазо[1,2-a]бензимидазола, проявляющие обезболивающее действие
Соли 9-(2-морфолиноэтил)-2-(4-фторфенил)имидазо[1,2-a]бензимидазола и соли 9-аминоэтилзамещенных 2-(4-фторфенил)имидазо[1,2-a]бензимидазола, проявляющие обезболивающее действие
Соли 9-(2-морфолиноэтил)-2-(4-фторфенил)имидазо[1,2-a]бензимидазола и соли 9-аминоэтилзамещенных 2-(4-фторфенил)имидазо[1,2-a]бензимидазола, проявляющие обезболивающее действие
Соли 9-(2-морфолиноэтил)-2-(4-фторфенил)имидазо[1,2-a]бензимидазола и соли 9-аминоэтилзамещенных 2-(4-фторфенил)имидазо[1,2-a]бензимидазола, проявляющие обезболивающее действие
Соли 9-(2-морфолиноэтил)-2-(4-фторфенил)имидазо[1,2-a]бензимидазола и соли 9-аминоэтилзамещенных 2-(4-фторфенил)имидазо[1,2-a]бензимидазола, проявляющие обезболивающее действие
Соли 9-(2-морфолиноэтил)-2-(4-фторфенил)имидазо[1,2-a]бензимидазола и соли 9-аминоэтилзамещенных 2-(4-фторфенил)имидазо[1,2-a]бензимидазола, проявляющие обезболивающее действие
Соли 9-(2-морфолиноэтил)-2-(4-фторфенил)имидазо[1,2-a]бензимидазола и соли 9-аминоэтилзамещенных 2-(4-фторфенил)имидазо[1,2-a]бензимидазола, проявляющие обезболивающее действие
Соли 9-(2-морфолиноэтил)-2-(4-фторфенил)имидазо[1,2-a]бензимидазола и соли 9-аминоэтилзамещенных 2-(4-фторфенил)имидазо[1,2-a]бензимидазола, проявляющие обезболивающее действие
Соли 9-(2-морфолиноэтил)-2-(4-фторфенил)имидазо[1,2-a]бензимидазола и соли 9-аминоэтилзамещенных 2-(4-фторфенил)имидазо[1,2-a]бензимидазола, проявляющие обезболивающее действие

 


Владельцы патента RU 2412187:

Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Южный федеральный университет" (RU)
Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Волгоградский государственный медицинский университет" (ГОУ ВПО ВолГМУ) (RU)

Изобретение относится к соединениям ряда 2,9-дизамещенных имидазо[1,2-а]бензимидазола, а именно к водорастворимым солям 9-аминоэтилзамещенных 2-(4-фторфенил)имидазо[1,2-а]бензимидазола общей формулы I:

где NR2=пирролидино-, пиперидино-, морфолино-; Y=HBr, H2SO4, (СН2СООН)2 и [СН(ОН)СООН]2; n=1, 2. Технический результат: получены новые дизамещенные имидазо[1,2-а]бензимидазола, проявляющие обезболивающее действие. 2 н.п. ф-лы, 2 табл.

 

Изобретение относится к соединениям ряда 2,9-дизамещенных имидазо[1,2-а]бензимидазола, а именно к неописанным ранее солям 9-(2-морфолиноэтил)-2-(4-фторфенил)имидазо[1,2-а]бензимидазола общей формулы I:

где NR2 = морфолино-; Y = фармацевтически приемлемые кислоты; n=1, 2. Изобретение относится также к солям 9-аминоэтилзамещенных 2-(4-фторфенил)имидазо[1,2-а]бензимидазола общей формулы I:

где NR2 = пирролидино-, пиперидино-; Y = бромистоводородная кислота, серная кислота, янтарная кислота (CH2COOH)2, винная кислота [CH(OH)COOH]2; n=1, 2. Соединения проявляют обезболивающее действие и могут быть использованы в качестве средств для лечения различных болевых синдромов.

Существуют ненаркотические обезболивающие средства и наркотические анальгетики. Ненаркотические средства не оказывают влияния на дыхательный центр, не вызывают эйфории или явлений физической и психической зависимости. Однако они в значительной мере уступают наркотическим анальгетикам по силе обезболивающего действия и рекомендуются для применения при болях слабой и средней интенсивности, а именно при невралгических, мышечных, суставных, при головной и зубной болях. При травмах, полостных операциях, опухолях они практически не эффективны. Кроме того, существенным недостатком ненаркотических анальгетиков является их негативное влияние на систему кроветворения, желудочно-кишечный тракт, выделительную систему (Krenzischek et al., 2008).

Наркотические анальгетики остаются самыми эффективными из всех применяемых в практической медицине обезболивающих средств. Они являются основной группой болеутоляющих препаратов при сильных болевых синдромах, связанных с травмой, хирургическими операциями, заболеваниями внутренних органов, злокачественными новообразованиями, инфарктом миокарда. Основными недостатками существующих морфиноподобных соединений являются респираторная депрессия, развитие толерантности, наркотической зависимости, синдрома отмены при прекращении приема препаратов.

К последней группе препаратов относится известный препарат «буторфанола тартрат», который, являясь агонистом каппа- и парциальным агонистом/антагонистом мю-опиоидных рецепторов, применяется в качестве наркотического анальгетика при сильных послеоперационных и травматических болях, болях, вызванных злокачественными заболеваниями, при почечных коликах. Однако при применении буторфанола возможны угнетение дыхания, сонливость, головокружение, эйфория, нарушения остроты зрения, задержка мочеиспускания, потливость, тошнота и др. Наблюдается также повышение давления в легочной артерии и артериального давления, усиление сердечных сокращений, повышение внутричерепного давления. В связи с чем буторфанол следует назначать с большой осторожностью. Кроме того, этот препарат противопоказан при инфаркте миокарда, внутричерепной и легочной гипертензиях, тяжелых нарушениях функций печени и почек, беременности, больным с лекарственной зависимостью от других наркотических анальгетиков (М.Д.Машковский. «Лекарственные средства», изд. 15-е, М.: «Новая волна», 2007, с.151-152).

Создание новых эффективных обезболивающих средств, лишенных серьезных побочных эффектов, характерных для типичных опиоидных анальгетиков, является одной из наиболее приоритетных и важных проблем современной фармакологии и медицины.

Наиболее близкими по структуре к заявляемым соединениям являются соли 9-аминоэтилзамещенных 2-(4-фторфенил)имидазо[1,2-а]бензимидазолов, проявляющие гемореологические свойства (патент РФ №2290404, C07D 487/04, C07D 235/30, A61K 31/4188, A61P 7/02, 2006 г.).

Техническим результатом изобретения являются соединения в ряду 9-аминоэтилзамещенных 2-(4-фторфенил)имидазо[1,2-а]бензимидазолов, проявляющие новый для данного ряда вид фармакологической активности, а именно обезболивающее действие.

Технический результат достигается не описанными ранее соединениями общей формулы I, где NR2 = морфолино-; Y = фармацевтически приемлемые кислоты; n=1, 2.

Технический результат достигается также выявлением вышеуказанного вида активности у соединений общей формулы I, где NR2 = пирролидино-, пиперидино-; Y = бромистоводородная кислота, серная кислота, янтарная кислота (CH2COOH)2, винная кислота [СН(ОН)СООН]2; n=1, 2.

Изобретение обладает изобретательским уровнем, так как в ряду 2,9-дизамещенных имидазо[1,2-а]бензимидазола не известны соединения, проявляющие обезболивающее действие.

Способ получения соединений I заключаются во взаимодействии 1-ди-алкиламиноэтил-2-аминобензимидазолов с 4-фторфенацилбромидом в ацетоне или ацетонитриле и последующей циклизации промежуточно образующихся бромидов 1-диалкиламиноэтил-3-(4-фторфенацил)-2-аминобензимидазолия (IIа-в) в трициклические производные (IIIа-в), из которых затем получают соответствующие соли Iг-п. Гидробромиды Iа-в получают непосредственной циклизацией бромидов IIа-в без выделения основания:

где NR2, Y, n принимают значения, указанные выше.

Ниже приведены примеры осуществления изобретения.

Пример 1. Стадия 1. Бромид 1-(2-пирролидиноэтил)-3-(4-фторфенацил)-2-аминобензимидазолия (IIа). В горячий раствор 2,30 г (10 ммоль) 2-амино-1-(2-пирролидиноэтил)бензимидазола в 100 мл ацетона вносят 2,39 г (11 ммоль) 4-фторфенацилбромида. Смесь перемешивают до растворения последнего, нагревают до начала выпадения четвертичной соли, а после выпадения осадка выдерживают реакционную массу на горячей бане (40-45°С) 30 мин. Охлаждают, осадок отфильтровывают, промывают ацетоном. Сушат на воздухе. Выход 4,28 г (95,8%), т.пл. 179-180°С (разл.). Спектр ЯМР 1H, δ, м.д.: 1,64-1,88 (4Н, м, -(СН2)2-); 2,54-2,80 (4Н, м, N(CH2)2); 2,86-3,07 (2Н, м, NCH2); 4,31-4,55 (2Н, м, NCH2); 6,03 (2Н, с, CH2CO); 7,15-7,67 (6Н, м, аром. H); 8,12-8,28 (2Н, м, аром. H); N+H2 в обмене. Найдено, %: С 56,30; Н 5,52; Br 17,75; F 4,40; N 12,64. C21H24BrFN4O. Вычислено, %: С 56,38; Н 5,41; Br 17,86; F 4,25; N 12,52.

По такой методике синтезированы и другие четвертичные соли IIа-в на основе 1-диалкиламинолэтил-2-аминобензимидазолов и 4-фторфенацилбромида. Эти соли, в основном, хроматографически чистые и их вводят в реакции циклизации без дополнительной очистки.

Стадия 2. Гидробромид 9-(2- пирролидиноэтил)-2-(4-фторфенил)имидазо[1,2-а]бензимидазола (Iа). Кипятят 4,17 г (9 ммоль) четвертичной соли IIа в 80 мл воды до окончания протекания реакции циклизации (2-4 ч, контроль - ТСХ), при этом вначале наблюдается растворение осадка четвертичной соли, а вскоре выпадение нового осадка - гидробромида трициклического основания Iа. По окончании реакции массу охлаждают, выпавший осадок отфильтровывают, промывают холодной водой, сушат на воздухе и выделившуюся хроматографически чистую соль перекристаллизовывают из этилового спирта. Выход 3,63 г (93,9%), т.пл. 226°С (разл.). Спектр ЯМР 1Н, δ, м.д.: 2,27 (4Н, кв, -(CH2)2-); 3,43 (2Н, т, NCH2); 3,74 (2Н, т, NCH2); 3,78 (2Н, т, NCH2); 5,20 (2Н, т, NCH2); 7,32-7,93 (6Н, м, аром. H); 8,05-8,31 (2Н, м, 5,8-H); 8,51 (1Н, с, 3-Н); H+ в обмене. Найдено, %: С 58,68; Н 5,21; Br 18,68; F 4,35; N 13,08. C21H21FN4·HBr. Вычислено, %: С 58,75; Н 5,16; Br 18,61; F 4,43; N 13,05.

Пример 2. Стадия 1. Бромид 1-(2-пиперидиноэтил)-3-(4-фторфенацил)-2-аминобензимидазолия (IIб). Получен аналогично бромиду IIа исходя из 2,44 г (10 ммоль) 2-амино-1-(2-пиперидиноэтил)бензимидазола и 2,39 г (11 ммоль) 4-фторфенацилбромида. Выход 4,28 г (92,7%), т.пл. 185-186°С. Спектр ЯМР 1H, δ, м.д.: 1,31-1,60 (6Н, м, -(CH2)3-); 2,60-2,78 (2Н, м, NCH2); 2,93-3,38 (4Н, м, N(CH2)2); 4,22-4,43 (2Н, м, NCH2); 5,98 (2Н, с, CH2CO); 7,20-7,64 (6Н, м, аром. H); 8,11-8,27 (2Н, м, аром. H); 9,30 (2Н, ушир. с, N+H2). Найдено, %: С 57,38; Н 5,75; Br 17,25; F 4,18; N 12,32. C22H26BrFN4O. Вычислено, %: С 57,27; Н 5,68; Br 17,32; F 4,12; N 12,14.

Стадия 2. Гидробромид 9-(2-пиперидиноэтил)-2-(4-фторфенил)имидазо[1,2-а]бензимидазола (Iб). Синтезирован аналогично соединению Iа циклизацией 4,15 г (9 ммоль) бромида IIб в кипящей воде. Выход 3,91 г (97,9%), т.пл. 245°С (разл., из EtOH). Спектр ЯМР 1H, δ, м.д.: 1,16-1,96 (6Н, м, -(CH2)3-); 2,33-3,11 (6Н, м, N(CH2)3); 4,12 (2Н, т, NCH2); 7,19-8,20 (9Н, м, аром. H); H+ в обмене. Найдено, %: С 59,68; Н 5,40; Br 18,07; F 4,25; N 12,60. C22H23FN4·HBr. Вычислено, %: С 59,60; Н 5,46; Br 18,01; F 4,29; N 12,64.

Пример 3. Стадия 1. Бромид 1-(2-морфолиноэтил)-3-(4-фторфенацил)-2-аминобензимидазолия (IIв). Получен аналогично бромиду IIа исходя из 2,46 г (10 ммоль) 2-амино-1-(2-морфолиноэтил)бензимидазола и 2,39 г (11 ммоль) 4-фторфенацилбромида. Выход 4,51 г (97,3%), т.пл. 206-207°С. Спектр ЯМР 1H, δ, м.д.: 2,42-2,61 (4Н, м, O(CH2)2); 2,71 (2Н, т, NCH2); 3,50 (2Н, т, N(CH2)2); 4,42 (2Н, т, NCH2); 6,08 (2Н, с, CH2CO); 7,17-7,40 (4Н, м, 2',3',5',6'-Н); 7,53 (2Н, т, 4,7-Н); 8,20 (2Н, дд, 5,6-Н); 9,11 (2Н, ушир. с, N+H2). Найдено, %: С 54,40; Н 5,18; Br 17,15; F 4,08; N 12,22. C22H26BrFN4O. Вычислено, %: С 54,44; Н 5,22; Br 17,24; F 4,10; N 12,09.

Стадия 2. Гидробромид 9-(2-морфолиноэтил)-2-(4-фторфенил)имидазо[1,2-а]бензимидазола (Iв). Синтезирован аналогично соединению Iа кипячением 4,17 г (9 ммоль) бромида IIв в воде. Выход 3,96 г (98,9%), т.пл. 273-275°С (разл., из EtOH-H2O). Спектр ЯМР 1H, δ, м.д.: 3.28 (4Н, т, O(CH2)2); 3,72-4,04 (6Н, м, NCH2+N(CH2)2); 5,03 (2Н, т, NCH2); 7,14-7,67 (6Н, м, аром. H); 7,82 (1Н, д, 5-Н); 8,12 (1Н, д, 8-Н); 8,27 (1Н, с, 3-Н); H+ в обмене. Найдено, %: С 56,60; Н 5,06; Br 17,90; F 4,18; N 12,64. C21H21FN4O·HBr. Вычислено, %: С 56,64; Н 4,98; Br 17,94; F 4,27; N 12,58.

Пример 4. Дигидробромид 9-(2-пирролидиноэтил)-2-(4-фторфенил)имидазо[1,2-а]бензимидазола (Iг). Горячий насыщенный спиртовой или водно-спиртовой раствор 2,15 г (5 ммоль) гидробромида Iа подкисляют конц. HBr до pH 1-2. Через 1 ч осадок дигидробромида Iг, выпавший при охлаждении, отфильтровывают, промывают тщательно ацетоном и сушат при 105-110°С. Выход 2,27 (89,0%), т.пл. 295°С (разл., из EtOH). Найдено, %: С 49,38; Н 5,00; Br 31,26; F 3,76; N 11,00. C21H21FN4·2HBr. Вычислено, %: С 49,43; Н 4,54; Br 31,33; F 3,72; N 10,98.

Пример 5. Дигидробромид 9-(2-пиперидиноэтил)-2-(4-фторфенил)имидазо[1,2-а]бензимидазола (Iд). Получен аналогично соли Iг подкислением насыщенного при нагревании раствора 2,22 г (5 ммоль) гидробромида Iб в спирте конц. HBr. Выход 2,30 г (87,8%), т.пл. 298-300°С (разл., из EtOH). Найдено, %: С 50,46; Н 4,77; Br 30,41; F 3,65; N 10,71. C22H23FN4·2HBr. Вычислено, %: С 50,40; Н 4,81; Br 30,48; F 3,62; N 10,69.

Пример 6. Дигидробромид 9-(2-морфолиноэтил)-2-(4-фторфенил)имидазо[1,2-а]бензимидазола (Ie). Получен аналогично соли 1 г из 2,23 г (5 ммоль) гидробромида Iв. Выход дигидробромида Ie 2,41 г (91,8%), т.пл. 280-281°С (разл., из EtOH). Найдено, %: С 47,98; Н 4,37; Br 30,30; F 3,58; N 10,71. C21H21FN4O·2HBr. Вычислено, %: С 47,93; Н 4,41; Br 30,37; F 3,61; N 10,65.

Пример 7. Стадия 1. 9-(2-Пирролидиноэтил)-2-(4-фторфенил)имидазо[1,2-а]бензимидазол (IIIa).

А. Циклизуют 4,47 г (10 ммоль) четвертичной соли IIа кипячением в воде (2-4 часа, контроль - ТСХ). Затем реакционную смесь охлаждают, подщелачивают раствором NH4OH или Na2CO3 до pH 9 и экстрагируют основание IIIa хлороформом. Экстракт пропускают через слой Al2O3 (элюент - CHCl3). По испарении CHCl3 из элюата получают хроматографически чистые белоснежные кристаллы, которые можно использовать для синтеза различных солей без дополнительной очистки. Выход 3,05 г (87,5%), т.пл. 98-99°С. Спектр ЯМР 1Н, δ, м.д.: 1,65 (4Н, кв, -(CH2)2-); 2,92 (2Н, т, NCH2); 3,20 (2Н, т, NCH2); 3,54 (2Н, т, NCH2); 4,23 (2Н, т, NCH2); 6,97-7,65 (8Н, м, аром. Н); 7,74 (1Н, с, 3-Н). Найдено, %: С 72,32; Н 6,12; F 5,52; N 16,04. C21H21FN4. Вычислено, %: С 72,39; Н 6,08; F 5,45; N 16,08.

Б. Обрабатывают гидробромид трицикла Iа 22%-ным раствором NH4OH в течение 0,5-1 ч. После чего осадок отфильтровывают, промывают водой, сушат вначале на воздухе, а затем в эксикаторе над КОН.

Стадия 2. Сульфат 9-(2-пирролидиноэтил)-2-(4-фторфенил)имидазо[1,2-а]бензимидазола (Iж). Раствор 0,70 г (2 ммоль) основания IIIa в ацетоне подкисляют ацетоновым раствором H2SO4 до pH 1. Выпавший осадок через 1 ч отфильтровывают, промывают ацетоном до нейтральной реакции промывного растворителя, сушат при 105-110°С. Выход 0,88 г (98,5%), т.пл. 273-275°С (разл., из EtOH). Найдено, %: С 56,42; Н 5,25; F 4,30; N 12,48; S 7,22. C21H21FN4·H2SO4. Вычислено, %: С 56,49; Н 5,19; F 4,25; N 12,55; S 7,18.

Пример 8. Стадия 1. 9-(2-Пиперидиноэтил)-2-(4-фторфенил)имидазо[1,2-а]бензимидазол (IIIб). Получают при обработке 4,43 г (10 ммоль) гидробромида Iб 22%-ным раствором NH4OH. Выход 3,29 г (90,8%), т.пл. 93-94°С. Спектр ЯМР 1Н, δ, м.д.: 1,02-1,65 (6Н, м, -(CH2)3-); 2,00-2,87 (6Н, м, N(CH2)3-); 3,63 (2Н, т, NCH2); 7,04-7,82 (9Н, м, аром. Н). Найдено, %: С 72,96; Н 6,35; F 5,18; N 15,49. C22H23FN4. Вычислено, %: С 72,90; Н 6,40; F 5,24; N 15,46.

Стадия 2. Сульфат 9-(2-пиперидиноэтил)-2-(4-фторфенил)имидазо[1,2-а]-бензимидазола (1з). Получен аналогично соли Iж подкислением раствора 0,72 г (2 ммоль) основания IIIб ацетоновым раствором H2SO4. Выход 0,87 г (94,6%), т.пл. 260-262°С (разл., из EtOH). Найдено, %: С 57,44; Н 5,40; F 4,18; N 12,10; S 7,03. C22H23FN4·H2SO4. Вычислено, %: С 57,38; Н 5.47; F 4,13; N 12,17; S 6,96.

Пример 9. Стадия 1. 9-(2-Морфолиноэтил)-2-(4-фторфенил)имидазо[1,2-а]бензимидазол (IIIв). Получают при обработке 4,45 г (10 ммоль) гидробромида Iв 22%-ным раствором NH4OH. Выход 3,41 г (93,8%), т.пл. 91-92°С. Спектр ЯМР 1Н, δ, м.д.: 2,48 (4Н, т, O(CH2)2); 2,65 (2Н, т, NCH2); 3,50 (2Н, т, N(CH2)2); 4,02 (2Н, т, NCH2); 7,00-7,53 (7Н, м, аром. Н); 7,64 (2Н, д, 8-Н); 7,80 (1Н, с, 3-Н). Найдено, %: С 69,28; Н 5,77; F 5,14; N 15,42. C21H21FN4O. Вычислено, %: С 69,21; Н 5,81; F 5,21; N 15,37.

Стадия 2. Сульфат 9-(2-морфолиноэтил)-2-(4-фторфенил)имидазо[1,2-а]-бензимидазола (Iи). Получен подкислением раствора 0,73 г (2 ммоль) основания IIIв в ацетоне ацетоновым раствором H2SO4. Выход 0,89 г (96,2%), т.пл. 274-276°С (разл., из EtOH). Найдено, %: С 54,49; Н 5.08; F 4,05; N 12,18; S 6,87. C21H21FN4O·H2SO4. Вычислено, %: С 54,54; Н 5,01; F 4,11; N 12,11; S 6,93.

Пример 10. Сукцинат 9-(2-пирролидиноэтил)-2-(4-фторфенил)имидазо[1,2-а]бензимидазола (Iк). Смешивают горячие ацетоновые растворы эквимолярных количеств основания IIIа (0,70 г, 2 ммоль) и янтарной кислоты (0,24 г, 2 ммоль). Раствор кипятят 30 мин, а затем оставляют стоять при комнатной температуре. Через 2-3 ч выпавший осадок отфильтровывают, промывают ацетоном. Сушат вначале на воздухе, а затем при 105°С. Выход 0,79 г (85,0%), т.пл. 167-169°С (разл., из EtOH). Найдено, %: С 64,42; Н 5,77; F 4,14; N 11,96. C21H21FN4·C4H6O4. Вычислено, %: С 64,37; Н 5,83; F 4,07; N 12,01.

Пример 11. Сукцинат 9-(2-пиперидиноэтил)-2-(4-фторфенил)имидазо[1,2-а]бензимидазола (Iл). Получен аналогично соли Iк при смешении ацетонового раствора 0,72 г (2 ммоль) основания IIIб с ацетоновым раствором эквимолярного количества янтарной кислоты (0,24 г, 2 ммоль). Выход 0,84 г (87,5%), т.пл. 171-172°С (разл., из EtOH). Найдено, %: С 65,07; Н 6,02; F 3,88; N 11,70. C22H23FN4·C4H6O4. Вычислено, %: С 64,99; Н 6,08; F 3,95; N 11,66.

Пример 12. Сукцинат 9-(2-морфолиноэтил)-2-(4-фторфенил)имидазо[1,2-а]бензимидазола (I м). Получен аналогично соли Iк при смешении ацетоновых растворов эквимолярных количеств основания IIIв (0,73 г, 2 ммоль) и янтарной кислоты (0,24 г, 2 ммоль). Выход 0,78 г (81,3%), т.пл. 154-155°С (разл., из EtOH). Найдено, %: С 62,18; Н 5,70; F 3,88; N 11,67. C21H21FN4O·C4H6O4. Вычислено, %: С 62,23; Н 5,64; F 3,94; N 11,61.

Пример 13. Тартрат 9-(2-пирролидиноэтил)-2-(4-фторфенил)имидазо[1,2-а]бензимидазола (Iн). К раствору 0,70 г (2 ммоль) основания IIIа в ацетоне, приготовленному при нагревании, приливают кипящий ацетоновый раствор эквимолярного количества винной кислоты (0,30 г, 2 ммоль). Раствор кипятят 10 мин, охлаждают и через 1 ч осадок тартрата 1н отфильтровывают, промывают ацетоном, сушат вначале на воздухе, а затем при 80-90°С. Выход 0,86 г (86,5%), т.пл. 176-177°С (разл., из EtOH). Найдено, %: С 60,18; Н 5,52; F 3,74; N 11,30. C21H21FN4-C4H6O6. Вычислено, %: С 60,23; Н 5,46; F 3,81; N 11,24.

Пример 14. Тартрат 9-(2-пиперидиноэтил)-2-(4-фторфенил)имидазо[1,2-а]бензимидазола (Iо). Получен аналогично соли Iн из эквимолярных количеств основания IIIб (0,72 г, 2 ммоль) и винной кислоты (0,30 г, 2 ммоль). Выход 0,83 г (80,5%), т.пл. 187-188°С (разл., из EtOH). Найдено, %: С 61,00; Н 5,65; F 3,67; N 11,00. C22H23FN4·C4H6O6. Вычислено, %: С 60,93; Н 5,70; F 3,71; N 10,93.

Пример 15. Тартрат 9-(2-морфолиноэтил)-2-(4-фторфенил)имидазо[1,2-а]бензимидазола (Iп). Получен аналогично соли Iн при смешении ацетоновых растворов эквимолярных количеств основания IIIв (0,73 г, 2 ммоль) и винной кислоты (0,30 г, 2 ммоль). Выход 0,88 г (85,6%), т.пл. 141-143°С (разл., из EtOH). Найдено, %: С 58,28; Н 5,34; F 3,75; N 10,80. C21H21FN4O·C4H6O6. Вычислено, %: С 58,36; Н 5,29; F 3,69; N 10,89.

Исследование анальгетической активности.

Методы исследования.

Для изучения анальгетической активности использован метод болевого электрического раздражения корня хвоста крыс биполярными подкожными электродами (Carrol N.M., Lim P.K., 1960). Эксперименты выполнены на 310 нелинейных крысах обоего пола массой 250-300 г. Электростимуляцию проводили при помощи прибора ЭЛС-2 прямоугольными импульсами с частотой 100 Гц, длительностью 10 мс. Величина болевого порога выражалась в вольтах и соответствовала моменту появления рефлекса отдергивания хвоста tail-flick (Le Bars D., Gozariu M. et al., 2001). Исследуемые вещества Ia-п и эталонный препарат - буторфанола тартрат (ОАО «Московская фармацевтическая фабрика», Россия) вводили внутрибрюшинно в дозах 0,01, 0,1 и 1 мг/кг (из расчета 1 мл водного раствора на 1 кг массы тела). Контрольным животным инъецировали эквивалентный объем дистиллированной воды. Электростимуляцию осуществляли через 20, 60, 120, 180, 240, 300, 360 и 420 минут после введения соединений.

Результаты теста оценивали по методу А.В.Древаль (Krenzischek DA, Dunwoody CJ, Polomano RC, Rathmell JP. Pharmacotherapy for acute pain: implications for practice. // Pain. Manag. Nurs., 2008, 9(1), p.22-32). Принцип расчета основан на предположении, что кривая порога ноцицептивной реакции подчиняется логарифмической зависимости. Соответственно, уровень обезболивающей активности веществ можно оценить исходя из степени увеличения площади под кривой «порог ноцицептивной реакции - время», рассчитанной по правилу трапеций.

Данные обрабатывали статистически с помощью однофакторного дисперсионного анализа.

Острую токсичность исследуемых соединений изучали на белых беспородных мышах-самцах массой 18-22 г при внутрибрюшинном введении. Расчет величины ЛД50 производили по методу Прозоровского (Прозоровский В.Б. и соавт. // Фармакол. и токсикол, 1978, №4, с.497-502).

Терапевтический индекс для тестируемых веществ и препарата сравнения рассчитывался как отношение LD50 к концентрации вещества, соответствующей величине ЕС50.

Результаты испытаний.

Учитывая, что обезболивающая активность соединений может меняться в зависимости от солеобразующего компонента, мы исследовали влияние различных солей 9-(2-пирролидино)этил-, 9-(2-пиперидино)этил- и 9-(2-морфолино)этил-2-(4-фторфенил)имидазо[1,2-а]бензимидазолов (Iа-п) на порог ноцицептивной реакции в тесте «tail-flick».

На модели центральной анальгезии у крыс все исследуемые соединения проявили различный уровень обезболивающей активности, что подтверждается увеличением площади под кривой «порог болевой чувствительности - время» по сравнению с контрольными значениями (табл.1). Вещества: гидробромид 9-(2-пирролидиноэтил)-2-(4-фторфенил)имидазо[1,2-а]бензимидазола (Iа), сукцинат 9-(2-морфолиноэтил)-2-(4-фторфенил)имидазо[1,2-а]бензимидазола (Iм) и тартрат 9-(2-пиперидиноэтил)-2-(4-фторфенил)имидазо[1,2-а]бензимидазола (Iо) оказались наиболее предпочтительными и демонстрировали статистически значимое налоксонообратимое действие. Для этих солей были проведены дополнительные исследования и было найдено, что действие этих соединений было сопоставимо по эффективности с буторфанолом (табл.2), при этом они превосходили эталонный препарат по продолжительности действия в 1,5-2,5 раза и индексу относительной безопасности в 1,6, 3 и 1,3 раза соответственно (табл.2).

Таким образом, проведенное фармакологическое изучение различных солей 9-замещенных 2-(4-фторфенил)имидазо[1,2-а]бензимидазолов показало, что исследованные вещества оказывают выраженное обезболивающее действие и некоторые из них превосходят эталонный препарат - буторфанол - по продолжительности и широте терапевтического действия.

1. Соли 9-(2-морфолиноэтил)-2-(4-фторфенил)имидазо[1,2-а]бензимидазола и его фармацевтически приемлемые соли общей формулы I:

где NR2 = морфолино-; Y = фармацевтически приемлемые кислоты; n=1, 2.

2. Соли 9-аминоэтилзамещенных 2-(4-фторфенил)имидазо[1,2-а]бензимидазола общей формулы I:

где NR2 = пирролидино-, пиперидино-; Y = бромисто-водородная кислота, серная кислота, янтарная кислота (CH2COOOH)2, винная кислота [СН(ОН)СООН]2; n=1, 2, проявляющие обезболивающее действие.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новым пиразол[3,4-d]пиримидинам формулы (I), которые обладают способностью ингибировать активность циклин-зависимых киназ, наиболее предпочтительно, циклин-зависимой киназы 1 (Cdk1), циклин-зависимой киназы 2 (Cdk2) и циклин-зависимой киназы 4 (Cdk4).

Изобретение относится к соединению, представленному следующей формулой [I-D1] или к его фармацевтически приемлемой соли: где каждый символ определен в формуле изобретения.

Изобретение относится к новым соединениям формулы I и их фармацевтически приемлемым солям, обладающим ингибирующей активностью в отношении киназ, выбранных из Abl, Bcr-Abl, Bmx, ВТК, b-RAF, c-RAF, CSK, cSRC, Fes, FGFR3, Flt3, IKK , IKK , JNK1 1, JNK2 2, Lck, Met, MKK4, MKK6, p70S6K, PAK2, PDGFR , PKA, PKC , PKD2, ROCK-II, Ros, Rsk1, SAPK2 , SAPK2 , SAPK3, SAPK4, SGK, Syk, Tie2 и TrkB.

Изобретение относится к новому химическому соединению - 1-(2-изопропоксиэтил)-2-тиоксо-1,2,3,5-тетрагидро-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-он и его фармацевтически приемлемым солям, фармацевтической композиции, содержащей их, и их применению.

Изобретение относится к соединениям формулы (I) и к их фармацевтически приемлемым солям, где заместители R 1-R4 имеют значения, определенные в п.1 формулы изобретения. .

Изобретение относится к способу получения N-{5-[3-(тиофен-2-карбонил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил]-2-фтор-фенил}-N-метил-ацетамида в полиморфной модификации В, в котором осуществляют реакцию (5-амино-1Н-пиразол-4-ил)-тиофен-2-ил-метанона и N-[5-(3-диметиламино-акрилоил)-2-фтор-фенил]-N-метил-ацетамида в растворителе, выбранном из группы, включающей уксусную кислоту, пропионовую кислоту и муравьиную кислоту, при температуре от 50°С до температуры кипения смеси, затем к полученной смеси добавляют (С1-С4)-спирт при температуре от 40°С до 80°С, после чего выдерживают полученную смесь в течение по меньшей мере 30 мин при температуре от 30°С до 55°С для инициирования кристаллизации, а затем выделяют кристаллический продукт.

Изобретение относится к способу получения производных в ряду пирроло[3,4-с]карбазол, а именно к способу получения неописанных 2-R1-6-R2-5-арил-пирроло[3,4-с]карбазол-1,3(2Н,6Н)-дионов формулы I: где R1=C1-С6 алкилфенил, C1-С6диалкилфенил, C1 -С6диалкилфенил диокси C1-C6 алкил; R2=C1-C6алкил; Аr=фенил, С1-С6алкилфенил, оксиалкилфенил, галоидфенил, обладающих потенциальной противораковой активностью.

Изобретение относится к новым соединениям, соответствующим приведенной ниже общей формуле (I): к оптическим изомерам указанных соединений, а также к их солям, обладающим свойством модулятора активированного пролифератором пероксисом рецептора подтипа у (PPAR ).

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I) где: А представляет собой арил или 5-членный гетероарил, включающий гетероатом S, возможно замещенные одним-двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогено, C 1-6-алкила или C1-6-алкокси; n имеет значение 1 или 2; р имеет значение 1,2,3 или 4; q имеет значение 1; r имеет значение 0 или 1; R1 представляет собой С 2-6-алкинил, замещенный арилом, или представляет собой C1-6-алкил, возможно замещенный одним-пятью заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогено, гидрокси, C 1-6-алкила, C1-6-галогеноалкила, -ОС(O)-С 1-6-алкила, С3-10-циклоалкила, C1-6 -алкокси, возможно замещенного одним, двумя или тремя галогено или замещенного арилом, арила, возможно замещенного галогено или C1-6-алкокси, 5-9-членного гетероарила, один, два или три кольцевых атома которого представляют собой гетероатомы, выбранные из N и О, а остальные кольцевые атомы представляют собой С, возможно замещенного C1-6-алкилом, и феноксила, или представляет собой C1-6-алкокси, или представляет собой С3-10-циклоалкил, возможно замещенный одним или более чем одним Ra, или представляет собой 5-6-членный гетероциклоалкил, включающий один, два или три гетероатома, выбранные из атома азота, кислорода или серы, возможно замещенный одним или более чем одним Ra, или представляет собой арил, возможно замещенный одним или более чем одним Ra, или представляет собой 5-10-членный гетероарил, один, два или три кольцевых атома которого представляют собой гетероатомы, выбранные из N, О и S, а остальные кольцевые атомы представляют собой С, возможно замещенный одним или более чем одним R a, или представляет собой -NRbRc, где Rb представляет собой Н или C1-6-алкил и где Rc представляет собой Н, C1-6-алкил или арил, возможно замещенный одним или более чем одним R a, где Ra выбран из: галогено, циано, оксо, гидрокси, галогенобензолсульфонила, C1-6-алкила, возможно замещенного одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из 5-10-членного гетероциклоалкила и арила, который возможно замещен галогено или C1-6-алкокси, C1-6-галогеноалкила, C1-6-галогеноалкокси, C1-6-алкокси, возможно замещенного арилом или 5-10-членным гетероарилом, один, два или три кольцевых атома которого представляют собой гетероатомы, выбранные из N, О и S, а остальные кольцевые атомы представляют собой С, который возможно замещен C1-6 -алкилом, арилокси, -NH(СО)-С1-6-алкила, -O(CO)-C 1-6-алкила, C1-6-алкилсульфонила, арила, 4-6-членного гетероциклоалкила, включающего один, два или три гетероатома, выбранные из атома азота, кислорода или серы, возможно замещенного гидрокси, C1-6-алкилом или оксо, 5-10-членного гетероарила, один, два или три кольцевых атома которого представляют собой гетероатомы, выбранные из N и О, а остальные кольцевые атомы представляют собой С, возможно замещенного C1-6-алкилом или оксо, и ди(С1-6)алкиламино; R2 представляет собой Н, ОН, C1-6-алкил или галогено; а также к их фармацевтически приемлемым солям.

Изобретение относится к средству, обладающему противовирусным действием в отношении вируса гриппа А, представляющему собой производное 6-бром-5-метокси-индол-3-карбоновой кислоты общей формулы (I) где В означает группу -N(R)2 , где обе группы R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, выбранных из азота, такое как пирролидин, пиперидин, пиперазин или морфолин, при этом каждое из указанных гетероциклических колец может быть замещено С1-4алкилом, фенилом, бензилом, фенетилом, карбониламино, -СООС1-4алкильной группой или -СООС1-4алкильной группой и фенилом, который также может быть замещенным и иметь заместители, выбранные из галогена, С1-4алкила, С1-4алкокси, и алкил в указанных группах может быть линейным или разветвленным; R1 означает С1-4алкил, фенил, возможно замещенный С1-4алкилом или С1-4алкокси, атомами галогена;R2 означает -S-фенил, -S-бензил, -O-фенил, причем в каждой из указанных групп фенильное кольцо возможно замещено С1-4алкилом, С1-4 алкокси, атомами галогена, либоR2 означает группу -N(R)2 или его фармацевтически приемлемые соли.

Изобретение относится к новым производным 4-фенилпиримидин-2-карбонитрила формулы I значения R, R1, R2 приведены в формуле изобретения) или к их фармацевтически приемлемым солям, обладающим свойствами ингибитора катепсина К и катепсина S.

Изобретение относится к соединению, представленному следующей формулой [I-D1] или к его фармацевтически приемлемой соли: где каждый символ определен в формуле изобретения.
Наверх