Способ получения 1-адамантанкарбоновой кислоты

Изобретение относится к области фармацевтической химии, а именно к способу получения 1-адамантанкарбоновой кислоты, основного промежуточного продукта в производстве противовирусного препарата ремантадина. Способ получения 1-адамантанкарбоновой кислоты осуществляют карбоксилированием 1-нитроксиадамантана муравьиной кислотой в присутствии серной кислоты, 1-нитроксиадамантан растворяют в 93,0-96,0%-ной серной кислоте, содержащей 0,7-1,0 моль мочевины, добавляют муравьиную кислоту или ее соли в количестве 1,5-2,0 моля на моль 1-нитроксиадамантана и выдерживают при температуре 18-20°С в течение 4-24 часов, разбавляют реакционную массу водой при температуре 90-95°С и выдерживают при температуре 80-90°С 30-40 мин для завершения гидролиза образующихся 1-нитромочевины и 1,3-динитромочевины, затем адамантанкарбоновую кислоту охлаждают и отфильтровывают. Выход целевого продукта с температурой плавления 177-180ºС составляет 90-99% от теории. 2 з.п. ф-лы.

 

Изобретение относится к области фармацевтической химии, а именно к способу получения 1-адамантанкарбоновой кислоты (1-АКК), основного промежуточного продукта в синтезе лекарственного препарата ремантадина.

Известно большое число способов получения 1-АКК. Все они основаны на реакции карбоксилирования адамантана или его производных, содержащих в положении 1 такие заместители, как бром, гидрокси- или нитроксигруппы, муравьиной кислотой в среде 97-100%-ной серной кислоты по реакции, открытой Кохом-Хаафом. Из-за очень низкой растворимости адамантана в серной кислоте реакцию обычно проводят в присутствии органических растворителей, таких как гексан, хлорированные углеводороды, трет-бутанол и др.

Так, по патенту РФ 2118313 карбоксилирование адамантана проводится в смеси 97-100%-ной серной кислоты, четыреххлористого углерода и третичного бутанола муравьиной кислотой. Выход адамантанкарбоновой кислоты достигает 80%. Однако, как показали еще Кох и Хааф (Angew. Chem. 1960 г., т.72, стр.628), в этих условиях одновременно с адамантанкарбоновой кислотой образуется пивалиновая кислота с выходом до 87% по параллельно протекающей реакции карбоксилирования третичного бутанола. Отработанная кислота после разбавления водой представляет сложную смесь серной кислоты с органическими продуктами, переработка которой представляет очень сложную проблему. Хорошо известно также, что серная кислота и четыреххлористый углерод образуют фосген.

Карбоксилирование 1-нитрооксиадамантана, по данным Моисеева И.К. и Дорошенко Р.И. (Ж. Орг.хим., 1983, т.19, стр.1117), может быть реализовано в отсутствие органических растворителей с выходом 1-АКК 96% с Тпл. 178-179°С. В качестве прототипа мы выбрали эту работу.

Оптимальными условиями, обеспечивающими максимальный выход 1-АКК, являются: температура реакции 20-22°C, время реакции 1 час, мольное соотношение серной кислоты, муравьиной кислоты и нитроксиадамантана 9,8:12:1. Данный способ получения 1-АКК выбран авторами в качестве наиболее близкого аналога.

Многократная экспериментальная проверка метода Моисеева и Дорошенко показала, что он имеет очень крупные недостатки, а именно:

- выход 1-АКК - сырца составляет 59-60% вместо 94%, заявленных в работе;

- точка плавления продукта-сырца находится в очень широком диапазоне от 170° до 250°С, что свидетельствует о сложном составе полученной смеси.

Анализ полученных продуктов показал, что они содержат 40-60% высокоплавких побочных продуктов, основным из которых является 1,3-адамантандикарбоновая кислота, имеющая Тпл. в чистом виде 267-268°С.

Образование примеси 1,3-адамантандикарбоновой кислоты при карбоксилировании 1-нитроксиадамантана муравьиной кислотой объясняется, по нашему мнению, протеканием следующих реакций. Общеизвестно, что нитраты спиртов в среде серной кислоты подвергаются реакциям гидролиза и переэтерификации с выделением свободной азотной кислоты, поэтому в среде концентрированной серной кислоты образуется сложная равновесная смесь продуктов

Также хорошо известно, что 1-нитроксиадамантан легко нитруется в положение 3 с образованием 1,3-динитроксиадамантана (Моисеев И.К. и др. Ж. Орг. хим. 1995, т.9, стр.214-215) даже при нитровании адамантана только азотной кислотой

Образовавшийся 1,3-динитроксиадамантан, по данным тех же авторов, карбоксилируется в среде серной кислоты до 1,3-адамантандикарбоновой кислоты.

Задачей, на решение которой направлено данное изобретение, является создание способа получения 1-АКК, обеспечивающего повышение выхода целевого продукта и одновременно высокого качества с образованием отработанных растворов кислот, которые можно перерабатывать известными методами.

Поставленная задача достигается новым способом получения 1-АКК, который осуществляется следующим образом.

1-Нитроксиадамантан растворяют в 93-96%-ной серной кислоте, в которую предварительно добавляют мочевину в количестве 0,7÷1 моль на моль 1-нитроксиадамантана и затем муравьиную кислоту или ее соли в количестве 1,5-2,0 моля на моль 1-нитроксиадамантана, выдерживают при температуре 18-20°С в течение 4-24 часов для завершения карбоксилирования и разбавляют реакционную массу при температуре 90-95°С, далее выдерживают при температуре 80-90°С 30-40 минут для завершения гидролиза образовавшейся 1-нитромочевины и частично 1,3-динитромочевины до газообразных продуктов. На стадии карбоксилирования вместо муравьиной кислоты можно использовать ее более доступные соли - натриевую, калиевую или аммониевую.

На стадии растворения 1-нитроксиадамантана в 93-96%-ной серной кислоте азотная кислота, образующаяся по уравнению (1), быстро связывается с мочевиной с образованием 1-нитромочевины и частично 1,3-динитромочевины.

Благодаря этим реакциям исключается ее дальнейшее участие в образовании 1,3-динитроксиадамантана по уравнению (2) или других аналогичных нитроксипроизводных 1,3-дизамещенного адамантана. Соответственно исключается и образование 1,3-адамантандикарбоновой кислоты, как высокоплавкой примеси к 1-АКК.

Образовавшаяся 1-нитромочевина не мешает реакции карбоксилирования 1-гидроксиадамантана, образующегося по реакции (1). Для получения чистой 1-АКК необходимо удалить образовавшуюся 1-нитромочевину. Реакция разложения 1-нитромочевины и 1,3-динитромочевины легко протекает при разбавлении водой при температуре 80-95°С с образованием газообразных продуктов по уравнениям (6) и (7).

Углекислота и монооксид азота улетают в атмосферу, а аммиак связывается с образованием бисульфата аммония, который не мешает переработке и повторному использованию регенерированной серной кислоты, в отличие от всех способов получения 1-АКК, использующих также растворители или хлорированные углеводороды и трет-бутанол.

Выход 1-АКК по предлагаемому нами методу достигает 96-98% и обеспечивает высокое качество продукта. Продукт плавится при 178-180°С.

Существенным обстоятельством, влияющим на качество получаемой 1-АКК, является концентрация применяемой серной кислоты. Нами установлено, что использование олеума и даже 97-100% серной кислоты образует темноокрашенную реакционную массу. Образование окрашенных продуктов, очевидно, связано с побочными реакциями глубокой деструкции адамантанового каркаса. Использование серной кислоты с концентрацией 93-96% минимизирует образование темноокрашенных побочных продуктов 1-АКК, выделенная после разложения 1-нитромочевина при 90-95°C представляет собой совершенно белый продукт, в отличие от методов с использованием более концентрированной серной кислоты. При использовании 93-96%-ной серной кислоты полное растворение 1-нитроксиадамантана в присутствии 1 моля мочевины достигается при массовом отношении серной кислоты к 1-нитроксиадамантану 8-9:1. В условиях оптимизированных по концентрации и количеству серной кислоты для полного карбоксилирования образующегося 1-гидроксиадамантана достаточно 1,5-2,0 молей муравьиной кислоты на моль 1-нитроксиадамантана.

Применение серной кислоты с концентрацией ниже 93% значительно замедляет реакцию карбоксилирования.

Приводимые ниже примеры поясняют сущность предлагаемого изобретения.

Пример 1

К 90 мл серной кислоты с концентрацией 93,6% при температуре 5-10°С добавили при охлаждении 4,0 г мочевины (0,7 моль/моль) и затем при охлаждении добавляли небольшими порциями 18,0 г 1-нитроксиадамантана, поддерживая при этом температуру 3-5°С. Добавление 1-нитроксиадамантана обычно требует около 20 мин. Затем давали выдержку 10 мин для растворения 1-нитроксиадамантана и при температуре 2-4°С дозировали 8 мл 90%-ной муравьиной кислоты в течение 40-45 минут, давали выдержку 2 часа при охлаждении, затем позволяли температуре повыситься до 18-20°С и выдерживали при этой температуре еще 4 часа. Образующийся гомогенный раствор добавляли к 220 мл воды, подогретой до 70°С. При этом сразу кристаллизуется 1-адамантанкарбоновая кислота (1-АКК) и наблюдается интенсивное газовыделение. После выливания реакционной массы нагревали суспензию при 80-90°С в течение 30-40 минут. Уже после 15 минут газовыделение практически прекращалось. Суспензию охлаждали до комнатной температуры, отфильтровывали, тщательно промывали водой и сушили при 100-110°С до постоянного веса. Выход 14,76 г (90% от теории). Тпл. 178-180°С. ИК-спектр продукта идентичен со спектром образца, полученным по методу Коха-Хаафа из адамантана.

Пример 2

Реакцию проводили также, как описано в примере 1, но для завершения процесса карбоксилирования реакционную массу оставляли при комнатной температуре на 24 часа. Остальные операции проводили аналогично примеру 1. Выход 1-АКК 16,3 г (99% от теории). Тпл. 177-180°С.

Пример 3

Реакцию проводили также, как описано в примере 1, но вместо 8 мл 90%-ной муравьиной кислоты использовали 11,5 г формиата аммония. Реакционную массу перед разбавлением выдерживали 24 часа. Выход 1-АКК 14,7 г (89% от теории). Тпл. 177-180°С.

Пример 4

Реакцию проводили, как описано в примере 1, но вместо 8 мл 90%-ной муравьиной кислоты использовали 18,6 г формиата натрия. Реакционную массу перед разбавлением выдерживали 24 часа. Получили 12,4 г (77% от теории) 1-АКК. Тпл. 178-180°С.

Пример 5

Реакцию проводили, как описано в примере 1, используя 6 г мочевины (1 моль/моль). Получили 16,3 г (99% от теории) 1-АКК. Тпл. 178-180°С.

Пример 6

Реакцию проводили также, как описано в примере 1, но давали выдержку 10 часов при комнатной температуре. Остальные операции проводили аналогично примеру 1. Выход 1-АКК 15,3 г (93% от теории). Тпл. 177-180°С.

Пример 7

Реакцию проводили также, как описано в примере 1, но давали выдержку 18 часов при комнатной температуре. Остальные операции проводили аналогично примеру 1. Выход 1-АКК 15,8 г (96,5% от теории). Тпл. 177-180°С.

Пример 8

Реакцию проводили также, как описано в примере 1, но с использованием 96%-ной серной кислоты. Реакционную массу перед разбавлением выдерживали 24 часа при комнатной температуре. Выход 1-АКК 15,7 г (96% от теории). Тпл. 177-180°С.

1. Способ получения 1-адамантанкарбоновой кислоты карбоксилированием 1-нитроксиадамантана муравьиной кислотой в присутствии серной кислоты, отличающийся тем, что 1-нитроксиадамантан растворяют в 93,0-96,0%-ной серной кислоте, содержащей 0,7-1,0 моль мочевины, добавляют муравьиную кислоту или ее соли в количестве 1,5-2,0 моля на моль 1-нитроксиадамантана и выдерживают при температуре 18-20°С в течение 4-24 ч, разбавляют реакционную массу водой при температуре 90-95°С и выдерживают при температуре 80-90°С 30-40 мин для завершения гидролиза образующихся 1-нитромочевины и 1,3-динитромочевины, затем адамантанкарбоновую кислоту охлаждают и отфильтровывают.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве карбоксилирующего средства используют натриевую, или калиевую, или аммониевую соли муравьиной кислоты.

3. Способ по п.1, отличающийся тем, что для реакции карбоксилирования используют 93-96%-ную серную кислоту в количестве 8,0-9,0 частей на 1 часть 1-нитроксиадамантана.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к насыщенным карбоксилсодержащим соединениям, в частности к литиевой соли 1-адамантанкарбоновой кислоты (ЛС), которая обладает психостимулирующей активностью.
Изобретение относится к усовершенствованному способу получения п-терфенил-2',5'-дикарбоновой кислоты путем алкилирования п-ксилола алкилирующим агентом циклогексанолом в присутствии катализатора - серной кислоты с последующим дегидрированием полученного 2,5-дициклогексил-п-ксилола в жидкой фазе при атмосферном давлении и температуре 260-290°С на алюмопалладиевых катализаторах, с выделением при охлаждении 2',5'-диметил-п-терфенила и последующим окислением его в растворе ледяной уксусной кислоты кислородом при повышенной температуре в присутствии растворимого кобальт-марганец-бромного катализатора и выделения после охлаждения из реакционной смеси кристаллов п-терфенил-2',5'-дикарбоновой кислоты, причем алкилирование проводят при молярном соотношении п-ксилола, циклогексанола и серной кислоты 2-5: 2-5: 2-4 и температуре 0-5°С при введении первой половины циклогексанола с повышением температуры до 10-20°С до окончания процесса алкилирования, а окисление 2',5'-диметил-п-терфенила осуществляют при 105-110°С.

Изобретение относится к химической технологии, а именно к способам получения монохлоруксусной кислоты (МХУК), используемой в производствах карбоксиметилцеллюлозы, фармацевтических препаратов, пестицидов, этилендиаминтетрауксусной кислоты.

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения твердого содержащего диформиат натрия состава с содержанием муравьиной кислоты не менее 35 мас.% от общей массы содержащего диформиат натрия состава, в котором а) обеспечивают поток муравьиной кислоты с содержанием муравьиной кислоты не менее 74 мас.%; b) поток муравьиной кислоты с этапа а) вместе с содержащими формиат натрия потоками с этапа f) и с этапа h) подают на этап кристаллизации, где получают, при повышенной температуре, водный раствор с молярным соотношением HCOOH:Na[HCOO] более чем 1,5:1 и молярным соотношением НСООН:Н2О, составляющим по меньшей мере 1,1:1; с) на этапе кристаллизации проводят кристаллизацию водного раствора с этапа b) с получением потока, содержащего твердую фазу и маточный раствор; d) полученный поток с этапа с) подают на этап разделения, на котором твердую фазу отделяют от маточного раствора, причем получают поток, содержащий диформиат натрия, и поток, содержащий маточный раствор; е) разделяют поток, содержащий маточный раствор с этапа d), на две части; f) одну часть потока с этапа е) в виде доли (А) возвращают на этап b); g) другую часть потока с этапа е) в виде доли (В) вместе с потоком, включающим основание, содержащее натрий, подают на этап нейтрализации, получая при этом смесь, содержащую формиат натрия, и причем доли маточного раствора (А) и (В) дополняют друг друга до 100 мас.%, а массовое соотношение доли (А) маточного раствора и доли (В) находится в пределах от 20:1 до 1:10; и h) подают с этапа g) и необязательно с этапа h) смесь, содержащую формиат натрия, при необходимости после изъятия его части, в виде потока на этап концентрирования, на котором выводят часть воды, содержавшейся в этом потоке, причем после отделения части воды получают поток, содержащий формиат натрия, который непосредственно возвращают на этап b) либо кристаллизуют на втором этапе кристаллизации и разделения, а полученную при этом жидкую фазу подают в виде потока на этап концентрирования h), а твердую фазу подают в виде потока на этап b).

Изобретение относится к усовершенствованному способу очистки карбоновой кислоты из смеси, включающей одну или несколько карбоновых кислот, выбранных из группы, состоящей из терефталевой кислоты, изофталевой кислоты, ортофталевой кислоты и их смесей, и дополнительно включающей одно или более веществ, выбранных из группы, состоящей из карбоксибензальдегида, толуиловой кислоты и ксилола, причем способ включает: контактирование смеси с селективным растворителем для кристаллизации при температуре и в течение времени, которые эффективны для образования суспензии комплексной соли карбоновой кислоты с селективным растворителем для кристаллизации без полного растворения комплексной соли карбоновой кислоты; извлечение комплексной соли и разложение извлеченной комплексной соли в селективном растворителе для кристаллизации для получения свободной карбоновой кислоты.

Изобретение относится к усовершенствованному способу, который относится к удалению примесей и извлечению маточного раствора и промывного фильтрата из отводимого потока реактора окисления, образующегося при синтезе карбоновой кислоты, обычно терефталевой кислоты.

Изобретение относится к усовершенствованным вариантам способа извлечения металлического катализатора из окисленного сбросового потока маточной жидкости, получаемого при производстве терефталевой кислоты, включающего, например: (а) выпаривание указанного окисленного потока сброса, содержащего терефталевую кислоту, металлический катализатор, примеси, воду и растворитель, в первой зоне испарителя, с получением потока пара и концентрированной суспензии потока сброса; и (b) выпаривание указанной концентрированной суспензии потока сброса во второй зоне испарителя, с получением потока, обогащенного растворителем, и высококонцентрированной суспензии потока сброса, где указанная вторая зона испарителя содержит испаритель, работающий при температуре от 20°С до 70°С, где от 75 до 99 мас.% указанного растворителя и воды суммарно удаляют посредством выпаривания из указанного окисленного потока сброса на стадии (а) и (b); (с) фильтрование указанной высококонцентрированной суспензии потока сброса в зоне разделения твердых продуктов и жидкости, с образованием отфильтрованного продукта и маточной жидкости; (d) промывку указанного отфильтрованного продукта с помощью подаваемых промывочных веществ в указанной зоне разделения твердых продуктов и жидкости, с образованием промытого отфильтрованного продукта и промывочного фильтрата; и обезвоживание указанного отфильтрованного продукта в указанной зоне разделения твердых продуктов и жидкости, с образованием обезвоженного отфильтрованного продукта; где указанная зона разделения твердых продуктов и жидкости содержит, по меньшей мере, одно устройство фильтрования под давлением, где указанное устройство фильтрования под давлением работает при давлении от 1 атмосферы до 50 атмосфер; (е) смешиванием в зоне смешивания воды и, необязательно, экстракционного растворителя с указанной маточной жидкостью и со всем указанным промывочным фильтратом или его частью, с образованием водной смеси; (f) приведение в контакт экстракционного растворителя с указанной водной смесью в зоне экстрагирования, с образованием потока экстракта и очищенного потока, где указанный металлический катализатор извлекают из указанного очищенного потока.
Изобретение относится к усовершенствованному способу разделения смеси нафтеновых кислот, направленному на обеспечение образования комплексов нафтеновых кислот с их натриевыми солями для разделения смеси нафтеновых кислот с близкими химическими и физико-химическими свойствами.

Изобретение относится к механоактивированным аморфным и аморфно-кристаллическим кальциевым солям глюконовой кислоты и композициям кальциевой соли глюконовой кислоты, фармацевтическим препаратам на их основе, способу их получения и применения для лечения стоматологических или костных заболеваний, связанных с нарушением обмена кальция в организме.
Изобретение относится к способу разделения смеси бензойной и коричной кислот, характеризующемуся тем, что к технической смеси бензойной и коричной кислот приливают раствор гидроокиси натрия с получением осадка, приливают воду для получения гомогенного раствора, затем полученную техническую смесь натриевых солей бензойной и коричной кислот состава 2:1-1:2 при общей концентрации 3-5 М смешивают с серной кислотой концентрации 3-5 М, добавление серной кислоты прекращают при рН среды 8-9, а выпавший в осадок комплекс коричной кислоты с ее натриевой солью отфильтровывают от реакционной смеси, растворяют в избыточном количестве воды для растворения натриевой соли коричной кислоты, при этом коричная кислота выпадает в осадок, затем дополнительно обрабатывают серной кислотой концентрации 3-5 М до рН 1-2, отделяют выпавшие в осадок кристаллы коричной кислоты; реакционную смесь, оставшуюся после отделения комплекса, смешивают с раствором серной кислоты концентрации 3-5 М до рН 1-2, в результате чего в осадок выпадает кристаллическая бензойная кислота.

Изобретение относится к технологии получения акриловой кислоты газофазным каталитическим окислением пропилена и/или акролеина, а именно к стадии выделения акриловой кислоты из водного раствора, образующегося при абсорбции водой газообразных продуктов окисления.
Изобретение относится к усовершенствованному способу получения п-терфенил-2',5'-дикарбоновой кислоты путем алкилирования п-ксилола алкилирующим агентом циклогексанолом в присутствии катализатора - серной кислоты с последующим дегидрированием полученного 2,5-дициклогексил-п-ксилола в жидкой фазе при атмосферном давлении и температуре 260-290°С на алюмопалладиевых катализаторах, с выделением при охлаждении 2',5'-диметил-п-терфенила и последующим окислением его в растворе ледяной уксусной кислоты кислородом при повышенной температуре в присутствии растворимого кобальт-марганец-бромного катализатора и выделения после охлаждения из реакционной смеси кристаллов п-терфенил-2',5'-дикарбоновой кислоты, причем алкилирование проводят при молярном соотношении п-ксилола, циклогексанола и серной кислоты 2-5: 2-5: 2-4 и температуре 0-5°С при введении первой половины циклогексанола с повышением температуры до 10-20°С до окончания процесса алкилирования, а окисление 2',5'-диметил-п-терфенила осуществляют при 105-110°С.

Изобретение относится к усовершенствованному способу уменьшения количества и/или удаления восстанавливающих перманганат соединений, образующихся при карбонилировании пригодного к карбонилированию реагента с целью получения продукта карбонилирования, содержащего уксусную кислоту, включающему стадии: (а) разделения продукта карбонилирования с получением газообразного верхнего погона, содержащего уксусную кислоту, метанол, метилиодид, воду, метилацетат и, по меньшей мере, одно восстанавливающее перманганат соединение, включая ацетальдегид, и менее летучей фракции катализатора; (b) дистилляции газообразного верхнего погона с получением очищенной уксусной кислоты и низкокипящего газообразного верхнего погона, содержащего метанол, метилиодид, воду, уксусную кислоту, метилацетат и, по меньшей мере, одно восстанавливающее перманганат соединение, включая ацетальдегид; (с) конденсации низкокипящего газообразного верхнего погона и разделения его на сконденсированную тяжелую жидкую фракцию, содержащую метилиодид и метилацетат, и сконденсированную легкую жидкую фракцию, включающую воду, уксусную кислоту и, по меньшей мере, одно восстанавливающее перманганат соединение, включая ацетальдегид; (d) дистилляции легкой жидкой фракции в отдельной ректификационной колонне с получением второго газообразного верхнего погона, включающего метилиодид и, по меньшей мере, одно восстанавливающее перманганат соединение, включая ацетальдегид, и остатка, содержащего фракцию более высококипящей жидкости, содержащей метилацетат, воду и уксусную.

Изобретение относится к области фармацевтической химии, а именно к способу получения 1-адамантанкарбоновой кислоты, основного промежуточного продукта в производстве противовирусного препарата ремантадина

Наверх