Соединения трехзамещенного амина и их применение в качестве ингибиторов белка переноса холестерилового эфира (сетр)

Авторы патента:

ХАЯСИ Норимицу (JP)

ХИГАСИДЗИМА Таканори (JP)

НАКАМУРА Йосинори (JP)

КУБОТА Хитоси (JP)

ОКА Козо (JP)

C07D413/12 - связанные цепью, содержащей гетероатомы

C07D413/04 - связанные непосредственно

C07D403/12 - связанные цепью, содержащей гетероатомы

C07D401/12 - связанные цепью, содержащей гетероатомы

C07D401/04 - связанные непосредственно

C07D239/48 - два атома азота

C07D239/46 - два или более атомов кислорода, серы или азота (бензолсульфамидопиримидины C07D239/69)

A61P3/06 - средства против повышенного содержания жира в крови (гиперлипемии)

A61K31/505 - пиримидины; гидрированные пиримидины, например триметоприм

Владельцы патента RU 2412937:

МИЦУБИСИ ТАНАБЕ ФАРМА КОРПОРЕЙШН (JP)

Настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (I-B),

где значения радикалов раскрыты в формуле изобретения, или к его фармацевтически приемлемым солям, которые обладают активностью ингибирования белка переноса холестерилового эфира (СЕТР), благодаря чему указанные соединения или соли могут быть использованы для профилактики и/или лечения артериосклеротических заболеваний, гиперлипемии или дислипидемии и подобных заболеваний. Кроме того, настоящее изобретение относится также к фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения или соли, к способу профилактики и лечения артериосклероза, а также к применению соединений формулы I-B для приготовления лекарственного средства. 4 н. и 11 з.п. ф-лы, 36 табл.

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к соединению, обладающему активностью ингибирования белка переноса холестерилового эфира (СЕТР), повышения уровня холестерина HDL и снижения уровня холестерина LDL, благодаря чему указанное соединение может быть использовано для профилактики и/или лечения артериосклеротических заболеваний, гиперлипемии или дислипидемии.

Уровень техники

Как установлено в результате выполнения ряда эпидемиологических обследований, гиперхолестеринемия, обусловленная, в частности, высоким уровнем в сыворотке холестерина липопротеина низкой плотности (LDL), является фактором риска возникновения артериосклеротических заболеваний. Для предотвращения заболеваний коронарной артерии применяют лекарственные средства, способные снижать уровень холестерина LDL, такие как ингибиторы 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермент А (HMG-CoA)-редуктазы, эффективность которых была продемонстрирована во многих крупномасштабных клинических испытаниях. Однако профилактическое действие указанных лекарственных средств в отношении ишемических болезней сердца в некоторой степени ограничено и не является достаточно удовлетворительным.

В результате выполнения ряда эпидемиологических обследований и широкомасштабных клинических испытаний недавно было установлено, что низкий уровень в сыворотке холестерина липопротеина высокой плотности (HDL) является сильным фактором риска возникновения артериосклеротических заболеваний. Известно, что HDL оказывает разное антиартериосклеротическое действие, поэтому в настоящее время внимание привлекает способность лекарственных средств повышать уровень холестерина HDL в качестве средства для профилактики или лечения артериосклеротических заболеваний. Однако не существует лекарственных средств, которые можно удовлетворительно использовать для достижения указанной цели. Фибраты и ингибиторы HMG-CoA-редуктазы обладают низкой активностью повышения уровня холестерина HDL; производные никотиновой кислоты могут значительно повышать уровень холестерина HDL, но при этом возникают серьезные проблемы, связанные с переносимостью. Поэтому существует потребность в хорошо переносимом средстве, способном значительно повышать уровень холестерина HDL и, таким образом, предотвращать или задерживать развитие атеросклероза.

Известно, что в механизме регулирования катаболизма разных липопротеинов задействованы многие белки. Среди таких белков особое внимание привлекает белок переноса холестерилового эфира (СЕТР). СЕТР является белком, который обеспечивает перенос холестерилового эфира (СЕ) и триглицерида между липопротеинами и опосредует перенос СЕ из HDL в LDL или в липопротеин очень низкой плотности (VLDL). Таким образом, активность СЕТР оказывает большое влияние на состав липидов в частицах липопротеина. Например, известно, что введение активного нейтрализующего моноклонального антитела против СЕТР кроликам или хомячкам повышает уровень холестерина HDL или снижает уровень холестерина LDL. Кроме того, снижение или подавление активности СЕТР у человека вследствие генной мутации вызывает повышение уровня холестерина HDL и снижение уровня холестерина LDL в крови. С другой стороны, известно, что трансгенные мыши и крысы, у которых вызвана экспрессия СЕТР, характеризуются пониженным уровнем холестерина HDL и повышенным уровнем холестерина LDL. Таким образом, считается, что СЕТР в значительной степени регулирует содержание липидов в сыворотке и влияет на изменение профиля липидов в сыворотке, выражающееся в снижении уровня холестерина HDL и повышении уровня холестерина LDL. Поэтому признано, что высокий уровень активности СЕТР должен вызывать артериосклероз.

В действительности активность СЕТР изменяется в зависимости от вида животных. Известно, что артериосклеротические поражения легко возникают под воздействием холестерина у животных с высокой активностью СЕТР, таких как кролики, в то время как такие поражения практически отсутствуют у животных с низкой активностью СЕТР, таких как крысы. Кроме того, установлено, что постоянное подавление активности СЕТР путем введения антисмыслового олигодезоксинуклеотида вызывает повышение уровня холестерина HDL в крови и уменьшение артериосклеротических поражений у кроликов, получающих корм с высоким содержанием холестерина.

Вышеуказанные открытия показывают, что активность СЕТР отрицательно влияет на уровень холестерина НDL и подавление активности СЕТР уменьшает степень риска возникновения артериосклеротических заболеваний. Поэтому можно предположить, что соединения, способные подавлять активность СЕТР, могут блокировать перенос холестерина из HDL в LDL или VLDL и, таким образом, повышать уровень холестерина HDL, предотвращающего возникновение артериосклероза, при одновременном снижении уровня холестерина LDL, стимулирующего возникновение артериосклероза. Такие соединения могут служить в качестве полезного профилактического или терапевтического средства против артериосклеротических заболеваний, гиперлипемии или дислипемии и обеспечивать эффективное медицинское лечение.

Примерами соединений, обладающих активностью ингибирования СЕТР, являются производные тетрагидрохинолина. См. международную публикацию РСТ WO00/17164, международную публикацию РСТ WO00/17165 и международную публикацию РСТ WO00/17166.

Однако данные соединения имеют определенные недостатки. В частности, они плохо растворяются в воде и недостаточно хорошо поглощаются in vivo, причем достаточный уровень указанных соединений в крови, необходимый для возникновения лечебного эффекта, практически не может быть достигнут даже при введении в виде стандартного препарата для перорального введения. См. WO03/63868.

Существует потребность в новом соединении, которое позволит устранить вышеуказанные недостатки, поэтому были проведены всесторонние исследования соединений типа дибензиламина и тому подобных. См. международную публикацию РСТ WO05/100298, международную публикацию РСТ WO04/020393, международную публикацию РСТ WO06/056854 и заявку на патент Японии JP 2003-221376 A.

Сущность изобретения

Настоящее изобретение относится к соединениям, обладающим превосходной активностью ингибирования СЕТР, которые пригодны для профилактики и/или лечения артериосклеротических заболеваний, гиперлипемии или дислипидемии.

Авторы настоящего изобретения выполнили всесторонние исследования для достижения вышеуказанных целей и обнаружили соединение, обладающее активностью ингибирования СЕТР, повышения уровня холестерина НDL и снижения уровня холестерина LDL, которое легло в основу настоящего изобретения.

Лучшие варианты осуществления изобретения

Настоящее изобретение относится к приведенным ниже вариантам осуществления, включающим следующие объекты:

1. Соединение общей формулы (1):

где Y означает метиленовую группу, необязательно замещенную заместителем(ями), выбираемыми из алкильной группы и оксогруппы, или простую связь;

А означает (i) группу, выбираемую из необязательно замещенной алкинильной группы, атома галогена, оксогруппы, гидроксильной группы, цианогруппы, нитрогруппы, карбоксильной группы, сульфогруппы, необязательно замещенной алкильной группы, необязательно замещенной циклоалкильной группы, необязательно замещенной алкенильной группы, необязательно замещенной алкоксильной группы, необязательно замещенной циклоалкоксильной группы, необязательно замещенной алкоксикарбонильной группы, необязательно замещенной карбамоильной группы, необязательно замещенной карбамидоильной группы, необязательно замещенной алкилсульфанильной группы, необязательно замещенной алкилсульфинильной группы, необязательно замещенной алкилсульфонильной группы, необязательно замещенной аминогруппы, необязательно замещенной сульфамоильной группы, необязательно замещенной алканоильной группы, необязательно замещенной гомоциклической группы, оксигруппы, замещенной необязательно замещенной гомоциклической группой, карбонильной группы, замещенной необязательно замещенной гомоциклической группой, необязательно замещенной гетероциклической группы, оксигруппы, замещенной необязательно замещенной гетероциклической группой, и карбонильной группы, замещенной необязательно замещенной гетероциклической группой;

(ii) гомоциклическую группу, необязательно замещенную 1-5 заместителями, независимо выбираемыми из групп, приведенных в пункте (i); или

(iii) гетероциклическую группу, необязательно замещенную 1-5 заместителями, независимо выбираемыми из групп, приведенных в пункте (i);

В означает фенильную группу, необязательно замещенную 1-4 заместителями, независимо выбираемыми из следующих групп: необязательно замещенная алкинильная группа, атом галогена, гидроксильная группа, цианогруппа, нитрогруппа, карбоксильная группа, сульфогруппа, необязательно замещенная алкильная группа, необязательно замещенная циклоалкильная группа, необязательно замещенная алкенильная группа, необязательно замещенная алкоксильная группа, необязательно замещенная циклоалкоксильная группа, необязательно замещенная алкоксикарбонильная группа, необязательно замещенная карбамоильная группа, необязательно замещенная карбамидоильная группа, необязательно замещенная алкилсульфанильная группа, необязательно замещенная алкилсульфинильная группа, необязательно замещенная алкилсульфонильная группа, необязательно замещенная аминогруппа, необязательно замещенная сульфамоильная группа, необязательно замещенная алканоильная группа, необязательно замещенная гомоциклическая группа, оксигруппа, замещенная необязательно замещенной гомоциклической группой, карбонильная группа, замещенная необязательно замещенной гомоциклической группой, необязательно замещенная гетероциклическая группа, оксигруппа, замещенная необязательно замещенной гетероциклической группой, карбонильная группа, замещенная необязательно замещенной гетероциклической группой, и алкиленовая группа; причем указанная алкиленовая группа может содержать 1-3 гетероатома, независимо выбираемых из атомов кислорода, серы и азота, и может необязательно иметь один или несколько заместителей;

R¹ означает атом водорода или необязательно замещенную алкильную группу; причем алкильная группа может быть далее необязательно замещена заместителем(ями), выбираемыми из необязательно замещенной гомоциклической группы и необязательно замещенной гетероциклической группы;

R² означает группу, выбираемую из необязательно замещенной алкинильной группы, атома галогена, оксогруппы, гидроксильной группы, цианогруппы, нитрогруппы, карбоксильной группы, сульфогруппы, необязательно замещенной алкильной группы, необязательно замещенной циклоалкильной группы, необязательно замещенной алкенильной группы, необязательно замещенной алкоксильной группы, необязательно замещенной циклоалкоксильной группы, необязательно замещенной алкоксикарбонильной группы, необязательно замещенной карбамоильной группы, необязательно замещенной карбамидоильной группы, необязательно замещенной алкилсульфанильной группы, необязательно замещенной алкилсульфинильной группы, необязательно замещенной алкилсульфонильной группы, необязательно замещенной аминогруппы, необязательно замещенной сульфамоильной группы, необязательно замещенной алканоильной группы, необязательно замещенной гомоциклической группы, оксогруппы, замещенной необязательно замещенной гомоциклической группой, карбонильной группы, замещенной необязательно замещенной гомоциклической группой, необязательно замещенной гетероциклической группы, оксогруппы, замещенной необязательно замещенной гетероциклической группой, и карбонильной группы, замещенной необязательно замещенной гетероциклической группой.

или его фармацевтически приемлемое производное.

2. Соединение по вышеуказанному варианту осуществления изобретения 1, в котором гомоциклическая группа является циклоалкильной группой, фенильной группой или нафтильной группой;

гетероциклическая группа является тиенильной, фурильной, пирролильной, пирролинильной, оксазолильной, тиазолильной, пиразолильной, имидазолильной, имидазолинильной, изоксазолильной, изотиазолильной, оксадиазолильной, фуразанильной, тиадиазолильной, триазолильной, триазинильной, триазолидинильной, тетразолильной, пиридильной, имидазопиридильной, пиримидинильной, тиоморфолинильной, морфолинильной, триазинильной, пирролидинильной, пиперидильной, пиранильной, тетрагидропиранильной, тиопиранильной, оксадинильной, тиадинильной, пиперазинильной, триазинильной, оксотриазинильной, пиридазинильной, пиразинильной, бензофурильной, бензотиазолильной, бензоксазолильной, тетразолопиридазинильной, триазолопиридазинильной, бензимидазолильной, хинолильной, изохинолильной, дигидроизохинолильной, циннолинильной, фталазинильной, хиназолинильной, хиноксалинильной, индолизинильной, дигидроиндолильной, индолильной, хинолизинильной, нафтиридинильной, пуринильной, птеридинильной, дибензофуранильной, бензофуранильной, карбазолильной, акридинильной, фенантридинильной, хроманильной, бензоксазинильной, феназинильной, фенотиазинильной, феноксазинильной, гексагидроазепинильной, имидазолидинильной, оксазолидинильной, тетрагидрофуранильной, диоксоланильной, оксиранильной, дигидропиримидинильной, оксазолинильной, дигидрооксазинильной, дигидропиразолильной, имидазопиридильной, дигидропиразинильной, тетрагидрохинолильной, бензотиенильной, дигидрооксазолильной, оксатиадиазолильной, дигидрооксазолильной или тетрагидрохинолильной группой;

заместитель(и) для необязательно замещенной алкильной группы, необязательно замещенной циклоалкильной группы, необязательно замещенной алкенильной группы, необязательно замещенной алкоксильной группы, необязательно замещенной циклоалкоксильной группы, необязательно замещенной алкоксикарбонильной группы, необязательно замещенной карбамоильной группы, необязательно замещенной карбамидоильной группы, необязательно замещенной алкилсульфанильной группы, необязательно замещенной алкилсульфинильной группы, необязательно замещенной алкилсульфонильной группы, необязательно замещенной аминогруппы, необязательно замещенной сульфамоильной группы, необязательно замещенной алканоильной группы, необязательно замещенной гомоциклической группы, оксогруппы, замещенной необязательно замещенной гомоциклической группой, карбонильной группы, замещенной необязательно замещенной гомоциклической группой, необязательно замещенной гетероциклической группы, оксогруппы, замещенной необязательно замещенной гетероциклической группой, карбонильной группы, замещенной необязательно замещенной гетероциклической группой, необязательно замещенной фенильной группы, необязательно замещенной алкилсульфонилоксигруппы, необязательно замещенной алкинильной группы или необязательно замещенной алкиленовой группы представляют собой 1-5 групп, независимо выбираемых из следующих групп:

атом галогена; цианогруппа; гидроксильная группа; нитрогруппа; карбоксильная группа; оксогруппа; тиоксогруппа; сульфогруппа; циклоалкильная группа, необязательно замещенная гидроксильной группой, атомом галогена, карбоксильной группой, алкоксикарбонильной группой, моно- или диалкиламиногруппой, фенильной группой или морфолинильной группой; алкоксикарбонильная группа, необязательно замещенная гидроксильной группой, атомом галогена, карбоксильной группой, алкоксикарбонильной группой, моно- или диалкиламиногруппой, фенильной группой или морфолинильной группой; карбамоильная группа; моно- или диалкилкарбамоильная группа, необязательно замещенная гидроксильной группой, атомом галогена, карбоксильной группой, алкоксикарбонильной группой, моно- или диалкиламиногруппой, фенильной группой или морфолинильной группой; алкильная группа, необязательно замещенная гидроксильной группой, атомом галогена, карбоксильной группой, алкоксикарбонильной группой, моно- или диалкиламиногруппой, фенильной группой или морфолинильной группой; алканоильная группа, необязательно замещенная гидроксильной группой, атомом галогена, карбоксильной группой, алкоксикарбонильной группой, моно- или диалкиламиногруппой, фенильной группой или морфолинильной группой; алкоксильная группа, необязательно замещенная гидроксильной группой, атомом галогена, карбоксильной группой, алкоксикарбонильной группой, моно- или диалкиламиногруппой, фенильной группой или морфолинильной группой; алканоилоксигруппа, необязательно замещенная гидроксильной группой, атомом галогена, карбоксильной группой, алкоксикарбонильной группой, моно- или диалкиламиногруппой, фенильной группой или морфолинильной группой; алкилсульфанильная группа, необязательно замещенная гидроксильной группой, атомом галогена, карбоксильной группой, алкоксикарбонильной группой, моно- или диалкиламиногруппой, фенильной группой или морфолинильной группой; алкилсульфонильная группа, необязательно замещенная гидроксильной группой, атомом галогена, карбоксильной группой, алкоксикарбонильной группой, моно- или диалкиламиногруппой, фенильной группой или морфолинильной группой; алкилсульфинильная группа, необязательно замещенная гидроксильной группой, атомом галогена, карбоксильной группой, алкоксикарбонильной группой, моно- или диалкиламиногруппой, фенильной группой или морфолинильной группой; моно- или диалкилсульфамоильная группа, необязательно замещенная гидроксильной группой, атомом галогена, карбоксильной группой, алкоксикарбонильной группой, моно- или диалкиламиногруппой, фенильной группой или морфолинильной группой; аминогруппа; моно- или диалкиламиногруппа, необязательно замещенная гидроксильной группой, атомом галогена, карбоксильной группой, алкоксикарбонильной группой, моно- или диалкиламиногруппой, фенильной группой или морфолинильной группой; моно- или диалкилсульфамоиламиногруппа, необязательно замещенная гидроксильной группой, атомом галогена, карбоксильной группой, алкоксикарбонильной группой, моно- или диалкиламиногруппой, фенильной группой или морфолинильной группой; моно- или диалкилуреидогруппа, необязательно замещенная гидроксильной группой, атомом галогена, карбоксильной группой, алкоксикарбонильной группой, моно- или диалкиламиногруппой, фенильной группой или морфолинильной группой; гомоциклическая группа, выбираемая из циклоалкильной группы, фенильной группы и нафтильной группы; оксигруппа, замещенная вышеуказанной гомоциклической группой; карбонильная группа, замещенная вышеуказанной гомоциклической группой; гетероциклическая группа, выбираемая из тиенильной, фурильной, пирролильной, пирролинильной, оксазолильной, тиазолильной, пиразолильной, имидазолильной, имидазолинильной, изоксазолильной, изотиазолильной, оксадиазолильной, фуразанильной, тиадиазолильной, триазолильной, триазинильной, триазолидинильной, тетразолильной, пиридильной, имидазопиридильной, пиримидинильной, тиоморфолинильной, морфолинильной, триазинильной, пирролидинильной, пиперидильной, пиранильной, тетрагидропиранильной, тиопиранильной, оксадинильной, тиадинильной, пиперазинильной, триазинильной, оксотриазинильной, пиридазинильной, пиразинильной, бензофурильной, бензотиазолильной, бензоксазолильной, тетразолопиридазинильной, триазолопиридазинильной, бензимидазолильной, хинолильной, изохинолильной, дигидроизохинолильной, циннолинильной, фталазинильной, хиназолинильной, хиноксалинильной, индолизинильной, дигидроиндолильной, индолильной, хинолизинильной, нафтиридинильной, пуринильной, птеридинильной, дибензофуранильной, бензофуранильной, карбазолильной, акридинильной, фенантридинильной, хроманильной, бензоксазинильной, феназинильной, фенотиазинильной, феноксазинильной, гексагидроазепинильной, имидазолидинильной, оксазолидинильной, тетрагидрофуранильной, диоксоланильной, оксиранильной, дигидропиримидинильной, оксазолинильной, дигидрооксазинильной, дигидропиразолильной, имидазопиридильной, дигидропиразинильной, тетрагидрохинолильной, бензотиенильной, дигидрооксазолильной, оксатиадиазолильной, дигидрооксазолильной и тетрагидрохинолильной группы; оксигруппа, замещенная вышеуказанной гетероциклической группой; карбонильная группа, замещенная вышеуказанной гетероциклической группой; и группа формул:

где каждый Х¹ и Х³ независимо означает СН₂, NH, O, S, SO или SO₂; каждый Х² и Х⁵ независимо означает СН₂, О, S, SO или SO₂; Х⁴ означает NH, O, S, SO или SO₂; каждый Х⁶ и Х⁷ независимо означает О или S; Х⁸ означает S или SO; и каждый n, o, p, q и r независимо означает целое число от 1 до 4, и, кроме того, каждая из вышеуказанных групп может быть необязательно замещена 1-3 заместителями, выбираемыми из следующих групп: атом галогена, карбоксильная группа, гидроксильная группа, цианогруппа, оксогруппа, тиоксогруппа, алкильная группа, гидроксиалкильная группа, алкоксикарбонилалкильная группа, карбоксиалкильная группа, морфолинилалкильная группа, фенилалкильная группа, алканоильная группа, гидроксиалканоильная группа, алкоксиалканоильная группа, алкоксильная группа, фенилалкоксильная группа, алкоксикарбонильная группа, бензилоксикарбонильная группа, моно- или диалкиламиногруппа, моно- или диалкилкарбамоильная группа, моно- или диалкилсульфамоильная группа, алкилсульфонильная группа и тетразолильная группа;

или его фармацевтически приемлемое производное.

3. Соединение по вышеуказанному варианту осуществления изобретения 2, в котором А означает группу формулы:

―А¹―А²,

где А¹ означает фенильную, нафтильную, пиримидинильную, пиридазинильную, пиридильную, триазолильную, тетразолильную, оксадиазолильную, дигидропиримидинильную, пиразинильную, тиазолильную, оксазолильную, дигидрооксазинильную, имидазолильную, пиразолильную или дигидропиразинильную группу;

А² означает карбоксильную группу; цианогруппу; нитрогруппу; алкильную группу, необязательно замещенную группой, выбираемой из гидроксильной группы, цианогруппы, карбоксильной группы, алкоксикарбонильной группы, алкоксильной группы, фенилалкоксильной группы, гидроксиалкоксильной группы, карбоксиалкоксильной группы, алкилсульфанильной группы, алкилсульфонильной группы, алкилсульфинильной группы, аминогруппы, моно- или диалкиламиногруппы, моно- или диалкилсульфамоиламиногруппы, моно- или диалкилуреидогруппы, необязательно замещенной морфолинильной группой, оксиранильной группы, диалкилдиоксоланильной группы, пирролидинильной группы, необязательно замещенной карбоксильной группой, пиперидильной группы, необязательно замещенной карбоксильной группой, пиперазинильной группы, необязательно замещенной алкильной группой, и морфолинильной группы; алкенильную группу, необязательно замещенную карбоксильной группой; алкоксильную группу, необязательно замещенную группой, выбираемой из гидроксильной группы, цианогруппы, карбоксильной группы, алкоксикарбонильной группы, алкоксильной группы, фенилалкоксильной группы, гидроксиалкоксильной группы, карбоксиалкоксильной группы, алкилсульфанильной группы, алкилсульфонильной группы, алкилсульфинильной группы, аминогруппы, моно- или диалкиламиногруппы, моно- или диалкилсульфамоиламиногруппы, моно- или диалкилуреидогруппы, необязательно замещенной морфолинильной группой, оксиранильной группы, диалкилдиоксоланильной группы, пирролидинильной группы, необязательно замещенной карбоксильной группой, пиперидильной группы, необязательно замещенной карбоксильной группой, пиперазинильной группы, необязательно замещенной алкильной группой, и морфолинильной группы; алкоксикарбонильную группу; гидроксикарбамидоильную группу; алкилсульфанильную группу; алкилсульфонильную группу, необязательно замещенную карбоксильной группой; моно- или диалкиламиногруппу, необязательно замещенную гидроксильной группой, карбоксильной группой, алкоксильной группой или моно- или диалкиламиногруппой; морфолинильную группу, необязательно замещенную карбоксильной группой, алкильной группой, карбоксиалкильной группой или алкоксикарбонильной группой; необязательно окисленную тиоморфолинильную группу; пиперазинильную группу, необязательно замещенную группой, выбираемой из алкильной группы, алканоильной группы и гидроксиалканоильной группы; пирролидинильную группу, необязательно замещенную карбоксильной группой, алкильной группой, карбоксиалкильной группой или алкоксикарбонильной группой; пиперидильную группу, необязательно замещенную карбоксильной группой, алкильной группой, карбоксиалкильной группой или алкоксикарбонильной группой; тетразолильную группу, необязательно замещенную алкильной группой, гидроксиалкильной группой, карбоксиалкильной группой или морфолинилалкильной группой; оксодигидрооксадиазолильную группу; пиримидинильную группу или тетрагидропиранильную группу;

R¹ означает группу формулы:

―R¹¹―R¹²,

где R¹¹ означает алкиленовую группу;

R¹² означает заместитель(и), выбираемые из фенильной, пиридильной, пиримидинильной, пиридазинильной, фурильной, тиенильной, триазолильной, тетразолильной, оксадиазолильной, дигидропиримидинильной, пиразинильной, тиазолильной, оксазолильной, имидазолильной, дигидрооксазинильной, дигидропиразинильной и пиразолильной группы;

причем указанный(е) заместитель(и) могут быть необязательно замещены 1-4 заместителями, независимо выбираемыми из атома галогена, карбоксильной группы, алкоксикарбонильной группы, карбамоильной группы, моно- или диалкилкарбамоильной группы, алкильной группы, алкоксильной группы, гидроксильной группы, нитрогруппы, цианогруппы, аминогруппы, моно- или диалкиламиногруппы, алканоильной группы, алкилсульфанильной группы, тетразолильной группы и дигидрооксазолильной группы; и, кроме того, каждая указанная алкильная группа, алкоксильная группа, моно- или диалкиламиногруппа, моно- или диалкилкарбамоильная группа, алканоильная группа и алкилсульфанильная группа может быть необязательно замещена 1-5 заместителями, независимо выбираемыми из атома галогена, гидроксильной группы, алкоксильной группы, аминогруппы, морфолинильной группы, пиперидильной группы, пирролидинильной группы, пиперазинильной группы, алкилпиперазинильной группы и алканоилпиперазинильной группы;

R² означает атом галогена;

гидроксильную группу;

цианогруппу;

нитрогруппу;

карбоксильную группу;

сульфогруппу;

циклоалкильную группу, необязательно замещенную карбоксильной группой или алкоксикарбонильной группой;

алкильную группу, необязательно замещенную группой, выбираемой из атома галогена, цианогруппы, гидроксильной группы, карбоксильной группы, алкоксикарбонильной группы, тетразолильной группы, моно- или диалкилкарбамоильной группы, алкоксильной группы (указанная алкоксильная группа может быть необязательно замещена фенильной группой, карбоксильной группой или гидроксильной группой), алканоильной группы, алканоилоксигруппы, алкилсульфанильной группы, алкилсульфонильной группы, алкилсульфинильной группы, аминогруппы, моно- или диалкиламиногруппы, необязательно замещенной карбоксильной группой или алкоксильной группой, моно- или диалкилсульфамоиламиногруппы, моно- или диалкилуреидогруппы, необязательно замещенной морфолинильной группой, оксиранильной группы, диоксоланильной группы, необязательно замещенной алкильной группой, пирролидинильной группы, необязательно замещенной алкоксикарбонильной группой или карбоксильной группой, пирролидинильной группы, необязательно замещенной алкоксикарбонилалкильной группой или карбоксиалкильной группой, пиперидильной группы, необязательно замещенной алкоксикарбонильной группой или карбоксильной группой, пиперидильной группы, необязательно замещенной алкоксикарбонилалкильной группой или карбоксиалкильной группой, пиперазинильной группы, необязательно замещенной алкильной группой, гексагидроазепинильной группы, морфолинильной группы и пиперидилоксигруппы, необязательно замещенной алкильной группой;

алкенильную группу, необязательно замещенную группой, выбираемой из цианогруппы, гидроксильной группы, карбоксильной группы, бензилоксикарбонильной группы и тетразолильной группы;

алкенилоксигруппу, необязательно замещенную карбоксильной группой;

алкоксильную группу, необязательно замещенную группой, выбираемой из атома галогена, цианогруппы, гидроксильной группы, карбоксильной группы, алкоксикарбонильной группы, тетразолильной группы, карбамоильной группы, моно- или диалкилкарбамоильной группы (указанная моно- или диалкилкарбамоильная группа может быть необязательно замещена карбоксильной группой, алкоксикарбонильной группой или гидроксильной группой), алкоксильной группы (указанная алкоксильная группа может быть необязательно замещена карбоксильной группой, формильной группой или гидроксильной группой), алканоилоксигруппы, алкилсульфанильной группы, алкилсульфонильной группы, алкилсульфинильной группы, аминосульфонильной группы, аминогруппы, моно- или диалкиламиногруппы, необязательно замещенной карбоксильной группой или алкоксильной группой, моно- или диалкилсульфамоиламиногруппы, моно- или диалкилуреидогруппы, необязательно замещенной морфолинильной группой, циклоалкильной группы, необязательно замещенной карбоксиметильной группой, оксиранильной группы, фенильной группы, необязательно замещенной алкоксильной группой или карбоксильной группой, морфолинильной группы, пирролидинильной группы, необязательно замещенной алкоксикарбонильной группой или карбоксильной группой, пирролидинильной группы, необязательно замещенной алкоксикарбонилалкильной группой или карбоксиалкильной группой, пирролидинильной группы, необязательно замещенной оксогруппой, пиперидильной группы, необязательно замещенной алкоксикарбонильной группой или карбоксильной группой, пиперидильной группы, необязательно замещенной алкоксикарбонилалкильной группой или карбоксиалкильной группой, пиперазинильной группы, необязательно замещенной алкильной группой, гексагидроазепинильной группы, пиримидинильной группы, пиридильной группы, диоксоланильной группы, необязательно замещенной алкильной группой, оксадиазолильной группы, необязательно замещенной оксогруппой, оксатиадиазолильной группы, необязательно замещенной оксогруппой, пирролидинилкарбонильной группы, необязательно замещенной карбоксильной группой, пиперидилоксигруппы, необязательно замещенной алкильной группой, и морфолинилкарбонильной группы;

алкоксикарбонильную группу, необязательно замещенную фенильной группой;

карбамоильную группу;

моно- или диалкилкарбамоильную группу, необязательно замещенную группой, выбираемой из карбоксильной группы, морфолинильной группы и алкоксильной группы;

гидроксикарбамидоильную группу;

алкилсульфанильную группу, необязательно замещенную группой, выбираемой из гидроксильной группы, карбоксильной группы и моно- или диалкилкарбамоильной группы;

алкилсульфинильную группу;

алкилсульфонильную группу, необязательно замещенную группой, выбираемой из гидроксильной группы, карбоксильной группы, алкоксикарбонильной группы и моно- или диалкилкарбамоильной группы;

аминогруппу;

моно- или диалкиламиногруппу, необязательно замещенную группой, выбираемой из атома водорода, цианогруппы, гидроксильной группы, карбоксильной группы, алкоксикарбонильной группы, тетразолильной группы, карбамоильной группы, моно- или диалкилкарбамоильной группы (указанная моно- или диалкилкарбамоильная группа может быть необязательно замещена карбоксильной группой, алкоксикарбонильной группой или гидроксильной группой), алкоксильной группы (указанная алкоксильная группа может быть необязательно замещена карбоксильной группой, формильной группой или гидроксильной группой), алканоилоксигруппы, алкилсульфанильной группы, алкилсульфонильной группы, алкилсульфинильной группы, аминосульфонильной группы, аминогруппы, моно- или диалкиламиногруппы, необязательно замещенной карбоксильной группой или алкоксильной группой, моно- или диалкилсульфамоиламиногруппы, моно- или диалкилуреидогруппы, необязательно замещенной морфолинильной группой, циклоалкильной группы, необязательно замещенной карбоксиметильной группой, оксиранильной группы, фенильной группы, необязательно замещенной алкоксильной группой или карбоксильной группой, морфолинильной группы, пирролидинильной группы, необязательно замещенной алкоксикарбонильной группой или карбоксильной группой, пирролидинильной группы, необязательно замещенной алкоксикарбонилалкильной или карбоксиалкильной группой, пирролидинильной группы, замещенной оксогруппой, пиперидильной группы, необязательно замещенной алкоксикарбонильной группой или карбоксильной группой, пиперидильной группы, необязательно замещенной алкоксикарбонилалкильной группой или карбоксиалкильной группой, пиперазинильной группы, необязательно замещенной алкильной группой, гексагидроазепинильной группы, пиримидинильной группы, пиридильной группы, диоксоланильной группы, необязательно замещенной алкильной группой, оксадиазолильной группы, необязательно замещенной оксогруппой, оксатиадиазолильной группы, необязательно замещенной оксогруппой, пирролидинилкарбонильной группы, необязательно замещенной карбоксильной группой, пиперидилоксигруппы, необязательно замещенной алкильной группой, и морфолинилкарбонильной группы;

алканоиламиногруппу, необязательно замещенную группой, выбираемой из гидроксильной группы, алкоксильной группы, карбоксильной группы и аминогруппы;

моно- или диалкилкарбамоиламиногруппу, необязательно замещенную алкоксильной группой;

морфолинилкарбониламиногруппу;

сульфамоильную группу;

моно- или диалкилсульфамоильную группу;

алканоильную группу, необязательно замещенную группой, выбираемой из гидроксильной группы, карбоксильной группы, алкоксикарбонильной группы, алкоксильной группы, моно- или диалкиламиногруппы и морфолинильной группы; или

циклическую группу, выбираемую из циклоалкильной, фенильной, нафтильной, тиенильной, фурильной, пирролильной, пирролинильной, оксазолильной, тиазолильной, пиразолильной, имидазолильной, имидазолинильной, изоксазолильной, изотиазолильной, оксадиазолильной, фуразанильной, тиадиазолильной, триазолильной, триазинильной, триазолидинильной, тетразолильной, пиридильной, имидазопиридильной, пиримидинильной, тиоморфолинильной, морфолинильной, триазинильной, пирролидинильной, пиперидильной, пиранильной, тетрагидропиранильной, тиопиранильной, оксадинильной, тиадинильной, пиперазинильной, триазинильной, оксотриазинильной, пиридазинильной, пиразинильной, бензофурильной, бензотиазолильной, бензоксазолильной, тетразолопиридазинильной, триазолопиридазинильной, бензимидазолильной, хинолильной, изохинолильной, дигидроизохинолильной, циннолинильной, фталазинильной, хиназолинильной, хиноксалинильной, индолизинильной, дигидроиндолильной, индолильной, хинолизинильной, нафтиридинильной, пуринильной, птеридинильной, дибензофуранильной, бензофуранильной, карбазолильной, акридинильной, фенантридинильной, хроманильной, бензоксазинильной, феназинильной, фенотиазинильной, феноксазинильной, гексагидроазепинильной, имидазолидинильной, оксазолидинильной, тетрагидрофуранильной, диоксоланильной, оксиранильной, дигидропиримидинильной, оксазолинильной, дигидрооксазинильной, дигидропиразолильной, имидазопиридильной, дигидропиразинильной, тетрагидрохинолильной, бензотиенильной, дигидрооксазолильной, оксатиадиазолильной, дигидрооксазолильной и тетрагидрохинолильной группы;

причем указанная циклическая группа может быть необязательно замещена следующими группами: атом галогена, алкоксиалкильная группа, алкильная группа, необязательно замещенная 1-5 атомами галогена, моно- или диалкиламиноалкильная группа, моно- или диалкиламиноалкоксильная группа, карбоксильная группа, гидроксильная группа, цианогруппа, оксогруппа, алкильная группа, гидроксиалкильная группа, алкоксикарбонилалкильная группа, карбоксиалкильная группа, морфолинилалкильная группа, фенилалкильная группа, алканоильная группа, гидроксиалканоильная группа, алкоксиалканоильная группа, алкоксильная группа, фенилалкоксильная группа, алкоксикарбонильная группа, бензилоксикарбонильная группа, моно- или диалкиламиногруппа, моно- или диалкилкарбамоильная группа, моно- или диалкилсульфамоильная группа, алкилсульфонильная группа и тетразолильная группа;

причем вышеуказанные заместители могут быть далее замещены заместителями, выбираемыми из следующих групп:

атом галогена, алкоксиалкильная группа, алкильная группа, необязательно замещенная 1-5 атомами галогена, моно- или диалкиламиноалкильная группа, моно- или диалкиламиноалкоксильная группа, карбоксильная группа, гидроксильная группа, цианогруппа, оксогруппа, алкильная группа, гидроксиалкильная группа, алкоксикарбонилалкильная группа, карбоксиалкильная группа, морфолинилалкильная группа, фенилалкильная группа, алканоильная группа, гидроксиалканоильная группа, алкоксиалканоильная группа, алкоксильная группа, фенилалкоксильная группа, алкоксикарбонильная группа, бензилоксикарбонильная группа, моно- или диалкиламиногруппа, моно- или диалкилкарбамоильная группа, моно- или диалкилсульфамоильная группа, алкилсульфонильная группа и тетразолильная группа;

или его фармацевтически приемлемое производное.

4. Соединение по вышеуказанному варианту осуществления изобретения 1, в котором Y означает метиленовую группу, необязательно замещенную заместителем(ями), выбираемыми из алкильной группы и оксогруппы, или простую связь;

А означает группу формулы:

―А¹―А²;

где А¹ означает гетероциклическую группу или гомоциклическую группу;

А² означает необязательно замещенную гомоциклическую группу, необязательно замещенную алкилсульфанильную группу, необязательно замещенную алкилсульфинильную группу, необязатеьно замещенную алкилсульфонильную группу, необязательно замещенную алкильную группу, нитрогруппу, гидроксильную группу, цианогруппу, необязательно замещенную алкенильную группу, необязательно замещенную гетероциклическую группу, замещенную алкоксильную группу, атом галогена, аминогруппу, замещенную 1-2 заместителями, или атом водорода;

В означает фенильную группу, необязательно замещенную 1-4 заместителями, независимо выбираемыми из цианогруппы, атома галогена, необязательно замещенной алкилсульфанильной группы, необязательно замещенной алкилсульфинильной группы, необязательно замещенной алкилсульфонильной группы, аминогруппы, замещенной 1-2 заместителями, гидроксильной группы, необязательно замещенной гетероциклической группы, необязательно замещенной циклоалкоксильной группы, карбоксильной группы, необязательно замещенной циклоалкильной группы, необязательно замещенной карбамоильной группы, необязательно замещенной алкильной группы и необязательно замещенной алкоксильной группы;

R¹ означает атом водорода, алкильную группу, замещенную гетероциклической группой, или алкильную группу, замещенную гомоциклической группой; причем указанная гетероциклическая группа, гомоциклическая группа или алкильная группа может далее иметь заместитель(и);

R² означает необязательно замещенную алкилсульфанильную группу, необязательно замещенную алкилсульфинильную группу, необязательно замещенную алкилсульфонильную группу, цианогруппу, необязательно замещенную алкенильную группу, аминогруппу, необязательно замещенную 1-2 заместителями, атом галогена, необязательно замещенную алкоксильную группу, необязательно замещенную карбамоильную группу, оксигруппу, необязательно замещенную необязательно замещенной гетероциклической группой, гидроксильную группу, необязательно замещенную гетероциклическую группу, необязательно замещенную гомоциклическую группу, оксогруппу, необязательно замещенную необязательно замещенной гомоциклической группой, необязатеьно замещенную алкильную группу или нитрогруппу;

при условии, что, когда Y означает метиленовую группу и А² означает атом галогена, атом водорода, нитрогруппу, гидроксильную группу или цианогруппу, тогда R² не является необязательно замещенной алкильной группой, необязательно замещенной алкенильной группой, необязательно замещенной алкоксильной группой или аминогруппой, необязательно замещенной 1-2 заместителями;

или его фармацевтически приемлемое производное.

5. Соединение по вышеуказанному варианту осуществления изобретения 4, в котором Y означает метиленовую группу, необязательно замещенную заместителем(ями), выбираемыми из алкильной группы и оксогруппы;

А¹ означает гетероциклическую группу;

А² означает необязательно замещенную гетероциклическую группу, необязательно замещенную алкильную группу, замещенную алкоксильную группу, атом галогена, аминогруппу, необязательно замещенную 1-2 заместителями, или атом водорода;

В означает фенильную группу, необязательно замещенную 1-4 группами, независимо выбираемыми из цианогруппы, атома галогена, гидроксильной группы, необязательно замещенной циклоалкильной группы, необязательно замещенной циклоалкоксильной группы, необязательно замещенной пиперидильной группы, циклоалкильной группы, циклоалкоксильной группы, необязательно замещенной алкильной группы и необязательно замещенной алкоксильной группы;

R¹ означает атом водорода или алкильную группу, замещенную фенильной группой, которая замещена 1-2 группами, независимо выбираемыми из алкоксильной группы, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена, алкильной группы, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена, и цианогруппы;

R² означает аминогруппу, необязательно замещенную 1-2 заместителями, атом галогена, необязательно замещенную алкоксильную группу, необязательно замещенную карбамоильную группу, оксигруппу, замещенную необязательно замещенной гетероциклической группой, гидроксильную группу, необязательно замещенную гетероциклическую группу, необязательно замещенную гомоциклическую группу, оксигруппу, замещенную необязательно замещенной гомоциклической группой, гидроксиалкильную группу или нитрогруппу;

или его фармацевтически приемлемое производное.

6. Соединение по вышеуказанному варианту осуществления изобретения 5, в котором гомоциклическая группа является циклоалкильной группой, фенильной группой или нафтильной группой;

заместитель(и) для необязательно замещенной алкильной группы, необязательно замещенной циклоалкильной группы, необязательно замещенной алкенильной группы, необязательно замещенной алкоксильной группы, необязательно замещенной циклоалкоксильной группы, необязательно замещенной алкоксикарбонильной группы, необязательно замещенной карбамоильной группы, необязательно замещенной карбамидоильной группы, необязательно замещенной алкилсульфанильной группы, необязательно замещенной алкилсульфинильной группы, необязательно замещенной алкилсульфонильной группы, необязательно замещенной аминогруппы, необязательно замещенной сульфамоильной группы, необязательно замещенной алканоильной группы, необязательно замещенной гомоциклической группы, оксогруппы, замещенной необязательно замещенной гомоциклической группой, карбонильной группы, замещенной необязательно замещенной гомоциклической группой, необязательно замещенной гетероциклической группы, оксогруппы, замещенной необязательно замещенной гетероциклической группой, карбонильной группы, замещенной необязательно замещенной гетероциклической группой, необязательно замещенной фенильной группы, необязательно замещенной алкилсульфонилоксигруппы, необязательно замещенной алкинильной группы или необязательно замещенной алкиленовой группы включают 1-5 групп, неависимо выбираемых из следующих групп:

или его фармацевтически приемлемое производное.

7. Соединение по вышеуказанному варианту осуществления изобретения 6, в котором А¹ означает пиримидинильную группу или пиридильную группу;

А² означает (а) гетероциклическую группу, выбираемую из пиперидильной группы и морфолинильной группы, соответственно необязательно замещенной заместителем(ями), выбираемыми из карбоксильной группы, карбоксиалкильной группы и алкильной группы;

(b) алкоксильную группу, замещенную группой, выбираемой из карбоксильной группы, гидроксильной группы, алкоксильной группы и цианогруппы;

(с) атом галогена;

(d) аминогруппу, необязательно замещенную 1-2 заместителями, независимо выбираемыми из карбоксиалкильной группы, гидроксиалкильной группы, алкильной группы, алкоксиалкильной группы и аминоалкильной группы, необязательно замещенной 1-2 алкильными группами;

(е) атом водорода;

В означает фенильную группу, необязательно замещенную 1-4 группами, независимо выбираемыми из атома галогена, гидроксильной группы, алкильной группы, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена, и алкоксильной группы, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена;

R¹ означает атом водорода или бензильную группу, замещенную 1-3 группами, независимо выбираемыми из алкоксильной группы, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена, алкильной группы, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена, и цианогруппы;

R² означает (а) аминогруппу, необязательно замещенную 1-2 группами, независимо выбираемыми из алкильной группы, алкоксиалкильной группы, циклоалкилалкильной группы, алкоксикарбонильной группы, алкилкарбонильной группы, алкилкарбамоильной группы, карбоксиалкильной группы, циклоалкилалкильной группы, замещенной карбоксиалкильной группой, гидроксиалкильной группы, карбоксиалкоксикарбонильной группы, карбоксидигидрооксазолильной группы, карбоксиалкилкарбонильной группы, фенилалкильной группы, алкоксиалкоксикарбонильной группы, алкоксиалкилкарбонильной группы, алкильной группы, замещенной пиперидильной группой, пиперидилалкильной группы, замещенной карбоксиалкильной группой, и алкильной группы, замещенной фенилом, который необязательно замещен 1-2 алкильными группами (указанная алкильная группа может быть необязательно замещена 1-3 атомами галогена);

причем указанная алкильная группа или алкоксильная группа может быть далее необязательно замещена 1-5 группами, независимо выбираемыми из следующих групп:

атом галогена, цианогруппа, гидроксильная группа, карбоксильная группа, алкоксикарбонильная группа, тетразолильная группа, карбамоильная группа, моно- или диалкилкарбамоильная группа (указанная моно- или диалкилкарбамоильная группа может быть необязательно замещена карбоксильной группой, алкоксикарбонильной группой или гидроксильной группой), алкоксильная группа (указанная алкоксильная группа может быть необязательно замещена карбоксильной группой, формильной группой или гидроксильной группой), алканоилоксигруппа, алкилсульфанильная группа, алкилсульфонильная группа, алкилсульфинильная группа, аминосульфонильная группа, аминогруппа, моно- или диалкиламиногруппа, необязательно замещенная карбоксильной группой или алкоксильной группой, моно- или диалкилсульфамоиламиногруппа, моно- или диалкилуреидогруппа, необязательно замещенная морфолинильной группой, циклоалкильная группа, необязательно замещенная карбоксиметильной группой, оксиранильная группа, фенильная группа, необязательно замещенная алкоксильной группой или карбоксильной группой, морфолинильная группа, пирролидинильная группа, необязательно замещенная алкоксикарбонильной группой или карбоксильной группой, пирролидинильная группа, необязательно замещенная алкоксикарбонилалкильной группой или карбоксиалкильной группой, пирролидинильная группа, необязательно замещенная оксогруппой, пиперидильная группа, необязательно замещенная алкоксикарбонильной группой или карбоксильной группой, пиперидильная группа, необязательно замещенная алкоксикарбонилалкильной группой или карбоксиалкильной группой, пиперазинильная группа, необязательно замещенная алкильной группой, гексагидроазепинильная группа, пиримидинильная группа, пиридильная группа, диоксоланильная группа, необязательно замещенная алкильной группой, оксадиазолильная группа, необязательно замещенная оксогруппой, оксатиадиазолильная группа, необязательно замещенная оксогруппой, пирролидинилкарбонильная группа, необязательно замещенная карбоксильной группой, пиперидилоксигруппа, необязательно замещенная алкильной группой, и морфолинилкарбонильная группа;

(b) атом галогена;

(с) алкоксильную группу, необязательно замещенную группой, выбираемой из карбоксильной группы, циклоалкильной группы и алкоксильной группы;

причем указанная циклоалкильная группа или алкоксильная группа может быть необязательно замещена 1-5 группами, независимо выбираемыми из следующих групп:

атом галогена, цианогруппа, гидроксильная группа, карбоксильная группа, алкоксикарбонильная группа, тетразолильная группа, карбамоильная группа, моно- или диалкилкарбамоильная группа (указанная моно- или диалкилкарбамоильная группа может быть необязательно замещена карбоксильной группой, алкоксикарбонильной группой или гидроксильной группой), алкоксильная группа (указанная алкоксильная группа может быть необязательно замещена карбоксильной группой, формильной группой или гидроксильной группой), алканоилоксогруппа, алкилсульфанильная группа, алкилсульфонильная группа, алкилсульфинильная группа, аминосульфонильная группа, аминогруппа, моно- или диалкиламиногруппа, необязательно замещенная карбоксильной группой или алкоксильной группой, моно- или диалкилсульфамоиламиногруппа, моно- или диалкилуреидогруппа, необязательно замещенная морфолинильной группой, циклоалкильная группа, необязательно замещенная карбоксиметильной группой, оксиранильная группа, фенильная группа, необязательно замещенная алкоксильной группой или карбоксильной группой, морфолинильная группа, пирролидинильная группа, необязательно замещенная алкоксикарбонильной группой или карбоксильной группой, пирролидинильная группа, необязательно замещенная алкоксикарбонилалкильной группой или карбоксиалкильной группой, пиперидильная группа, необязательно замещенная оксогруппой, пиперидильная группа, необязательно замещенная алкоксикарбонильной группой или карбоксильной группой, пиперидильная группа, необязательно замещенная алкоксикарбонилалкильной группой или карбоксиалкильной группой, пиперазинильная группа, необязательно замещенная алкильной группой, гексагидроазепинильная группа, пиримидинильная группа, пиридильная группа, диоксоланильная группа, необязательно замещенная алкильной группой, оксадиазолильная группа, необязательно замещенная оксогруппой, оксатиадиазолильная группа, необязательно замещенная оксогруппой, пирролидинилкарбонильная группа, необязательно замещенная карбоксильной группой, пиперидилоксигруппа, необязательно замещенная алкильной группой, и морфолинилкарбонильная группа;

(d) карбамоильную группу, необязательно замещенную 1-2 заместителями, независимо выбираемыми из алкильной группы и карбоксиалкильной группы;

причем указанная алкильная группа может быть необязательно замещена 1-5 группами, независимо выбираемыми из следующих групп:

атом галогена, цианогруппа, гидроксильная группа, карбоксильная группа, алкоксикарбонильная группа, тетразолильная группа, карбамоильная группа, моно- или диалкилкарбамоильная группа (указанная моно- или диалкилкарбамоильная группа может быть замещена карбоксильной, алкоксикарбонильной или гидроксильной группой), алкоксильная группа (указанная алкоксильная группа может быть замещена карбоксильной, формильной или гидроксильной группой), алканоилоксогруппа, алкилсульфанильная группа, алкилсульфонильная группа, алкилсульфинильная группа, аминосульфонильная группа, аминогруппа, моно- или диалкиламиногруппа, необязательно замещенная карбоксильной или алкоксильной группой, моно- или диалкилсульфамоиламиногруппа, моно- или диалкилуреидогруппа, необязательно замещенная морфолинильной группой, циклоалкильная группа, необязательно замещенная карбоксиметильной группой, оксиранильная группа, фенильная группа, необязательно замещенная алкоксильной или карбоксильной группой, морфолинильная группа, пирролидинильная группа, необязательно замещенная алкоксикарбонильной или карбоксильной группой, пирролидинильная группа, необязательно замещенная алкоксикарбонилалкильной или карбоксиалкильной группой, пирролидинильная группа, замещенная оксогруппой, пиперидильная группа, необязательно замещенная алкоксикарбонильной или карбоксильной группой, пиперидильная группа, необязательно замещенная алкоксикарбонилалкильной или карбоксиалкильной группой, пиперазинильная группа, необязательно замещенная алкильной группой, гексагидроазепинильная группа, пиримидинильная группа, пиридильная группа, диоксоланильная группа, необязательно замещенная алкильной группой, оксадиазолильная группа, необязательно замещенная оксогруппой, оксатиадиазолильная группа, необязательно замещенная оксогруппой, пирролидинилкарбонильная группа, необязательно замещенная карбоксильной группой, пиперидилоксигруппа, необязательно замещенная алкильной группой, и морфолинилкарбонильная группа;

(е) гидроксильную группу;

(f) оксигруппу, замещенную гетероциклической группой, выбираемой из пиримидинильной группы и тетрагидропиранильной группы;

(g) гетероциклическую группу, выбираемую из морфолинильной, пиримидинильной, пиперидильной, пиперазинильной, пиразинильной, тетразолильной, тиенильной, фурильной, дигидроизохинолильной, пиридильной и пирролильной группы, каждая из которых необязательно замещена 1-3 заместителями, независимо выбираемыми из пиримидинильной группы, алкильной группы, атома галогена, цианогруппы, моно- или диалкиламиногруппы, алкоксильной группы, фенильной группы, карбоксильной группы, карбамоильной группы и карбоксиалкильной группы;

причем указанная алкоксильная группа или алкильная группа может быть необязательно замещена 1-5 группами, независимо выбираемыми из следующих групп:

атом галогена, цианогруппа, гидроксильная группа, карбоксильная группа, алкоксикарбонильная группа, тетразолильная группа, карбамоильная группа, моно- или диалкилкарбамоильная группа (указанная моно- или диалкилкарбамоильная группа может быть необязательно замещена карбоксильной группой, алкоксикарбонильной группой или гидроксильной группой), алкоксильная группа (указанная алкоксильная группа может быть необязательно замещена карбоксильной группой, формильной группой или гидроксильной группой), алканоилоксогруппа, алкилсульфанильная группа, алкилсульфонильная группа, алкилсульфинильная группа, аминосульфонильная группа, аминогруппа, моно- или диалкиламиногруппа, необязательно замещенная карбоксильной группой или алкоксильной группой, моно- или диалкилсульфамоиламиногруппа, моно- или диалкилуреидогруппа, необязательно замещенная морфолинильной группой, циклоалкильная группа, необязательно замещенная карбоксиметильной группой, оксиранильная группа, фенильная группа, необязательно замещенная алкоксильной группой или карбоксильной группой, морфолинильная группа, пирролидинильная группа, необязательно замещенная алкоксикарбонильной группой или карбоксильной группой, пирролидинильная группа, необязательно замещенная алкоксикарбонилалкильной группой или карбоксиалкильной группой, пирролидинильная группа, замещенная оксогруппой, пиперидильная группа, необязательно замещенная алкоксикарбонильной группой или карбоксильной группой, пиперидильная группа, необязательно замещенная алкоксикарбонилалкильной группой или карбоксиалкильной группой, пиперазинильная группа, необязательно замещенная алкильной группой, гексагидроазепинильная группа, пиримидинильная группа, пиридильная группа, диоксоланильная группа, необязательно замещенная алкильной группой, оксадиазолильная группа, необязательно замещенная оксогруппой, оксатиадиазолильная группа, необязательно замещенная оксогруппой, пирролидинилкарбонильная группа, необязательно замещенная карбоксильной группой, пиперидилоксигруппа, необязательно замещенная алкильной группой, и фенильная группа, необязательно замещенная морфолинильной группой;

(h) фенильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, независимо выбираемыми из атома галогена, алкильной группы и алкоксильной группы;

причем указанная алкоксильная группа или алкильная группа может быть далее необязательно замещена 1-5 группами, независимо выбираемыми из следующих групп:

атом галогена, цианогруппа, гидроксильная группа, карбоксильная группа, алкоксикарбонильная группа, тетразолильная группа, карбамоильная группа, моно- или диалкилкарбамоильная группа (указанная моно- или диалкилкарбамоильная группа может быть необязательно замещена карбоксильной группой, алкоксикарбонильной группой или гидроксильной группой), алкоксильная группа (указанная алкоксильная группа может быть необязательно замещена карбоксильной группой, формильной группой или гидроксильной группой), алканоилоксогруппа, алкилсульфанильная группа, алкилсульфонильная группа, алкилсульфинильная группа, аминосульфонильная группа, аминогруппа, моно- или диалкиламиногруппа, необязательно замещенная карбоксильной группой или алкоксильной группой, моно- или диалкилсульфамоиламиногруппа, моно- или диалкилуреидогруппа, необязательно замещенная морфолинильной группой, циклоалкильная группа, необязательно замещенная карбоксиметильной группой, оксиранильная группа, фенильная группа, необязательно замещенная алкоксильной группой или карбоксильной группой, морфолинильная группа, пирролидинильная группа, необязательно замещенная алкоксикарбонильной группой или карбоксильной группой, пирролидинильная группа, необязательно замещенная алкоксикарбонилалкильной группой, пирролидинильная группа, замещенная оксогруппой, пиперидильная группа, необязательно замещенная алкоксикарбонильной группой или карбоксильной группой, пиперидильная группа, необязательно замещенная алкоксикарбонилалкильной группой, пиперазинильная группа, необязательно замещенная алкильной группой, гексагидроазепинильная группа, пиримидинильная группа, пиридильная группа, диоксоланильная группа, необязательно замещенная алкильной группой, оксадиазолильная группа, необязательно замещенная оксогруппой, оксатиадиазолильная группа, необязательно замещенная оксогруппой, пирролидинилкарбонильная группа, необязательно замещенная карбоксильной группой, пиперидилоксигруппа, необязательно замещенная алкильной группой, и морфолинилкарбонильная группа;

(i) оксогруппу, замещенную циклоалкильной группой;

(j) гидроксиалкильную группу; или

(k) нитрогруппу;

или его фармацевтически приемлемое производное.

8. Соединение по вышеуказанному варианту осуществления изобретения 7, в котором А¹ означает пиримидинильную группу или пиридильную группу;

А² означает (а) гетероциклическую группу, выбираемую из пиперидильной группы и морфолинильной группы, каждая из которых необязательно замещена заместителем(ями), выбираемыми из карбоксильной группы, карбоксиалкильной группы или алкильной группы;

(с) атом галогена;

(d) аминогруппу, необязательно замещенную 1-2 заместителями, независимо выбираемыми из карбоксиалкильной группы, гидроксиалкильной группы, алкильной группы, алкоксиалкильной группы и аминоалкильной группы, соответственно необязательно замещенной 1-2 алкильными группами;

(е) атом водорода;

В означает фенильную группу, необязательно замещенную 1-4 группами, независимо выбираемыми из алкильной группы, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена, и алкоксильной группы, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена;

R¹ означает

R² означает (а) аминогруппу, необязательно замещенную 1-2 группами, независимо выбираемыми из алкильной группы, алкоксиалкильной группы, циклоалкилалкильной группы, алкоксикарбонильной группы, алкилкарбонильной группы, алкилкарбамоильной группы, карбоксиалкильной группы, циклоалкилалкильной группы, замещенной карбоксиалкильной группой, гидроксиалкильной группы, карбоксиалкоксикарбонильной группы, карбоксидигидрооксазолильной группы, карбоксиалкилкарбонильной группы, фенилалкильной группы, алкоксиалкоксикарбонильной группы, алкоксиалкилкарбонильной группы, алкильной группы, замещенной пиперидильной группой, пиперидилалкильной группы, замещенной карбоксиалкильной группой, и алкильной группы, замещенной фенильной группой, которая необязательно замещена 1-2 алкильными группами (указанная алкильная группа может быть необязательно замещена 1-3 атомами галогена);

(b) атом галогена;

(е) гидроксильную группу;

(f) оксогруппу, замещенную гетероциклической группой, выбираемой из пиримидинильной группы и тетрагидропиранильной группы;

(g) гетероциклическую группу, выбираемую из пиримидинильной, пиридильной, морфолинильной, пиперидильной, пиперазинильной, тетразолильной, дигидроизохинолильной и пирролильной группы, каждая из которых необязательно замещена 1-2 заместителями, независимо выбираемыми из алкильной группы, алкоксильной группы, фенильной группы, карбоксильной группы, карбоксиалкоксильной группы и карбоксиалкильной группы;

(i) оксогруппу, замещенную циклоалкильной группой;

(j) гидроксиалкильную группу;

(k) нитрогруппу;

или его фармацевтически приемлемое производное.

9. Соединение по вышеуказанному варианту осуществления изобретения 8, в котором А² означает аминогруппу, замещенную 1-2 группами, независимо выбираемыми из пиперидильной группы, необязательно замещенной карбоксильной группой; морфолинильную группу, необязательно замещенную карбоксильной группой; алкоксильную группу, замещенную группой, выбираемой из карбоксильной группы, гидроксильной группы, алкоксильной группы и цианогруппы; аминогруппу, замещенную 1-2 группами, независимо выбираемыми из карбоксиалкильной группы и алкильной группы;

В означает фенильную группу, необязательно замещенную алкильной группой, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена;

R¹ означает

R² означает (а) аминогруппу, необязательно замещенную 1-2 группами, независимо выбираемыми из алкильной группы, циклоалкилалкильной группы, алкоксикарбонильной группы, карбоксиалкильной группы и циклоалкилалкильной группы, замещенной карбоксиалкильной группой;

(b) алкоксильную группу;

(с) фенильную группу, необязательно замещенную группой, выбираемой из атома галогена, алкильной группы и алкоксильной группы;

(d) пиридильную группу, необязательно замещенную группой, выбираемой из атома галогена, алкильной группы и алкоксильной группы;

или его фармацевтически приемлемое производное.

10. Соединение по любому из примеров № 7, 24, 75, 57, 13, 54, 12, 65, 63 и 64 или его фармацевтически приемлемое производное.

11. Соединение формулы (I-A):

где

А^11А означает необязательно замещенную пиримидин-2-ильную группу или необязательно замещенную пиридин-2-ильную группу;

R^1А и R^1В независимо означают цианогруппу или алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 атомами галогена;

кольцо Е означает необязательно замещенную фенильную группу;

F означает необязательно замещенную циклическую группу;

или его фармацевтически приемлемое производное.

12. Соединение формулы (I-B):

где

Z^А означает N или СН;

А^21А означает необязательно замещенную гомоциклическую группу, необязательно замещенную алкилсульфанильную группу, необязательно замещенную алкилсульфинильную группу, необязательно замещенную алкилсульфонильную группу, необязательно замещенную алкильную группу, нитрогруппу, гидроксильную группу, цианогруппу, необязательно замещенную алкенильную группу, необязательно замещенную гетероциклическую группу, необязательно замещенную алкоксильную группу, атом галогена, аминогруппу, необязательно замещенную 1-2 заместителями, карбамоильную группу, необязательно замещенную 1-2 заместителями, карбоксильную группу или атом водорода;

R^1А означает цианогруппу или алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 атомами галогена;

В' означает группу, независимо выбираемую из оксогруппы, цианогруппы, атома галогена, необязательно замещенной алкилсульфанильной группы, необязательно замещенной алкилсульфинильной группы, необязательно замещенной алкилсульфонильной группы, аминогруппы, необязательно замещенной 1-2 заместителями, гидроксильной группы, необязательно замещенной гетероциклической группы, необязательно замещенной циклоалкоксильной группы, необязательно замещенной циклоалкильной группы, карбоксильной группы, карбамоильной группы, необязательно замещенной 1-2 заместителями, необязательно замещенной алкильной группы или необязательно замещенной алкоксильной группы;

р^А означает целое число от 0 до 3;

D означает пиримидинильную группу, пиридильную группу, фенильную группу, пиримидинилоксигруппу, тетразолильную группу или оксазолидинильную группу;

D' означает группу, независимо выбираемую из атома галогена, алкоксиалкильной группы, алкильной группы, замещенной 1-5 атомами галогена, алкоксильной группы, замещенной 1-5 атомами галогена, алкенильной группы, карбамоильной группы, циклоалкильной группы, моно- или диалкиламиноалкильной группы, моно- или диалкиламиноалкоксильной группы, карбоксильной группы, гидроксильной группы, цианогруппы, оксогруппы, алкильной группы, гидроксиалкильной группы, алкоксикарбонилалкильной группы, карбоксиалкильной группы, морфолинилалкильной группы, фенилалкильной группы, алканоильной группы, гидроксиалканоильной группы, алкоксиалканоильной группы, алкоксильной группы, фенилалкоксильной группы, алкоксикарбонильной группы, бензилоксикарбонильной группы, моно- или диалкиламиногруппы, моно- или диалкилкарбамоильной группы, моно- или диалкилсульфамоильной группы, алкилсульфонильной группы, тетразолильной группы, бензилоксиалкильной группы, циклоалкилалкильной группы, бензилоксигруппы, алкоксиалкоксильной группы, карбоксиалкоксильной группы, карбоксиалкенильной группы, алкилкарбониламиногруппы, карбоксиалкоксиалкильной группы, морфолинильной группы или пиридилалкоксильной группы;

q^А означает целое число от 0 до 3;

или его фармацевтически приемлемое производное.

13. Соединение по вышеуказанному варианту осуществления изобретения 12, в котором

А^21А выбирают из следующих групп:

(а) гетероциклическая группа, выбираемая из пиперидильной группы и морфолинильной группы, соответственно необязательно замещенной заместителем(ями), выбираемыми из карбоксильной группы, алкоксикарбонильной группы, карбоксиалкильной группы или алкильной группы;

(b) алкоксильная группа, необязательно замещенная группой, выбираемой из карбоксильной группы, алкоксикарбонильной группы, атома галогена, алкилсульфинильной группы, моно- или диалкиламиногруппы, цианогруппы, тетразолильной группы, алкилсульфонильной группы, алкилсульфанильной группы, гидроксильной группы или алкоксильной группы;

(с) атом галогена;

(d) аминогруппа, необязательно замещенная 1-2 заместителями, независимо выбираемыми из карбоксиалкильной группы, алкоксикарбонилалкильной группы, алкилсульфонилалкильной группы, алкилсульфинилалкильной группы, гидроксиалкильной группы, алкильной группы, алкоксиалкильной группы или аминоалкильной группы, необязательно замещенной 1-2 алкильными группами;

(е) атом водорода;

(f) алкильная группа, необязательно замещенная группой, выбираемой из карбоксильной группы, алкоксикарбонильной группы, атома галогена, алкилсульфинильной группы, моно- или диалкиламиногруппы, цианогруппы, тетразолильной группы, алкилсульфонильной группы, алкилсульфанильной группы, гидроксильной группы или алкоксильной группы;

(g) карбоксильная группа;

(h) карбамоильная группа, необязательно замещенная карбоксиалкильной группой; или

(i) алкенильная группа, замещенная группой, выбираемой из карбоксильной группы, алкоксикарбонильной группы, алкилсульфинильной группы, цианогруппы, тетразолильной группы, алкилсульфонильной группы, алкилсульфанильной группы, гидроксильной группы или алкоксильной группы;

(j) морфолинильная группа;

(k) пиперидинильная группа, необязательно замещенная карбоксильной группой или карбоксиалкильной группой;

В' означает группу, независимо выбираемую из оксогруппы, атома галогена, алкильной группы, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена, алкоксильной группы, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена, цианогруппы, гидроксильной группы, циклоалкильной группы, алкоксиалкильной группы, циклоалкоксильной группы, алкилсульфанильной группы, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена, алкилсульфинильной группы, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена, или алкилсульфонильной группы, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена;

или его фармацевтически приемлемое производное.

14. Соединение по вышеуказанному варианту осуществления изобретения 13, в котором

А^21А означает алкоксильную группу, необязательно замещенную 1-2 группами, выбираемыми из карбоксильной группы, атома галогена, алкоксикарбонильной группы, алкоксильной группы, гидроксильной группы, моно- или диалкиламиногруппы, алкилсульфинильной группы, цианогруппы, тетразолильной группы, алкилсульфонильной группы и алкилсульфанильной группы; алкильную группу, необязательно замещенную 1-2 группами, выбираемыми из карбоксильной группы, атома галогена, алкоксикарбонильной группы, алкоксильной группы, гидроксильной группы, моно- или диалкиламиногруппы, алкилсульфинильной группы, цианогруппы, тетразолильной группы, алкилсульфонильной группы и алкилсульфанильной группы; морфолинильную группу; карбоксильную группу или карбоксипиперидинильную группу;

В' означает группу, независимо выбираемую из атома галогена, алкильной группы, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена, или алкоксильной группы, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена;

D' означает группу, независимо выбираемую из алкоксильной группы, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена, атома галогена, цианогруппы, алкилсульфанильной группы, моно- или диалкиламиногруппы, алкенильной группы, алкильной группы, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена, карбоксильной группы, гидроксильной группы, карбоксиалкоксильной группы, карбоксиалкильной группы, алкоксикарбонилалкильной группы, оксогруппы, циклоалкильной группы, гидроксиалкильной группы, алкоксиалкильной группы, карбамоильной группы, моно- или диалкилкарбамоильной группы, алкилкарбониламиногруппы, морфолинильной группы или карбоксиалкоксиалкильной группы;

или его фармацевтически приемлемое производное.

15. Соединение по вышеуказанному варианту осуществления изобретения 14, в котором Z^А означает N, или его фармацевтически приемлемое производное.

16. Соединение по вышеуказанному варианту осуществления изобретения 14, в котором R^1А означает алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 атомами галогена, или его фармацевтически приемлемое производное.

17. Соединение по вышеуказанному варианту осуществления изобретения 14, в котором D означает фенильную группу, или его фармацевтически приемлемое производное.

18. Соединение по вышеуказанному варианту осуществления изобретения 14, в котором D' означает группу, независимо выбираемую из атома галогена, алкоксильной группы или алкильной группы, или его фармацевтически приемлемое производное.

19. Соединение по вышеуказанному варианту осуществления изобретения 14, в котором А^21А означает морфолинильную группу или алкоксильную группу, замещенную карбоксильной группой, или его фармацевтически приемлемое производное.

20. Соединение по любому из примеров № 91, 94, 96, 112, 114, 118-123, 131, 133, 136, 138-140, 142-153, 158-163, 165-169, 173-177, 179-182, 185, 186, 190-194, 198, 203, 208-216, 218-223, 231, 239, 240, 241 или его фармацевтически приемлемое производное.

21. Соединение по любому из примеров № 154-157, 164, 170-172, 178, 183, 184, 187-189, 195-197, 199-202, 204-207, 217, 224-230, 232-238, 242-252 или его фармацевтически приемлемое производное.

22. Фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного ингредиента соединение по любому из вышеуказанных вариантов осуществления изобретения 1-21 или его фармацевтически приемлемое производное.

23. Способ профилактики или лечения артериосклероза, такого как атеросклероз, заболевание периферических сосудов, дислипидемия, гипербеталипопротеинемия, гипоальфалипопротеинемия, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, семейная гиперхолестеринемия, сердечно-сосудистые заболевания, стенокардия, ишемия, ишемия сердца, удар, инфаркт миокарда, нарушение реперфузии, рестеноз после реконструкции сосудов, гипертензия, инфаркт головного мозга, инсульт головного мозга, диабет, сосудистое осложнение диабета, тромботические заболевания, ожирение, эндотоксикоз, метаболический синдром, нарушение мозгового кровообращения, заболевание коронарной артерии, дисфункция желудочка сердца, аритмия сердца, заболевание сосудов легкого, заболевание сосудов почки, заболевание почки, заболевание сосудов внутренних органов, гемостатическое заболевание сосудов, жировая инфильтрация печени, стеатогепатит, воспалительное заболевание, аутоиммунные нарушения и другие системные заболевания, модуляция иммунной функции, заболевание легкого, антиоксидантное заболевание, импотенция, нарушение познавательной способности, шистосомоз, рак, рецидив ксантомы или болезнь Альцгеймера, который включает введение нуждающемуся субъекту эффективного количества соединения по любому из вышеуказанных вариантов осуществления изобретения 1-21 или его фармацевтически приемлемого производного.

24. Применение соединения по любому из вышеуказанных вариантов осуществления изобретения 1-21 или его фармацевтически приемлемого производного для приготовления лекарственного средства для лечения субъектов, страдающих артериосклерозом, таким как атеросклероз, заболевание периферических сосудов, дислипидемия, гипербеталипопротеинемия, гипоальфалипопротеинемия, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, семейная гиперхолестеринемия, сердечно-сосудистые заболевания, стенокардия, ишемия, ишемия сердца, удар, инфаркт миокарда, нарушение реперфузии, рестеноз после реконструкции сосудов, гипертензия, инфаркт головного мозга, инсульт головного мозга, диабет, сосудистое осложнение диабета, тромботические заболевания, ожирение, эндотоксикоз, метаболический синдром, нарушение мозгового кровообращения, заболевание коронарной артерии, дисфункция желудочка сердца, аритмия сердца, заболевание сосудов легкого, заболевание сосудов почки, заболевание почки, заболевание сосудов внутренних органов, гемостатическое заболевание сосудов, жировая инфильтрация печени, стеатогепатит, воспалительное заболевание, аутоиммунные нарушения и другие системные заболевания, модуляция иммунной функции, заболевание легкого, антиоксидантное заболевание, импотенция, нарушение познавательной способности, шистосомоз, рак, рецидив ксантомы или болезнь Альцгеймера.

25. Соединение общей формулы (1-1):

где символы имеют указанные выше значения, или его фармацевтически приемлемое производное.

Соединение (1) по настоящему изобретению, содержащее один или несколько асимметричных атомов углерода, включает рацемат, рацемическую смесь, отдельные энантиомеры или диастереомеры. Соединения по настоящему изобретению включают также все такие изомеры и их смесь.

Кроме того, соединение по настоящему изобретению, содержащее алкенильную или алкинильную группу, может иметь цис (Z)- и транс (Е)-формы. Соединения по настоящему изобретению включают отдельные стереоизомеры соединения, необязательно их отдельные таутомерные формы и смесь.

Диастереомеры или цис- и транс-изомеры могут быть разделены стандартными методами, таким как фракционированная кристаллизация, хроматография, ВЭЖХ и тому подобные. Лекарственное средство, содержащее необходимый отдельный стереоизомер, может быть получено из соответствующего оптически активного промежуточного продукта или альтернативно путем разделения соответствующего рацемата при помощи приемлемого хирального носителя (например, ВЭЖХ) или выполнения фракционированной кристаллизации диастереомерной соли, полученной в результате взаимодействия соответствующего рацемата и приемлемой оптически активной кислоты или основания. Альтернативно смесь энантиомеров можно разделить путем образования нового ковалентно связанного соединения, полученного в результате его взаимодействия с приемлемым хиральным соединением. Например, сначала выполняют реакцию сочетания рацемической карбоновой кислоты с хиральным амином или хиральным спиртом, получая при этом смесь диастереоизомеров (соответственно амида или сложного эфира), и затем выделяют необходимый энантиомер стандартным методом, таким как хроматография, ВЭЖХ или фракционированная кристаллизация и тому подобный. Полученный один диастереоизомер затем можно превратить в один энантиомер желаемого соединения путем расщепления новой ковалентной связи в результате выполнения приемлемой химической реакции, такой как гидролиз и тому подобная.

Используемый в описании термин “фармацевтически приемлемое производное” означает фармацевтически приемлемую соль, сольват или пролекарство (например, сложный эфир) соединения по настоящему изобретению, которое может образовывать (прямо или непрямо) соединение по настоящему изобретению, его активный метаболит или остаток. Такие производные могут быть получены специалистом в данной области без ненужного экспериментирования. См., например, публикацию Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery 5^th ed. vol. 1^st, “Principles and Practice”. Предпочтительным фармацевтически приемлемым производным является соль, сольват, сложный эфир, сложный эфир карбаминовой кислоты и сложный эфир фосфорной кислоты. Особенно предпочтительным фармацевтически приемлемым производным является соль, сольват и сложный эфир. Наиболее предпочтительным фармацевтически приемлемым производным является соль и сложный эфир.

Специалисту в области органической химии известно, что многие органические соединения могут образовывать комплекс с растворителем реакционной системы и могут быть осаждены или выкристаллизованы из растворителя. Такие комплексы широко известны как “сольваты”. Например, комплекс с водой известен как “гидрат”. Сольват соединения по настоящему изобретению входит в объем изобретения.

Используемый в описании термин “пролекарство” означает соединение, которое превращается в акитивную форму, обладающую фармакологической активностью, в результате гидролиза in vivo (например, в крови). Примеры фармацевтически приемлемых пролекарств приведены в научной литературе: T. Higuchi and V. Stera, Prodrugs as Novel Delivery Systems, "Bioreversible Carriers in Drug Design", Edward B. Roche ed., American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, A.C.S. Symposium Series, vol. 14th, (1987); и D. Freisher, S. Roman and H. Barbara, Improved oral drug delivery: solubility limitations overcome by the use of prodrugs, Advanced Drug Delivery Reviews (1996) 19(2): 115-130).

Пролекарство является носителем, высвобождающим соединение формулы (1), которое ковалентно связывается in vivo при введении субъекту. Как правило, пролекарство получают стандартным методом или путем изменения функциональной группы таким образом, что измененная часть расщепляется in vivo с образованием исходного соединения. Примеры пролекарства включают соединение, в котором гидроксильная, амино или сульфгидрильная группа связана с необязательной группой, обеспечивающей образование гидроксильной, амино или сульфгидрильной группы в результате расщепления при введении субъекту. Таким образом, типичные примеры пролекарства включают, не ограничиваясь ими, производные со сложным эфиром уксусной кислоты, сложным эфиром муравьиной кислоты и сложным эфиром бензойной кислоты, образованные в положении таких функциональных групп, как спирт, сульфгидрил или амин соединения формулы (1). Кроме того, когда функциональной группой является карбоновая кислота, могут быть использованы такие сложные эфиры, как сложный метиловый эфир, сложный этиловый эфир, двойной сложный эфир и тому подобные. Сложный эфиры обладают активностью в организме человека и/или гидролизуются в условиях in vivo с образованием активного соединения. Фармацевтически приемлемые сложные эфиры, способные гидролизоваться in vivo, включают сложные эфиры, которые легко разлагаются в организме человека, высвобождая исходную кислоту или соль.

Соединение по настоящему изобретению может быть фармацевтически приемлемой солью. Приемлемые соли описаны в научной литературе (Berge et al., J. Pharm. Sci., 66: 1-19 (1977)).

Фармацевтически приемлемые соли могут быть легко получены с необходимой кислотой или основанием. Полученные соли могут быть выделены фильтрованием после осаждения из раствора или отгонки растворителя.

Приемлемые аддитивные соли могут быть получены с кислотой, образующей нетоксичную соль. Примеры соли включают гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, сульфат, бисульфат, нитрат, фосфат, гидрофосфат, ацетат, малеат, малат, фумарат, лактат, тартрат, цитрат, формиат, глюконат, сукцинат, пируват, оксалат, оксалоацетат, трифторацетат, сахарат, бензоат, метансульфонат, этансульфонат, бензолсульфонат и пара-толуолсульфонат.

Примеры фармацевтически приемлемой соли с основанием включают соли щелочных металлов, такие как соль аммония, соль натрия и соль калия; соли щелочноземельных металлов, такие как соль кальция и соль магния, а также соли с органическими основаниями, включающими первичный, вторичный и третичный амин (например, изопропиламин, диэтиламин, этаноламин, триметиламин, дициклогексиламин и N-метил-D-глюкамин).

Термин “галоген” означает фтор, хлор, бром или йод.

Термин “алкильная группа” или “алкил” означает линейную или разветвленную насыщенную углеводородную цепь с 1-10 атомами углерода и циклическую насыщенную углеводородную цепь с 3-10 атомами углерода. Предпочтительными линейными или разветвленными углеводородными цепями являются цепи с 2-10 атомами углерода и более предпочтительными являются цепи с 2-6 атомами углерода. Более предпочтительными примерами являются алкильные группы с линейной цепью, содержащие 1-6 атомов углерода, в частности алкильные группы с 1-4 атомами углерода. Примеры алкильной группы включают метильную, этильную, пропильную, изопропильную, бутильную, втор-бутильную, трет-бутильную, пентильную, изопентильную, неопентильную, трет-пентильную, 1-метилбутильную, 2-метилбутильную, 3-метилбутильную, гексильную, изогексильную и подобные группы.

Термин “алкоксильная группа” или “алкокси” означает алкилоксигруппу с линейной или разветвленной цепью, содержащую 1-10 атомов углерода, и циклическую алкилоксигруппу, содержащую 3-10 атомов углерода. Предпочтительными линейными или разветвленными углеводородными цепями являются цепи с 2-10 атомами углерода и более предпочтительными являются цепи с 2-6 атомами углерода. Более предпочтительными примерами являются алкоксильные группы с линейной цепью, содержащие 1-6 атомов углерода, в частности алкоксильные группы с 1-4 атомами углерода. Примеры алкоксильной группы включают метоксильную, этоксильную, пропоксильную, изопропоксильную, бутоксильную, изобутоксильную, трет-бутоксильную, пентоксильную, изопентоксильную, неопентоксильную, трет-пентоксильную, гексоксильную, изогексоксильную и подобные группы.

Термин “алкиленовая группа” или “алкилен” означает насыщенную углеводородную цепь, в которой атом водорода удален из концевых атомов углерода линейной углеводородной цепи. Предпочтительные примеры включают алкиленовую группу с 1-6 атомами углерода, в частности метиленовую, этиленовую, триметиленовую, тетраметиленовую и подобные группы. Когда алкиленовая группа, используемая в настоящем изобретении, содержит 1-3 гетероатома, независимо выбираемых из атомов азота, серы и кислорода, термин “алкилен” включает группу формулы -О-(СН₂)_m-О-, -S-(CH₂)_m-S-, -NH-(CH₂)_m-NH- или -О-(СН₂)_m-NH (где m означает целое число от 1 до 4) или подобные группы.

Термин “алканоильная группа” или “алканоил” означает алкилкарбонильную группу с линейной или разветвленной цепью, содержащую 1-10 атомов углерода, предпочтительно алкилкарбонильную группу, содержащую 1-6 атомов углерода, более предпочтительно алкилкарбонильную группу, содержащую 1-4 атома углерода. Примеры алканоильной группы включают ацетильную, пропионильную, бутирильную, валерильную, пивалоильную и подобные группы.

Термин “алкенильная группа” или “алкенил” означает линейную или разветвленную углеводородную цепь, содержащую 2-10 атомов углерода и по меньшей мере одну двойную связь, предпочтительно алкенильную группу с 2-6 атомами углерода, более предпочтительно алкенильную группу с 2-4 атомами углерода. Примеры алкенильной группы включают винильную, 1-пропенильную, аллильную, изопропенильную, бутенильную, бутадиенильную, пентенильную и подобные группы.

Термин “алкинильная группа” или “алкинил” означает линейную или разветвленную углеводородную цепь, содержащую 2-10 атомов углерода и по меньшей мере одну тройную связь, предпочтительно алкинильную группу с 2-6 атомами углерода, более предпочтительно алкинильную группу с 2-4 атомами углерода. Примеры алкинильной группы включают этинильную, 1-пропинильную, изопропинильную, пентинильную и подобные группы.

В термине “моно- или диалкил”, используемом в формуле изобретения и описании изобретения и означающем диалкил, алкильные части могут иметь одинаковые или разные значения.

Циклоалкил или циклоалкильная группа в значении, используемом в настоящем описании изобретения, означает С3-10 циклическую углеводородную группу и включает, например, циклопропильную, циклобутильную, циклопентильную, циклогексильную, циклогептильную, циклооктильную, циклононильную и подобные группы, при этом предпочтительной группой является С3-6 циклическая углеводородная группа.

Циклоалкокси и циклоалкоксильная группа в значении, используемом в настоящем описании изобретения, означает оксигруппу, замещенную С3-10 циклическим углеводородом, и включает, например, циклопропилокси, циклобутокси, циклопентокси, циклогексокси и подобные группы, при этом предпочтительной группой является оксигруппа, замещенная С3-6 циклической углеводородной группой.

Гетероцикл или гетероциклическая группа в значении, используемом в настоящем описании изобретения, означает 5-8-членную гетероциклическую группу с 1-4 гетероатомами, выбираемыми из атомов кислорода, серы и азота, и дициклическую или трициклическую конденсированную гетероциклическую группу. Конкретные примеры гетероциклической группы включают, например, тиенильную, фурильную, пирролильную, пирролинильную, оксазолильную, тиазолильную, пиразолильную, имидазолильную, имидазолинильную, изоксазолильную, изотиазолильную, оксадиазолильную, фуразанильную, тиадиазолильную, триазолильную, триазинильную, триазолидинильную, тетразолильную, пиридильную, имидазопиридильную, пиримидинильную, тиоморфолинильную, морфолинильную, триазинильную, пирролидинильную, пиперидильную, пиранильную, тетрагидропиранильную, тиопиранильную, оксадинильную, тиадинильную, пиперазинильную, триазинильную, оксотриазинильную, пиридазинильную, пиразинильную, бензофурильную, бензотиазолильную, бензоксазолильную, тетразолопиридазинильную, триазолопиридазинильную, бензимидазолильную, хинолильную, изохинолильную, дигидроизохинолильную, циннолинильную, фталазинильную, хиназолинильную, хиноксалинильную, индолизинильную, дигидроиндолильную, индолильную, хинолизинильную, нафтиридинильную, пуринильную, птеридинильную, дибензофуранильную, бензофуранильную, карбазолильную, акридинильную, фенантридинильную, хроманильную, бензоксазинильную, феназинильную, фенотиазинильную, феноксазинильную, гексагидроазепинильную, имидазолидинильную, оксазолидинильную, тетрагидрофуранильную, диоксоланильную, оксиранильную, дигидропиримидинильную, оксазолинильную, дигидрооксазинильную, дигидропиразолильную, имидазопиридильную, дигидропиразинильную, тетрагидрохинолильную, бензотиенильную, дигидрооксазолильную, оксатиадиазолильную, дигидрооксазолильную или тетрагидрохинолильную и подобные группы.

Гомоцикл или гомоциклическая группа в значении, используемом в настоящем описании изобретения, означает, например, необязательно конденсированную 3-7-членную карбоциклическую группу, такую как С6-10 арильная группа (например, фенильная, нафтильная и подобные группы), С3-10 циклоалкильная группа (например, циклопропильная, циклобутильная, циклопентильная, циклогексильная, циклогептильная и подобные группы), С3-10 циклоалкенильная группа (например, циклопропенильная, циклобутенильная, циклопентенильная, циклогексенильная, циклогептенильная и подобные группы).

Циклическая группа в значении, используемом в настоящем описании изобретения, означает вышеуказанную гетероциклическую и гомоциклическую группу.

Эффект изобретения

Соединение (1) по настоящему изобретению обладает активностью ингибирования СЕТР, повышения уровня холестерина HDL и снижения уровня холестерина LDL. Таким образом, указанное соединение может быть использовано для профилактики и лечения таких заболеваний, как артериосклероз, гиперлипидемия и тому подобные.

Соединение (1) по настоящему изобретению можно вводить перорально или парентерально и использовать для приготовления соответствующих фармацевтических препаратов вместе со стандартными фармацевтически приемлемыми носителями.

Фармацевтически приемлемые соли соединения (1) включают, например, соли щелочных металлов, такие как соль лития, натрия или калия; соли щелочноземельных металлов, такие как соль кальция или магния; соли с цинком или алюминием; соли с органическими основаниями, такими как аммоний, холин, диэтаноламин, лизин, этилендиамин, трет-бутиламин, трет-октиламин, трис(гидроксиметил)аминометан, N-метилглюкозамин, триэтаноламин или дегидроабиэтиламин; соли с неорганическими кислотами, такими как хлористо-водородная кислота, бромисто-водородная кислота, йодисто-водородная кислота, серная кислота, азотная кислота или фосфорная кислота; соли с органическими кислотами, такими как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, щавелевая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, молочная кислота, яблочная кислота, винная кислота, лимонная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота или толуолсульфоновая кислота; или соли, полученные из кислых аминокислот, таких как аспарагиновая кислота или глутаминовая кислота.

Кроме того, фармацевтически приемлемые соли соединения формулы (1) включают, например, четвертичные соли, полученные из соединения формулы (1) и алкилгалогенида или фенилалкилгалогенида.

Предпочтительные фармацевтические препараты для орального введения, содержащие соединение по настоящему изобретению, включают твердые препараты, такие как таблетки, гранулы, капсулы или порошки, и жидкие препараты, такие как растворы, суспензии или эмульсии. Предпочтительные фармацевтические препараты для парентерального введения включают препараты для инъекций или вливаний, приготовленные с использованием инъекционной дистиллированной воды, физиологического раствора или водного раствора глюкозы; суппозитории; препарат для ингаляции и тому подобные.

Указанные фармацевтически препараты включают соединение (1) по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель, обычно используемый для орального или парентерального введения. Фармацевтически приемлемые носители для орального введения включают, например, связывающее вещество (сироп, аравийскую камедь, желатин, сорбит, трагакант, поливинилпирролидон и тому подобные), наполнитель (лактозу, сахар, кукурузный крахмал, фосфат калия, сорбит, глицин и тому подобные), смазывающее вещество (стеарат магния, тальк, полиэтиленгликоль, диоксид кремния и тому подобные), дезинтегратор (картофельный крахмал и тому подобные) и смачивающее вещество (безводный лаурилсульфат натрия и тому подобные).

Фармацевтически приемлемые носители для парентерального введения включают, например, инъекционную дистиллированную воду, физиологический раствор и водный раствор глюкозы.

Доза соединения (1) по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли может изменяться в зависимости от способа введения, возраста, массы тела, заболевания и состояния здоровья/тяжести заболевания субъекта. Однако указанная доза обычно находится в пределах около 0,001-1000 мг/кг/сутки, предпочтительно в пределах около 0,01-100 мг/кг/сутки, более предпочтительно в пределах около 0,1-10 мг/кг/сутки.

Соединения (1) по настоящему изобретению обладают активностью ингибирования СЕТР, повышения уровня холестерина HDL и снижения уровня холестерина LDL. Поэтому указанные соединения могут быть использованы для профилактики или лечения субъекта (в частности, млекопитающего, включая человека), страдающего артериосклерозом, таким как атеросклероз, заболевание периферических сосудов, дислипидемия, гипербеталипопротеинемия, гипоальфалипопротеинемия, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, семейная гиперхолестеринемия, сердечно-сосудистые заболевания, стенокардия, ишемия, ишемия сердца, удар, инфаркт миокарда, нарушение реперфузии, рестеноз после реконструкции сосудов, гипертензия, инфаркт головного мозга, инсульт головного мозга, диабет, сосудистое осложнение диабета, тромботические заболевания, ожирение, эндотоксикоз, метаболический синдром, нарушение мозгового кровообращения, заболевание коронарной артерии, дисфункция желудочка сердца, аритмия сердца, заболевание сосудов легкого, заболевание сосудов почки, заболевание почки, заболевание сосудов внутренних органов, гемостатическое заболевание сосудов, жировая инфильтрация печени, стеатогепатит, воспалительное заболевание, аутоиммунные нарушения и другие системные заболевания, модуляция иммунной функции, заболевание легкого, антиоксидантное заболевание, импотенция, нарушение познавательной способности, шистосомоз, рак, рецидив ксантомы, болезнь Альцгеймера или тому подобные.

Кроме того, соединения по настоящему изобретению могут быть использованы в комбинации с другими лекарственными средствами, применяемыми для лечения указанных заболеваний. Например, соединение по настоящему изобретению может быть использовано в комбинации с ингибитором синтеза холестерина, таким как ингибитор HMG-CoA-редуктазы; ингибитором абсорбции холестерина, таким как анионообменная смола; средством, снижающим уровень триглицерида, таким как фибраты, ниацин и рыбий жир; гипотензивным средством, таким как ингибитор АСЕ, блокатор рецепторов ангиотензина, антагонист кальция и бета-блокатор; средством от ожирения, таким как лекарственное средство, снижающее аппетит, ингибитор липазы и антагонист СВ1; средством от диабета, таким как сенсибилизитор инсулина, агонист D2, сульфонилмочевина, бигуанид, ингибитор α-глюкозидазы, ингибитор SGLT и ингибитор DPPIV; или другим средством, снижающим уровень холестерина, таким как ингибитор АСАТ.

Соединение (1) по настоящему изобретению может быть получено следующими способами, не ограничивающими объем изобретения.

В каждом способе получения вышеописанного соединения формулы (1) защита функциональной группы в любом соединении в случае необходимости осуществляется любым известным методом по выбору. Общие положения, относящиеся к защитным группам и их применению, представлены в публикации Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, New York, 1991.

Кроме того, в каждом способе реакция может быть выполнена стандартным методом и способ выделения и очистки может быть выбран из стандартных методов, таких как кристаллизация, перекристаллизация, хроматография, препаративная ВЭЖХ и тому подобные, в зависимости от возможности применения, либо указанные методы могут быь объединены друг с другом.

[Способ I]

Соединение (1) может быть получено описанным ниже способом I.

Способ I

где Х^А1 и Х^А2 означают удаляемую группу и другие символы имеют указанные выше значения.

(Способ I-1)

Соединение (4) может быть получено в результате осуществления взаимодействия соединения (2) с соединением (3) в растворителе в присутствии основания.

В качестве растворителя может быть использован любой растворитель, не препятствующий выполнению реакции, который включает, например, простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран (ТГФ), диоксан, 1,2-метоксиэтан, диглим; углеводороды, такие как бензол, толуол, гексан, ксилол; спирты, такие как метанол, этанол, изопропиловый спирт, трет-бутанол; сложные эфиры, такие как этилацетат, метилацетат, бутилацетат; полярные растворители, такие как ацетон, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, которые могут быть использованы отдельно или в комбинации. Предпочтительные растворители, используемые при осуществлении данной реакции, включают этанол, диоксан, толуол и N,N-диметилформамид.

В качестве основания может быть использовано обычное основание, которое включает, например, гидрид щелочного металла, такой как гидрид натрия и гидрид калия; алкоксид щелочного металла, такой как этоксид натрия, метоксид натрия, трет-бутоксид натрия и трет-бутоксид калия; алкиллитий, такой как н-бутиллитий и втор-бутиллитий; амид щелочного металла, такой как диизопропиламид лития, амид натрия и бис(триметилсилил)амид лития; карбонат щелочного металла, такой как карбонат натрия, карбонат калия, бикарбонат натрия и бикарбонат калия; гидроксид щелочного металла, такой как гидроксид лития, гидроксид натрия и гидроксид калия; фосфат щелочного металла, такой как фосфат натрия и фосфат калия; органическое основание, такое как триэтиламин, диизопропилэтиламин, пиридин и N-метилморфолин; предпочтительными основаниями являются триэтиламин, бикарбонат натрия, трет-бутоксид натрия, диизопропилэтиламин, гидрид натрия и трет-бутоксид калия.

Удаляемая группа включает атом галогена, такой как атом хлора, атом брома, атом йода, и замещенную сульфонилоксигруппу, такую как метансульфонилоксигруппа, пара-толуолсульфонилоксигруппа и трифторметансульфонилоксигруппа.

(Способ I-2)

Соединение (1) может быть получено в результате осуществления взаимодействия соединения (4) с соединением (5) аналогично способу I-1 или описанному ниже способу I'-1.

(Способ I'-1)

Способ (I-1) может быть заменен нижеследующим способом I'-1.

В описанном выше способе I-1 соединение (4) может быть также получено в результате осуществления взаимодействия соединения (2) с соединением (3) в присутствии или в отсутствие основания или в присутствии металлического катализатора, такого как палладиевый катализатор, в приемлемом растворителе.

В качестве палладиевого катализатора может быть использован обычный палладиевый катализатор, который включает ацетат палладия, тетракис(трифенилфосфин)палладий, трис(дибензилиденацетон)дипалладий, дихлорбис(трифенилфосфин)палладий, дихлорбис(три-о-толилфосфин)палладий, ацетат бис(трифенилфосфин)палладия или тому подобные.

В качестве основания может быть предпочтительно использован гидроксид щелочного металла, такой как гидроксид натрия, гидроксид калия; гидроксид щелочноземельного металла, такой как гидроксид бария; алкоксид щелочного металла, такой как метоксид натрия, этоксид натрия, этоксид калия, трет-бутоксид натрия, трет-бутоксид калия; карбонат щелочного металла, такой как карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия; бикарбонат щелочного металла, такой как бикарбонат натрия, бикарбонат калия; фосфат щелочного металла, такой как фосфат калия; амины, такие как триэтиламин, диизопропилэтиламин, метилпиперидин, дициклогексилметиламин; и пиридины, такие как пиридин, 4-диметиламинопиридин.

Кроме того, при осуществлении данной реакции могут быть использованы фосфины. В качестве фосфинов могут быть предпочтительно использованы трифенилфосфин, трибутилфосфин, тетрафторборат три-трет-бутилфосфония, 1,3-бис(дифенилфосфино)пропан, 2,2'-бис-(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил, 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен, 2-(ди-трет-бутилфосфино)бифенил, 2-дициклогексилфосфино-2'-(N,N-диметиламино)бифенил, 2-(дициклогексилфосфино)бифенил и тому подобные.

В качестве растворителя может быть предпочтительно использован любой растворитель, не препятствующий выполнению реакции, который включает, например, простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран (ТГФ), диоксан, 1,2-метоксиэтан, диглим; углеводороды, такие как бензол, толуол, гексан, ксилол; спирты, такие как метанол, этанол, изопропиловый спирт, трет-бутанол; сложные эфиры, такие как этилацетат, метилацетат, бутилацетат; полярные растворители, такие как ацетон, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, причем указанные растворители могут быть использованы отдельно или в комбинации.

(Способ I'-2)

Соединение (1) может быть получено в результате осуществления взаимодействия соединения (4) с соединением (5) аналогично способу I'-1 или I-1.

[Способ II]

Соединение (1) может быть получено способом II.

Способ II

где Х^А3 означает удаляемую группу и другие символы имеют указанные выше значения.

(Способ II-1)

Соединение (8) может быть получено в результате осуществления взаимодействия соединения (6) с соединением (7) аналогично способу I-1.

(Способ II-2)

Соединение (1) может быть получено в результате осуществления взаимодействия соединения (8) с соединением (3) аналогично способу I-1 или I'-1.

[Способ III]

Соединение (1) может быть получено способом III.

Способ III

где символы имеют указанные выше значения.

(Способ III-1)

Соединение (9) может быть получено в результате осуществления взаимодействия соединения (3) с соединением (7) аналогично способу I-1 или способу I'-1.

(Способ III-2)

Соединение (1) может быть получено в результате осуществления взаимодействия соединения (9) с соединением (6) аналогично способу I-1.

[Способ IV]

Соединение общей формулы (1-а):

где символы имеют указанные выше значения, аналогичные случаю, когда Y означает метиленовую группу в соединении формулы (1), может быть получено нижеследующим способом IV.

Соединение (1-а) может быть получено путем восстановления соединения общей формулы (6'):

где символы имеют указанные выше значения, его соответствующей карбоновой кислоты или соответствующего сложного эфира карбоновой кислоты с образованием соединения общей формулы (6”):

где символы имеют указанные выше значения, с последующим галогенированием полученного соединения и осуществлением взаимодействия полученного соединения с вышеуказанным соединением (9) в растворителе в присутствии основания.

Восстановление может быть выполнено путем обработки исходного соединения восстановителем в приемлемом растворителе. В качестве восстановителя могут быть предпочтительно использованы боргидриды (боргидрид натрия и тому подобные) и гидриды алюминия (алюмогидрид лития, гидрид диизобутилалюминия и тому подобные).

Галогенирование может быть выполнено путем обработки исходного соединения галогенирующим агентом в приемлемом растворителе. В качестве галогенирующего агента может быть предпочтительно использован обычный галогенирующий агент, такой как тионилхлорид, оксихлорид фосфора, а также тетрагалогенид углерода (например, тетрахлорид углерода, тетрабромид углерода и тому подобные) и фосфины (например, трифенилфосфин, тритолилфосфин, триэтилфосфин и тому подобные).

В качестве основания может быть использовано обычное основание, которое включает, например, гидрид щелочного металла, такой как гидрид натрия и гидрид калия; алкоксид щелочного металла, такой как этоксид натрия, метоксид натрия, трет-бутоксид натрия и трет-бутоксид калия; алкиллитий, такой как н-бутиллитий и втор-бутиллитий; амид щелочного металла, такой как диизопропиламид лития, амид натрия и бис(триметилсилил)амид лития; карбонат щелочного металла, такой как карбонат натрия, карбонат калия, бикарбонат натрия и бикарбонат калия; гидроксид щелочного металла, такой как гидроксид лития, гидроксид натрия и гидроксид калия; фосфат щелочного металла, такой как фосфат натрия и фосфат калия; органическое основание, такое как триэтиламин, диизопропилэтиламин, пиридин и N-метилморфолин; предпочтительным основанием является триэтиламин, бикарбонат натрия, трет-бутоксид натрия, диизопропилэтиламин, гидрид натрия и трет-бутоксид калия.

В качестве растворителя может быть предпочтительно использован любой растворитель, не препятствующий выполнению реакции, который включает, например, простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран (ТГФ), диоксан, 1,2-метоксиэтан, диглим; углеводороды, такие как бензол, толуол, гексан, ксилол; спирты, такие как метанол, этанол, изопропиловый спирт, трет-бутанол; сложные эфиры, такие как этилацетат, метилацетат, бутилацетат; полярные растворители, такие как ацетон, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, которые могут быть использованы отдельно или в комбинации. Предпочтительными растворителями при осуществлении данной реакции являются этанол, диоксан, толуол и N,N-диметилформамид.

[Способ IV']

Соединение (1-а) может быть также получено описанным ниже способом IV'.

Соединение (1-а) может быть также получено путем галогенирования вышеуказанного соединения (6”) описанным выше способом IV с последующим осуществлением взаимодействия полученного соединения с вышеуказанным соединением (7) в растворителе в присутствии основания с образованием соединения общей формулы (8')

где символы имеют указанные выше значения, и с последующим осуществлением взаимодействия полученного соединения с соединением (3) описанным выше способом II-2.

[Способ IV”]

Соединение (8') может быть получено описанным выше способом IV' в результате осуществления взаимодействия соединения (6') с соединением (7) в растворителе в присутствии восстановителя.

В качестве растворителя может быть предпочтительно использован любой растворитель, не препятствующий выполнению реакции, который включает, например, галогены, такие как 1,2-дихлорэтан, дихлорметан, хлороформ, простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран (ТГФ), диоксан, 1,2-метоксиэтан, диглим; углеводороды, такие как бензол, толуол, гексан, ксилол; спирты, такие как метанол, этанол, изопропиловый спирт, трет-бутанол; сложные эфиры, такие как этилацетат, метилацетат, бутилацетат; полярные растворители, такие как ацетон, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, которые могут быть использованы отдельно или в комбинации. Особенно предпочтительным растворителем при выполнении данной реакции является 1,2-дихлорэтан, дихлорметан и толуол. Восстановитель включает боргидриды натрия, такие как триацетоксиборгидрид натрия, цианоборгидрид натрия; и гидриды алюминия, такие как алюмогидрид лития и гидрид диизобутилалюминия.

[Способ V]

Соединение общей формулы (1-b):

где R³ означает алкильную группу и другие символы имеют указанные выше значения, аналогичные случаю, когда Y означает алкильную группу в соединении (1), может быть получено в результате осуществления обычной реакции Гриньяра между соединением (6') и реагентом общей формулы: R³MgBr, где символ R³ имеет указанные выше значения, с образованием соединения общей формулы (6'''):

где символы имеют указанные выше значения, с последующим галогенированием полученного соединения аналогично описанному выше способу IV и осуществлением взаимодействия полученного соединения с вышеуказанным соединением (9) в растворителе в присутствии основания.

[Способ V']

Соединение (1-b) может быть также получено описанным ниже способом V'.

Соединение (1-b) может быть также получено путем галогенирования вышеуказанного соединения (6''') описанным выше способом V с последующим осуществлением взаимодействия полученного соединения с вышеуказанным соединением (7) в растворителе в присутствии основания с образованием соединения общей формулы (8”):

где символы имеют указанные выше значения, с последующим осуществлением взаимодействия полученного соединения с соединением (3) описанным выше способом II-2.

[Способ VI]

Соединение общей формулы (1-с):

где символы имеют указанные выше значения, аналогичные случаю, когда Y означает метиленовую группу, замещенную оксогруппой, в соединении (1), может быть получено путем окисления соединения (6') с образованием соединения общей формулы (6””):

где символы имеют указанные выше значения, с последующим галогенированием полученного соединения описанным выше способом IV и осуществлением взаимодействия полученного соединения с вышеуказанным соединением (9) в растворителе в присутствии основания.

[Способ VI']

Соединение (1-с) может быть также получено описанным ниже способом VI':

Соединение (1-с) может быть получено путем галогенирования вышеуказанного соединения (6””) описанным выше способом VI с последующим осуществлением взаимодействия полученного соединения с вышеуказанным соединением (7) в растворителе в присутствии основания с образованием соединения общей формулы (8'''):

[Способ VII]

Соединение (1-а) может быть получено описанным ниже способом VII.

Соединение (1-а) может быть также получено путем восстановления соединения общей формулы (6'''''):

где символы имеют указанные выше значения, с образованием соединения общей формулы (6”””):

где символы имеют указанные выше значения, с последующим осуществлением взаимодействия полученного соединения с вышеуказанным соединением (9) аналогично способу IV” с образованием соединения общей формулы (1-d):

где символы имеют указанные выше значения, и выполнением взаимопревращения части R².

[Способ VII']

Соединение (1-а) может быть также получено в результате осуществления взаимодействия вышеуказанного соединения (6”””) с вышеуказанным соединением (7) описанным выше способом IV” с образованием соединения общей формулы (8”):

где символы имеют указанные выше значения, с последующим осуществлением взаимодействия полученного соединения с соединением (3) описанным выше способом II-2 с образованием соединения (1-d) и выполнением взаимопревращения части R².

Кроме того, заместители в положении А, В, R¹ и R² могут быть далее подвергнуты взаимопревращению известным методом после или до синтеза соединения (1).

А² может быть подвергнут взаимопревращению описанными ниже способами (ЕА)-(EL).

За исключением особо оговоренных случаев в описанном ниже способе в качестве основания может быть предпочтительно использовано обычное основание, например, гидрид щелочного металла, такой как гидрид натрия, гидрид калия; гидроксид щелочного металла, такой как гидроксид натрия, гидроксид калия; гидроксид щелочноземельного металла, такой как гидроксид бария; алкоксид щелочного металла, такой как метоксид натрия, этоксид натрия, этоксид калия, трет-бутоксид калия; карбонат щелочного металла, такой как карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия; бикарбонат щелочного металла, такой как бикарбонат натрия, бикарбонат калия; амины, такие как триэтиламин, диизопропилэтиламин, метилпиперидин, диметиланилин, 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундецен, 1,4-диазабицикло-[2.2.2]октан, 1,5-диазабицикло[4.3.0]нонен; пиридины, такие как пиридин, диметиламинопиридин.

Кроме того, в описанном ниже способе в качестве кислоты может быть предпочтительно использована обычная кислота, которая, например, за исключением особо оговоренных случаев является неорганической кислотой (например, хлористо-водородной кислотой, азотной кислотой и серной кислотой); органической кислотой, представленной сульфоновыми кислотами (например, метансульфоновой кислотой, пара-толуолсульфоновой кислотой, трифторметансульфоновой кислотой и подобными кислотами).

В описанном ниже способе в качестве растворителя может быть использован любой растворитель, не препятствующий выполнению реакции, который включает углеводороды, такие как пентан, гексан; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, нитробензол; галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, хлороформ; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран; амиды, такие как диметилформамид, N-метилпирролидон, 1,3-диметилимидазолидин-2-он; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид; спирты, такие как метанол, этанол; сложные эфиры, такие как этилацетат, бутилацетат; кетоны, такие как ацетон, метилэтилкетон; нитрилы, такие как ацетонитрил; воду или смешанный растворитель.

В описанном ниже способе удаляемая группа содержит атом галогена, такой как атом хлора, атом брома, атом йода, и замещенную сульфонилоксигруппу, такую как метансульфонилоксигруппа, трифторметансульфонилоксигруппа и толуолсульфонилоксигруппа.

(ЕА) Соединение, в котором А¹ означает тетразолильную группу и А² означает алкильную группу или замещенную алкильную группу, может быть получено путем алкилирования соединения, в котором А¹ означает тетразолильную группой и А² означает атом водорода.

Алкилирование может быть выполнено в результате осуществления взаимодействия соединения формулы:

А^2А―Z²,

где А^2А означает алкильную группу или замещенную алкильную группу и Z² означает удаляемую группу, в приемлемом растворителе в присутствии или в отсутствие основания или в результате осуществления взаимодействия с соединением формулы:

А^2А―ОН,

где символ имеет указанные выше значения, в приемлемом растворителе в присутствии фосфинов и сложных эфиров азодикарбоновой кислоты.

N-алкилирование соединения, в котором А¹ означает азотсодержащую гетероциклическую группу, может быть выполнено аналогично описанному выше способу.

Реакция протекает более эффективно при добавлении каталитического количества иодида щелочного металла (например, иодида калия и тому подобных).

Могут быть предпочтительно использованы фосфины и сложные эфиры азодикарбоновой кислоты, которые обычно применяют при осуществлении реакции Мицунобу. Фосфины включают, например, трифенилфосфин, трибутилфосфин и тому подобные, и сложные эфиры азодикарбоновой кислоты, включают диэтилазодикарбоксилат, диизопропилазодиформиат и тому подобные.

(ЕВ) Соединение, в котором А¹ означает 2-оксодигидропиримидинильную группу и А² означает алкильную группу или замещенную алкильную группу, может быть получено путем алкилирования соединения формулы (1), в котором А¹ означает 2-гидроксипиримидинильную группу и А² означает атом водорода, с соединением формулы:

А^2А―Z²,

где символы имеют указанные выше значения.

Данная реакция может быть выполнена аналогично вышеуказанному способу (ЕА).

(ЕС) Соединение, в котором А² означает необязательно замещенную аминогруппу или группу формулы:

где символы имеют указанные выше значения, может быть получено в результате осуществления взаимодействия соединения формулы (1), в котором А² означает атом галогена, с соответствующим амином или соединением формулы:

где символы имеют указанные выше значения.

Указанная реакция может быть выполнена в присутствии или в отсутствие основания и в присутствии или в отсутствие палладиевого катализатора в приемлемом растворителе.

В качестве палладиевого катализатора может быть использован обычный палладиевый катализатор, такой как ацетат палладия, тетракис(трифенилфосфин)палладий, трис(дибензилиденацетон)дипалладий, дихлорбис(трифенилфосфин)палладий, дихлорбис(три-о-толилфосфин)палладий, ацетат бис(трифенилфосфин)палладия или тому подобные.

В качестве основания может быть предпочтительно использован гидроксид щелочного металла, такой как гидроксид натрия, гидроксид калия; гидроксид щелочноземельного металла, такой как гидроксид бария; алкоксид щелочного металла, такой как метоксид натрия, этоксид натрия, этоксид калия, трет-бутоксид калия; карбонат щелочного металла, такой как карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия; бикарбонат щелочного металла, такой как бикарбонат натрия, бикарбонат калия; фосфат щелочного металла, такой как фосфат калия; амины, такие как триэтиламин, диизопропилэтиламин, метилпиперидин, дициклогексилметиламин; и пиридины, такие как пиридин, 4-диметиламинопиридин.

Кроме того, при выполнении данной реакции могут быть использованы фосфины. В качестве фосфинов могут быть предпочтительно использованы трифенилфосфин, трибутилфосфин, тетрафторборат три-трет-бутил-фосфония, 1,3-бис(дифенилфосфино)пропан, 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил, 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен, 2-(ди-трет-бутилфосфино)бифенил, 2-дициклогексилфосфино-2'-(N,N-диметиламино)бифенил, 2-(дициклогексилфосфино)бифенил и тому подобные.

(ED) Соединение, в котором А² означает необязательно замещенную аминогруппу, может быть получено в результате выполнения реакции сочетания соединения формулы (1), в котором А² означает атом галогена, с соединением формулы:

(R²⁰)₃Sn-NR²¹R²²,

где R²⁰ означает алкильную группу и NR²¹R²² означает необязательно замещенную аминогруппу.

Реакция сочетания может быть выполнена в присутствии палладиевого катализатора в присутствии или в отсутствие основания в приемлемом растворителе.

Палладиевые катализаторы, основания и фосфины, описанные в вышеуказанном способе (ЕС), могут быть использованы аналогично вышеуказанному способу (ЕС).

(ЕЕ) Соединение, в котором А² означает цианогруппу, может быть получено путем цианирования соединения формулы (1), в котором А² означает атом галогена.

Цианирование может быть выполнено в результате осуществления взаимодействия исходного соединения с цианидом металла, таким как цианид натрия, цианид калия или цианид цинка, в присутствии палладиевого катализатора в приемлемом растворителе.

Может быть предпочтительно использован палладиевый катализатор, аналогичный описанному в вышеуказанном способе (ЕС).

(EF) Соединение, в котором А² означает необязательно замещенную алкоксикарбонильную группу, может быть получено в результате осуществления взаимодействия соединения формулы (1), в котором А² означает атом галогена, с соответствующим алкиловым спиртом в атмосфере оксида углерода с использованием палладиевого катализатора в присутствии основания в приемлемом растворителе.

Могут быть предпочтительно использованы палладиевый катализатор и основание, аналогичные описанным в вышеуказанном способе (ЕС).

Кроме того, указанная реакция может быть предпочтительно выполнена с добавлением лиганда, при этом в качестве лиганда могут быть предпочтительно использованы фосфины, описанные в вышеуказанном способе (ЕС).

(ЕG) Соединение, в котором А² означает необязательно замещенную алкенильную группу, может быть получено в результате выполнения реакции сочетания соединения формулы (1), в котором А² означает атом галогена, с соответствующим алкеном.

Может быть предпочтительно использовано основание, аналогичное описанному в вышеуказанном способе (ЕС), а также карбонат серебра.

Кроме того, указанная реакция может быть более предпочтительно выполнена с добавлением лиганда, причем в качестве лиганда могут быть предпочтительно использованы фосфины, описанные в вышеуказанном способе (ЕС).

(EG') Соединение, в котором А² означает необязательно замещенную алкенильную группу, может быть получено в результате дегидратации соединения, содержащего гидроксиалкильную группу в заместителе А². Дегидратация может быть выполнена путем обработки исходного соединения кислотой.

В качестве кислоты может быть использована обычная кислота. Например, может быть предпочтительно использована неорганическая кислота (например, хлористо-водородная кислота, азотная кислота и серная кислота) или органическая кислота (например, метансульфоновая кислота, пара-толуолсульфоновая кислота, уксусная кислота, трифторуксусная кислота, трифторметансульфоновая кислота и тому подобные).

(ЕН) Соединение, в котором А² означает сложный эфир бороновой кислоты, может быть получено в результате осуществления взаимодействия соединения, в котором А² означает удаляемую группу, с триалкоксибораном (триметоксибораном, триизопропоксибораном и тому подобными), диалкоксибораном (пинаколбораном и тому подобными) или тетраалкоксидибором (бис(пинаколят)дибором и тому подобными) в присутствии палладиевого катализатора. Удаляемая группа включает атом галогена, такой как атом хлора, атом брома, атом йода, и замещенную сульфонилоксигруппу, такую как метансульфонилоксигруппа, трифторметансульфонилоксигруппа и толуолсульфонилоксигруппа. Данная реакция может быть выполнена аналогично вышеуказанному способу (ЕС).

(ЕН') Соединение, в котором А² означает гидроксильную группу, может быть получено в результате осуществления взаимодействия соединения, в котором А² означает сложный эфир бороновой кислоты, с пероксидом. В качестве пероксида могут быть предпочтительно использованы водный раствор пероксида водорода, мета-хлорпербезойная кислота, OXONE™ (DuPont Co. Ltd) и тому подобные.

(EI) Соединение, в котором А² означает алкоксильную группу или замещенную алкоксильную группу, может быть получено путем алкоксилирования соединения (1), в котором А² означает атом галогена.

Алкоксилирование может быть выполнено при необязательном добавлении медного катализатора для осуществления взаимодействия с соответствующим спиртом в приемлемом растворителе или без растворителя в присутствии основания.

Может быть предпочтительно использовано основание, аналогичное описанному в вышеуказанном способе (ЕС), в частности карбонат цезия.

Может быть предпочтительно использован медный катализатор, включающий йодид меди, бромид меди, хлорид меди, ацетат меди, трифторметансульфонат меди и тому подобные.

Кроме того, указанная реакция протекает более эффективно при добавлении 1,10-фенантролина, 2-аминопиридина или тому подобного.

(EJ) Соединение, в котором А² означает необязательно замещенную алкильную группу, необязательно замещенную гетероциклическую группу или необязательно замещенную арильную группу, может быть получено в результате выполнения реакции сочетания соединения формулы (1), в котором А² означает удаляемую группу, с соответствующей алкилбороновой, арилбороновой или гетероциклической бороновой кислотой либо с соответствующим сложным эфиром алкилбороновой, арилбороновой или гетероциклической бороновой кислоты.

Реакция сочетания может быть выполнена в присутствии палладиевого катализатора и в присутствии или в отсутствие основания в приемлемом растворителе.

Данная реакция может быть выполнена аналогично вышеуказанному способу (ЕС).

Удаляемая группа аналогична группе, указанной в способе (ЕН).

(EJ') Соединение, в котором А² означает необязательно замещенную алкильную группу, необязательно замещенную гетероциклическую группу или необязательно замещенную арильную группу, может быть получено в результате выполнения реакции сочетания соединения формулы (1), в котором А² означает бороновую кислоту или сложный эфир бороновой кислоты, с алкильной, арильной или гетероциклической группой, содержащей удаляемую группу.

Реакция сочетания может быть выполнена в присутствии палладиевого катализатора и в присутствии или в отсутствие основания в приемлемом растворителе. Данная реакция может быть выполнена аналогично вышеуказанному способу (ЕС). Удаляемая группа аналогична указанной в способе (ЕН).

(ЕК) Соединение, в котором А² означает алкоксикарбонилалкилсульфонильную группу, может быть получено в результате осуществления взаимодействия соединения формулы (1), в котором А² означает атом галогена, с солью щелочного металла алкоксикарбонилалкилсульфиновой кислоты.

Соль щелочного металла алкоксикарбонилалкилсульфиновой кислоты может быть получена способом, описанным, например, в публикации Baskin et al., Tetrahedron Lett., 43, 8479 (2002).

Кроме того, данная реакция может быть выполнена в присутствии медного катализатора в приемлемом растворителе способом, описанным в указанной публикации.

Может быть предпочтительно использован медный катализатор, указанный в способе (EI), в частности йодид меди.

(EL) Соединение, в котором А² означает группу формулы:

где символы имеют указанные выше значения, может быть получено путем конденсации соединения, в котором А² означает гидроксильную группу, с соединением формулы:

где Х¹¹ означает О, SO, SO₂ или NR^р (R^р означает защитную группу) и q означает целое число от 1 до 4, с удалением при необходимости защитной группы для аминогруппы.

В качестве защитной группы может быть использована обычная защитная группа, включающая бензилоксикарбонильную группу, трет-бутоксикарбонильную группу и тому подобные.

Данная реакция может быть выполнена в приемлемом растворителе в присутствии фосфинов и сложных эфиров азодикарбоновой кислоты. Данная реакция может быть выполнена аналогично вышеуказанному способу (ЕА).

Защитная группа может быть удалена обычным методом, включающим каталитическое восстановление, обработку кислотой и тому подобные, в зависимости от типа защитной группы.

Способ превращения А², описанный в вышеуказанных реакциях (ЕА)-(EL), при необходимости может быть использован для превращения другого заместителя.

Кроме того, один или несколько заместителей соединения (1) по настоящему изобретению могут быть превращены следующими методами в другие соединения, входящие в объем соединения (1).

В нижеследующих способах в качестве основания может быть использовано обычное основание и за исключением особо оговоренных случаев может быть предпочтительно использовано основание, описанное в вышеуказанном способе (ЕА).

В нижеследующим способах в качестве кислоты может быть использована обычная кислота и за исключением особо оговоренных случаев может быть предпочтительно использована минеральная кислота, включающая хлористо-водородную кислоту, азотную кислоту, серную кислоту, или органическая кислота, представленная сульфоновыми кислотами (например, метансульфоновая кислота, пара-толуолсульфоновая кислота, трифторметансульфоновая кислота) или карбоновыми кислотами (например, уксусная кислота, трифторуксусная кислота).

В нижеследующих способах может быть использован любой растворитель, не препятствующий выполнению реакции, предпочтительно растворитель, описанный в вышеуказанном способе (ЕА).

Удаляемая группа включает атом галогена, такой как атом хлора, атом брома, атом йода, и замещенную сульфонилоксигруппу, такую как метансульфонилоксигруппа, трифторметансульфонилоксигруппа и толуолсульфонилоксигруппа.

(Е1) Соединение, в котором А означает гетероциклическую группу, замещенную необязательно замещенной аминогруппой или группой формулы:

где символы имеют указанные выше значения, может быть получено в результате осуществления взаимодействия соединения (1), в котором А означает гетероциклическую группу, замещенную необязательно замещенной алкилсульфонилоксигруппой, с соответствующим амином или соединением формулы:

где символы имеют указанные выше значения, в присутствии палладиевого катализатора и в присутствии или в отсутствие основания в приемлемом растворителе или без растворителя.

Данная реакция может быть выполнена аналогично вышеуказанному способу (ЕС).

(Е2) Соединение, в котором А означает гетероциклическую группу, замещенную необязательно замещенной аминогруппой или группой формулы:

где символы имеют указанные выше значения, может быть также получено в результате осуществления взаимодействия соединения, в котором А означает гетероциклическую группу, замещенную атомом галогена или необязательно замещенной алкилсульфонилоксигруппой, с соответствующим амином или соединением формулы:

где символы имеют указанные выше значения.

Данная реакция может быть выполнена при необязательном добавлении медного катализатора в присутствии или в отсутствие основания в приемлемом растворителе.

В качестве медного катализатора может быть предпочтительно использован йодид меди, бромид меди, хлорид меди, ацетат меди, трифторметансульфонат меди и тому подобные.

Может быть предпочтительно использовано основание, аналогичное описанному в вышеуказанном способе (ЕС).

Кроме того, данная реакция протекает более эффективно при добавлении N,N'-диметилэтилендиамина, 1,10-фенантролина, этиленгликоля, фенилфенола и тому подобных.

(Е3) Соединение, в котором А означает гетероциклическую группу, замещенную необязательно замещенной алкилсульфанильной группой, может быть получено в результате осуществления взаимодействия соединения, в котором А означает гетероциклическую группу, замещенную атомом галогена или необязательно замещенной алкилсульфонилоксигруппой, с соответствующим алкилтиолом.

Данная реакция может быть выполнена аналогично вышеуказанному способу (EI), причем ее выполнение может быть предпочтительно облегчено в результате добавления 1,10-фенантролина или этиленгликоля.

(Е4) Соединение, в котором А означает гетероциклическую группу, замещенную необязательно замещенной гетероциклической группой, может быть получено в результате выполнения реакции сочетания соединения, в котором А означает гетероциклическую группу, замещенную атомом галогена или необязательно замещенной алкилсульфонилоксигруппой, с соответствующим гетероциклическим соединением олова или соответствующим гетероциклическим соединением бора.

Данная реакция может быть выполнена аналогично вышеуказанному способу (ED) или (EI).

(Е5) Соединение, в котором А означает гетероциклическую группу, замещенную алкоксильной группой, может быть получено в результате осуществления взаимодействия соединения, в котором А означает гетероциклическую группу, замещенную атомом галогена или алкилсульфонильной группой, с соответствующим алкоксидом щелочного металла в приемлемом растворителе. Соответствующий алкоксид щелочного металла может быть получен путем обработки соответствующего алкилового спирта гидридом щелочного металла или щелочным металлом в указанном растворителе.

(Е6) Соединение, содержащее аминоалкильную группу в качестве заместителя в положении А, может быть получено путем каталитического восстановления соединения, содержащего цианогруппу или цианоалкильную группу в качестве заместителя в положении А.

Каталитическое восстановление может быть выполнено стандартным методом с использованием катализатора в атмосфере водорода в приемлемом растворителе. Катализатором является палладиевый катализатор, включающий палладированный уголь, никелевый катализатор, включающий никелевый катализатор Ренея, платиновый катализатор, включающий платинированный уголь, и тому подобные.

(Е7) Соединение, содержащее необязательно замещенную моно- или диалкилсульфамоиламиноалкильную группу в качестве заместителя в положении А, может быть получено в результате осуществления взаимодействия соединения, содержащего аминоалкильную группу в качестве заместителя в положении А, с соответствующим галогенированным моно- или диалкилсульфамоилом.

Данная реакция может быть выполнена в приемлемом растворителе в присутствии основания.

(Е8) Соединение, содержащее необязательно замещенную моноалкилкарбамоиламиноалкильную группу в качестве заместителя в положении А, может быть получено в результате осуществления взаимодействия соединения, содержащего аминоалкильную группу в качестве заместителя в положении А, с соответствующим алкилизоцианатом в приемлемом растворителе.

(Е9) Соединение, содержащее группу формулы:

где R⁹ означает алкильную группу и другие символы имеют указанные выше значения в качестве заместителя в положении А, может быть получено в результате осуществления взаимодействия соединения, содержащего группу формулы:

где символы имеют указанные выше значения в качестве заместителя в положении А, с соответствующим алкилизоцианатом (R⁹NCO). Данная реакция может быть выполнена аналогично вышеуказанному способу (Е8).

(Е10) Соединение, содержащее необязательно замещенную моно- или диалкилкарбамоиламиноалкильную группу в качестве заместителя в положении А, может быть получено путем конденсации соединения, содержащего аминоалкильную группу в качестве заместителя в положении А, с необязательно замещенным моно- или диалкиламином при использовании карбонилирующего агента в приемлемом растворителе в присутствии или в отсутствие основания.

Может быть использован обычный карбонилирующий агент, такой как карбонилдиимидазол, фосген, трифосген и тому подобные.

(Е11) Соединение, содержащее морфолинилкарбониламиногруппу в качестве заместителя в положении А, может быть получено путем конденсации соединения, содержащего аминогруппу в качестве заместителя в положении А, с морфолином при использовании карбонилирующего агента в приемлемом растворителе. Данная реакция может быть выполнена аналогично вышеуказанному способу (Е10).

(Е12) Соединение, содержащее группу формулы:

где Х¹² означает О или NH, в качестве заместителя в положении А, может быть получено путем обработки соединения, содержащего группу формулы:

Н-Х¹²-СН₂-СОNН-,

где символы имеют указанные выше значения, в качестве заместителя в положении А, карбонилирующим агентом в приемлемом растворителе.

Данная реакция может быть выполнена аналогично вышеуказанному способу (Е10).

(Е12') Соединение, содержащее группу формулы:

Н-Х¹²-СН₂-СН₂-NH-,

Данная реакция может быть выполнена аналогично вышеуказанному способу (Е10).

(Е13) Соединение, содержащее необязательно замещенную карбамоильную группу в качестве заместителя в положении А, может быть получено путем конденсации соединения, содержащего карбоксильную группу в качестве заместителя в положении А, с требуемым амином.

Конденсация может быть выполнена при использовании конденсирующего агента в приемлемом растворителе. Может быть предпочтительно использован обычный конденсирующий агент, такой как дициклогексилкарбодиимид, 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид, карбонилдиимидазол и тому подобные.

Кроме того, конденсация может быть более предпочтительно выполнена при добавлении активирующего агента, включающего 1-гидроксибензотриазол, 1-гидроксисукцинимид и тому подобные.

(Е14) Соединение, содержащее группу формулы:

где символы имеют указанные выше значения, в качестве заместителя в положении А, может быть получено путем конденсации соединения, содержащего карбоксильную группу в качестве заместителя в положении А, с соединением формулы:

где символы имеют указанные выше значения.

Данная реакция может быть выполнена аналогично вышеуказанному способу (Е13).

(Е15) Соединение, содержащее тетразолильную группу в качестве заместителя в положении А, может быть получено в результате осуществления взаимодействия соединения, содержащего цианогруппу в качестве заместителя в положении А, с азидом щелочного металла в присутствии кислоты в приемлемом растворителе.

Азид щелочного металла включает азид натрия, азид лития и тому подобные.

В качестве кислоты может быть предпочтительно использована соль аммония галогенированного водорода, такая как хлорид аммония.

(Е16) Соединение, содержащее необязательно замещенную алкилтетразолильную группу в качестве заместителя в положении А, может быть получено путем алкилирования соединения, содержащего тетразолильную группу в качестве заместителя в положении А.

Алкилирование может быть выполнено аналогично вышеуказанному способу (ЕА).

(Е17) Соединение, содержащее необязательно замещенную аминогруппу или группу формулы:

где символы имеют указанные выше значения, в качестве заместителя в положении А, может быть получено в результате осуществления взаимодействия соединения, содержащего атом галогена или необязательно замещенную алкилсульфонилоксигруппу в качестве заместителя в положении А, с соответствующим амином или соединением формулы:

где символы имеют указанные выше значения.

Данная реакция может быть предпочтительно выполнена в присутствии или в отсутствие основания в приемлемом растворителе.

(Е18) Соединение, содержащее необязательно замещенную алкиламиногруппу или группу формулы:

где R¹³ означает алкильную группу, необязательно замещенную гидроксильной группой, алкоксикарбонильной группой, морфолинильной группой и фенильной группой, и n имеет указанные выше значения, в качестве заместителя в положении А, может быть получено в результате осуществления взаимодействия соединения, содержащего аминогруппу или группу формулы:

где символы имеют указанные выше значения, в качестве заместителя в положении А, с соответствующим алкилгалогенидом или соответствующим сложным алкиловым эфиром сульфоновой кислоты.

Могут быть предпочтительно использованы сложные алкиловые эфиры сульфоновой кислоты, включающие сложный эфир метансульфоновой кислоты, сложный эфир толуолсульфоновой кислоты, сложный эфир трифторметансульфоновой кислоты и тому подобные.

(Е19) Соединение, содержащее группу формулы:

где Х¹³ означает О или NH и другой символ имеет указанные выше значения, в качестве заместителя в положении А, может быть получено в результате замыкания кольца в соединении, содержащем группу формулы:

Z³-(CH₂)_n-X¹³-CH₂-CONH-,

где Z³ означает удаляемую группу и другие символы имеют указанные выше значения, в качестве заместителя в положении А.

(Е20) Соединение, содержащее карбоксильную группу в качестве заместителя в положении А, может быть получено путем гидролиза соединения, содержащего алкоксикарбонильную группу в качестве заместителя в положении А.

Гидролиз может быть выполнен путем обработки исходного соединения основанием или кислотой в приемлемом растворителе обычным способом. В качестве основания может быть предпочтительно использован гидроксид щелочного металла.

(Е21) Соединение, содержащее карбоксильную группу в качестве заместителя в положении А, может быть получено путем гидролиза соединения, содержащего цианогруппу в качестве заместителя в положении А.

Гидролиз может быть выполнен путем обработки исходного соединения кислотой или основанием в приемлемом растворителе.

(Е22) Соединение, содержащее карбамоильную группу в качестве заместителя в положении А, может быть получено путем гидролиза соединения, содержащего цианогруппу в качестве заместителя в положении А.

(Е23) Соединение, содержащее карбоксиалкильную группу в качестве заместителя в положении А, может быть получено путем каталитического восстановления соединения, содержащего карбоксиалкенильную группу, бензилоксикарбонилалкенильную группу или бензилоксикарбонилалкильную группу в качестве заместителя в положении А.

Каталитическое восстановление может быть выполнено аналогично вышеуказанному способу (Е6).

(Е24) Соединение, содержащее гидроксильную группу в качестве заместителя в положении А, может быть получено путем гидролиза соединения, в котором А содержит алканоилоксигруппу.

Гидролиз может быть выполнен аналогично вышеуказанному способу (Е20).

(Е25) Соединение, содержащее сульфоксид (SO) или сульфон (SO₂) в заместителе в положении А, может быть получено путем окисления соединения, содержащего S в заместителе в положении А (например, соединение, содержащее тиоморфолинильную группу или алкилсульфанилалкильную группу в качестве заместителя в положении А).

Окисление может быть выполнено путем обработки исходного соединения оксидантом в приемлемом растворителе.

В качестве оксиданта могут быть предпочтительно использованы пероксиды, такие как пероксид водорода, мета-хлорпербензойная кислота, ацетилгидропероксид и тому подобные.

(Е26) Соединение, содержащее N-оксид в заместителе в положении А, может быть получено путем окисления соединения, содержащего N в заместителе в положении А (например, соединение, содержащее пиридильную группу в качестве заместителя в положении А).

Окисление может быть выполнено аналогично вышеуказанному способу (Е25).

(Е27) Соединение, содержащее 1,2-дигидроксиалкильную группу в качестве заместителя в положении А, может быть получено путем обработки соединения, содержащего алкильную группу, замещенную моно- или диалкилдиоксоланильную группу в качестве заместителя в положении А, кислотой в приемлемом растворителе.

Помимо вышеописанных кислот может быть также предпочтительно использована сильная смоляная кислота.

(Е28) Соединение, содержащее алкильную группу, замещенную гидроксильной группой, и необязательно замещенную алкоксильную группу в качестве заместителей в положении А, может быть получено в результате осуществления взаимодействия соединения, содержащего оксиланилалкильную группу в качестве заместителя в положении А, с солью щелочного металла соответствующего спирта в приемлемом растворителе.

Соль щелочного металла спирта включает соль лития, соль натрия, соль калия и тому подобные.

(Е29) Соединение, содержащее алкильную группу, замещенную гидроксильной группой и аминогруппой, или алкильную группу, замещенную гидроксильной группой и необязательно замещенной моно- или диалкиламиногруппой, в качестве заместителей в положении А, может быть получено в результате осуществления взаимодействия соединения, содержащего оксиланилалкильную группу в качестве заместителя в положении А, с аммиаком или соответствующими моно- или диалкиламинами в приемлемом растворителе.

(Е30) Соединение, содержащее гидроксикарбамидоильную группу в качестве заместителя в положении А, может быть получено в результате осуществления взаимодействия соединения, содержащего цианогруппу в качестве заместителя в положении А, с гидроксиламином или его солью в приемлемом растворителе. Может быть использован любой растворитель, не препятствующий выполнению реакции, и, в частности, может быть предпочтительно использован растворитель, описанный в вышеуказанном способе (ЕА).

(Е31) Соединение, содержащее оксодигидрооксадиазолильную группу в качестве заместителя в положении А, может быть получено в результате осуществления взаимодействия соединения, содержащего гидроксикарбамидоильную группу в качестве заместителя в положении А, с карбонилирующим агентом в приемлемом растворителе в присутствии или в отсутствие основания.

Может быть использован карбонилирующий агент, аналогичный описанному в вышеуказанном способе (Е10).

(Е32) Соединение, содержащее сульфогруппу в качестве заместителя в положении А, может быть получено путем гидролиза соединения, содержащего алкоксикарбонилалкилсульфонильную группу в качестве заместителя в положении А.

Гидролиз может быть выполнен аналогично вышеуказанному способу (Е20).

(Е33) Соединение, содержащее сульфамоильную группу в качестве заместителя в положении А, может быть получено путем конденсации соединения, содержащего сульфогруппу в качестве заместителя в положении А, с требуемым амином.

Конденсация может быть выполнена путем обработки соединения, содержащего сульфогруппу в качестве заместителя в положении А, галогенирующим агентом в приемлемом растворителе с последующим осуществлением взаимодействия полученного соединения с требуемым амином в присутствии или в отсутствие основания.

Может быть использован обычный галогенирующий агент, включающий тионилгалогенид, оксигалогенид фосфора или тому подобные.

(Е34) Соединение, содержащее гидроксиалкильную группу в качестве заместителя в положении А, может быть получено путем восстановления соединения, содержащего карбоксиалкильную группу в качестве заместителя в положении А, или превращения карбоксильной группы в ангидрид кислоты или сложный эфир с последующим восстановлением полученного соединения.

Превращение в ангидрид кислоты может быть выполнено в результате осуществления взаимодействия исходного соединения с галогенированным алкилформиатом в приемлемом растворителе в присутствии основания.

Превращение в сложный эфир может быть выполнено в результате осуществления взаимодействия исходного соединения со спиртом в присутствии конденсирующего агента в приемлемом растворителе. Данный процесс может быть выполнен аналогично способу (Е33) за исключением ипользования требуемого спирта вместо амина.

Восстановление может быть выполнено путем обработки полученного соединения восстановителем в приемлемом растворителе.

В качестве восстановителя могут быть предпочтительно использованы боргидриды (например, боргидрид натрия), гидриды алюминия (алюмогидрид лития, гидрид диизобутилалюминия и тому подобные).

(Е35) Соединение, содержащее ароматическую группу, замещенную цианогруппой, в качестве заместителя в положении R¹, необязательно содержащего один-три гетероатома, независимо выбираемых из атома кислорода, атома серы и атома азота (далее определяемая как “ароматическая группа”), может быть также получено путем цианирования соединения, содержащего ароматическую группу, замещенную атомом галогена, в качестве заместителя в положении R¹.

Цианирование может быть выполнено аналогично вышеуказанному способу (ЕЕ).

(Е36) Соединение, в котором А означает атом водорода, может быть получено путем обработки кислотой или восстановления соединения, в котором А означает трет-бутоксикарбонильную группу или бензилоксикарбонильную группу.

Обработка кислотой может быть выполнена аналогично вышеуказанному способу (Е27), и восстановление может быть выполнено аналогично вышеуказанному способу (Е23).

(Е37) Соединение, в котором А означает необязательно замещенную алкоксикарбонильную группу или необязательно замещенную карбамоильную группу, может быть получено в результате осуществления взаимодействия соединения, в котором А означает атом водорода, с карбонилирующим агентом, требуемым спиртом или требуемым амином в приемлемом растворителе.

Данная реакция может быть выполнена аналогично вышеуказанному способу (Е10).

(Е38) Соединение, содержащее аминогруппу в качестве заместителя в положении А, может быть получено в результате выполнения перегруппировки Курциуса в соединении, содержащем карбоксильную группу в качестве заместителя в положении А.

Реакция перегруппировки Курциуса может быть выполнена с использованием обычного азидирующего агента (например, дифенилфосфорилазид и тому подобные) в приемлемом растворителе в присутствии основания.

Данная реакция может быть также выполнена с добавлением спиртов для получения соединения, содержащего необязательно замещенную алкоксикарбониламиногруппу в качестве заместителя в положении А, с последующим удалением алкоксикарбонильной группы.

Алкоксикарбонильная группа может быть удалена обычным способом, таким как обработка кислотой или восстановление в зависимости от типа удаляемой алкоксикарбонильной группы. Обработка кислотой может быть выполнена аналогично вышеуказанному способу (Е27), и восстановление может быть выполнено аналогично вышеуказанному способу (Е23).

(Е39) Соединение, содержащее гидроксильную группу в качестве заместителя в положении А, может быть получено путем каталитического востановления соединения, содержащего бензилоксигруппу в качестве заместителя в положении А. Восстановление может быть выполнено аналогично вышеуказанному способу (Е23).

(Е40) Соединение, содержащее оксогруппу в качестве заместителя в положении А, может быть получено путем окисления соединения, содержащего гидроксильную группу в качестве заместителя в положении А.

Окисление может быть выполнено с использованием оксиданта в приемлемом растворителе.

В качестве оксиданта может быть использован обычный оксидант, такой как комплекс хромата и пиридина, хлорхромат пиридиния, дихромат пиридиния, реагент Десса-Мартина (1,1,1-трис(ацетокси)-1,1-дигидро-1,2-бензйодоксол-3-(1Н)-он), диметилсульфоксид и тому подобные.

(Е41) Соединение, содержащее необязательно замещенную алкоксильную группу в качестве заместителя в положении А, может быть получено путем алкилирования соединения, содержащего оксогруппу или гидроксильную группу в качестве заместителя в положении А.

Алкилирование может быть выполнено с использованием соответствующего соединения аналогично вышеуказанному способу (ЕА).

(Е41') Соединение, содержащее необязательно замещенную гетероциклилоксигруппу или необязательно замещенную арилоксигруппу в качестве заместителя в положении А, может быть получено в результате выполнения реакции сочетания соединения, содержащего гидроксильную группу в качестве заместителя в положении А, с соответствующим арильным соединением или гетероциклическими соединениями, содержащими удаляемую группу.

Реакция сочетания может быть выполнена аналогично вышеуказанному способу (ЕС).

Удаляемая группа имеет значения, аналогичные описанным в вышеуказанном способе (ЕН).

(Е42) Соединение, содержащее необязательно замещенную алканоиламиногруппу в качестве заместителя в положении А, может быть получено путем конденсации соединения, содержащего аминогруппу в качестве заместителя в положении А, с соответствующей карбоновой кислотой или ее реакционно-способным производным.

Конденсация с соответствующей карбоновой кислотой может быть предпочтительно выполнена в приемлемом растворителе в присутствии конденсирующего агента. Данная реакция может быть выполнена аналогично вышеказанному способу (Е13).

Кроме того, конденсация с реакционно-способным производным соответствующей карбоновой кислоты может быть выполнена в приемлемом растворителе или без растворителя в присутствии или в отсутствие основания.

Реакционно-способное производное включает галогенид кислоты, ангидрид кислоты, активированный сложный эфир, активированный амид и тому подобные.

(Е43) Соединение, содержащее группу формулы:

где R¹⁴ означает алканоильную группу, необязательно замещенную гидроксильной группой или алкоксильной группой, и n имеет указанные выше значения, в качестве заместителя в положении А, может быть получено путем конденсации соединения, содержащего группу формулы:

где символ имеет указанные выше значения, в качестве заместителя в положении А, с соответствующей карбоновой кислотой или ее реакционно-способным производным.

Данная реакция может быть выполнена аналогично вышеуказанному способу (Е42).

(Е44) Соединение, содержащее малеимидную группу в качестве заместителя в положении А, может быть получено в результате осуществления взаимодействия соединения, содержащего аминогруппу в качестве заместителя в положении А, с малеиновым ангидридом. Данная реакция может быть выполнена в приемлемом растворителе.

(Е45) Соединение, содержащее алкильную группу, замещенную пиридильной группой, и гидроксильную группу в качестве заместителей в положении А, может быть получено в результате осуществления взаимодействия соединения, содержащего алкильную группу, замещенную пиридильной группой, в котором атом азота окислен, в качестве заместителя в положении А, с трифторуксусным ангидридом. Данная реакция может быть выполнена в приемлемом растворителе.

(Е46) Соединение, содержащее атом галогена в качестве заместителя в положении А, может быть получено путем обработки соединения, содержащего гидроксильную группу в качестве заместителя в положении А, галогенирующим агентом.

В качестве галогенирующего агента может быть предпочтительно использован обычный галогенирующий агент, включающий тионилхлорид, оксихлорид фосфора, а также тетрагалогенид углерода (например, тетрахлорид углерода, тетрабромид углерода и тому подобные) и фосфины (например, трифенилфосфин, тритолилфосфин, триэтилфосфин и тому подобные).

(Е46') Соединение, содержащее атом галогена в качестве заместителя в положении А, может быть получено путем обработки соединения галогенирующим агентом. В качестве галогенирующего агента может быть предпочтительно использован обычный галогенирующий агент, такой как бром, N-бромсукцинимид и тому подобные.

(Е47) Соединение, содержащее цианоалкильную группу в качестве заместителя в положении А, может быть получено путем восстановления соединения, содержащего цианоалкенильную группу в качестве заместителя в положении А.

Восстановление может быть выполнено путем обработки исходного соединения восстановителем или при помощи каталитического восстановления в приемлемом растворителе.

Может быть предпочтительно использован любой восстановитель при условии, что он восстанавливает только двойную связь, не влияя на цианогруппу. Например, бис(2-метоксиэтокси)алюмогидрид натрия в присутствии бромида меди.

Каталитическое восстановление может быть выполнено аналогично вышеуказанному способу (Е23).

(Е48) Соединение (1), содержащее гидроксиалкильную группу в качестве заместителя в положении А, может быть получено путем восстановления соединения, содержащего формильную группу в качестве заместителя в положении А.

Восстановление может быть выполнено путем обработки исходного соединения восстановителем в приемлемом растворителе.

Данная реакция может быть выполнена аналогично вышеуказанному способу (Е34).

(Е49) Соединение, в котором заместитель в положении В является гидроксильной группой, может быть получено путем деметилирования соединения, в котором заместитель в положении В является метоксильной группой.

Деметилирование может быть выполнено путем обработки исходного соединения деметилирующим агентом в приемлемом растворителе.

В качестве деметилирующего агента может быть использован обычный реагент, включающий триметилсилилйодид, гидробромид/уксусную кислоту, трибромид бора, концентрированную серную кислоту и тому подобные.

(Е50) Соединение, в котором заместитель в положении В является необязательно замещенной алкоксильной группой, может быть получено путем алкилирования соединения, в котором заместитель в положении В является гидроксильной группой.

Алкилирование может быть выполнено аналогично вышеуказанному способу (ЕА).

(Е51) Соединение, в котором заместитель в положении В является необязательно замещенной алкилсульфонилоксигруппой, может быть получено путем алкилсульфонилирования соединения, в котором заместитель в положении В является гидроксильной группой.

Алкилсульфонилирование может быть выполнено в результате осуществления взаимодействия соответствующего алкилсульфонилгалогенида или соответствующего ангидрида алкилсульфоновой кислоты в приемлемом растворителе в присутствии или в отсутствие основания.

(Е52) Соединение, в котором заместитель в положении В является цианогруппой, может быть получено путем цианирования соединения, в котором заместитель в положении В является необязательно замещенной алкилсульфонилоксигруппой.

Цианирование может быть выполнено аналогично вышеуказанному способу (ЕЕ).

(Е53) Соединение, в котором заместитель в положении В является аминоалкильной группой, может быть получено путем восстановления соединения, в котором заместитель в положении В является цианогруппой.

Восстановление может быть выполнено аналогично вышеуказанному способу (Е6).

(Е54) Соединение, в котором заместитель в положении В является алкильной группой, может быть получено путем алкилирования соединения, в котором заместитель в положении В является необязательно замещенной алкилсульфонилоксигруппой.

Алкилирование может быть выполнено в результате осуществления взаимодействия алкилалюминия в присутствии палладиевого катализатора, серебряного катализатора и медного катализатора в приемлемом растворителе.

В качестве палладиевого катализатора может быть предпочтительно использован тетракис(трифенилфосфин)палладий, в качестве серебряного катализатора может быть предпочтительно использован карбонат серебра, в качестве медного катализатора может быть предпочтительно использован хлорид меди(I).

(Е54') Соединение, в котором заместитель в положении В является необязательно замещенной алкильной группой, может быть получено путем каталитического восстановления соединения, в котором заместитель в положении В является необязательно замещенной алкенильной группой. Данная реакция может быть выполнена аналогично вышеуказанному способу (Е6).

(Е55) Соединение, содержащее имидазолинильную группу или оксазолинильную группу в качестве заместителя в положении А, может быть получено (i) в результате осуществления взаимодействия соединения, содержащего цианогруппу в качестве заместителя в положении А, с требуемым спиртом в присутствии кислоты в приемлемом растворителе или без растворителя с образованием соединения, содержащего алкоксикарбомидоильную группу в качестве заместителя в положении А, и (ii) в результате осуществления взаимодейсатвия соединения, содержащего алкоксикарбомидоильную группу в качестве заместителя в положении А, с 2-аминоэтанолом или этилендиамином в приемлемом растворителе или без растворителя.

(Е56) Соединение, содержащее карбоксильную группу в качестве заместителя в положении А, может быть получено (i) путем окисления соединения, содержащего гидроксиалкильную группу в качестве заместителя в положении А, аналогично вышеуказанному способу (Е40) с образованием соединения, содержащего оксогруппу в качестве заместителя в положении А, и (ii) путем окисления соединения, содержащего оксогруппу в качестве заместителя в положении А.

Окисление во втором способе может быть выполнено при использовании оксиданта в приемлемом растворителе. В качестве оксиданта могут быть предпочтительно использованы хлорид натрия, оксид серебра(I), периодат натрия и тому подобные.

(Е57) Соединение, содержащее карбоксильную группу в качестве заместителя в положении А, может быть непосредственно получено путем окисления соединения, содержащего гидроксиалкильную группу в качестве заместителя в положении А.

Окисление может быть выполнено при использовании в качестве оксиданта реагента Джонса, перманганата калия и тому подобных.

(Е58) Соединение, в котором А означает атом водорода, может быть получено путем обработки соединения, в котором А означает этоксикарбонильную группу, с силилгалогенидом или основанием. В качестве силилгалогенида может быть предпочтительно использован триметилсилилиодид. В качестве основания может быть предпочтительно использован гидроксид натрия.

В каждом вышеописанном способе получения соединения (1) требующая защиты функциональная группа любого соединения может быть защищена обычным способом, пригодным для данного случая. Защитные группы и их применение описаны в публикации Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, New York, 1991.

В случае защиты аминогруппы бензилоксикарбонильной группой защитная группа может быть удалена путем каталитического восстановления в атмосфере водорода в приемлемом растворителе.

В случае защиты гидроксильной группы бензильной группой защитная группа может быть также удалена путем каталитического восстановления аналогично вышеуказанному способу.

В случае защиты аминогруппы трет-бутоксикарбонильной группой защитная группа может быть удалена путем обработки исходного соединения кислотой (например, хлористо-водородной кислотой, трифторуксусной кислотой, толуолсульфоновой кислотой и тому подобными) в приемлемом растворителе.

В случае защиты гидроксильной группы тетрагидропиранильной группой защитная группа может быть также удалена путем обработки исходного соединения кислотой аналогично вышеуказанному способу.

Другие заместители соединения (1) по настоящему изобретению могут быть также превращены аналогично описанным выше реакциям (Е1)-(Е58) превращения вышеуказанных групп.

[Получение соединения (6')]

Соединение (6') может быть получено аналогично описанному ниже способу (а) или (b).

(а) Соединение (6') может быть получено в результате осуществления взаимодействия соединения общей формулы (10):

где Х^А4 означает удаляемую группу и другие символы имеют указанные выше значения, с соединением общей формулы (11):

Н―R² (11)

где символ имеет указанные выше значения, аналогично вышеуказанному способу I-1 или способу I'-1.

(b) Соединение (6') может быть получено в результате осуществления взаимодействия соединения общей формулы (12):

где Р означает защитную группу для карбоксильной группы и другие символы имеют указанные выше значения, с соединением (11) аналогично вышеуказанному способу I-1 или способу I'-1 с последующим восстановлением полученного соединения с образованием соединения (6”) и окислением полученного соединения.

Восстановление и окисление в вышеуказанных способах могут быть выполнены стандартным методом.

[Получение соединения (2)]

Соединение (2) может быть получено путем оксимирования соединения (6') с образованием соединения общей формулы (13):

где символы имеют указанные выше значения, с последующим восстановлением полученного соединения.

Оксимирование может быть выполнено стандартными методами оксимирования, например, путем обработки соединения (6') солью гидроксиламина в присутствии кислоты или основания, такого как гидроксид щелочного металла, ацетат натрия или пиридин, в спирте, уксусной кислоте или пиридине. Кроме того, в качестве агента для получения соли гидроксиламина может быть использовано любое кислое вещество, например минеральная кислота (например, серная кислота, фосфорная кислота, гидробромид и гидройодид) и органическая кислота (например, уксусная кислота, щавелевая кислота, трихлоруксусная кислота, метансульфоновая кислота, пара-толуолсульфоновая кислота, 1,5-нафталиндисульфоновая кислота).

Последующая реакция восстановления может быть выполнена обычным способом.

Соединение (2) может быть также получено из соединения (6”) методом синтеза Габриэля, подробно описанным в публикации Mitsunobu, O. Comp. Org. Syn. 1991, 6, 79-85.

[Получение соединения (6''''')]

Соединение (6''''') может быть получено из соединения общей формулы (14):

где Х^А5 означает удаляемую группу и другие символы имеют указанные выше значения, в результате осуществления стандартной реакции включения монооксида углерода с использованием катализатора на основе переходного металла.

Данная реакция может быть выполнена в апротонном растворителе, таком как тетрагидрофуран или ДМФА и тому подобные. Предпочтительный переходный металл включает, например, соль палладия, такую как ацетат палладия(II) и тому подобные, или соединение палладия(0), такое как тетракис(трифенилфосфин)палладий и тому подобные. Реакция включения оксида углерода подобного типа может быть выполнена методом, подробно описанным в публикациях J. Org. Chem. 1992, 57, 5979 or "Organometallic compound-Synthesis and Application-(Tokyo Kagaku Dozin Co., Ltd.), Metal-catalyzed Cross-coupling Reaction (WILLY-VCH), Handbook of Palladium-Catalyzed Organic Reactions (Academic Press)" и тому подобных.

Соединение (1-а), в котором А¹ означает тетразолильную группу и А² означает атом водорода, может быть получено путем цианидирования вышеуказанного соединения (8') с образованием соединения общей формулы (8””):

где символы имеют указанные выше значения, с последующим осуществлением взаимодействия с азидом щелочного металла.

Цианидирование может быть выполнено в результате осуществления взаимодействия исходного соединения с галогенцианом в присутствии основания в приемлемом растворителе.

Галогенцианом предпочтительно является бромциан.

В качестве основания может быть предпочтительно использовано обычное основание, такое как карбонат щелочного металла (например, карбонат калия) или бикарбонат щелочного металла (например, бикарбонат натрия).

В качестве растворителя может быть использован любой растворитель, не препятствующий выполнению реакции, и предпочтительно может быть использован растворитель, представленный в вышеуказанном способе I.

Цианогруппа может быть превращена в тетразолильную группу в результате осуществления взаимодействия соединения, содержащего цианогруппу, с азидом щелочного металла в присутствии кислоты в приемлемом растворителе.

Азид щелочного металла включает азид натрия, азид лития и тому подобные.

В качестве кислоты может быть предпочтительно использована соль аммония гелогенированного водорода, такая как хлорид аммония.

Кроме того, для ознакомления с выполнением вышеуказанных способов можно обратиться к международным публикациям РСТ WO04/020393, WO05/100298 и к заявке на патент Японии 2003-221376 А.

Способы получения соединения (1) применимы к получению соответствующих соединений формулы (I-A), (I-B) и (1-I).

Многие исходные вещества и реагенты, используемые для получения вышеуказанного соединения формулы 1, могут быть приобретены коммерческим путем или описаны в научной литературе и могут быть легко получены способом, описанным в научной литературе или обычно используемым в органическом синтезе.

Экспериментальная часть

При выполнении данного эксперимента была испытана активность ингибирования СЕТР соединений по настоящему изобретению.

Получение акцепторной микроэмульсии

Смешивали раствор 1-пальмитоил-2-олеоил-sn-глицеро-3-фосфохолина (3,5 мг), холестерилолеата (3 мг) и триолеина (0,7 г) в хлороформе и липид подвергали воздушной сушке в атмосфере азота для удаления растворителя. Затем добавляли 1,4-диоксан (0,25 мл) и смесь перемешивали для растворения. Полученный липидный раствор (0,2 мл) медленно инъецировали при помощи шприца Гамильтона под поверхность буферного раствора трис-физиологический раствор-EDTA (TSE) [10 мМ Трис/HCl (рН 7,4), 0,15 М NaCl, 2 мМ EDTA] (10 мл) при обработке ультразвуком на бане со льдом. Раствор обрабатывали ультразвуком на бане со льдом в течение 1 часа и затем хранили при 4°С.

Получение донорской микроэмульсии

Смешивали раствор яичного РС (фосфатидилхолина) (0,33 мг) и BODIPY-CE (0,62 мг) в хлороформе. Растворитель удаляли, подвергая липид воздушной сушке в атмосфере азота, добавляли буферный раствор TSE (3 мл) и раствор обрабатывали ультразвуком на бане со льдом. Указанный раствор стерилизовали фильтрованием через 0,22 мкм фильтр и хранили при 4°С.

Активность ингибирования СЕТР in vitro

Испытуемый раствор получали, используя диметилсульфоксид в качестве растворителя. Плазму, полученную у здорового добровольца, разводили до 0,64% буфером TSE, к полученному раствору плазмы (187 мкл) добавляли испытуемый раствор (3 мкл) или только растворитель и инкубировали при 37°С в течение 24 часов. Затем добавляли буферный раствор TSE (10 мкл), содержащий 5% донорской микроэмульсии и 5% акцепторной микроэмульсии, и смесь инкубировали при 37°С в течение 3 часов. До и после инкубации измеряли интенсивность флуоресценции при длине волны возбуждения 550 нм и длине волны излучения 600 нм. Активность СЕТР определяли в виде разницы между измерениями, выполненными до инкубации и после инкубации. Уменьшение разницы в образце определяли как степень ингибирования активности СЕТР. IC₅₀ для каждого образца вычисляли с учетом степени ингибирования активности СЕТР. На основании результатов данного эксперимента было установлено, что соединения, представленные в примерах, характеризуются активностью ингибирования СЕТР при значении IC₅₀, менее или равном 50 мкМ.

Примеры

Настоящее изобретение более подробно проиллюстрировано примерами и справочными примерами, которые не ограничивают объем изобретения.

Пример 1

(1) 2-Фтор-5-трифторметилбензальдегид (2,7 г) и этил-(2-метоксиэтил)амин (2,18 г) растворяют в толуоле (20 мл), добавляют карбонат калия (5,83 г) и смесь перемешивают при 120°С в течение ночи. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры, добавляют этилацетат и насыщенный раствор соли, смесь разделяют, органический слой промывают насыщенным раствором соли, смесь сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 19:1→4:1), получая при этом 2-[этил-(2-метоксиэтил)амино]-5-трифторметилбензальдегид (3,75 г). МС (m/z): 276 [M+H]⁺.

(2) 2-[Этил-(2-метоксиэтил)амино]-5-трифторметилбензальдегид (3,7 г), 3,5-бис-трифторметилбензиламин (4,23 г), уксусную кислоту (1,15 мл) растворяют в 1,2-дихлорэтане (30 мл), добавляют боргидрид триацетоксинатрия (5,68 г) при комнатной температуре и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К реакционному раствору добавляют метиленхлорид и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, смесь разделяют, органический слой промывают насыщенным раствором соли, смесь сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 19:1→4:1), получая при этом {2-[(3,5-бис-трифторметилбензиламино)метил]-4-трифторметилфенил}этил-(2-метоксиэтил)амин (3,38 г), МС (m/z): 503 {M+H]⁺.

(3) {2-[(3,5-Бис-трифторметилбензиламино)метил]-4-трифторметил-фенил}этил-(2-метоксиэтил)амин (3,37 г), 5-бром-2-хлорпиримидин (2,6 г) и N-этилдиизопропиламин (3,51 мл) растворяют в толуоле (50 мл) и смесь перемешивают при 120°С в течение ночи. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры, добавляют этилацетат и воду, смесь разделяют, органический слой промывают насыщенным раствором соли, смесь сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 1:0→19:1), получая при этом (3,5-бис-трифторметилбензил)-(5-бромпиримидин-2-ил)-{2-[этил-(2-метоксиэтил)амино]-5-трифторметилбензил}амин (4,06 г). МС (m/z): 659/661 [M+H]⁺.

(4) (3,5-Бис-трифторметилбензил)-(5-бромпиримидин-2-ил)-{2-[этил-(2-метоксиэтил)амино]-5-трифторметилбензил}амин (350 мг) растворяют в толуоле (5 мл), добавляют трис(дибензилиденацетон)дипалладий (49 мг), трет-бутоксид натрия (77 мг), 2-(ди-трет-бутилфосфино)бифенил (63 мг) и этилпиперидин-4-карбоксилат (119 мкл) и смесь перемешивают в потоке азота при комнатной температуре в течение ночи. К реакционному раствору добавляют насыщенный раствор соли и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 19:1→3:1), получая при этом этил 1-[2-((3,5-бис-трифторметилбензил)-{2-[этил-(2-метоксиэтил)амино]-5-трифторметилбензил}амино)пиримидин-5-ил]пиперидин-4-карбоксилат (212 мг). МС (m/z): 736 [M+H]⁺.

(5) Этил 1-[2-((3,5-бис-трифторметилбензил)-{2-[этил-(2-метоксиэтил)амино]-5-трифторметилбензил}амино)пиримидин-5-ил]пиперидин-4-карбоксилат (205 мг) растворяют в этанолое (2 мл), добавляют 2 н водный раствор гидроксида натрия (418 мкл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Затем добавляют этилацетат и насыщенный водный раствор лимонной кислоты, смесь разделяют, органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 1:1→0:1), получая при этом 1-[2-((3,5-бис-трифторметилбензил)-{2-[этил-(2-метоксиэтил)амино]-5-трифторметилбензил}амино)пиримидин-5-ил]пиперидин-4-карбоновую кислоту (155 мг). Полученную карбоновую кислоту растворяют в этаноле (1 мл), добавляют 2 н водный раствор гидроксида натрия (110 мкл) и реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении, получая при этом натриевую соль 1-[2-((3,5-бис-трифторметилбензил)-{2-[этил-(2-метоксиэтил)амино]-5-трифторметилбензил}амино)пиримидин-5-ил]пиперидин-4-карбоновой кислоты (159 мг). МС (m/z):706 [M-Na]^-.

Пример 2

(1) 2-Фтор-5-трифторметилбензальдегид (5,0 г) и бутилэтиламин (3,95 г) растворяют в толуоле (50 мл), добавляют карбонат калия (10,78 г) и смесь нагревают с обратным холодильником в течение ночи. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры, добавляют воду и диэтиловый эфир, смесь разделяют, органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 19:1→4:1), получая при этом 2-(бутилэтиламино)-5-трифторметилбензальдегид (6,54 г). МС (m/z): 274 [M+H]⁺.

(2) 2-(Бутилэтиламино)-5-трифторметилбензальдегид (6,5 г), 3,5-бис-трифторметилбензиламин (7,52 г), уксусную кислоту (2,04 мл) растворяют в 1,2-дихлорэтане (50 мл), добавляют боргидрид триацетоксинатрия (10,1 г) при комнатной температуре и смесь перемешивают в течение 2 часов. К реакционному раствору добавляют 1 н водный раствор гидроксида натрия и метиленхлорид, смесь разделяют, органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 19:1→4:1), получая при этом {2-[(3,5-бис-трифторметилбензиламино)метил]-4-трифторметилфенил}бутилэтиламин (10,48 г). МС (m/z): 501 [M+H]⁺.

(3) {2-[(3,5-Бис-трифторметилбензиламино)метил]-4-трифторметилфенил}бутилэтиламин (4,6 г), 5-бром-2-хлорпиримидин (3,56 г) и N-этилдиизопропилэтиламин (4,8 мл) растворяют в толуоле (100 мл) и смесь нагревают с обратным холодильником в течение ночи. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры, добавляют этилацетат и воду, смесь разделяют, органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 19:1→9:1), получая при этом (3,5-бис-трифторметилбензил)-(5-бромпиримидин-2-ил)-[2-(бутилэтиламино)-5-трифторметилбензил]амин (5,24 г). МС (m/z): 657/659 [M+H]⁺.

(4) (3,5-Бис-трифторметилбензил)-(5-бромпиримидин-2-ил)-[2-(бутилэтиламино)-5-трифторметилбензил]амин (3,0 г), комплекс [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия и метиленхлорида (112 мг), ацетат калия (1,34 г) и бис(пинаколят)дибор (1,74 г) растворяют в диметилсульфоксиде (20 мл), смесь нагревают до 80°С в атмосфере азота и перемешивают в течение 1 часа. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры, добавляют воду и этилацетат, смесь разделяют, органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Образовавшийся остаток растворяют в тетрагидрофуране (70 мл) и по каплям добавляют 30% водный раствор пероксида водорода (15 мл) при охлаждении льдом. Через один час добавляют насыщенный водный раствор тиосульфата натрия при охлаждении льдом для поглощения избытка пероксида водорода, затем добавляют воду и этилацетат, смесь разделяют, органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентируют при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 19:1→3:1), получая при этом 2-{(3,5-бис-трифторметилбензил)-[2-(бутилэтиламино)5-трифторметилбензил]амино}пиримидин-5-ол (263 мг). МС (m/z): 595 [M+H]⁺.

(5) 2-{(3,5-Бис-трифторметилбензил)-[2-(бутилэтиламино)-5-трифторметилбензил]амино}пиримидин-5-ол (150 мг) и этил 4-бромбутират (44 мкл) растворяют в N,N-диметилформамиде (3 мл), добавляют карбонат калия (42 мг) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Затем добавляют этилацетат и насыщенный раствор соли, смесь разделяют, органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 19:1→3:1), получая при этом этил 4-(2-{(3,5-бис-трифторметилбензил)-[2-(бутилэтиламино)-5-трифторметилбензил]амино}пиримидин-5-илокси)бутират (117 мг). МС (m/z): 709 [M+H]⁺.

(6) Этил 4-(2-{(3,5-бис-трифторметилбензил)-[2-(бутилэтиламино)-5-трифторметилбензил]амино}пиримидин-5-илокси)бутират (110 мг) растворяют в этаноле (2 мл), добавляют 2 н водный раствор гидроксида натрия (233 мкл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Затем добавляют этилацетат и насыщенный водный раствор лимонной кислоты, смесь разделяют, органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = от 9:1 до 7:3), получая при этом 4-(2-{(3,5-бис-трифторметилбензил)-[2-(бутилэтиламино)-5-трифторметилбензил]амино}пиримидин-5-илокси)масляную кислоту (69 мг). Полученную карбоновую кислоту растворяют в этаноле (0,2 мл), добавляют 2 н водный раствор гидроксида натрия (50 мкл) и реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении, получая при этом натриевую соль 4-(2-{(3,5-бис-трифторметилбензил)-[2-(бутилэтиламино)-5-трифторметилбензил]амино}пиримидин-5-илокси)масляной кислоты (70 мг). МС (m/z): 679 [M-Na]^-.

Пример 3

(1) 2-{(3,5-Бис-трифторметилбензил)-[2-(циклогексилметилэтиламино)-5-трифторметилбензил]амино}пиримидин-5-ол (250 мг) и 3-бром-1-пропанол (43 мкл) растворяют в N,N-диметилформамиде (1 мл), добавляют карбонат калия (65 мг) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Затем добавляют этилацетат и насыщенный раствор соли, смесь разделяют, органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 9:1→3:1), получая при этом 3-(2-{(3,5-бис-трифторметилбензил)-[2-(циклогексилметилэтиламино)-5-трифторметилбензил]амино}пиримидин-5-илокси)пропан-1-ол (150 мг). МС (m/z): 693 [M+H]⁺.

(2) 3-(2-{(3,5-Бис-трифторметилбензил)-[2-(циклогексилметилэтиламино)-5-трифторметилбензил]амино}пиримидин-5-илокси)пропан-1-ол (140 мг) растворяют в метиленхлориде (2 мл), добавляют 1,1,1-трис(ацетилокси)-1,1-дигидро-1,2-бензодиоксол-3-(1Н)-он (188 мг) при комнатной температуре и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Затем добавляют этилацетат и насыщенный раствор соли, смесь разделяют, органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Образовавшийся остаток растворяют в смешанном растворителе трет-бутанола (4 мл) и воды (1 мл), добавляют 2-метил-2-бутен (128 мкл), дигидрат дигидрофосфата натрия (44 мг) и хлорит натрия (73 мг) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем добавляют этилацетат и 1 н раствор хлористо-водородной кислоты, смесь разделяют, органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 9:1→2:3), получая при этом 3-(2-{(3,5-бис-трифторметилбензил)-[2-(циклогексилметилэтиламино)-5-трифторметилбензил]амино}пиримидин-5-илокси)пропионовую кислоту (60 мг). Полученную карбоновую кислоту растворяют в этаноле (0,5 мл), добавляют 1 н водный раствор гидроксида натрия (85 мкл) и реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении, получая при этом натриевую соль 3-(2-{(3,5-бис-трифторметилбензил)-[2-(циклогексилметилэтиламино)-5-трифторметилбензил]амино}пиримидин-5-илокси)пропионовой кислоты (60 мг). МС (m/z): 705 [M-Na]^-.

Пример 4

(1) Этил 4-{2-[[2-(бензилэтиламино)-5-трифторметилбензил]-(3,5-бис-трифторметилбензил)амино]пиримидин-5-илокси}бутират (4,07 г) растворяют в этаноле (60 мл), добавляют 10% палладированный уголь (500 мг) и смесь перемешивают в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 30 минут. Катализатор удаляют фильтрованием и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищают хроматографией на колонке с NH-силикагелем (гексан:этилацетат = 19:1→17:3), получая при этом этил 4-{2-[(3,5-бис-трифторметилбензил)-(2-этиламино-5-трифторметилбензил)амино]пиримидин-5-илокси}бутират (3,1 г). МС (m/z): 653 [M+H]⁺.

(2) Этил 4-{2-[(3,5-бис-трифторметилбензил)-(2-этиламино-5-трифторметилбензил)амино]пиримидин-5-илокси}бутират (200 мг) и пиридин (371 мкл) растворяют в метиленхлориде (5 мл) и добавляют этилхлоркарбонат (293 мкл) при охлаждении льдом. Реакционный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и органический растворитель концентрируют при пониженном давлении. К остатку добавляют этилацетат и водный раствор лимонной кислоты и смесь разделяют. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 19:1→4:1), получая при этом этил 4-(2-{(3,5-бис-трифторметилбензил)-[2-(этоксикарбонилэтиламино)-5-трифторметилбензил]амино}пиримидин-5-илокси)бутират (176 мг). МС (m/z): 725 [M+H]⁺.

(3) Этил 4-(2-{(3,5-бис-трифторметилбензил)-[2-(этоксикарбонилэтиламино)-5-трифторметилбензил]амино}пиримидин-5-илокси)бутират (170 мг) растворяют в этаноле (2 мл), добавляют 2 н водный раствор гидроксида натрия (352 мкл), смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 часа и концентрируют при пониженном давлении. К остатку добавляют этилацетат и 1 н раствор хлористо-водородной кислоты, смесь разделяют, органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении, получая при этом 4-(2-{(3,5-бис-триформетилбензил)-[2-(этоксикарбонилэтиламино)-5-трифторметилбензил]амино}пиримидин-5-илокси)масляную кислоту (147 мг). Полученную карбоновую кислоту растворяют в этаноле (1 мл), добавляют 2 н водный раствор гидроксида натрия (106 мкл) и реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении, получая при этом натриевую соль 4-(2-{(3,5-бис-трифторметилбензил)-[2-(этоксикарбонилэтиламино)-5-трифторметилбензил]амино}пиримидин-5-илокси)масляной кислоты (151 мг). МС (m/z): 695 [M-Na]^-.

Пример 5

(1) Этил 4-{2-[(3,5-бис-трифторметилбензил)-(2-этиламино-5-трифторметилбензил)амино]пиримидин-5-илокси}бутират (100 мг) и пиридин (19 мкл) растворяют в метиленхлориде (1 мл) и добавляют бутирилхлорид (19 мкл) при комнатной температуре. Реакционный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут, добавляют метиленхлорид и 1 н раствор хлористо-водородной кислоты и смесь разделяют. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 19:1→4:1), получая при этом этил 4-(2-{(3,5-бис-трифторметилбензил)-[2-(бутирилэтиламино)-5-трифторметилбензил]амино}пиримидин-5-илокси)бутират (84 мг). МС (m/z): 723 [M+H]⁺.

(2) Этил 4-(2-{(3,5-бис-трифторметилбензил)-[2-(бутирилэтиламино)-5-трифторметилбензил]амино}пиримидин-5-илокси)бутират (78 мг) растворяют в этаноле (1 мл), добавляют 2 н водный раствор гидроксида натрия (162 мкл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. Затем добавляют этилацетат и 1 н раствор хлористо-водородной кислоты, смесь разделяют, органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении, получая при этом 4-(2-{(3,5-бис-трифторметилбензил)-[2-(бутирилэтиламино)-5-трифторметилбензил]амино}пиримидин-5-илокси)масляную кислоту. Полученную карбоновую кислоту растворяют в этаноле (0,5 мл), добавляют 2 н водный раствор гидроксида натрия (47 мкл) и реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении, получая при этом натриевую соль 4-(2-{(3,5-бис-трифторметилбензил)-[2-(бутирилэтиламино)-5-трифторметилбензил]амино}пиримидин-5-илокси)масляной кислоты (68 мг). МС (m/z): 693 [M-Na]^-.

Пример 6

(1) Этил 4-{2-[(3,5-бис-трифторметилбензил)-(2-этиламино-5-трифторметилбензил)амино]пиримидин-5-илокси}бутират (200 мг) и триэтиламин (51 мкл) растворяют в метиленхлориде (1 мл) и добавляют небольшое количество трифосгена (36 мг) при комнатной температуре. Реакционный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 10 минут и концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в тетрагидрофуране (1 мл), добавляют 2 М раствор этиламина в тетрагидрофуране (1 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. К реакционному раствору добавляют этилацетат и 1 н раствор хлористо-водородной кислоты, смесь разделяют, органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 9:1→1:1), получая при этом этил 4-(2-{(3,5-бис-трифторметилбензил)-[2-(1,3-диэтилуреидо)-5-трифторметилбензил]амино}пиримидин-5-илокси)бутират (181 мг). МС (m/z): 724 [M+H]⁺.

(2) Этил 4-(2-{(3,5-бис-трифторметилбензил)-[2-(1,3-диэтилуреидо)-5-трифторметилбензил]амино}пиримидин-5-илокси)бутират (165 мг) растворяют в этаноле (3 мл), добавляют 2 н водный раствор гидроксида натрия (342 мкл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К реакционному раствору добавляют этилацетат и 1 н раствор хлористо-водородной кислоты, смесь разделяют, органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (хлороформ:метанол = 1:0→17:3), получая при этом 4-(2-{(3,5-бис-трифторметилбензил)-[2-(1,3-диэтилуреидо)-5-трифторметилбензил]амино}пиримидин-5-илокси)масляную кислоту (68 мг). МС (m/z): 696 [M+H]⁺.

Пример 7

(1) 2-Фтор-5-трифторметилбензальдегид (1,3 г) и циклопропилметилпропиламин (1,15 г) растворяют в толуоле (13 мл), добавляют карбонат калия (2,81 г) и смесь перемешивают при 120°С в течение ночи. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры, добавляют этилацетат и воду, смесь разделяют, органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 1:0→97:3), получая при этом 2-(циклопропилметилпропиламино)-5-трифторметилбензальдегид (1,7 г). МС (m/z): 286 [M+H]⁺.

(2) 2-(Циклопропилметилпропиламино)-5-трифторметилбензальдегид (1,69 г) растворяют в этаноле (10 мл), добавляют боргидрид натрия (224 мг) и смесь перемешивают в течение 15 минут. К реакционному раствору добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония и этилацетат, смесь разделяют, органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Образовавшийся остаток растворяют в метиленхлориде (10 мл), добавляют тионилхлорид (492 мкл) при охлаждении льдом и смесь перемешивают в течение 10 минут. К реакционному раствору добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и этилацетат, смесь разделяют, органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. (3,5-Бис-трифторметилбензил)-(5-бромпиримидин-2-ил)амин (2,7 г) растворяют в N,N-диметилформамиде (10 мл), добавляют гидрид натрия (62%) (343 мг) при комнатной температуре и смесь перемешивают в течение 30 минут. Затем по каплям добавляют раствор полученного выше остатка в N,N-диметилформамиде (10 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. К реакционному раствору добавляют этилацетат и воду, смесь разделяют, органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 19:1→9:1), получая при этом (3,5-бис-трифторметилбензил)-(5-бромпиримидин-2-ил)-[2-(циклопропилметилпропиламино)-5-трифторметилбензил]амин (3,38 г). МС (m/z): 669/671 [M+H]⁺.

(3) (3,5-Бис-трифторметилбензил)-(5-бромпиримидин-2-ил)-[2-(циклопропилметилпропиламино)-5-трифторметилбензил]амин (3,35 г), комплекс [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия и дихлорметана (817 мг), ацетат калия (1,47 г), бис(пинаколят)дибор (2,54 г) растворяют в диметилсульфоксиде (20 мл), смесь нагревают до 80°С в атмофере азота и перемешивают в течение 1 часа. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры, добавляют воду и этилацетат, нерастворимые вещества удаляют фильтрованием через целит (Celite™), смесь разделяют, органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Образовавшийся остаток растворяют в тетрагидрофуране (20 мл) и по каплям добавляют 30% водный раствор пероксида водорода (10 мл) при охлаждении льдом. Через один час добавляют насыщенный водный раствор тиосульфата натрия при охлаждении льдом для поглощения избытка пероксида водорода, затем добавляют воду и этилацетат и смесь разделяют. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 9:1→4:1), получая при этом 2-{(3,5-бис-трифторметилбензил)-[2-(циклопропилметилпропиламино)-5-трифторметилбензил]амино}пиримидин-5-ол (1,8 г). МС (m/z): 607 [M+H]⁺.

(4) 2-{(3,5-Бис-трифторметилбензил)-[2-(циклопропилметилпропиламино)-5-трифторметилбензил]амино}пиримидин-5-ол (300 мг) и этил 4-бромбутират (85 мкл) растворяют в N,N-диметилформамиде (1 мл), добавляют карбонат калия (82 мг) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Затем добавляют этилацетат и насыщенный раствор соли, смесь разделяют, органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 97:3→17:3), получая при этом 4-(2-{(3,5-бис-трифторметилбензил)-[2-(циклопропилметилпропиламино)-5-трифторметилбензил]амино}пиримидин-5-илокси)бутират (296 мг). МС (m/z): 721 [M+H]⁺.

(5) Этил 4-(2-{(3,5-бис-трифторметилбензил)-[2-(циклопропилметилпропиламино)-5-трифторметилбензил]амино}пиримидин-5-илокси)бутират (290 мг) растворяют в этаноле (5 мл), добавляют 2 н водный раствор гидроксида натрия (604 мкл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Затем добавляют этилацетат и 1 н раствор хлористо-водородной кислоты, смесь разделяют, органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении, получая при этом 4-(2-{(3,5-бис-трифторметилбензил)-[2-(циклопропилметилпропиламино)-5-трифторметилбензил]амино}пиримидин-5-илокси)масляную кислоту (277 мг). Полученную карбоновую кислоту растворяют в этаноле (1 мл), добавляют 2 н водный раствор гидроксида натрия (200 мкл) и реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении, получая при этом натриевую соль 4-(2-{(3,5-бис-трифторметилбензил)-[2-(циклопропилметилпропиламино)-5-трифторметилбензил]амино}пиримидин-5-илокси)масляной кислоты (278 мг), МС (m/z): 691 [M-Na]^-.

Пример 8

(1) К толуолу (5 мл) добавляют 2-фтор-5-трифторметилбензальдегид (650 мг) и гидрохлорид диметиламина (2,76 г), затем добавляют карбонат калия (1,4 г) и смесь перемешивают при 120°С в течение ночи. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры, добавляют этилацетат и воду, смесь разделяют, органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 49:1→4:1), получая при этом 2-диметиламино-5-трифторметилбензальдегид (529 мг). МС (m/z): 218 [M+H]⁺.

(2) 2-Диметиламино-5-трифторметилбензальдегид (144 мг) растворяют в этаноле (10 мл), добавляют боргидрид натрия (224 мг) при комнатной температуре и смесь перемешивают в течение 15 минут. К реакционному раствору добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония и этилацетат, смесь разделяют, органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Образовавшийся остаток растворяют в метиленхлориде (2 мл), добавляют тионилхлорид (58 мкл) при охлаждении льдом и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10 минут. К реакционному раствору добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и этилацетат, смесь разделяют, органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Этил 4-[2-(3,5-бис-трифторметилбензиламино)пиримидин-5-илокси]бутират (200 мг) растворяют в N,N-диметилформамиде (1,5 мл), добавляют гидрид натрия (62%) (26 мг) при охлаждении льдом и смесь перемешивают в течение 15 минут. Затем добавляют раствор полученного выше остатка в N,N-диметилформамиде (1,5 мл) и смесь перемешивают при той же температуре в течение 15 минут. К реакционному раствору добавляют этилацетат и воду, смесь разделяют, органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 19:1→9:1), получая при этом этил 4-{2-[(3,5-бис-трифторметилбензил)-(2-диметиламино-5-трифторометилбензил)амино]пиримидин-5-илокси}бутират (97 мг). МС (m/z): 653 [M+H]⁺.

(3) Этил 4-{2-[(3,5-бис-трифторметилбензил)-(2-диметиламино-5-трифторметилбензил)амино]пиримидин-5-илокси}бутират (90 мг) растворяют в этаноле (2 мл), добавляют 2 н водный раствор гидроксида натрия (207 мкл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Затем добавляют этилацетат и 1 н раствор хлористо-водородной кислоты, смесь разделяют, органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 9:1→1:4), получая при этом 4-{2-[(3,5-бис-трифторметилбензил)-(2-диметиламино-5-трифторметилбензил)амино]пиримидин-5-илокси}масляную кислоту (29 мг). Полученную карбоновую кислоту растворяют в этаноле (0,5 мл), добавляют 2 н водный раствор гидроксида натрия (23 мкл) и реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении, получая при этом натриевую соль сложного этилового эфира 4-{2-[(3,5-бис-трифторметилбензил)-(2-диметиламино-5-трифторметилбензил)амино]пиримидин-5-илокси}масляной кислоты (30 мг). МС (m/z): 623 [M-Na]^-.

Пример 9

(1) 2-Фтор-5-трифторметилбензиламин (2,0 г) растворяют в 1,4-диоксане (10 мл), добавляют N,N-диизопропилэтиламин (2,7 мл) и 5-бром-2-хлорпиримидин (3,02 г) и смесь нагревают с обратным холодильником в течение ночи. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры и концентрируют при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = от 9:1 до 7:3), получая при этом (5-бромпиримидин-2-ил)-(2-фтор-5-трифторметилбензил)амин (1,69 г), МС (m/z): 350/352 [M+H]⁺.

(2) (5-Бромпиримидин-2-ил)-(2-фтор-5-трифторметилбензил)амин (2,10 г) растворяют в N,N-диметилформамиде (10 мл), добавляют гидрид натрия (62,7%) (345 мг) при охлаждении льдом и смесь перемешивают в течение 30 минут, затем добавляют 1-бромметил-3,5-бис-трифторметилбензол (2,76 г) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 45 минут. К реакционному раствору добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и этилацетат, смесь разделяют, органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 1:0→9:1), получая при этом (3,5-бис-трифторметилбензил)-(5-бромпиримидин-2-ил)-(2-фтор-5-трифторметилбензил)амин (3,30 г). МС (m/z): 576/578 [M+H]⁺.

(3) (3,5-Бис-трифторметилбензил)-(5-бромпиримидин-2-ил)-(2-фтор-5-трифторметилбензил)амин (300 мг) растворяют в толуоле (5 мл), добавляют трис(дибензилиденацетон)дипалладий (48 мг), 2-(ди-трет-бутилфосфино)бифенил (62 мг), трет-бутоксид натрия (75 мг) и морфолин (68 мкл) и смесь перемешивают в атмосфере азота при комнатной температуре в течение ночи. К реакционному раствору добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и этилацетат, смесь разделяют, органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищают хроматографией на колонке с NH-силикагелем (гексан:этилацетат = 19:1→9:1), получая при этом (3,5-бис-трифторметилбензил)-(2-фтор-5-трифторметилбензил)-(5-морфолин-4-илпиримидин-2-ил)амин (176 мг). МС (m/z): 583 [M+H]⁺.

Пример 10

(1) (3,5-Бис-трифторметилбензил)-(5-бромпиримидин-2-ил)-(2-фтор-5-трифторметилбензил)амин (300 мг) растворяют в толуоле (5 мл), добавляют трис(дибензилиденацетон)дипалладий (48 мг), 2-(ди-трет-бутилфосфино)бифенил (62 мг), трет-бутоксид натрия (75 мг) и этилпиперидин-4-карбоксилат (120 мкл) и смесь перемешивают в атмосфере азота при комнатной температуре в течение ночи. К реакционному раствору добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и этилацетат, смесь разделяют, органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищают хроматографией на колонке с NH-силикагелем (гексан:этилацетат = 19:1→9:1), получая при этом 1-{2-[(3,5-бис-трифторметилбензил)-(2-фтор-5-трифторметилбензил)амино]пиримидин-5-ил}этил пиперидин-4-карбоксилат (111 мг). МС (m/z): 653 [M+H]⁺.

(2) 1-{2-[(3,5-Бис-трифторметилбензил)-(2-фтор-5-трифторметилбензил)амино]пиримидин-5-ил}этил пиперидин-4-карбоксилат (105 мг) растворяют в этаноле (4 мл), добавляют 1 н водный раствор гидроксида натрия (2 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционному раствору добавляют 1 н раствор хлористо-водородной кислоты и этилацетат, смесь разделяют, органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (хлороформ:метанол = 1:0→9:1), получая при этом 1-{2-[(3,5-бис-трифторметилбензил)-(2-фтор-5-трифторметилбензил)амино]пиримидин-5-ил}пиперидин-4-карбоновую кислоту (81 мг). МС (m/z): 625 [M+H]⁺.

Пример 11

(1) (3,5-Бис-трифторметилбензил)-(5-бромпиримидин-2-ил)-(2-фтор-5-трифторметилбензил)амин (300 мг) растворяют в тетрагидрофуране (3 мл), добавляют сложный этиловый эфир этилкарбаминовой кислоты (67 мг) и гидрид натрия (60%) (23 мг) и смесь перемешивают при 120°С в микроволновой печи мощностью 192 Вт в течение 1 часа, затем добавляют сложный этиловый эфир этилкарбаминовой кислоты (134 мг) и гидрид натрия (60%) (46 мг) и смесь перемешивают при 120°С в микроволновой печи мощностью 192 Вт еще в течение 1 часа. К реакционному раствору добавляют воду и этилацетат, смесь разделяют, органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 1:0→9:1), получая при этом (3,5-бис-трифторметилбензил)-(5-бромпиримидин-2-ил)-(2-этокси-5-трифторметилбензил)амин (220 мг). МС (m/z): 602/604 [M+H]⁺.

(2) (3,5-Бис-трифторметилбензил)-(5-бромпиримидин-2-ил)-(2-этокси-5-трифторметилбензил)амин (210 мг) растворяют в толуоле (5 мл), добавляют трис(дибензилиденацетон)дипалладий (32 мг), 2-(ди-трет-бутилфосфино)бифенил (42 мг), трет-бутоксид натрия (50 мг) и этил пиперидин-4-карбоксилат (80 мкл) и смесь перемешивают в атмосфере азота при комнатной температуре в течение ночи. К реакционному раствору добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и этилацетат, смесь разделяют, органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищают хроматографией на колонке с NH-силикагелем (гексан:этилацетат = 1:0→17:3), получая при этом этил-1-{2-[(3,5-бис-трифторметилбензил)-(2-этокси-5-трифторметилбензил)амино]пиримидин-5-ил}пиперидин-4-карбоксилат (121 мг). МС (m/z): 679 [M+H]⁺.

(3) Этил 1-{2-[(3,5-бис-трифторметилбензил)-(2-этокси-5-трифторметилбензил)амино]пиримидин-5-ил}пиперидин-4-карбоксилат (110 мг) растворяют в этаноле (4 мл), добавляют 1 н водный раствор гидроксида натрия (1 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционному раствору добавляют 1 н раствор хлористо-водородной кислоты и этилацетат, смесь разделяют, органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (хлороформ:метанол = 1:0→9:1), получая при этом 1-{2-[(3,5-бис-трифторметилбензил)-(2-этокси-5-трифторметилбензил)амино]пиримидин-5-ил}пиперидин-4-карбоновую кислоту (63 мг). МС (m/z): 651 [M+H]⁺.

Пример 12

(1) 2-Фтор-5-трифторметилбензальдегид (1 г) растворяют в толуоле (5 мл), добавляют этил-7-этиламиногептаноат (3,98 г) и карбонат калия (2,88 г) и смесь нагревают с обратным холодильником в течение ночи. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры, добавляют воду и этилацетат, смесь разделяют, органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Оборазовавшийся остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 97:3→83:17), получая при этом этил 7-[этил-(2-формил-4-трифторметилфенил)амино]гептаноат (1,29 г). МС (m/z): 374 [M+H]⁺.

(2) Этил 7-[этил-(2-формил-4-трифторметилфенил)амино]гептаноат (1,29 г) растворяют в смешанном растворителе толуола (5 мл) и этанола (1 мл), добавляют боргидрид натрия (156 мг) и смесь перемешивают в течение 2 часов 30 минут. К реакционному раствору добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония и этилацетат, смесь разделяют, органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 9:1→3:1), получая при этом этил 7-[этил-(2-гидроксиметил-4-трифторметилфенил)амино]гептаноат (589 мг). МС (m/z): 376 [M+H]⁺.

(3) Этил 7-[этил-(2-гидроксиметил-4-трифторметилфенил)амино]-гептаноат (580 мг) растворяют в толуоле (10 мл), добавляют тионилхлорид (135 мкл) при охлаждении льдом и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционному раствору добавляют воду и этилацетат, смесь разделяют, органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Образовавшийся остаток растворяют в N,N-диметилформамиде (10 мл), добавляют (3,5-бис-трифторметилбензил)-(5-бромпиримидин-2-ил)амин (740 мг) и трет-бутоксид натрия (178 мг) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К реакционному раствору добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония и этилацетат, смесь разделяют, органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 23:2→41:9), получая при этом этил 7-[(2-{[(3,5-бис-трифторметилбензил)-(5-бромпиримидин-2-ил)амино]метил}-4-трифторметилфенил)этиламино]гептаноат (760 мг). МС (m/z): 757/759 [M+H]⁺.

(4) Этил 7-[(2-{[(3,5-бис-трифторметилбензил)-(5-бромпиримидин-2-ил)амино]метил}-4-трифторметилфенил)этиламино]гептаноат (300 мг) растворяют в толуоле (5 мл), добавляют трис(дибензилиденацетон)-дипалладий (37 мг), 2-(ди-трет-бутилфосфино)бифенил (48 мг), трет-бутоксид натрия (58 мг) и морфолин (53 мкл) и смесь перемешивают в атмосфере азота при комнатной температуре в течение ночи. К реакционному раствору добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и этилацетат, смесь разделяют, органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищают хроматографией на колонке с NH-силикагелем (гексан:этилацетат = 9:1→4:1), получая при этом этил 7-[(2-{[(3,5-бис-трифторметилбензил)-(5-морфолин-4-илпиримидин-2-ил)амино]метил}-4-трифторметилфенил)этиламино]гептаноат (254 мг). МС (m/z): 764 [M+H]⁺.

(5) Этил 7-[(2-{[(3,5-бис-трифторметилбензил)-(5-морфолин-4-илпиримидин-2-ил)амино]метил}-4-трифторметилфенил)этиламино]гептаноат (250 мг) растворяют в этаноле (4 мл), добавляют 1 н водный раствор гидроксида натрия (1 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов 30 минут. К реакционному раствору добавляют 1 н раствор хлористо-водородной кислоты и этилацетат, смесь разделяют, органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (хлороформ:метанол = 1:0→19:1), получая при этом 7-[(2-{[(3,5-бис-трифторметилбензил)-(5-морфолин-4-илпиримидин-2-ил)амино]метил}-4-трифторметилфенил)этиламино]гептановую кислоту (131 мг). Полученную 7-[(2-{[(3,5-бис-трифторметилбензил)-(5-морфолин-4-илпиримидин-2-ил)амино]метил}-4-трифторметилфенил)этиламино]-гептановую кислоту (131 мг) растворяют в этаноле (1 мл), добавляют 1 н водный раствор гидроксида натрия (178 мкл) и концентрируют при пониженном давлении, получая при этом натриевую соль 7-[(2-{[(3,5-бис-трифторметилбензил)-(5-морфолин-4-илпиримидин-2-ил)амино]метил}-4-трифторметилфенил)этиламино]гептановой кислоты (133 мг). МС (m/z): 734 [M-Na]^-.

Пример 13

(1) Этил транс(4-{[(2-{[(3,5-бис-трифторметилбензил)-(5-бромпиримидин-2-ил)амино]метил}-4-трифторметилфенил)этиламино]метил}циклогексил)ацетат (полученный путем обработки соответствующего исходного соединения аналогично примеру 12 (1)-(3)) (2,6 г) растворяют в диметилсульфоксиде (15 мл), добавляют комплекс [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия и дихлорметана (73 мг), ацетат калия (977 мг) и бис(пинаколят)дибор (1,26 г), смесь нагревают до 80°С в атмосфере азота и перемешивают в течение 2 часов. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры, добавляют насыщенный раствор соли и этилацетат, смесь разделяют, органический слой снова промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Образовавшийся остаток растворяют в тетрагидрофуране (30 мл) и по каплям добавляют 30% водный раствор пероксида водорода (30 мл) при охлаждении льдом. Смесь перемешивают в течение 1 часа, добавляют насыщенный водный раствор тиосульфата натрия для поглощения избытка пероксида водорода, затем добавляют воду и этилацетат и смесь разделяют. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = от 19:1 до 7:3), получая при этом этил транс(4-{[2-{[(3,5-бис-трифторметилбензил)-(5-гидроксипиримидин-2-ил)амино]метил}-4-трифторметилфенил)этиламино]метил}циклогексил)ацетат (1,29 г). МС (m/z): 721 [M+H]⁺.

(2) Этил транс(4-{[(2-{[(3,5-бис-трифторметилбензил)-(5-гидроксипиримидин-2-ил)амино]метил}-4-трифторметилфенил)этиламино]метил}циклогексил)ацетат (300 мг) растворяют в N,N-диметилформамиде (4 мл), добавляют 2-бромэтанол (87 мкл) и карбонат калия (172 мг) и смесь перемешивают при 60°С в течение 1 дня. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры, добавляют воду и этилацетат, смесь разделяют, органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 7:3→1:1), получая при этом этил транс[4-({[2-({(3,5-бис-трифторметилбензил)-[5-(2-гидроксиэтокси)пиримидин-2-ил]амино}метил)-4-трифторметилфенил]этиламино}метил)циклогексил]ацетат (138 мг). МС (m/z): 765 [M+H]⁺.

(3) Этил транс[4-({[2-({(3,5-бис-трифторметилбензил)-[5-(2-гидроксиэтокси)пиримидин-2-ил]амино}метил)-4-трифторметилфенил]-этиламино}метил)циклогексил]ацетат (122 мг) растворяют в этаноле (4 мл), добавляют 1 н водный раствор гидроксида натрия (1 мл) и смесь перемешивают при 60°С в течение 2 часов. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры, добавляют 1 н раствор хлористо-водородной кислоты и этилацетат, смесь разделяют, органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 7:3→3:7), получая при этом транс[4-({[2-({(3,5-бис-трифторметилбензил)-[5-(2-гидроксиэтокси)пиримидин-2-ил]амино}метил)-4-трифторметилфенил]этиламино}метил)циклогексил]уксусную кислоту (50 мг). МС (m/z): 737 [M+H]⁺.

Пример 14

Трет-бутил-3-[(2-{[(3,5-бис-трифторметилбензил)-(5-морфолин-4-илпиримидин-2-ил)амино]метил}-4-трифторметилфенил)этиламино]-пропионат (полученный путем обработки соответствующего исходного соединения аналогично примеру 12 (1)-(4)) (205 мг) растворяют в 4 н растворе хлористо-водородной кислоты в этилацетате (5 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционному раствору добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и этилацетат, смесь разделяют, органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 1:1→0:1), получая при этом 3-[(2-{[(3,5-бис-трифторметилбензил)-(5-морфолин-4-илпиримидин-2-ил)амино]метил}-4-трифторметилфенил)этиламино]пропионовую кислоту (133 мг). МС (m/z): 680 [M+H]⁺.

Пример 15

(1) Этил 7-[(2-{[(3,5-бис-трифторметилбензил)-(5-морфолин-4-илпиримидин-2-ил)амино]метил}-4-трифторметилфенил)-(2-трет-бутоксиэтил)амино]гептаноат (полученный путем обработки соответствующего исходного соединения аналогично примеру 12(1)-(4)) (260 мг) растворяют в 4 н растворе хлористо-водородной кислоты в этилацетате (4 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К реакционному раствору добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и этилацетат, смесь разделяют, органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 9:1→3:2), получая при этом этил 7-[(2-ацетоксиэтил)-(2-{[(3,5-бис-трифторметилбензил)-(5-морфолин-4-илпиримидин-2-ил)амино]метил}-4-трифторметилфенил)амино]гептаноат (162 мг). МC (m/z): 822 [M+H]⁺.

(2) Этил 7-[(2-ацетоксиэтил)-(2-{[(3,5-бис-трифторметилбензил)-(5-морфолин-4-илпиримидин-2-ил)амино]метил}-4-трифторметилфенил)-амино]гептаноат (156 мг) растворяют в этаноле (4 мл), добавляют 1 н водный раствор гидроксида натрия (1 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов. К реакционному раствору добавляют 1 н раствор хлористо-водородной кислоты и этилацетат, смесь разделяют, органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (хлороформ:метанол = 1:0→19:1), получая при этом 7-[(2-ацетоксиэтил)-(2-{[(3,5-бис-трифторметилбензил)-(5-морфолин-4-илпиримидин-2-ил)амино]метил}-4-трифторметилфенил)амино]гептановую кислоту (144 мг). Полученную 7-[(2-{[(3,5-бис-трифторметилбензил)-(5-морфолин-4-илпиримидин-2-ил)амино]метил}-4-трифторметилфенил)-(2-гидроксиэтил)амино]гептановую кислоту (144 мг) растворяют в этаноле (1 мл), добавляют 1 н водный раствор гидроксида натрия (172 мкл) и концентрируют при пониженном давлении, получая при этом натриевую соль 7-[(2-{[(3,5-бис-трифторметилбензил)-(5-морфолин-4-илпиримидин-2-ил)амино]метил}-4-трифторметилфенил)-(2-гидроксиэтил)амино]гептановой кислоты (133 мг). МС (m/z): 750 [M-Na]^-.

Пример 16

(1) Этил 6-[(2-{[(3,5-бис-трифторметилбензил)-(5-гидроксипиримидин-2-ил)амино]метил}-4-трифторметилфенил)этиламино]гексаноат (120 мг) растворяют в тетрагидрофуране (1 мл), добавляют 2-метоксиэтанол (21 мкл) и трифенилфосфин (69 мг), затем по каплям добавляют 40% диэтилазодикарбоксилат в толуоле (115 мкл) при охлаждении водой и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляют насыщенный раствор соли и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищают хроматографией на колонке с NH-силикагелем (гексан:этилацетат = 6:1), получая при этом этил-6-{[2-({(3,5-бис-трифторметилбензил)-[5-(2-метоксиэтокси)пиримидин-2-ил]амино}метил)-4-трифторметилфенил]этиламино}гексаноат (120 мг). МС (m/z): 739 [M+H]⁺.

(2) Этил 6-{[2-({(3,5-бис-трифторметилбензил)-[5-(2-метоксиэтокси)пиримидин-2-ил]амино}метил)-4-трифторметилфенил]этиламино}гексаноат (113 мг) растворяют в смешанном растворителе этанола (2 мл) и тетрагидрофурана (1 мл), добавляют 1 М водный раствор гидроксида натрия (1 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционный раствор делают слабо кислым, добавляя 10% водный раствор лимонной кислоты, смесь экстрагируют этилацетатом, органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (хлороформ:метанол = 1:0→49:1), получая при этом 6-{[2-({(3,5-бис-трифторметилбензил)-[5-(2-метоксиэтокси)пиримидин-2-ил]амино}метил)-4-трифторметилфенил]этиламино}гексановую кислоту (111 мг). МС (m/z): 711 [M+H]⁺.

(3) 6-{[2-({(3,5-Бис-трифторметилбензил)-[5-(2-метоксиэтокси)пиримидин-2-ил]амино}метил)-4-трифторметилфенил]этиламино}гексановую кислоту (105 мг) растворяют в этаноле (1 мл), добавляют 2 М водный раствор гидроксида натрия (74 мкл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 минут. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении, получая при этом натриевую соль 6-{[2-({(3,5-бис-трифторметилбензил)-[5-(2-метоксиэтокси)пиримидин-2-ил]амино}метил)-4-трифторметилфенил]этиламино}гексановой кислоты (102 мг). МС (m/z): 709 [M-Na]^-.

Пример 17

(1) (2-Бромтрифторметилфенил)метанол (5 г) растворяют в N,N-диметилформамиде (45 мл), добавляют ацетат палладия (440 мг), 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен (2,17 г) и триэтиламин (5 мл) и смесь перемешивают в потоке монооксида углерода при комнатной температуре в течение 5 минут и при 90°С в течение 1 дня. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры, добавляют 1 н раствор хлористо-водородной кислоты и этилацетат, смесь разделяют, органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 4:1→3:2), получая при этом 6-трифторметил-3Н-изобензофуран-1-он (2,77 г). МС (m/z): 203 [M+H]⁺.

(2) 6-Трифторметил-3Н-изобензофуран-1-он (1,77 г) растворяют в метиленхлориде (20 мл), смесь охлаждают до -78°С, добавляют 1,0 М раствор гидрида диизобутилалюминия в толуоле (19,5 мл) и смесь перемешивают в течение 1 часа 20 минут. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры, добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония и этилацет, смесь разделяют, органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 4:1→3:2), получая при этом 6-трифторметил-1,3-дигидроизобензофуран-1-ол (1,36 г). МС (m/z): 187 [M+H-H₂O]⁺.

(3) 6-Трифторметил-1,3-дигидроизобензофуран-1-ол (4,12 г) растворяют в 1,2-дихлорэтане (75 мл), добавляют 3,5-бис-трифторметилбензиламин (5,89 г), боргидрид триацетоксинатрия (9,0 г) и уксусную кислоту (2,3 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционному раствору добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и этилацетат, смесь разделяют, органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 7:3→1:1), получая при этом {2-[(3,5-бис-трифторметилбензиламино)метил]-4-трифторметилфенил}метанол (7,06 г). МС (m/z): 432 [M+H]⁺.

(4) {2-[(3,5-Бис-трифторметилбензиламино)метил]-4-трифторметилфенил}метанол (7,0 г) растворяют в толуоле (70 мл), добавляют 5-бром-2-хлорпиримидин (4,7 г) и N,N-диизопропилэтиламин (4,23 мл) и смесь нагревают в обратным холодильником в течение 3 дней. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры, добавляют воду и этилацетат, смесь разделяют, органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 4:1→3:2), получая при этом (2-{[(3,5-бис-трифторметилбензил)-(5-бромпиримидин-2-ил)амино]метил}-4-трифторметилфенил)метанол (7,37 г). МС (m/z): 588/590 [M+H]⁺.

(5) (2-{[(3,5-Бис-трифторметилбензил)-(5-бромпиримидин-2-ил)амино]метил}-4-трифторметилфенил)метанол (225 мг) растворяют в ацетоне (5 мл), добавляют 1,94 М раствор реагента Джонса (290 мкл) при охлаждении льдом и смесь перемешивают в течение 30 минут. К реакционному раствору добавляют гидросульфит натрия, воду и этилацетат, смесь разделяют, органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (хлороформ:метанол = 1:0→9:1), получая при этом 2-{[(3,5-бис-трифторметилбензил)-(5-бромпиримидин-2-ил)амино]метил}-4-трифторметилбензойную кислоту (181 мг). МС (m/z): 602/604 [M+H]⁺.

(6) 2-{[(3,5-Бис-трифторметилбензил)-(5-бромпиримидин-2-ил)амино]метил}-4-трифторметилбензойную кислоту (1 г) растворяют в тетрагидрофуране (10 мл), добавляют дифеноксифосфинилазид (540 мкл), триэтиламин (695 мкл) и этанол (6 мл) и смесь нагревают, перемешивая, при 60°С в течение 3 дней. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры, добавляют 1 н раствор хлористо-водородной кислоты и этилацетат, смесь разделяют, органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 1:0→4:1 → хлороформ:метанол = 4:1), получая при этом этил (2-{[(3,5-бис-трифторметилбензил)-(5-бромпиримидин-2-ил)амино]метил}-4-трифторметилфенил)карбамат (660 мг). МС (m/z): 645/647 [M+H]⁺.

(7) Этил (2-{[(3,5-бис-трифторметилбензил)-(5-бромпиримидин-2-ил)амино]метил}-4-трифторметилфенил)карбамат (980 мг) растворяют в N,N-диметилформамиде (10 мл), добавляют гидрид натрия (60%) (91 мг) при охлаждении льдом и смесь перемешивают в течение 30 минут, затем добавляют этилиодид (182 мкл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Добавляют воду и этилацетат, смесь разделяют, органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 19:1→4:1, получая при этом этил (2-{[(3,5-бис-трифторметилбензил)-(5-бромпиримидин-2-ил)амино]метил}-4-трифторметилфенил)этилкарбамат (425 мг). МС (m/z): 673/675 [M+H]⁺.

(8) Этил (2-{[(3,5-бис-трифторметилбензил)-(5-бромпиримидин-2-ил)амино]метил}-4-трифторметилфенил)карбамат (412 мг) растворяют в толуоле (5 мл), добавляют трис(дибензилиденацетон)дипалладий (112 мг), 2-(ди-трет-бутилфосфино)бифенил (146 мг), трет-бутоксид натрия (176 мг) и этилпиперидин-4-карбоксилат (140 мкл) и смесь перемешивают в атмосфере азота при комнатной температуре в течение ночи. К реакционному раствору добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и этилацетат, смесь разделяют, органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищают хроматографией на колонке с NH-силикагелем (гексан:этилацетат = 19:1→4:1), получая при этом 1-(2-{(3,5-бис-трифторметилбензил)-[2-(этоксикарбонилэтиламино)-5-трифторметилбензил]амино}пиримидин-5-ил)этил пиперидин-4-карбоксилат (72 мг). МС (m/z): 750 [M+H]⁺.

(9) 1-(2-{(3,5-Бис-трифторметилбензил)-[2-(этоксикарбонилэтиламино)-5-трифторметилбензил]амино}пиримидин-5-ил)этилпиперидин-4-карбоксилат (70 мг) растворяют в этаноле (4 мл), добавляют 1 н водный раствор гидроксида натрия (1 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционному раствору добавляют 1 н раствор хлористо-водородной кислоты и этилацетат, смесь разделяют, органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (хлороформ:метанол = 1:0→9:1), получая при этом 1-(2-{(3,5-бис-трифторметилбензил)-[2-(этоксикарбонилэтиламино)-5-трифторметилбензил]амино}пиримидин-5-ил)пиперидин-4-карбоновую кислоту (44 мг). Полученную 1-(2-{(3,5-бис-трифторметилбензил)-[2-(этоксикарбонилэтиламино)-5-трифторметилбензил]амино}пиримидин-5-ил)пиперидин-4-карбоновую кислоту (44 мг) растворяют в этаноле (1 мл), добавляют 1 н водный раствор гидроксида натрия (44 мкл) и смесь концентрируют при пониженном давлении, получая при этом натриевую соль 1-(2-{(3,5-бис-трифторметилбензил)-[2-(этоксикарбонилэтиламино)-5-трифторметилбензил]амино}пиримидин-5-ил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (45 мг). МС (m/z): 720 [M-Na]^-.

Пример 18

(1) Этил (2-{[(3,5-бис-трифторметилбензил)-(5-бромпиримидин-2-ил)амино]метил}-4-трифторметилфенил)карбамат (614 мг) растворяют в толуоле (6,5 мл), добавляют трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (87 мг), 2-(ди-трет-бутилфосфино)бифенил (114 мг), морфолин (166 мкл) и трет-бутоксид натрия (183 мг) и смесь перемешивают в потоке азота при 60°С в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляют насыщенный раствор соли и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищают хроматографией на колонке с NH-силикагелем (гексан:этилацетат = 9:1→4:1), получая при этом этил (2-{[(3,5-бис-трифторметилбензил)-(5-морфолин-4-илпиримидин-2-ил)амино]метил}-4-трифторметилфенил)карбамат (476 мг). МС (m/z): 652 [M+H]⁺.

(2) Этил (2-{[(3,5-бис-трифторметилбензил)-(5-морфолин-4-илпиримидин-2-ил)амино]метил}-4-трифторметилфенил)карбамат (140 мг) растворяют в N,N-диметилформамиде (1 мл), добавляют гидрид натрия (63%) (12 мг) при охлаждении льдом и смесь перемешивают при той же температуре в течение 30 минут. К реакционной смеси добавляют этил 5-бромпентаноат (68 мкл) и смесь перемешивают при температуре от 0°С до комнатной температуры в течение ночи. К реакционной смеси добавляют насыщенный раствор соли, смесь экстрагируют этилацетатом, органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 2:1), получая при этом этил 5-[(2-{[(3,5-бис-трифторметилбензил)-(5-морфолин-4-илпиримидин-2-ил)амино]метил}-4-трифторметилфенил)этоксикарбониламино]пентаноат (137 мг). МС (m/z): 780 [M+H]⁺.

(3) Этил 5-[(2-{[(3,5-бис-трифторметилбензил)-(5-морфолин-4-илпиримидин-2-ил)амино]метил}-4-трифторметилфенил)этоксикарбониламино]пентаноат (134 мг) растворяют в метаноле (1 мл), добавляют 1 М водный раствор гидроксида натрия (1 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа 30 минут. Реакционный раствор делают слабо кислым, добавляя 10% водный раствор лимонной кислоты, смесь экстрагируют этилацетатом, органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (хлороформ:метанол = 19:1), получая при этом 5-[(2-{[(3,5-бис-трифторметилбензил)-(5-морфолин-4-илпиримидин-2-ил)амино]метил}-4-трифторметилфенил)этоксикарбониламино]пентановую кислоту (123 мг). МС (m/z): 752 [M+H]⁺.

Пример 19

(1) 2-{[(3,5-Бис-трифторметилбензил)-(5-бромпиримидин-2-ил)амино]метил}-4-трифторметилбензойную кислоту (2,5 г) растворяют в тетрагидрофуране (25 мл), добавляют дифеноксифосфинилазид (1,34 мл), триэтиламин (174 мл) и бензиловый спирт (1,3 мл) и смесь нагревают, перемешивая при 60°С в течение ночи. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры, добавляют 1 н раствор хлористо-водородной кислоты и этилацетат, смесь разделяют, органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 1:0→9:1→4:1), получая при этом бензил (2-{[(3,5-бис-трифторметилбензил)-(5-бромпиримидин-2-ил)амино]метил}-4-трифторметилфенил)карбамат (2,66 г). МС (m/z): 707/709 [M+H]⁺.

(2) Бензил (2-{[(3,5-бис-трифторметилбензил)-(5-бромпиримидин-2-ил)амино]метил}-4-трифторметилфенил)карбамат (1,5 г) растворяют в N,N-диметилформамиде (15 мл), добавляют гидрид натрия (60%) (127 мг) при охлаждении льдом и смесь перемешивают в течение 30 минут, затем добавляют этилиодид (255 мкл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Добавляют воду и этилацетат, смесь разделяют, органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 1:0→17:3), получая при этом бензил (2-{[(3,5-бис-трифторметилбензил)-(5-бромпиримидин-2-ил)амино]метил}-4-трифторметилфенил)этилкарбамат (1,30 г). МС (m/z): 735/737 [M+H]⁺.

(3) Бензил (2-{[(3,5-бис-трифторметилбензил)-(5-бромпиримидин-2-ил)амино]метил}-4-трифторметилфенил)этилкарбамат (1,28 г) растворяют в толуоле (15 мл), добавляют трис(дибензилиденацетон)дипалладий (159 мг), 2-(ди-трет-бутилфосфино)бифенил (208 мг), трет-бутоксид натрия (250 мг) и морфолин (230 мкл) и смесь перемешивают в атмосфере азота при комнатной температуре в течение ночи. К реакционному раствору добавляют трис(дибензилиденацетон)дипалладий (159 мг), 2-(ди-трет-бутилфосфино)бифенил (208 мг) и трет-бутоксид натрия (250 мг) и смесь перемешивают в течение 3 часов 30 минут. К реакционному раствору добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и этилацетат, смесь разделяют, органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищают хроматографией на колонке с NH-силикагелем (гексан:этилацетат = 19:1→4:1), получая при этом бензил (2-{[(3,5-бис-трифторметилбензил)-(5-морфолин-4-илпиримидин-2-ил)амино]метил}-4-трифторметилфенил)этилкарбамат (724 мг). МС (m/z): 742 [M+H]⁺.

(4) Бензил (2-{[(3,5-бис-трифторметилбензил)-(5-морфолин-4-илпиримидин-2-ил)амино]метил}-4-трифторметилфенил)этилкарбамат (720 мг) растворяют в этаноле (10 мл), добавляют 10% палладированный уголь (200 мг) и смесь перемешивают в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 2 часов. Катализатор удаляют фильтрованием и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищают хроматографией на колонке с NH-силикагелем (гексан:этилацетат = от 9:1 до 7:3), получая при этом (3,5-бис-трифторметилбензил)-(2-этиламино-5-трифторметилбензил)-(5-морфолин-4-илпиримидин-2-ил)амин (569 мг). МС (m/z): 608 [M+H]⁺.

(5) (3,5-Бис-трифторметилбензил)-(2-этиламино-5-трифторметилбензил)-(5-морфолин-4-илпиримидин-2-ид)амин (200 мг) и триэтиламин (55 мкл) растворяют в метиленхлориде (5 мл), добавляют трифосген (39 мг) при охлаждении льдом и смесь перемешивают в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 30 минут. К реакционному раствору добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и хлороформ, смесь разделяют, органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Образовавшийся остаток растворяют в тетрагидрофуране (5 мл), добавляют трет-бутил 3-гидроксипропионат (73 мкл) и гидрид натрия (60%) (20 мг) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К реакционному раствору добавляют воду и этилацетат, смесь разделяют, органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = от 9:1 до 7:3), получая при этом трет-бутил 3[(2-{[(3,5-бис-трифторметилбензил)-(5-морфолин-4-илпиримидин-2-ил)амино]метил}-4-трифторметилфенил)этилкарбамоилокси]пропионат (120 мг). МС (m/z): 780 [M+H]⁺.

(6) Трет-бутил 3-[(2-{[(3,5-бис-трифторметилбензил)-(5-морфолин-4-илпиримидин-2-ил)амино]метил}-4-трифторметилфенил)этилкарбамоилокси]пропионат (114 мг) растворяют в 4 н растворе хлористо-водородной кислоты в этилацетате (5 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа 30 минут. Затем добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и этилацетат, смесь разделяют, органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (хлороформ:метанол = 1:0→19:1), получая при этом 3-[(2-{[(3,5-бис-трифторметилбензил)-(5-морфолин-4-илпиримидин-2-ил)амино]метил}-4-трифторметилфенил)этилкарбамоилокси]пропионовую кислоту (81 мг). Полученную 3-[(2-{[(3,5-бис-трифторметилбензил)-(5-морфолин-4-илпиримидин-2-ил)амино]метил}-4-трифторметилфенил)этилкарбамоилокси]пропионовую кислоту (81 мг) растворяют в этаноле (1 мл), добавляют 1 н водный раствор гидроксида натрия (115 мкл) и концентрируют при пониженном давлении, получая при этом натриевую соль 3-[(2-{[(3,5-бис-трифторметилбензил)-(5-морфолин-4-илпиримидин-2-ил)амино]метил}-4-трифторметилфенил)этилкарбамоилокси]пропионовой кислоты (78 мг). МС (m/z): 722 [M-Na]^-.

Пример 20

(1) (3,5-Бис-трифторметилбензил)-(2-этиламино-5-трифторметилбензил)-(5-морфолин-4-илпиримидин-2-ил)амин (400 мг) растворяют в метиленхлориде (5 мл), добавляют триэтиламин (110 мкл) и трифосген (78 мг) при охлаждении льдом и смесь перемешивают в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционному раствору добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и хлороформ, смесь разделяют, органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Образовавшийся остаток растворяют в тетрагидрофуране (5 мл), добавляют гидрохлорид сложного метилового эфира (S)-2-амино-3-трет-бутоксипропионовой кислоты (279 мг) и триэтиламин (183 мкл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 дня. К реакционному раствору добавляют воду и этилацетат, смесь разделяют, органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 1:1→3:7), получая при этом метил (S)-2-[3-(2-{[(3,5-бис-трифторметилбензил)-(5-морфолин-4-илпиримидин-2-ил)амино]метил}-4-трифторметилфенил)-3-этилуреидо]-3-трет-бутоксипропионат (462 мг). МС (m/z): 809 [M+H]⁺.

(2) Метил (S)-2-[3-(2-{[(3,5-бис-трифторметилбензил)-(5-морфолин-4-илпиримидин-2-ил)амино]метил}-4-трифторметилфенил)-3-этилуреидо]-3-трет-бутоксипропионат (455 мг) растворяют в 4 н растворе хлористо-водородной кислоты в диоксане (5 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 8 часов. К реакционному раствору добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и этилацетат, смесь разделяют, органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 1:1→0:1), получая при этом метил (S)-2-[3-(2-{[(3,5-бис-трифторметилбензил)-(5-морфолин-4-илпиримидин-2-ил)амино]метил}-4-трифторметилфенил)-3-этилуреидо]-3-гидроксипропионат (285 мг). МС (m/z): 753 [M+H]⁺.

(3) Метил (S)-2-[3-(2-{[(3,5-бис-трифторметилбензил)-(5-морфолин-4-илпиримидин-2-ил)амино]метил}-4-трифторметилфенил)-3-этилуреидо]-3-гидроксипропионат (280 мг) и пиридин (72 мкл) растворяют в метиленхлориде (5 мл) и смесь охлаждают до -20°С, затем добавляют ангидрид трифторметансульфоновой кислоты (150 мкл) и смесь перемешивают при -20°С в течение 1 часа 30 минут. К реакционному раствору добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и этилацетат, смесь разделяют, органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищают хроматографией на колонке с NH-силикагелем (гексан:этилацетат = 4:1→1:1), получая при этом метил (S)-2-[(2-{[(3,5-бис-трифторметилбензил)-(5-морфолин-4-илпиримидин-2-ил)амино]метил}-4-трифторметилфенил)этиламино]-4,5-дигидрооксазол-4-карбоксилат (197 мг). МС (m/z): 735 [M+H]⁺.

(4) Метил (S)-2-[(2-{[(3,5-бис-трифторметилбензил)-(5-морфолин-4-илпиримидин-2-ил)амино]метил}-4-трифторметилфенил)этиламино]-4,5-дигидрооксазол-4-карбоксилат (190 мг) растворяют в метаноле (4 мл), добавляют 1 н водный раствор гидроксида натрия (1 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционному раствору добавляют 1 н раствор хлористо-водородной кислоты и этилацетат, смесь разделяют, органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (хлороформ:метанол = 1:0→4:1), получая при этом (S)-2-[(2-{[(3,5-бис-трифторметилбензил)-(5-морфолин-4-илпиримидин-2-ил)амино]метил}-4-трифторметилфенил)этиламино]-4,5-дигидрооксазол-4-карбоновую кислоту (130 мг). Полученную (S)-2-[(2-{[(3,5-бис-трифторметилбензил)-(5-морфолин-4-илпиримидин-2-ил)амино]метил}-4-трифторметилфенил)этиламино]-4,5-дигидрооксазол-4-карбоновую кислоту (130 мг) растворяют в этаноле (1 мл), добавляют 1 н водный раствор гидроксида натрия (180 мкл) и концентрируют при пониженном давлении, получая при этом натриевую соль (S)-2-[(2-{[(3,5-бис-трифторметилбензил)-(5-морфолин-4-илпиримидин-2-ил)амино]метил}-4-трифторметилфенил)этиламино]-4,5-дигидрооксазол-4-карбоновой кислоты (120 мг). МС (m/z): 729 [M-Na]^-.

Пример 21

(1) (3,5-Бис-трифторметилбензил)-(2-этиламино-5-трифторметилбензил)-(5-морфолин-4-илпиримидин-2-ил)амин (164 мг) растворяют в метиленхлориде (5 мл), добавляют этил 6-(хлорформил)гексаноат (67 мг) и триэтиламин (26 мкл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционному раствору добавляют 1 н раствор хлористо-водородной кислоты и этилацетат, смесь разделяют, органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 17:3→7:3), получая при этом этил 6-[(2-{[(3,5-бис-трифторметилбензил)-(5-морфолин-4-илпиримидин-2-ил)амино]метил}-4-трифторметилфенил)этилкарбамоил]гексаноат (147 мг). МС (m/z): 778 [M+H]⁺.

(2) Этил-6-[(2-{[(3,5-бис-трифторметилбензил)-(5-морфолин-4-илпиримидин-2-ил)амино]метил}-4-трифторметилфенил)этилкарбамоил]гексаноат (140 мг) растворяют в этаноле (4 мл), добавляют 1 н водный раствор гидроксида натрия (1 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционному раствору добавляют 1 н раствор хлористо-водородной кислоты и этилацетат, смесь разделяют, органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (хлороформ:метанол = 1:0→9:1), получая при этом 6-[(2-{[(3,5-бис-трифторметилбензил)-(5-морфолин-4-илпиримидин-2-ил)амино]метил}-4-трифторметилфенил)этилкарбамоил]гексановую кислоту (137 мг). МС (m/z): 750 [M+H]⁺.

Пример 22

(1) 2-{[(3,5-Бис-трифторметилбензил)-(5-бромпиримидин-2-ил)амино]метил}-4-трифторметилбензойную кислоту (250 мг) растворяют в тетрагидрофуране (5 мл), добавляют трет-бутил 3-этиламинопропионат (103 мг), дигидрат 1-гидроксибензотриазола (81 мг), гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (114 мг) и триэтиламин (83 мкл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К реакционному раствору добавляют воду и этилацетат, смесь разделяют, органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 19:1→4:1), получая при этом трет-бутил 3-[(2-{[(3,5-бис-трифторметилбензил)-(5-бромпиримидин-2-ил)амино]метил}-4-трифторметилбензоил)этиламино]пропионат (310 мг). МС (m/z): 757/759 [M+H]⁺.

(2) Трет-бутил 3-[(2-{[(3,5-бис-трифторметилбензил)-(5-бромпиримидин-2-ил)амино]метил}-4-трифторметилбензоил)этиламино]пропионат (300 мг) растворяют в толуоле (5 мл), добавляют трис(дибензилиденацетон)дипалладий (36 мг), 2-(ди-трет-бутилфосфино)бифенил (47 мг), трет-бутоксид натрия (57 мг) и морфолин (52 мкл) и смесь перемешивают в атмосфере азота при комнатной температуре в течение ночи. К реакционному раствору добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и этилацетат, смесь разделяют, органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищают хроматографией на колонке с NH-силикагелем (гексан:этилацетат = 17:3→7:3) и затем хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 4:1→3:2), получая при этом трет-бутил 3-[(2-{[(3,5-бис-трифторметилбензил)-(5-морфолин-4-илпиримидин-2-ил)амино]метил}-4-трифторметилбензоил)этиламино]пропионат (13,3 мг). МС (m/z): 764 [M+H]⁺.

(3) Трет-бутил 3-[(2-{[(3,5-бис-трифторметилбензил)-(5-морфолин-4-илпиримидин-2-ил)амино]метил}-4-трифторметилбензоил)этиламино]пропионат (13,3 мг) растворяют в 4 н растворе хлористо-водородной кислоты в этилацетате (2 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов. Затем добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и этилацетат, смесь разделяют, органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении, получая при этом 3-[(2-{[(3,5-бис-трифторметилбензил)-(5-морфолин-4-илпиримидин-2-ил)амино]метил}-4-трифторметилбензоил)этиламино]пропионовую кислоту (12 мг). МС (m/z): 780 [M+H]⁺.

Пример 23

(1) (3,5-Бис-трифторметилбензил)-(5-бромпиримидин-2-ил)амин (8,55 г) растворяют в N,N-диметилформамиде (20 мл), добавляют гидрид натрия (60%) (855 мг) при охлаждении льдом и смесь перемешивают в течение 15 минут. К реакционному раствору добавляют 2-бромметил-1-фтор-4-трифторметилбензол (5 г) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К реакционному раствору добавляют воду и этилацетат, смесь разделяют, органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 1:0→9:1), получая при этом (3,5-бис-трифторметилбензил)-(5-бромпиримидин-2-ил)-(2-фтор-5-трифторметилбензил)амин (11,1 г). МС (m/z): 576/578 [M+H]⁺.

(2) (3,5-Бис-трифторметилбензил)-(5-бромпиримидин-2-ил)-(2-фтор-5-трифторметилбензил)амин (11,1 г) растворяют в тетрагидрофуране (20 мл), добавляют бензиловый спирт (6 мл) и гидрид натрия (60%) (2,32 г) и смесь нагревают с обратным холодильником в течение ночи. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры, добавляют воду и этилацетат, смесь разделяют, органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 97:3→9:1), получая при этом (2-бензилокси-5-трифторметилбензил)-(3,5-бис-трифторметилбензил)-(5-бромпиримидин-2-ил)амин (12,9 г). МС (m/z): 664/666 [M+H]⁺.

(3) (2-Бензилокси-5-трифторметилбензил)-(3,5-бис-трифторметилбензил)-(5-бромпиримидин-2-ил)амин (12,9 г) растворяют в диметилсульфоксиде (150 мл), добавляют комплекс [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия и дихлорметана (3,17 г), ацетат калия (5,71 г) и бис(пинаколят)дибор (9,85 г) и смесь нагревают до 80°С в атмосфере азота в течение 1 часа 30 минут. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры, добавляют насыщенный раствор соли и этилацетат, смесь разделяют, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Образовавшийся остаток растворяют в тетрагидрофуране (150 мл) и по каплям добавляют 30% водный раствор пероксида водорода (40 мл) при охлаждении льдом. Через 2 часа добавляют насыщенный водный раствор тиосульфата натрия для поглощения избытка пероксида водорода, затем добавляют этилацетат и смесь разделяют. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = от 9:1 до 7:3), получая при этом 2-[(2-бензилокси-5-трифторметилбензил)-(3,5-бис-трифторметилбензил)амино]пиримидин-5-ол (7,68 г). МС (m/z): 602 [M+H]⁺.

(4) 2-[(2-Бензилокси-5-трифторметилбензил)-(3,5-бис-трифторметилбензил)амино]пиримидин-5-ол (7,68 г) растворяют в N,N-диметилформамиде (100 мл), добавляют этил 4-бромбутират (2,3 мл) и карбонат калия (2,22 г) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К реакционному раствору добавляют этил 4-бромбутират (2,3 мл) и карбонат калия (2,22 г) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 дней. К реакционному раствору добавляют воду и этилацетат, смесь разделяют, органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 9:1→4:1), получая при этом этил 4-{2-[(2-бензилокси-5-трифторметилбензил)-(3,5-бис-трифторметилбензил)амино]пиримидин-5-илокси}бутират в виде неочищенного продукта (11,3 г). МС (m/z): 716 [M+H]⁺.

(5) Неочищенный этил 4-{2-[(2-бензилокси-5-трифторметилбензил)-(3,5-бис-трифторметилбензил)амино]пиримидин-5-илокси}бутират (11,3 г) растворяют в этаноле (100 мл), добавляют 10% палладированный уголь (3 г) и смесь перемешивают в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 2 часов. Катализатор удаляют фильтрованием и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 19:1→4:1), получая при этом этил 4-{2-[(3,5-бис-трифторметилбензил)-(2-гидрокси-5-трифторметилбензил)амино]пиримидин-5-илокси}бутират (6,03 г). МС (m/z): 626 [M+H]⁺.

(6) Этил 4-{2-[(3,5-бис-трифторметилбензил)-(2-гидрокси-5-трифторметилбензил)амино]пиримидин-5-илокси}бутират (200 мг) растворяют в этаноле (4 мл), добавляют 1 н водный раствор гидроксида натрия (1 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. К реакционному раствору добавляют 1 н раствор хлористо-водородной кислоты и этилацетат, смесь разделяют, органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (хлороформ:метанол = 1:0→19:1), получая при этом 4-{2-[(3,5-бис-трифторметилбензил)-(2-гидрокси-5-трифторметилбензил)амино]пиримидин-5-илокси}масляную кислоту (182 мг). Полученную 4-{2-[(3,5-бис-трифторметилбензил)-(2-гидрокси-5-трифторметилбензил)амино]пиримидин-5-илокси}масляную кислоту (184 мг) растворяют в этаноле (5 мл), добавляют 1 н водный раствор гидроксида натрия (305 мкл) и концентрируют при пониженном давлении, получая при этом натриевую соль 4-{2-[(3,5-бис-трифторметилбензил)-(2-гидрокси-5-трифторметилбензил)амино]пиримидин-5-илокси}масляной кислоты (184 мг). МС (m/z): 598 [M+H]⁺.

Пример 24

(1) Этил 4-{2-[(3,5-бис-трифторметилбензил)-(2-гидрокси-5-трифторметилбензил)амино]пиримидин-5-илокси}бутират (300 мг) и 3-пентанол (63 мг) растворяют в тетрагидрофуране (4 мл), по каплям добавляют трифенилфосфин (189 мг) и 40% диэтилазодикарбоксилат в толуоле (130 мкл) при охлаждении льдом и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Затем добавляют воду и этилацетат, смесь разделяют, органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 1:0→9:1), получая при этом этил 4-(2-{(3,5-бис-трифторметилбензил)-[2-(1-этилпропокси)-5-трифторметилбензил]амино}пиримидин-5-илокси)бутират (195 мг). МС (m/z): 696 [M+H]⁺.

(2) Этил 4-(2-{(3,5-бис-трифторметилбензил)-[2-(1-этилпропокси)-5-трифторметилбензил]амино}пиримидин-5-илокси)бутират (190 мг) растворяют в этаноле (5 мл), добавляют 1 н водный раствор гидроксида натрия (1 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов 30 минут. К реакционному раствору добавляют 1 н раствор хлористо-водородной кислоты и этилацетат, смесь разделяют, органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (хлороформ:метанол = 1:0→93:7), получая при этом 4-(2-{(3,5-бис-трифторметилбензил)-[2-(1-этилпропокси)-5-трифторметилбензил]амино}пиримидин-5-илокси)масляную кислоту (158 мг). Полученную 4-(2-{(3,5-бис-трифторметилбензил)-[2-(1-этилпропокси)-5-трифторметилбензил]амино}пиримидин-5-илокси)масляную кислоту (158 мг) растворяют в этаноле (1 мл), добавляют 1 н водный раствор гидроксида натрия (237 мкл) и концентрируют при пониженном давлении, получая при этом натриевую соль 4-(2-{(3,5-бис-трифторметилбензил)-[2-(1-этилпропокси)-5-трифторметилбензил]амино}пиримидин-5-илокси)масляной кислоты (149 мг). МС (m/z): 666 [M-Na]^-.

Пример 25

(1) Этил 4-{2-[(3,5-бис-трифторметилбензил)-(2-гидрокси-5-трифторметилбензил)амино]пиримидин-5-илокси}бутират (200 мг) растворяют в N,N-диметилформамиде (3 мл), добавляют 2-хлорпиримидин (45 мг) и карбонат калия (55 мг) и смесь перемешивают при 85°С в течение ночи. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры, добавляют воду и этилацетат, смесь разделяют, органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 41:9→13:7), получая при этом этил-4-(2-{(3,5-бис-трифторметилбензил)-[2-(пиримидин-2-илокси)-5-трифторметилбензил]амино}пиримидин-5-илокси)бутират (120 мг). МС (m/z): 704 [M+H]⁺.

(2) Этил 4-(2-{(3,5-бис-трифторметилбензил)-[2-(пиримидин-2-илокси)-5-трифторметилбензил]амино}пиримидин-5-илокси)бутират (115 мг) растворяют в этаноле (4 мл), добавляют 1 н водный раствор гидроксида натрия (1 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционному раствору добавляют 1 н раствор хлористо-водородной кислоты и этилацетат, смесь разделяют, органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (хлороформ:метанол = 1:0→9:1), получая при этом 4-(2-{(3,5-бис-трифторметилбензил)-[2-(пиримидин-2-илокси)-5-трифторметилбензил]амино}пиримидин-5-илокси)масляную кислоту (96 мг). МС (m/z): 676 [M+H]⁺.

Пример 26

(1) Этил 4-{2-[(3,5-бис-трифторметилбензил)-(2-гидрокси-5-трифторметилбензил)амино]пиримидин-5-илокси}бутират (3 г) и пиридин (580 мкл) растворяют в метиленхлориде (45 мл), добавляют ангидрид трифторметансульфоновой кислоты (1,2 мл) при охлаждении льдом и смесь перемешивают в атмосфере азота в течение 2 часов. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры, добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и этилацетат, смесь разделяют, органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 19:1→4:1), получая при этом этил 4-{2-[(3,5-бис-трифторметилбензил)-(2-трифторметансульфонилокси-5-трифторметилбензил)амино]пиримидин-5-илокси}бутират (3,44 г). МС (m/z): 758 [M+H]⁺.

(2) Этил 4-{2-[(3,5-бис-трифторметилбензил)-(2-трифторметансульфонилокси-5-трифторметилбензил)амино]пиримидин-5-илокси}бутират (200 мг) растворяют в 1,4-диоксане (3 мл), добавляют фенилборат (64 мг), комплекс [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия и дихлорметана (22 мг) и карбонат цезия (172 мг) и смесь перемешивают в атмосфере азота при 80°С в течение ночи. К реакционному раствору добавляют воду и этилацетат, смесь разделяют, органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищают хроматографией на колонке с NH-силикагелем (гексан:этилацетат = 19:1→17:3), получая при этом этил 4-{2-[(3,5-бис-трифторметилбензил)-(4-трифторметилбифенил-2-илметил)амино]пиримидин-5-илокси}бутират (192 мг). МС (m/z): 686 [M+H]⁺.

(3) Этил 4-{2-[(3,5-бис-трифторметилбензил)-(4-трифторметилбифенил-2-илметил)амино]пиримидин-5-илокси}бутират (185 мг) растворяют в этаноле (4 мл), добавляют 1 н водный раствор гидроксида натрия (1 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционному раствору добавляют 1 н раствор хлористо-водородной кислоты и этилацетат, смесь разделяют, органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (хлороформ:метанол = 1:0→19:1), получая при этом 4-{2-[(3,5-бис-трифторметилбензил)-(4-трифторметилбифенил-2-илметил)амино]пиримидин-5-илокси}масляную кислоту (160 мг). Полученную 4-{2-[(3,5-бис-трифторметилбензил)-(4-трифторметилбифенил-2-илметил)амино]пиримидин-5-илокси}масляную кислоту (160 мг) растворяют в этаноле (1 мл), добавляют 1 н водный раствор гидроксида натрия (245 мкл) и концентрируют при пониженном давлении, получая при этом натриевую соль 4-{2-[(3,5-бис-трифторметилбензил)-(4-трифторметилбифенил-2-илметил)амино]пиримидин-5-илокси}масляной кислоты (158 мг). МС (m/z): 656 [M-Na]^-.

Пример 27

(1) (2-Бензилокси-5-трифторметилбензил)-(3,5-бис-трифторметилбензил)-(5-бромпиримидин-2-ил)амин (3,75 г) растворяют в толуоле (50 мл), добавляют трис(дибензилиденацетон)дипалладий (516 мг), 2-(ди-трет-бутилфосфино)бифенил (673 мг), трет-бутоксид натрия (813 мг) и морфолин (740 мкл) и смесь перемешивают в атмосфере азота при комнатной температуре в течение ночи. К реакционному раствору добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и этилацетат, смесь разделяют, органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищают хроматографией на колонке с NH-силикагелем (гексан:этилацетат = 9:1→4:1), получая при этом (2-бензилокси-5-трифторметилбензил)-(3,5-бис-трифторметилбензил)-(5-морфолин-4-илпиримидин-2-ил)амин (2,46 г). МС (m/z): 671 [M+H]⁺.

(2) (2-Бензилокси-5-трифторметилбензил)-(3,5-бис-трифторметилбензил)-(5-морфолин-4-илпиримидин-2-ил)амин (2,46 г) растворяют в этаноле (35 мл), добавляют 10% палладированный уголь (750 мг) и смесь перемешивают в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 1 часа 30 минут. Катализатор удаляют фильтрованием и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 4:1→3:2), получая при этом 2-{[(3,5-бис-трифторметилбензил)-(5-морфолин-4-илпиримидин-2-ил)амино]метил}-4-трифторметилфенол (1,53 г). МС (m/z): 581 [M+H]⁺.

(3) 2-{[(3,5-Бис-трифторметилбензил)-(5-морфолин-4-илпиримидин-2-ил)амино]метил}-4-трифторметилфенол (150 мг) растворяют в N,N-диметилформамиде (4 мл), добавляют этил 4-бромбутират (74 мкл) и карбонат калия (71 мг) и смесь перемешивают при 80°С в течение ночи. К реакционному раствору добавляют воду и этилацетат, смесь разделяют, органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 22:3→7:3), получая при этом этил 4-(2-{[(3,5-бис-трифторметилбензил)-(5-морфолин-4-илпиримидин-2-ил)амино]метил}-4-трифторметилфенокси)бутират (123 мг). МС (m/z): 695 [M+H]⁺.

(4) Этил 4-(2-{[(3,5-бис-трифторметилбензил)-(5-морфолин-4-илпиримидин-2-ил)амино]метил}-4-трифторметилфенокси)бутират (115 мг) растворяют в этаноле (4 мл), добавляют 1 н водный раствор гидроксида натрия (1 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов. К реакционному раствору добавляют 1 н раствор хлористо-водородной кислоты и этилацетат, смесь разделяют, органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (хлороформ:метанол = 1:0→19:1), получая при этом 4-(2-{[(3,5-бис-трифторметилбензил)-(5-морфолин-4-илпиримидин-2-ил)амино]метил}-4-трифторметилфенокси)масляную кислоту (108 мг). МС (m/z): 667 [M+H]⁺.

Пример 28

(1) 2-{[(3,5-Бис-трифторметилбензил)-(5-морфолин-4-илпиримидин-2-ил)амино]метил}-4-трифторметилфенол (300 мг) и пиридин (50 мкл) растворяют в метиленхлориде (5 мл), добавляют ангидрид трифторметансульфоновой кислоты (104 мкл) при охлаждении льдом и смесь перемешивают в атмосфере азота в течение 1 часа. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры, добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и этилацетат, смесь разделяют, органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = от 9:1 до 7:3), получая при этом 2-{[(3,5-бис-трифторметилбензил)-(5-морфолин-4-илпиримидин-2-ил)амино]метил}-4-трифторметилфениоловый эфир трифторметансульфоновой кислоты (330 мг). МС (m/z): 713 [M+H]⁺.

(2) 2-{[(3,5-Бис-трифторметилбензил)-(5-морфолин-4-илпиримидин-2-ил)амино]метил}-4-трифторметилфениловый эфир трифторметансульфоновой кислоты (200 мг) растворяют в 1,4-диоксане (3 мл), добавляют фенилборат (69 мг), комплекс [1,1-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия и дихлорметана (23 мг) и карбонат цезия (183 мг) и смесь перемешивают в атмосфере азота при 80°С в течение 1 дня. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры, добавляют воду и этилацетат, смесь разделяют, органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищают хроматографией на колонке с NH-силикагелем (гексан:этилацетат = 19:1→4:1), получая при этом (3,5-бис-трифторметилбензил)-(5-морфолин-4-илпиримидин-2-ил)-(4-трифторметилбифенил-2-илметил)амин (52 мг). МС (m/z): 641 [M+H]⁺.

Примеры 29-35

Соответствующие исходные соединения обрабатывают аналогично примеру 1, получая при этом соединения, приведенные в таблице 1.

Пример 36

Соответствующее исходное соединение обрабатывают аналогично примеру 1 (1)-(3), получая при этом соединение, приведенное в таблице 1.

Пример 37-46

Соответствующие исходные соединения обрабатывают аналогично примеру 2, получая при этом соединения, приведенные в таблице 1.

Примеры 47-48

Соответствующие исходные соединения обрабатывают аналогично примеру 4, получая при этом соединения, приведенные в таблице 1.

Пример 49

Соответствующее исходное соединение обрабатывают аналогично примеру 5, получая при этом соединение, приведенное в таблице 1.

Примеры 50-53

Соответствующие исходные соединения обрабатывают аналогично примеру 8, получая при этом соединения, приведенные в таблице 1.

Примеры 54-60

Соответствующие исходные соединения обрабатывают аналогично примеру 12, получая при этом соединения, приведенные в таблице 1.

Примеры 61-62

Соответствующие исходные соединения обрабатывают аналогично примеру 12 (1)-(3), получая при этом соединения, приведенные в таблице 1.

Примеры 63-64

Соответствующие исходные соединения обрабатывают аналогично примеру 13, получая при этом соединения, приведенные в таблице 1.

Пример 65

Соответствующее исходное соединение обрабатывают аналогично примеру 16, получая при этом соединение, приведенное в таблице 1.

Пример 66

Соответствующее исходное соединение обрабатывают аналогично примеру 18, получая при этом соединение, приведенное в таблице 1.

Пример 67

Соответствующее исходное соединение обрабатывают аналогично примеру 20, получая при этом соединение, приведенное в таблице 1.

Примеры 68-71

Соответствующие исходные соединения обрабатывают аналогично примеру 24, получая при этом соединения, приведенные в таблице 1.

Примеры 72-75

Соответствующие исходные соединения обрабатывают аналогично примеру 26, получая при этом соединения, приведенные в таблице 1.

Пример 76

(1) 2-Фтор-5-трифторметилбензальдегид (5 г) и циклопропилметилпропиламин (5,57 мл) растворяют в толуоле (50 мл), добавляют карбонат калия (10,7 г) и смесь перемешивают при 120°С в течение ночи. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры, добавляют этилацетат и воду, смесь разделяют, органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 20:1), получая при этом 2-(циклопропилметилпропиламино)-5-трифторметилбензальдегид (6,8 г). МС (m/z): 286 [M+H]⁺.

(2) К этанолу (30 мл) добавляют 2-(циклопропилметилпропиламино)-5-трифторметилбензальдегид (6,8 г), гидрохлорид гидроксиламина (1,66 г) и ацетат натрия (1,95 г) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Этанол удаляют выпариванием при пониженном давлении, добавляют хлороформ и воду и смесь перемешивают. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 10:1→2:1), получая при этом оксим 2-(циклопропилметилпропиламино)-5-трифторметилбензальдегида (5,78 г). МС (m/z): 301 [M+H]⁺.

(3) Алюмогидрид лития (1,4 г) суспендируют в тетрагидрофуране (50 мл), по каплям добавляют оксим 2-(циклопропилметилпропиламино)-5-трифторметилбензальдегида (5,7 г) в тетрагидрофуране (20 мл) при охлаждении льдом и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К реакционному раствору последовательно добавляют воду (1,4 мл), 2 н водный раствор гидроксида натрия (2,8 мл) и воду (2,8 мл) при охлаждении льдом, нерастворимое вещество удаляют фильтрованием и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищают хроматографией на колонке с NH-силикагелем (хлороформ:этилацетат = 10:1), получая при этом (2-аминометил-4-трифторметилфенил)циклопропилметилпропиламин в виде неочищенного продукта (5,1 г).

(4) Неочищенный (2-аминометил-4-трифторметилфенил)циклопропилметилпропиламин, полученный на стадии (3) (5,06 г) растворяют в диоксане (25 мл), добавляют N-этилдиизопропилэтиламин (9,19 мл) и 5-бром-2-хлорпиримидин (8,48 г) и смесь нагревают с обратным холодильником в течение 4 часов 20 минут. Нерастворимое вещество удаляют фильтрованием, фильтрат концентрируют при пониженном давлении и образовавшийся остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 15:1), получая при этом (5-бромпиримидин-2-ил)-[2-(циклопропилметилпропиламино)-5-трифторметилбензил]амин (6,33 г). МС (m/z): 443/445 [M+H]⁺.

(5) (5-Бромпиримидин-2-ил)-[2-(циклопропилметилпропиламино)-5-трифторметилбензил]амин (2,33 г) растворяют в N,N-диметилформамиде (16,8 мл), добавляют гидрид натрия (60%) (273 мг) при охлаждении льдом. Через двадцать минут добавляют 3-бромметил-5-трифторметилбензонитрил (2,08 г) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа 15 минут. К реакционному раствору добавляют уксусную кислоту для поглощения избытка гидрида натрия, затем добавляют этилацетат и воду и смесь разделяют. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния, концентрируют при пониженном давлении и образовавшийся остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 10:1), получая при этом 3-({(5-бромпиримидин-2-ил)-[2-(циклопропилметилпропиламино)-5-трифторметилбензил]амино}метил)-5-трифторметилбензонитрил (2,81 г). МС (m/z): 626/628 [M+H]⁺.

(6) 3-({(5-Бромпиримидин-2-ил)-[2-(циклопропилметилпропиламино)-5-трифторметилбензил]амино}метил)-5-трифторметилбензонитрил (2,81 г) растворяют в диметилсульфоксиде (12,6 мл), смесь дегазируют при пониженном давлении и продувают газообразным азотом. Затем добавляют ацетат калия (1,32 г), бис(пинаколят)дибор (2,88 г) и комплекс [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия и метиленхлорида (732 мг), смесь нагревают при 80°С в атмосфере азота и перемешивают в течение 1 часа 40 минут. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры, добавляют воду и этилацетат, смесь разделяют, органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Образовавшийся остаток растворяют в тетрагидрофуране (26 мл) и по каплям добавляют 30% водный раствор пероксида водорода (15,7 мл) при охлаждении льдом. Через два часа добавляют насыщенный водный раствор тиосульфата натрия при охлаждении льдом для поглощения избытка пероксида водорода, затем добавляют воду и этилацетат и смесь разделяют. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 4:1), получая при этом 3-{[[2-(циклопропилметилпропиламино)-5-трифторметилбензил]-(5-гидроксипиримидин-2-ил)амино]метил}-5-трифторметилбензонитрил (1,94 г). МС (m/z): 564 [M+H]⁺.

(7) Этил 3-{[[2-(циклопропилметилпропиламино)-5-трифторметилбензил]-(5-гидроксипиримидин-2-ил)амино]метил}-5-трифторметилбензонитрил (250 мг) и 4-бромбутират (76,9 мкл) растворяют в N,N-диметилформамиде (3,7 мл), добавляют карбонат калия (74 мг) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Затем добавляют этилацетат и насыщенный раствор соли, смесь разделяют, органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат и концентрируют при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищают хроматографией на колонке с NH-силикагелем (гексан:этилацетат = 8:1), получая при этом этил 4-(2-{(3-циано-5-трифторметилбензил)-[2-(циклопропилметилпропиламино)-5-трифторметилбензил]амино}пиримидин-5-илокси)бутират (220 мг). МС (m/z): 678 [M+H]⁺.

(8) Этил-4-(2-{(3-циано-5-трифторметилбензил)-[2-(циклопропил-метилпропиламино)-5-трифторметилбензил]амино}пиримидин-5-илокси)бутират (240 мг) растворяют в тетрагидрофуране (2,6 мл), добавляют 1 н водный раствор гидроксида натрия (2,6 мл) и смесь перемешивают при 40°С в течение 30 минут, нагревают до 50°С и перемешивают в течение 3 часов. Затем добавляют 2 н водный раствор гидроксида натрия (650 мкл) и смесь перемешивают при 60°С в течение 20 минут. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры, добавляют этилацетат и 1 н раствор хлористо-водородной кислоты, смесь разделяют, органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (хлороформ:метанол = 19:1), получая при этом 4-(2-{(3-циано-5-трифторметилбензил)-[2-(циклопропилметилпропиламино)-5-трифторметилбензил]амино}пиримидин-5-илокси)масляную кислоту (189 мг). МС (m/z): 650 [M+H]⁺.

Пример 77

Соответствующее исходное соединение обрабатывают аналогично примеру 76, получая при этом соединения, приведенные в таблице 2.

Пример 78

(1) {2-[(3,5-Бис-трифторметилбензиламино)метил]-4-трифторметилфенил}бутилэтиламин (2,0 г), 4,6 дихлорпиримидин (1,19 г) и N-этилдиизопропиламин (2,09 мл) растворяют в толуоле (10 мл) и смесь нагревают с обратным холодильником в течение 3 часов. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры, добавляют этилацетат и воду, смесь разделяют, органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 19:1→17:3), получая при этом (3,5-бис-трифторметилбензил)-[2-(бутилэтиламино)-5-трифторметилбензил]-(6-хлорпиримидин-4-ил)амин (1,8 г). МС (m/z): 613 [M+H]⁺.

(2) (3,5-Бис-трифторметилбензил)-[2-(бутилэтиламино)-5-трифторметилбензил]-(6-хлорпиримидин-4-ил)амин (300 мг) растворяют в толуоле (5 мл), добавляют гидрохлорид сложного трет-бутилового эфира 3-аминопропионовой кислоты (888 мг) и N-этилдиизопропиламин (1,7 мл) и смесь перемешивают при 120°С в течение ночи. К реакционному раствору добавляют этилацетат и 1 н раствор хлористо-водородной кислоты и смесь разделяют. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищают хроматографией на колонке (гексан:этилацетат = 9:1→3:1), получая при этом трет-бутил 3-(6-{(3,5-бис-трифторметилбензил)-[2-(бутилэтиламино)-5-трифторметилбензил]амино}пиримидин-4-иламино)пропионат (70 мг). МС (m/z): 722 [M+H]⁺.

(3) Трет-бутил 3-(6-{(3,5-бис-трифторметилбензил)-[2-(бутилэтиламино)-5-трифторметилбензил]амино}пиримидин-4-иламино)пропионат (60 мг) растворяют в 4 н растворе хлористо-водородной кислоты в этилацетате (0,5 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 часа. К реакционному раствору добавляют этилацетат и воду, затем добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, доводя значение рН водного слоя примерно до 4, и смесь разделяют. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и смесь концентрируют при пониженном давлении, получая при этом 3-(6-{(3,5-бис-трифторметилбензил)-[2-(бутилэтиламино)-5-трифторметилбензил]амино}пиримидин-4-иламино)пропионовую кислоту (57 мг). МС (m/z): 666 [M+H]⁺.

Примеры 79-83

Соответствующие исходные соединения обрабатывают аналогично примеру 78(2), получая при этом соединения, приведенные в таблице 3.

Пример 84

(1) 3,5-Бис-трифторметилбензальдегид (3,00 г) растворяют в 1,2-дихлорэтане (50 мл), добавляют 70% водный раствор этиламина (0,80 мл) и уксусную кислоту (2,1 мл), затем добавляют боргидрид триацетоксинатрия (13,1 г), перемешивая при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре еще в течение 30 минут, добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой последовательно промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 4:1), получая при этом (3,5-бис-трифторметилбензил)этиламин (1,52 г). МС (m/z): 272 [M+H]⁺.

(2) (3,5-Бис-трифторметилбензил)этиламин (1,03 г) растворяют в N,N-диметилоформамиде (10 мл), добавляют 2-фтор-5-трифторметилбензальдегид (1,45 г) и карбонат калия (1,48 г) и смесь перемешивают в атмосфере азота при 90°С в течение 3 часов и при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляют насыщенный раствор соли и воду, смесь пять раз экстрагируют этилацетатом, органический слой дважды промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 10:1), получая при этом 2-[(3,5-бис-трифторметилбензил)этиламино]-5-трифторметил-бензальдегид (282 мг). МС (m/z): 444 [M+H]⁺.

(3) 2-[(3,5-Бис-трифторметилбензил)этиламино]-5-трифторметил-бензальдегид (275 мг) растворяют в этаноле (2,5 мл), добавляют хлорид гидроксиламмония (86 мг) и ацетат натрия (102 мг) и смесь перемешивают при 60°С в атмосфере азота в течение 1 часа 30 минут. К реакционному раствору добавляют насыщенный раствор соли и воду, смесь экстрагируют этилацетатом, органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 24:1→83:17), получая при этом оксим 2-[(3,5-бис-трифторметилбензил)этиламино]-5-трифторметилбензальдегида (244 мг). МС (m/z): 459 [M+H]⁺.

(4) Оксим 2-[(3,5-бис-трифторметилбензил)этиламино]-5-трифторметилбензальдегида (241 мг) растворяют в метаноле (10 мл), добавляют никелевый катализатор Ренея (0,5 г) и смесь перемешивают в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение ночи. Никелевый катализатор Ренея удаляют фильтрованием и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 1:0→0:1), получая при этом (2-аминометил-4-трифторметилфенил)-(3,5-бис-трифторметилбензил)этиламин (210 мг). МС (m/z): 445 [M+H]⁺.

(5) (2-Аминометил-4-трифторметилфенил)-(3,5-бис-трифторметилбензил)этиламин (165 мг) растворяют в толуоле (3 мл), добавляют трет-бутил 4-(2-хлорпиримидин-5-илокси)бутират (202 мг), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (68 мг), (±)-2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафталин (92 мг) и трет-бутоксид натрия (71 мг) и смесь перемешивают в потоке взота при 80°С в течение 5 часов. К реакционной смеси добавляют насыщенный раствор соли и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищают хроматографией на колонке с NH-силикагелем (гексан:этилацетат = 7:1), получая при этом трет-бутил-4-(2-{2-[(3,5-бис-трифторметилбензил)этиламино]-5-трифторметилбензиламино}пиримидин-5-илокси)бутират (73 мг). МС (m/z): 681 [M+H]⁺.

(6) К трет-бутил 4-(2-{2-[(3,5-бис-трифторметилбензил)этиламино]-5-трифторметилбензиламино}пиримидин-5-илокси)бутирату (84 мг) добавляют 4 н раствор хлористо-водородной кислоты в диоксане (1,5 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь нейтрализуют насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, делают слабокислой, добавляя 10% водный раствор лимонной кислоты, и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (хлороформ:метанол = 19:1), получая при этом 4-(2-{2-[(3,5-бис-трифторметилбензил)этиламино]-5-трифторметилбензиламино}пиримидин-5-илокси)масляную кислоту (47 мг). МС (m/z): 625 [M+H]⁺.

Пример 85

(1) 2-Фтор-5-трифторметилбензальдегид (5,38 г) и циклопропил-метилпропиламин (4,75 г) растворяют в толуоле (50 мл), добавляют карбонат калия (11,6 г) и смесь перемешивают при 120°С в течение 4 часов. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры и добавляют воду, смесь разделяют, органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 19:1→4:1), получая при этом 2-(циклопропилметилпропиламино)-5-трифторметилбензальдегид (8,0 г). МС (m/z): 286 [M+H]⁺.

(2) 2-(Циклопропилметилпропиламино)-5-трифторметилбензальдегид (6,0 г) растворяют в диэтиловом эфире (50 мл), добавляют 2 М раствор бромида метилмагния в диэтиловом эфире (7,35 мл) в потоке азота при -70°С. Смесь перемешивают при той же температуре в течение 30 минут, реакционный раствор гасят насыщенным водным раствором хлорида аммония и смесь экстрагируют диэтиловым эфиром. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 4:1→3:2), получая при этом 1-[2-(циклопропилметилпропиламино)-5-трифторметилфенил]этанол (5,43 г). МС (m/z): 302 [M+H]⁺.

(3) 1-[2-(Циклопропилметилпропиламино)-5-трифторметилфенил]этанол (500 мг) растворяют в метиленхлориде (5 мл), добавляют тионилхлорид (133 мкл) при охлаждении льдом и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 минут. К реакционному раствору добавляют метиленхлорид и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, смесь разделяют, органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Образовавшийся остаток и этил 4-[2-(3,5-бис-трифторметилбензиламино)пиримидин-5-илокси]бутират (749 мг) растворяют в N,N-диметилформамиде (5 мл), добавляют гидрид натрия (62%) (64 мг) при охлаждении льдом и смесь перемешивают в течение 1 часа. Затем добавляют воду и этилацетат, смесь разделяют, органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 9:1→4:1), получая при этом этил 4-[2-((3,5-бис-трифторметилбензил){1-[2-(циклопропилметилпропиламино)-5-трифторметилфенил]этил}амино)пиримидин-5-илокси]бутират (144 мг) в виде неочищенного продукта. Полученный сложный эфир растворяют в этаноле (2 мл) и добавляют 2 н водный раствор гидроксида натрия (500 мкл), смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов и концентрируют при пониженном давлении. К остатку добавляют этилацетат и разбавленную хлористо-водородную кислоту, смесь разделяют, органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (хлороформ:метанол = 1:0→24:1), получая при этом 4-[2-((3,5-бис-трифторметилбензил)-{1-[2-(циклопропилметилпропиламино)-5-трифторметилфенил]этил}амино)пиримидин-5-илокси]масляную кислоту (11 мг). МС (m/z): 707 [M+H]⁺.

Пример 86

1-[2-(Циклопропилметилпропиламино)-5-трифторметилфенил]этанол (1,0 г) растворяют в метиленхлориде (10 мл) и добавляют тионилхлорид (266 мкл) при охлаждении льдом, смесь перемешивают в течение 30 минут и концентрируют при пониженном давлении. (3,5-Бис-трифторметилбензил)-(5-бромпиримидин-2-ил)амин (1,33 г) растворяют в N,N-диметилформамиде (5 мл), добавляют гидрид натрия (62%) (142 мг) при охлаждении льдом и смесь перемешивают в течение 15 минут. Добавляют раствор полученного выше остатка в N,N-диметилформамиде (5 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К реакционному раствору добавляют воду и диэтиловый эфир, смесь разделяют, органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 1:0→49:1), получая при этом (3,5-бис-трифторметилбензил)-(5-бромпиримидин-2-ил){1-[2-(циклопропилметилпропиламино)-5-трифторметилфенил]этил}амин (816 мг). МС (m/z): 683/685 [M+H]⁺.

Пример 87

(1) (3,5-Бис-трифторметилбензил)-(5-бромпиримидин-2-ил){1-[2-(циклопропилметилпропиламино)-5-трифторметилфенил]этил}амин (200 мг) растворяют в толуоле (3 мл), добавляют трис(дибензилиденацетон)дипалладий (27 мг), трет-бутоксид натрия (42 мг), 2-(ди-трет-бутилфосфино)бифенил (35 мг) и этилпиперидин-4-карбоксилат (66 мкл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в потоке азота в течение ночи. К реакционному раствору добавляют насыщенный раствор соли и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищают хроматографией на колонке (гексан:этилацетат = 19:1→21:4), получая при этом этил 1-[2-((3,5-бис-трифторметилбензил)-{1-[2-(циклопропилметилпропиламино)-5-трифторметилфенил]этил}амино)пиримидин-5-ил]пиперидин-4-карбоксилат (78 мг). МС (m/z): 760 [M+H]⁺.

(2) Этил 1-[2-((3,5-бис-трифторметилбензил){1-[2-(циклопропилметилпропиламино)-5-трифторметилфенил]этил}амино)пиримидин-5-ил]пиперидин-4-карбоксилат (75 мг) растворяют в этаноле (1 мл), добавляют 2 н водный раствор гидроксида натрия (148 мкл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Затем добавляют этилацетат и разбавленную хлористо-водородную кислоту, смесь разделяют, органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (хлороформ:метанол = 1:0→49:1), получая при этом 1-[2-((3,5-бис-трифторметилбензил){1-[2-(циклопропилметилпропил-амино)-5-трифторметилфенил]этил}амино)пиримидин-5-ил]пиперидин-4-карбоновую кислоту (54 мг). МС (m/z): 732 [M+H]⁺.

Пример 88

(1) 2-(Бутилэтиламино)-5-трифторметилбензальдегид (1,72 г) растворяют в смешанном растворителе трет-бутанола (8 мл) и воды (2 мл), добавляют 2-метил-2-бутен (4 мл), дигидрат дигидрофосфата натрия (1,37 г) и хлорит натрия (1,82 г) при охлаждении льдом и смесь перемешивают в течение 2 часов. Затем добавляют этилацетат и 1 н раствор хлористо-водородной кислоты, смесь разделяют, органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (хлороформ:метанол = 1:0→9:1), получая при этом 2-(бутилэтиламино)-5-трифторметилбензойную кислоту (1,29 мг). МС (m/z): 290 [M+H]⁺.

(2) 2-(Бутилэтиламино)-5-трифторметилбензойную кислоту (1,28 г) растворяют в метиленхлориде (10 мл), добавляют оксалилхлорид (578 мкл) и каталитическое количество N,N-диметиолформамида при охлаждении льдом, смесь перемешивают в течение 30 минут и упаривают досуха при пониженном давлении. Образовавшийся остаток растворяют в метиленхлориде (10 мл) и по каплям добавляют раствор (3,5-бис-трифторметилбензил)-(5-бромпиримидин-2-ил)амина (1,77 г) и триэтиламина (924 мкл) при охлаждении льдом. Реакционный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, смесь промывают 1 н раствором хлористо-водородной кислоты и насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (хлороформ:метанол = 1:0→9:1), получая при этом N-(3,5-бис-трифторметилбензил)-N-(5-бромпиримидин-2-ил)-2-(бутилэтиламино)-5-трифторметилбензамид (842 мг). МС (m/z): 671/673 [M+H]⁺.

Примеры 89-90

Соответствующие исходные соединения обрабатывают аналогично любому из вышеуказанных примеров, получая при этом соединения, приведенные в таблице 7.

Примеры 91-102

Соответствующие исходные соединения обрабатывают аналогично примеру 26, получая при этом соединения, приведенные в таблице 8.

Пример 103

(1) Этил 4-{2-[(3,5-бис-трифторметилбензил)-(2-трифторметансульфонилокси-5-трифторметилбензил)амино]пиримидин-5-илокси}бутират (1,0 г) растворяют в 1,4-диоксане (10 мл), добавляют комплекс [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия и дихлорметана (216 мг), бис(пинаколят)дибор (670 мг) и ацетат калия (389 мг) и смесь перемешивают в атмосфере азота при 80°С в течение ночи. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры, добавляют этилацетат и воду, смесь разделяют, органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 19:1→4:1), получая при этом этил 4-(2-{(3,5-бис-трифторметилбензил)-[2-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-5-трифторметилбензил]амино}пиримидин-5-илокси)бутират (805 мг). МС (m/z): 736 [M+H]⁺.

(2) Этил 4-(2-{(3,5-бис-трифторметилбензил)-[2-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-5-трифторметилбензил]амино}пиримидин-5-илокси)бутират (200 мг) растворяют в 1,4-диоксане (4 мл), добавляют 2-бром-4-метилпиридин (70 мг), комплекс [1,1'-бис(дифенилфсофино)ферроцен]дихлорпалладия и дихлорметана (22 мг) и карбонат цезия (133 мг) и смесь перемешивают в атмосфере азота при 80°С в течение 5 дней. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры, добавляют этилацетат и воду, смесь разделяют, органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищают хроматографией на колонке с NH-силикагелем (гексан:этилацетат = 19:1→4:1), получая при этом этил 4-(2-{(3,5-бис-трифторметилбензил)-[2-(4-метилпиридин-2-ил)-5-трифторметилбензил]амино}пиримидин-5-илокси)бутират (85 мг). МС (m/z): 701 [M+H]⁺.

(3) Этил-4-(2-{(3,5-бис-трифторметилбензил)-[2-(4-метилпиридин-2-ил)-5-трифторметилбензил]амино}пиримидин-5-илокси)бутират (85 мг) растворяют в этаноле (4 мл), добавляют 1 н водный раствор гидроксида натрия (1 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 45 минут. К реакционному раствору добавляют 1 н раствор хлористо-водородной кислоты и этилацетат, смесь разделяют, органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (хлороформ:метанол = 1:0→23:2), получая при этом 4-(2-{(3,5-бис-трифторметилбензил)-[2-(4-метилпиридин-2-ил)-5-трифторметилбензил]амино}пиримидин-5-илокси)масляную кислоту (68 мг). Полученную карбоновую кислоту растворяют в этаноле (1 мл), добавляют 1 н водный раствор гидроксида натрия (101 мкл) и реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении, получая при этом натриевую соль 4-(2-{(3,5-бис-трифторметилбензил)-[2-(4-метилпиридин-2-ил)-5-трифторметилбензил]амино}пиримидин-5-илокси)масляной кислоты (69 мг). МС (m/z): 671 [M-Na]^-.

Примеры 104-112

Соответствующие исходные соединения обрабатывают аналогично примеру 103, получая при этом соединения, приведенные в таблице 9.

Пример 113

(1) 2-{[(3,5-Бис-трифторметилбензил)-(5-морфолин-4-илпиримидин-2-ил)амино]метил}-4-трифторметилфениловый эфир трифторметансульфоновой кислоты (1,19 г) растворяют в 1,4-диоксане (10 мл), добавляют комплекс [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия и дихлорметана (273 мг), бис(пинаколят)дибор (848 мг) и ацетат калия (492 мг) и смесь перемешивают в атмосфере азота при 80°С в течение ночи. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры, добавляют воду и этилацетат и нерастворимые вещества удаляют фильтрованием через целит (Celite™). Фильтрат разделяют, органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан: этилацетат = 9:1→7:3), получая при этом (3,5-бис-трифторметилбензил)-(5-морфолин-4-илпиримидин-2-ил)-[2-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]-диоксаборолан-2-ил)-5-трифторметилбензил]амин (648 мг). МС (m/z): 691 [M+H]⁺.

(2) (3,5-Бис-трифторметилбензил)-(5-морфолин-4-илпиримидин-2-ил)-[2-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-5-трифторметилбензил]амин (250 мг) растворяют в 1,4-диоксане (5 мл), добавляют этил 4-хлор-2-трифторметилпиримидин-5-карбоксилат (140 мг), комплекс [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия и дихлорметана (30 мг) и карбонат цезия (177 мг) и смесь перемешивают в атмосфере азота при 80°С в течение ночи. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры, добавляют воду и этилацетат и нерастворимые вещества удаляют фильтрованием через целит (Celite™). Фильтрат разделяют, органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 9:1→4:1), получая при этом этил 4-(2-{[(3,5-бис-трифторметилбензил)-(5-морфолин-4-илпиримидин-2-ил)амино]метил}-4-трифторметилфенил)-2-трифторметил-пиримидин-5-карбоксилат (199 мг). МС (m/z): 783 [M+H]⁺.

(3) Этил 4-(2-{[(3,5-бис-трифторметилбензил)-(5-морфолин-4-илпиримидин-2-ил)амино]метил}-4-трифторметилфенил)-2-трифторметилпиримидин-5-карбоксилат (194 мг) растворяют в этаноле (4 мл), добавляют 1 н водный раствор гидроксида натрия (1 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционному раствору добавляют 1 н раствор хлористо-водородной кислоты и этилацетат, смесь разделяют, органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (хлороформ:метанол = 1:0→7:3), получая при этом 4-(2-{[(3,5-бис-трифторметилбензил)-(5-морфолин-4-илпиримидин-2-ил)амино]метил}-4-трифторметилфенил)-2-трифторметилпиримидин-5-карбоновую кислоту (165 мг). МС (m/z): 755 [M+H]⁺.

Пример 114

(1) Этил 4-(2-{(3,5-бис-трифторметилбензил)-[2-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-5-трифторметилбензил]амино}пиримидин-5-илокси)бутират (300 мг) растворяют в 1,4-диоксане (5 мл), добавляют 4-хлор-5-метокси-2-метилсульфанилпиримидин (117 мг), комплекс [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия и дихлорметана (33 мг) и карбонат цезия (199 мг) и смесь перемешивают в атмосфере азота при 80°С в течение ночи. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры, добавляют хлороформ и воду и нерастворимые вещества удаляют фильтрованием через целит (Celite™). Фильтрат разделяют, органический слой сушат и концентрируют при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 9:1→7:3), получая при этом этил 4-(2-{(3,5-бис-трифторметилбензил)-[2-(5-метокси-2-метилсульфанилпиримидин-4-ил)-5-трифторметилбензил]амино}пиримидин-5-илокси)бутират (165 мг). МС (m/z): 764 [M+H]⁺.

(2) Этил 4-(2-{(3,5-бис-трифторметилбензил)-[2-(5-метокси-2-метилсульфанилпиримидин-4-ил)-5-трифторметилбензил]амино}пиримидин-5-илокси)бутират (162 мг) растворяют в хлороформе (5 мл), добавляют мета-хлорпербензойную кислоту (70%) (63 мг) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. К реакционному раствору добавляют насыщенный водный раствор тиосульфата натрия и хлороформ, смесь разделяют, органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 1:0→19:1), получая при этом этил 4-(2-{(3,5-бис-трифторметилбензил)-[2-(2-метансульфинил-5-метоксипиримидин-4-ил)-5-трифторметилбензил]амино}пиримидин-5-илокси)бутират (143 мг). МС (m/z): 780 [M+H]⁺.

(3) Этил 4-(2-{(3,5-бис-трифторметилбензил)-[2-(2-метансульфинил-5-метоксипиримидин-4-ил)-5-трифторметилбензил]амино}пиримидин-5-илокси)бутират (139 мг) растворяют в метаноле (5 мл), добавляют метоксид натрия (48 мг) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, затем добавляют дополнительное количество метоксида натрия (48 мг) и смесь перемешивают в течение ночи. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении, к остатку добавляют воду и этилацетат, смесь разделяют, органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 7:3→1:1), получая при этом метил 4-(2-{(3,5-бис-трифторметилбензил)-[2-(2,5-диметоксипиримидин-4-ил)-5-трифторметилбензил]амино}пиримидин-5-илокси)бутират (54 мг). МС (m/z): 734 [M+H]⁺.

(4) Метил 4-(2-{(3,5-бис-трифторметилбензил)-[2-(2,5-диметоксипиримидин-4-ил)-5-трифторметилбензил]амино}пиримидин-5-илокси)бутират (52 мг) растворяют в метаноле (4 мл), добавляют 1 н водный раствор гидроксида натрия (1 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. К реакционному раствору добавляют 1 н раствор хлористо-водородной кислоты и этилацетат, смесь разделяют, органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (хлороформ:метанол = 1:0→9:1), получая при этом 4-(2-{(3,5-бис-трифторметилбензил)-[2-(2,5-диметоксипиримидин-4-ил)-5-трифторметилбензил]амино}пиримидин-5-илокси)масляную кислоту (49 мг). МС (m/z): 720 [M+H]⁺.

Пример 115

(1) 2-{[(3,5-Бис-трифторметилбензил)-(5-морфолин-4-илпиримидин-2-ил)амино]метил}-4-трифторметилфениловый эфир трифторметансульфоновой кислоты (620 мг) растворяют в 1,4-диоксане (10 мл), добавляют 2-бензилоксифенилбороновую кислоту (398 мг), комплекс [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия и дихлорметана (142 мг) и карбонат цезия (567 мг) и смесь перемешивают в атмосфере азота при 80°С в течение ночи. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры, добавляют воду и этилацетат и нерастворимые вещества удаляют фильтрованием через целит (Celite™). Фильтрат разделяют, органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 19:1→4:1), получая при этом (2'-бензилокси-4-трифторметилбифенил-2-илметил)-(3,5-бис-трифторметилбензил)-(5-морфолин-4-илпиримидин-2-ил)амин (617 мг). МС (m/z): 747 [M+H]⁺.

(2) (2'-Бензилокси-4-трифторметилбифенил-2-илметил)-(3,5-бис-трифторметилбензил)-(5-морфолин-4-илпиримидин-2-ил)амин (606 мг) растворяют в этаноле (10 мл), добавляют 10% палладированный уголь (100 мг) и смесь перемешивают в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 3,5 часа. Катализатор удаляют фильтрованием и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 9:1→7:3), получая при этом 2'-{[(3,5-бис-трифторметилбензил)-(5-морфолин-4-илпиримидин-2-ил)амино]метил}-4'-трифторметилбифенил-2-ол (374 мг). МС (m/z): 657 [M+H]⁺.

Пример 116

(1) 2'-{[(3,5-Бис-трифторметилбензил)-(5-морфолин-4-илпиримидин-2-ил)амино]метил}-4'-трифторметилбифенил-2-ол (150 мг) растворяют в N,N-диметилформамиде (3 мл), добавляют этил 4-бромбутират (50 мкл) и карбонат калия (47 мг) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов и при 80°С в течение 2 часов. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры и добавляют воду и этилацетат, смесь разделяют, органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищают хроматографией на колонке с NH-силикагелем (гексан:этилацетат = 19:1→4:1), получая при этом этил 4-(2'-{[(3,5-бис-трифторметилбензил)-(5-морфолин-4-илпиримидин-2-ил)амино]метил}-4'-трифторметилбифенил-2-илокси)бутират (163 мг). МС (m/z): 771 [M+H]⁺.

(2) Этил 4-(2'-{[(3,5-бис-трифторметилбензил)-(5-морфолин-4-илпиримидин-2-ил)амино]метил}-4'-трифторметилбифенил-2-илокси)бутират (157 мг) растворяют в этаноле (4 мл), добавляют 1 н водный раствор гидроксида натрия (1 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционному раствору добавляют 1 н раствор хлористо-водородной кислоты и этилацетат, смесь разделяют, органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (хлороформ:метанол = 1:0→9:1), получая при этом 4-(2'-{[(3,5-бис-трифторметилбензил)-(5-морфолин-4-илпиримидин-2-ил)амино]метил}-4'-трифторметилбифенил-2-илокси)масляную кислоту (146 мг). Полученную карбоновую кислоту растворяют в этаноле (1 мл), добавляют 1 н водный раствор гидроксида натрия (197 мкл) и реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении, получая при этом натриевую соль 4-(2'-{[(3,5-бис-трифторметилбензил)-(5-морфолин-4-илпиримидин-2-ил)амино]метил}-4'-трифторметилбифенил-2-илокси)масляной кислоты (146 мг). МС (m/z): 741 [M-Na]^-.

Пример 117

(1) 2-Хлор-5-(трифторметил)бензальдегид (12,00 г) растворяют в толуоле (200 мл) и смесь дегазируют при пониженном давлении. К полученному раствору добавляют тетракис(трифенилфосфин)палладий (13,29 г), 5-изопропил-2-метоксибензолбороновую кислоту (14,51 г), этанол (26 мл), дистиллированную воду (13 мл) и 2 М водный раствор карбоната натрия (57,5 мл), смесь дегазируют при пониженном давлении, нагревают при 85°С в атмосфере азота и перемешивают в течение ночи. Реакционный раствор оставляют охлаждаться до комнатной температуры, добавляют насыщенный раствор соли и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 99:1→19:1), получая при этом 5'-изопропил-2'-метокси-4-трифторметилбифенил-2-карбальдегид (14,25 мг). МС (m/z): 323 [M+H]⁺.

(2) 5'-Изопропил-2'-метокси-4-трифторметилбифенил-2-карбальдегид (5,0 мг) растворяют в 1,2-дихлорэтане (20 мл), добавляют 3,5-бис(трифторметил)бензиламин (3,8 г), уксусную кислоту (1,1 мл) и боргидрид триацетоксинатрия (4,0 г) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и смесь экстрагируют хлороформом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищают хроматографией на колонке с NH-силикагелем (гексан:этилацетат = 10:1), получая при этом (3,5-бис-трифторметилбензил)-(5'-изопропил-2'-метокси-4-трифторметилбифенил-2-илметил)амин (7,2 г). МС (m/z): 550 [M+H]⁺.

(3) (3,5-Бис-трифторметилбензил)-(5'-изопропил-2'-метокси-4-трифторметилбифенил-2-илметил)амин (3,0 г) растворяют в толуоле (20 мл), добавляют 5-бром-2-хлорпиримидин (1,6 г) и N,N-диизопропилэтиламин (1,4 мл) и смесь нагревают с обратным холодильником в течение ночи. Реакционный раствор оставляют охлаждаться до комнатной температуры, добавляют воду и смесь экстрагирует этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 40:1), получая при этом (3,5-бис-трифторметилбензил)-(5-бромпиримидин-2-ил)-(5'-изопропил-2'-метокси-4-трифторметилбифенил-2-илметил)амин (2,6 г). МС (m/z): 708/706 [M+H]⁺.

(4) (3,5-Бис-трифторметилбензил)-(5-бромпиримидин-2-ил)-(5'-изопропил-2'-метокси-4-трифторметилбифенил-2-илметил)амин (1,2 г) растворяют в N,N-диметилформамиде (6 мл), добавляют ацетат палладия(II) (76 мг), 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен (376 мг), этанол (4,0 мл) и триэтиламин (4,8 мл) и смесь перемешивают в атмосфере оксида углерода при 90°С в течение ночи. Реакционный раствор оставляют охлаждаться до комнатной температуры, добавляют воду и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 20:1→10:1), получая при этом этил 2-[(3,5-бис-трифторметилбензил)-(5'-изопропил-2'-метокси-4-трифторметилбифенил-2-илметил)амино]-пиримидин-5-карбоксилат (1,1 г). МС (m/z): 700 [M+H]⁺.

(5) Этил 2-[(3,5-бис-трифторметилбензил)-(5'-изопропил-2'-метокси-4-трифторметилбифенил-2-илметил)амино]пиримидин-5-карбоксилат (1,1 г) растворяют в смешанном растворителе этанола (18 мл) и тетрагидрофурана (20 мл), добавляют 2 М водный раствор гидроксида натрия (3 мл) и смесь перемешивают при 50°С в течение 1 часа 30 минут. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении, добавляют 1 н раствор хлористо-водородной кислоты и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (хлороформ:метанол = 25:1), получая при этом 2-[(3,5-бис-трифторметилбензил)-(5'-изопропил-2'-метокси-4-трифторметилбифенил-2-илметил)амино]пиримидин-5-карбоновую кислоту (700 мг). МС (m/z): 672 [M+H]⁺.

Пример 118

(1) 2-[(3,5-Бис-трифторметилбензил)-(5'-изопропил-2'-метокси-4-трифторметилбифенил-2-илметил)амино]пиримидин-5-карбоновую кислоту (200 мг) растворяют в N,N-диметилформамиде (5 мл), добавляют гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (86 мг), 1-гидроксибензотриазол (60 мг), триэтиламин (125 мкл) и гидрохлорид сложного этилового эфира 4-аминомасляной кислоты (75 мг) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 5:2), получая при этом этил 4-({2-[(3,5-бис-трифторметилбензил)-(5'-изопропил-2'-метокси-4-трифторметилбифенил-2-илметил)амино]пиримидин-5-карбонил}амино)бутират (230 мг). МС (m/z): 785 [M+H]⁺.

(2) Этил 4-({2-[(3,5-бис-трифторметилбензил)-(5'-изопропил-2'-метокси-4-трифторметилбифенил-2-илметил)амино]пиримидин-5-карбонил}амино)бутират (230 мг) растворяют в этаноле (5 мл), добавляют 2 М водный раствор гидроксида натрия (1 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа 30 минут. К реакционной смеси добавляют 2 н раствор хлористо-водородной кислоты и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (хлороформ:метанол = 25:1), получая при этом 4-({2-[(3,5-бис-трифторметилбензил)-(5'-изопропил-2'-метокси-4-трифторметилбифенил-2-илметил)амино]пиримидин-5-карбонил}амино)масляную кислоту (220 мг). МС (m/z): 757 [M+H]⁺.

Пример 119

(1) (3,5-Бис-трифторметилбензил)-(5-бромпиримидин-2-ил)-(5'-изопропил-2'-метокси-4-трифторметилбифенил-2-илметил)амин (1,06 г) растворяют в диметилсульфоксиде (5 мл), смесь дегазируют и добавляют дихлорид [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия (II) (61 мг), ацетат калия (442 мг) и бис(пинаколят)дибор (571 мг). Смесь дегазируют, нагревают до 80°С в потоке азоте и перемешивают в течение 45 минут. Реакционный раствор оставляют охлаждаться до комнатной температуры, добавляют насыщенный раствор соли и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой дважды промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Образовавшийся остаток растворяют в тетрагидрофуране (5 мл), по каплям добавляют 30% водный раствор пероксида водорода (1,5 мл) при охлаждении льдом и перемешивают при той же температуре в течение 1 часа 30 минут. К реакционной смеси по каплям добавляют насыщенный водный раствор тиосульфата натрия при охлаждении льдом, затем добавляют насыщенный раствор соли и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 4:1→3:1), получая при этом 2-[(3,5-бис-трифторметилбензил)-(5'-изопропил-2'-метокси-4-трифторметилбифенил-2-илметил)амино]пиримидин-5-ол (866 мг). МС (m/z): 644 [M+H]⁺.

(2) 2-{(3,5-Бис-трифторметилбензил)-[4-(циклопропилметилпропил-амино)-2-метоксипиримидин-5-илметил]амино}пиримидин-5-ол (300 мг) растворяют в N,N-диметилформамиде (2 мл), добавляют карбонат калия (193 мг) и 4-бромбутиронитрил (139 мкл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляют насыщенный раствор соли и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой дважды промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 17:3→3:1), получая при этом 4-{2-[(3,5-бис-трифторметилбензил)-(5'-изопропил-2'-метокси-4-трифторметилбифенил-2-илметил)амино]пиримидин-5-илокси}бутиронитрил (308 мг). МС (m/z): 711 [M+H]⁺.

Пример 120

4-{2-[(3,5-Бис-трифторметилбензил)-(5'-изопропил-2'-метокси-4-трифторметилбифенил-2-илметил)амино]пиримидин-5-илокси}бутиронитрил (240 мг) растворяют в N,N-диметилформамиде (7,5 мл), смесь дегазируют, добавляют азид натрия (220 мг) и хлорид аммония (181 мг), нагревают до 110°С и перемешивают в течение ночи. Реакционный раствор оставляют охлаждаться до комнатной температуры, затем добавляют насыщенный раствор соли и 10% водный раствор лимонной кислоты и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой дважды промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (хлороформ: метанол = 99:1→19:1), получая при этом (3,5-бис-трифторметилбензил)-(5'-изопропил-2'-метокси-4-трифторметилбифенил-2-илметил)-{5-[3-(1H-тетразол-5-ил)пропокси]пиримидин-2-ил}амин (127 мг). МС (m/z): 754 [M+H]⁺.

Пример 121

(1) 2-[(2-Бензилокси-5-трифторметилбензил)-(3,5-бис-трифторметилбензил)амино]пиримидин-5-ол (1,33 мл) растворяют в тетрагидрофуране (20 мл), добавляют 2-метилсульфанилэтанол (290 мкг), трифенилфосфин (870 мг) и 40% раствор диэтилазодикарбоксилата в толуоле (1,5 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 45 минут. К реакционному раствору добавляют воду и этилацетат, смесь разделяют, органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищают хроматографией на колонке с NH-силикагелем (гексан:этилацетат = 99:1→9:1), получая при этом (2-бензилокси-5-трифторметилбензил)-(3,5-бис-трифторметилбензил)-[5-(2-метилсульфанилэтокси)пиримидин-2-ил]амин (1,21 г). МС (m/z): 676 [M+H]⁺.

(2) (2-Бензилокси-5-трифторметилбензил)-(3,5-бис-трифторметилбензил)-[5-(2-метилсульфанилэтокси)пиримидин-2-ил]амин (1,21 г) растворяют в хлороформе (15 мл), добавляют мета-хлорпербензойную кислоту (75%) (906 мг) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционному раствору добавляют насыщенный водный раствор тиосульфата натрия и хлороформ, смесь разделяют, органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 19:1→7:3), получая при этом (2-бензилокси-5-трифторметилбензил)-(3,5-бис-трифторметилбензил)-[5-(2-метансульфонилэтокси)пиримидин-2-ил]амин (1,09 г). МС (m/z): 708 [M+H]⁺.

(3) (2-Бензилокси-5-трифторметилбензил)-(3,5-бис-трифторметилбензил)-[5-(2-метансульфонилэтокси)пиримидин-2-ил]амин (1,07 г) растворяют в этаноле (15 мл), добавляют 10% палладированный уголь (320 мг) и смесь перемешивают в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 7 часов. Катализатор удаляют фильтрованием и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 2:1), получая при этом 2-({(3,5-бис-трифторметил-бензил)-[5-(2-метансульфонилэтокси)пиримидин-2-ил]амино}метил)-4-трифторметилфенол (400 мг). МС (m/z): 618 [M+H]⁺.

(4) 2-({(3,5-Бис-трифторметилбензил)-[5-(2-метансульфонилэтокси)пиримидин-2-ил]амино}метил)-4-трифторметилфенол (400 мг) и пиридин (79 мкл) растворяют в метиленхлориде (10 мл), добавляют ангидрид трифторметансульфоновой кислоты (163 мкл) при охлаждении льдом и смесь перемешивают в атмофере азота при 0°С в течение 30 минут. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры и перемешивают в течение 50 минут, добавляют ангидрид трифторметансульфоновой кислоты (81 мкл) и смесь перемешивают в течение 10 минут. Затем добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и хлороформ, смесь разделяют, органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 4:1→2:1), получая при этом 2-({(3,5-бис-трифторметилбензил)-[5-(2-метансульфонилэтокси)пиримидин-2-ил]амино}метил)-4-трифторметилфениловый эфир трифторметансульфоновой кислоты (386 мг). МС (m/z): 750 [M+H]⁺.

(5) 2-({(3,5-Бис-трифторметилбензил)-[5-(2-метансульфонилэтокси)пиримидин-2-ил]амино}метил)-4-трифторметилфениловый эфир трифторметансульфоновой кислоты (110 мг) растворяют в 1,4-диоксане (2 мл), добавляют 2,4-диметоксипиримидин-5-бороновую кислоту (70 мг), ацетат палладия (13,2 мг), 1,1'-бис(ди-трет-бутилфосфино)ферроцен (28 мг) и трикалийфосфат (62 мг) и смесь перемешивают в атмосфере азота при 80°С в течение 4 часов. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры, добавляют этилацетат и воду, смесь разделяют, органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 2:1), получая при этом (3,5-бис-трифторметилбензил)-[2-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-5-трифторметилбензил][5-(2-метансульфонилэтокси)пиримидин-2-ил]амин (34 мг). МС (m/z): 740 [M+H]⁺.

Пример 122

Соответствующее исходное соединение обрабатывают аналогично примеру 121, получая при этом соединение, приведенное в таблице 10.

Пример 123

(1) Этил 4-(2-{(3,5-бис-трифторметилбензил)-[2-(6-изопропенил-3-метоксипиридин-2-ил)-5-трифторметилбензил]амино}пиримидин-5-илокси)бутират (76 мг) растворяют в этаноле (5 мл), добавляют 10% палладированный уголь (15 мг) и смесь перемешивают в атмосфере водорода течение 1,5 часа. Катализатор удаляют фильтрованием и фильтрат концентрируют при пониженном давлении, получая при этом этил 4-(2-{(3,5-бис-трифторметилбензил)-[2-(6-изопропил-3-метоксипиридин-2-ил)-5-трифторметилбензил]амино}пиримидин-5-илокси)бутират (70 мг). МС (m/z): 759 [M+H]⁺.

(2) Этил 4-(2-{(3,5-бис-трифторметилбензил)-[2-(6-изопропил-3-метоксипиридин-2-ил)-5-трифторметилбензил]амино}пиримидин-5-илокси)бутират (70 мг) растворяют в этаноле (2 мл), добавляют 1 н водный раствор гидроксида натрия (0,5 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционному раствору добавляют 1 н раствор хлористо-водородной кислоты и этилацетат, смесь разделяют, органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (хлороформ:метанол = 1:0→9:1), получая при этом 4-(2-{(3,5-бис-трифторметилбензил)-[2-(6-изопропил-3-метоксипиридин-2-ил)-5-триформетилбензил]амино}пиримидин-5-илокси)масляную кислоту (62 мг). Полученную карбоновую кислоту растворяют в этаноле (1 мл), добавляют 1 н водный раствор гидроксида натрия (85 мкл) и реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении, получая при этом натриевую соль 4-(2-{(3,5-бис-трифторметилбензил)-[2-(6-изопропил-3-метоксипиридин-2-ил)-5-трифторметил-бензил]амино}пиримидин-5-илокси)масляной кислоты (729 мг). МС (m/z): 729 [M-Na]^-.

Пример 124

(1) Этил 4-{2-[(3,5-бис-трифторметилбензил)-(2-гидрокси-5-трифторметилбензил)амино]пиримидин-5-илокси}бутират (300 мг) растворяют в N,N-диметилформамиде (5 мл), добавляют гидрид натрия (60%) (29 мг) и 4,6-дихлорпиримидин (107 мг) при охлаждении льдом и смесь перемешивают в течение 30 минут, реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры, добавляют 4,6-дихлорпиримидин (107 мг) и смесь перемешивают в течение 30 минут. К реакционному раствору добавляют воду и этилацетат, смесь разделяют, органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан: этилацетат = 49:1→17:1), получая при этом этил 4-(2-{(3,5-бис-трифторметилбензил)-[2-(6-хлорпиримидин-4-илокси)-5-трифторметил-бензил]амино}пиримидин-5-илокси)бутират (244 мг). МС (m/z): 738/740 [M+H]⁺.

(2) Этил 4-(2-{(3,5-бис-трифторметилбензил)-[2-(6-хлорпиримидин-4-илокси)-5-трифторметилбензил]амино}пиримидин-5-илокси)бутират (170 мг) растворяют в толуоле (5 мл), добавляют диизопропилэтиламин (136 мкл), 2,0 М раствор диметиламина в тетрагидрофуране (0,4 мл) и смесь перемешивают при 50°С в течение 1 дня. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры, добавляют водный раствор лимонной кислоты и смесь разделяют. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 4:1→2:1), получая при этом этил 4-(2-{(3,5-бис-трифторметилбензил)-[2-(6-диметиламино-пиримидин-4-илокси)-5-трифторметилбензил]амино}пиримидин-5-илокси)бутират (115 мг). МС (m/z): 747 [M+H]⁺.

(3) Этил 4-(2-{(3,5-бис-трифторметилбензил)-[2-(6-диметиламинопиримидин-4-илокси)-5-трифторметилбензил]амино}пиримидин-5-илокси)бутират (110 мг) растворяют в этаноле (5 мл), добавляют 1 н водный раствор гидроксида натрия (1 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционному раствору добавляют 1 н раствор хлористо-водородной кислоты и этилацетат, смесь разделяют, органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (хлороформ:метанол = 1:0→9:1), получая при этом 4-(2-{(3,5-бис-трифторметилбензил)-[2-(6-диметиламино-пиримидин-4-илокси)-5-трифторметилбензил]амино}пиримидин-5-илокси)масляную кислоту (107 мг). МС (m/z): 719 [M+H]⁺.

Пример 125

Соответствующее исходное соединение обрабатывают аналогично примеру 124, получая при этом соединение, приведенное в таблице 11.

Пример 126

(1) Этил 4-{2-[(3,5-бис-трифторметилбензил)-(2-трифторметансульфонилокси-5-трифторметилбензил)амино]пиримидин-5-илокси}бутират (260 мг) растворяют в 1,2-диметоксиэтане (1 мл) и добавляют (S)-1-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)пропиламин (140 мг), трис(дибензилиденацетон)дипалладий (31 мг), 2-(ди-трет-бутилфосфино)бифенил (41 мг) и трикалийфосфат (146 мг), смесь дегазируют при пониженном давлении и перемешивают в атмосфере азота при 80°С в течение ночи. Реакционный раствор оставляют охлаждаться до комнатной температуры, добавляют насыщенный раствор соли и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищают хроматографией на колонке (гексан:этилацетат = 1:0→10:1), получая при этом этил-4-[2-((3,5-бис-трифторметилбензил)-{2-[(S)-1-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)пропиламино]-5-трифторметилбензил}амино)пиримидин-5-илокси]бутират (186 мг). МС (m/z): 811 [M+H]⁺.

(2) Этил 4-[2-((3,5-бис-трифторметилбензил)-{2-[(S)-1-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)пропиламино]-5-трифторметилбензил}амино)пиримидин-5-илокси]бутират (183 мг) растворяют в тетрагидрофуране (3 мл), добавляют 1 М раствор фторида тетрабутиламмония в тетрагидрофуране (1 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 минут. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении, добавляют насыщенный раствор соли и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой дважды промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 4:1→2:1), получая при этом этил 4-(2-{(3,5-бис-трифторметилбензил)-[2-((S)-1-гидроксиметилпропиламино)-5-трифторметилбензил]амино}пиримидин-5-илокси)бутират (93 мг). МС (m/z): 697 [M+H]⁺.

(3) Этил 4-(2-{(3,5-бис-трифторметилбензил)-[2-((S)-1-гидроксиметилпропиламино)-5-трифторметилбензил]амино}пиримидин-5-илокси)бутират (40 мг) растворяют в смешанном растворителе метанола (0,3 мл) и тетрагидрофурана (1 мл), добавляют 1 М водный раствор гидроксида натрия (0,5 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. К реакционной смеси добавляют 10% водный раствор лимонной кислоты и насыщенный раствор соли и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении, получая при этом 4-(2-{(3,5-бис-трифторметилбензил)-[2-((S)-1-гидроксиметилпропиламино)-5-трифторметилбензил]амино}пиримидин-5-илокси)масляную кислоту (41 мг). МС (m/z): 669 [M+H]⁺.

Пример 127

(1) Этил 4-(2-{(3,5-бис-трифторметилбензил)-[2-((S)-1-гидроксиметилпропиламино)-5-трифторметилбензил]амино}пиримидин-5-илокси)бутират (102 мг) растворяют в метиленхлориде (1,5 мл) и добавляют триэтиламин (31 мкл), затем добавляют трифосген (17 мг) при охлаждении водой и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляют насыщенный раствор соли и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищают хроматографией на колонке (гексан:этилацетат = 9:1→7:3), получая при этом этил 4-(2-{(3,5-бис-трифторметилбензил)-[2-((S)-4-этил-2-оксооксазолидин-3-ил)-5-трифторметилбензил]амино}пиримидин-5-илокси)бутират (94 мг). МС (m/z): 723 [M+H]⁺.

(2) Этил 4-(2-{(3,5-бис-трифторметилбензил)-[2-((S)-4-этил-2-оксооксазолидин-3-ил)-5-трифторметилбензил]амино}пиримидин-5-илокси)бутират (90 мг) растворяют в смешанном растворителе метанола (0,5 мл) и тетрагидрофурана (1 мл), добавляют 1 М водный раствор гидроксида натрия (0,5 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь подкисляют 10% водным раствором лимонной кислоты и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (хлороформ:метанол = 1:0→97:3), получая при этом 4-(2-{(3,5-бис-трифторметилбензил)-[2-((S)-4-этил-2-оксазолидин-3-ил)-5-трифторметилбензил]амино}пиримидин-5-илокси)масляную кислоту (64 мг). МС (m/z): 695 [M+H]⁺.

Пример 128

(1) 2-[(3,5-Бис-трифторметилбензил)-(5'-изопропил-2'-метокси-4-трифторметилбифенил-2-илметил)амино]пиримидин-5-ол (300 мг) растворяют в тетрагидрофуране (2 мл) и добавляют 2-(метилтио)этанол (162 мкл) и трифенилфосфин (488 мг), затем по каплям добавляют 40% раствор диэтилазодикарбоксилата в толуоле (424 мкл) при охлаждении водой и смесь перемешивают при 50°С в течение ночи. Добавляют 2-(метилтио)этанол (243 мкл) и трифенилфосфин (244 мг), затем по каплям добавляют диизопропилазодикарбоксилат (361 мкл) при охлаждении водой и смесь перемешивают при 60°С в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляют насыщенный раствор соли и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 99:1→9:1), получая при этом (3,5-бис-трифторметилбензил)-(5'-изопропил-2'-метокси-4-трифторметилбифенил-2-илметил)-[5-(2-метилсульфанилэтокси)пиримидин-2-ил]амин (300 мг). МС (m/z): 718 [M+H]⁺.

(2) (3,5-Бис-трифторметилбензил)-(5'-изопропил-2'-метокси-4-трифторметилбифенил-2-илметил)-[5-(2-метилсульфанилэтокси)пиримидин-2-ил]амин (296 мг) растворяют в хлороформе (3 мл), добавляют мета-хлорпербензойную кислоту (152 мг) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционному раствору добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10 минут и экстрагируют хлороформом, органический слой последовательно промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 19:1→2:1 и хлороформ: метанол = 97:3→19:1), получая при этом (3,5-бис-трифторметилбензил)-(5'-изопропил-2'-метокси-4-трифторметилбифенил-2-илметил)-[5-(2-метансульфонилэтокси)пиримидин-2-ил]амин (203 мг) МС (m/z): 750 [M+H]⁺ и (3,5-бис-трифторметилбензил)-(5'-изопропил-2'-метокси-4-трифторметилбифенил-2-илметил)-[5-(2-метансульфинилэтокси)пиримидин-2-ил]амин (65 мг) МС (m/z): 734 [M+H]⁺.

Пример 129

(1) (3,5-Бис-трифторметилбензил)-(5'-изопропил-2'-метокси-4-трифторметилбифенил-2-илметил)амин (2,0 г) растворяют в этаноле (20 мл), добавляют бромциан (578 мг) и бикарбонат натрия (928 мг) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 10:1→5:1), получая при этом (3,5-бис-трифторметилбензил)-(5'-изопропил-2'-метокси-4-трифторметилбифенил-2-илметил)цианамид (1,8 г). МС (m/z): 575 [M+H]⁺.

(2) (3,5-Бис-трифторметилбензил)-(5'-изопропил-2'-метокси-4-трифторметилбифенил-2-илметил)цианамид (1,8 г) растворяют в N,N-диметилформамиде (10 мл), добавляют азид натрия (407 мг) и хлорид аммония (335 мг), смесь нагревают до 100°С и перемешивают в течение 6 часов. Реакционный раствор оставляют охлаждаться до комнатной температуры, добавляют 10% водный раствор лимонной кислоты и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (хлороформ:метанол = 30:1), получая при этом (3,5-бис-трифторметилбензил)-(5'-изопропил-2'-метокси-4-трифторметилбифенил-2-илметил)-(2Н-тетразол-5-ил)амин (1,9 г). МС (m/z): 618 [M+H]⁺.

(3) (3,5-Бис-трифторметилбензил)-(5'-изопропил-2'-метокси-4-трифторметилбифенил-2-илметил)-(2Н-тетразол-5-ил)амин (400 мг) растворяют в N,N-диметилформамиде (3 мл), добавляют триэтиламин (2 мл) и этил-4-бромбутират (278 мкл) и смесь перемешивают при 50°С в течение 3 часов. К реакционной смеси добавляют воду и экстрагируют этилацетатом, органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 10:1), получая при этом этил 4-{5-[(3,5-бис-трифторметилбензил)-(5'-изопропил-2'-метокси-4-трифторметилбифенил-2-илметил)амино]тетразол-2-ил}бутират (360 мг). МС (m/z): 732 [M+H]⁺.

(4) Этил 4-{5-[(3,5-бис-трифторметилбензил)-(5'-изопропил-2'-метокси-4-трифторметилбифенил-2-илметил)амино]тетразол-2-ил}бутират (180 мг) растворяют в этаноле (3 мл), добавляют 2 М водный раствор гидроксида натрия (0,5 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа 30 минут. Реакционную смесь подкисляют 1 н раствором хлористо-водородной кислоты и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (хлороформ:метанол = 20:1), получая при этом 4-{5-[(3,5-бис-трифторметилбензил)-(5'-изопропил-2'-метокси-4-трифторметилбифенил-2-илметил)амино]тетразол-2-ил}масляную кислоту (160 мг). МС (m/z): 704 [M+H]⁺.

(5) 4-{5-[(3,5-Бис-трифторметилбензил)-(5'-изопропил-2'-метокси-4-трифторметилбифенил-2-илметил)амино]тетразол-2-ил}масляную кислоту (154 мг) растворяют в этаноле (3 мл), добавляют 1 М водный раствор гидроксида натрия (225 мкл) и концентрируют при пониженном давлении, получая при этом натриевую соль 4-{5-[(3,5-бис-трифторметилбензил)-(5'-изопропил-2'-метокси-4-трифторметил-бифенил-2-илметил)амино]тетразол-2-ил}масляной кислоты (153 мг). МС (m/z): 702 [M-Na]^-.

Пример 130

(1) (3,5-Бис-трифторметилбензил)-(5'-изопропил-2'-метокси-4-трифторметилбифенил-2-илметил)-(2Н-тетразол-5-ил)амин (300 мг) растворяют в тетрагидрофуране (5 мл), добавляют трифенилфосфин (191 мг), 2-(метилтио)этанол (63 мкл), 40% раствор диэтил-азодикарбоксилата в толуоле (332 мкл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов 30 минут. К реакционной смеси добавляют воду и смесь экстрагируют простым эфиром. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 12:1), получая при этом (3,5-бис-трифторметилбензил)-(5'-изопропил-2'-метокси-4-трифторметилбифенил-2-илметил)-[2-(2-метилсульфанилэтил)-2Н-тетразол-5-ил]амин (270 мг). МС (m/z): 692 [M+H]⁺.

(2) (3,5-Бис-трифторметилбензил)-(5'-изопропил-2'-метокси-4-трифторметилбифенил-2-илметил)-[2-(2-метилсульфанилэтил)-2Н-тетразол-5-ил]амин (270 мг) растворяют в хлороформе (3 мл), добавляют мета-хлорпербензойную кислоту (168 мг) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. К реакционному раствору добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, смесь экстрагируют этилацетатом, органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (хлороформ:метанол = 40:1), получая при этом (3,5-бис-трифторметилбензил)-(5'-изопропил-2'-метокси-4-трифторметилбифенил-2-илметил)-[2-(2-метансульфинилэтил)-2Н-тетразол-5-ил]амин (157 мг). МС (m/z): 708 [M+H]⁺.

Пример 131

(1) 5'-Изопропил-2'-метокси-4-трифторметилбифенил-2-карбальдегид (3,00 г) растворяют в этаноле (40 мл), добавляют хлорид гидроксиламмония (1,29 г) и ацетат натрия (1,53 г) и смесь перемешивают в атмосфере азота при 60°С в течение 1 часа 30 минут. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении, добавляют насыщенный раствор соли и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Образовавшийся остаток (3,3 г) растворяют в метаноле (40 мл), добавляют никелевый катализатор Ренея (5 г) и смесь перемешивают в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение ночи. Никелевый катализатор Ренея удаляют фильтрованием и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (хлороформ:метанол = 1:0→19:1), получая при этом С-(5'-изопропил-2'-метокси-4-трифторметилбифенил-2-ил)метиламин (1,57 г). МС (m/z): 324 [M+H]⁺.

(2) С-(5'-Изопропил-2'-метокси-4-трифторметилбифенил-2-ил)метиламин (1,54 г) растворяют в толуоле (25 мл), добавляют трет-бутил-4-(2-хлорпиримидин-5-илокси)бутират (1,96 г), ацетат палладия(II) (195 мг), (±)-2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафталин (543 мг), иодид тетра-н-бутиламмония (359 мг) и трет-бутоксид натрия (560 мг) и смесь перемешивают в потоке азота при 85°С в течение ночи. Реакционный раствор оставляют охлаждаться до комнатной температуры и добавляют насыщенный раствор соли, смесь экстрагируют этилацетатом, органический слой сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан: этилацетат = 47:3→3:1), получая при этом трет-бутил 4-{2-[(5'-изопропил-2'-метокси-4-трифторметилбифенил-2-илметил)амино]пиримидин-5-илокси}бутират (895 мг). МС (m/z): 560 [M+H]⁺.

(3) Трет-бутил 4-{2-[(5'-изопропил-2'-метокси-4-трифторметил-бифенил-2-илметил)амино]пиримидин-5-илокси}бутират (180 мг) растворяют в N,N-диметилформамиде (1,0 мл) и добавляют 1,3-дихлор-5-хлорметилбензол (252 мг), затем добавляют гидрид натрия (60%) (34 мг) при охлаждении льдом и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. К реакционному раствору добавляют насыщенный раствор соли, смесь экстрагируют этилацетатом, органический слой сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 19:1→9:1), получая при этом трет-бутил 4-{2-[(3,5-дихлорбензил)-(5'-изопропил-2'-метокси-4-трифторметилбифенил-2-илметил)амино]пиримидин-5-илокси}бутират (184 мг). МС (m/z): 720/718 [M+H]⁺.

(4) К трет-бутил 4-{2-[(3,5-дихлорбензил)-(5'-изопропил-2'-метокси-4-трифторметилбифенил-2-илметил)амино]пиримидин-5-илокси}бутирату (180 мг) добавляют 4 н раствор хлористо-водородной кислоты в диоксане (2 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов. К реакционной смеси добавляют насыщенный раствор соли и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (хлороформ:метанол = 1:0→19:1), получая при этом 4-{2-[(3,5-дихлорбензил)-(5'-изопропил-2'-метокси-4-триформетилбифенил-2-илметил)амино]пиримидин-5-илокси}масляную кислоту (136 мг). МС (m/z): 664/662 [M+H]⁺.

Примеры 132-133

Соответствующие исходные соединения обрабатывают аналогично примеру 131, получая при этом соединения, приведенные в таблице 15.

Пример 134

(1) К толуолу (1 мл) добавляют 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен (62 мг) и ацетат палладия (II) (16 мг) и смесь перемешивают в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 5 минут. К смешанному растворителю добавляют смешанный раствор трет-бутил 4-{2-[(5'-изопропил-2'-метокси-4-трифторметилбифенил-2-илметил)амино]пиримидин-5-илокси}бутирата (200 мг), 1-бром-3,5-бис-трифторметилбензола (126 мг) и толуола (1,5 мл), смесь дегазируют при пониженном давлении, добавляют трет-бутоксид натрия (51 мг) и смесь перемешивают в потоке азота при 80°С в течение ночи. Реакционный раствор оставляют охлаждаться до комнатной температуры и добавляют насыщенный раствор соли, смесь экстрагируют этилацетатом, органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищают хроматографией на колонке с NH-силикагелем (гексан:этилацетат = 10:1), получая при этом трет-бутил 4-{2-[(3,5-бис-трифторметилфенил)-(5'-изопропил-2'-метокси-4-трифторметилбифенил-2-илметил)амино]пиримидин-5-илокси}бутират (204 мг). МС (m/z): 772 [M+H]⁺.

(2) К трет-бутил 4-{2-[(3,5-бис-трифторметилфенил)-(5'-изопропил-2'-метокси-4-трифторметилбифенил-2-илметил)амино]пиримидин-5-илокси}бутирату (197 мг) добавляют 4 н раствор хлористо-водородной кислоты в диоксане (2,5 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. К реакционной смеси добавляют насыщенный раствор соли, смесь экстрагируют этилацетатом, органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (хлороформ:метанол = 1:0→19:1), получая при этом 4-{2-[(3,5-бис-трифторметилфенил)-(5'-изопропил-2'-метокси-4-трифторметилбифенил-2-илметил)амино]пиримидин-5-илокси}масляную кислоту (104 мг). МС (m/z): 716 [M+H]⁺.

Пример 135

(1) С-(5'-Изопропил-2'-метокси-4-трифторметилбифенил-2-ил)метиламин (3,47 г) растворяют в диоксане (50 мл), добавляют 5-бром-2-хлорпиримидин (5,30 г) и N,N-диизопропилэтиламин (5,74 мл) и смесь перемешивают при 100°С в течение 2 часов 30 минут. Реакционный раствор оставляют охлаждаться до комнатной температуры и концентрируют при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 50:1→22:3), получая при этом (5-бромпиримидин-2-ил)-(5'-изопропил-2'-метокси-4-трифторметилбифенил-2-илметил)амин (4,82 г). МС (m/z): 482/480 [M+H]⁺.

(2) (5-Бромпиримидин-2-ил)-(5'-изопропил-2'-метокси-4-трифторметилбифенил-2-илметил)амин (3,30 г) растворяют в толуоле (30 мл) и добавляют трис(дибензилиденацетон)дипалладий (1,26 г), 2-(ди-трет-бутилфосфино)бифенил (1,23 г), морфолин (2,4 мл) и трет-бутоксид натрия (1,32 г), смесь дегазируют при пониженном давлении и перемешивают в потоке азота при 50°С в течение ночи. К реакционной смеси добавляют насыщенный раствор соли и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 19:1→3:1), получая при этом (5'-изопропил-2'-метокси-4-трифторметилбифенил-2-илметил)-(5-морфолин-4-илпиримидин-2-ил)амин (1,11 г). МС (m/z): 487 [M+H]⁺.

(3) (5'-Изопропил-2'-метокси-4-трифторметилбифенил-2-илметил)-(5-морфолин-4-илпиримидин-2-ил)амин (500 мг) растворяют в N,N-диметилформамиде (3 мл) и добавляют 3-фтор-5-(трифторметил)бензилбромид (528 мг), затем добавляют гидрид натрия (60%) (82 мг) при охлаждении льдом и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов 30 минут. К реакционному раствору добавляют насыщенный раствор соли и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 49:1→22:3), получая при этом (3-фтор-5-трифторметилбензил)-(5'-изопропил-2'-метокси-4-трифторметилбифенил-2-илметил)-(5-морфолин-4-илпиримидин-2-ил)амин (440 мг). МС (m/z): 663 [M+H]⁺.

(4) К тетрагидрофурану (6 мл) добавляют гидрид натрия (60%) (390 мг) в атмосфере азота, затем по каплям добавляют бензиловый спирт (1,01 мл) при охлаждении водой и смесь перемешивают при той же температуре в течение 30 минут. К реакционной смеси добавляют смесь (3-фтор-5-трифторметилбензил)-(5'-изопропил-2'-метокси-4-трифторметилбифенил-2-илметил)-(5-морфолин-4-илпиримидин-2-ил)амина (430 мг) и тетрагидрофурана (4 мл) и смесь перемешивают в атмосфере азота при 70°С в течение ночи. К реакционному раствору добавляют насыщенный раствор соли и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищают хроматографией на колонке с NH-силикагелем (гексан:этилацетат = 97:3→17:3), получая при этом (3-бензилокси-5-трифторметилбензил)-(5'-изопропил-2'-метокси-4-трифторметилбифенил-2-илметил)-(5-морфолин-4-илпиримидин-2-ил)амин (221 мг). МС (m/z): 751 [M+H]⁺.

(5) (3-Бензилокси-5-трифторметилбензил)-(5'-изопропил-2'-метокси-4-трифторметилбифенил-2-илметил)-(5-морфолин-4-илпиримидин-2-ил)амин (215 мг) растворяют в метаноле (10,5 мл), добавляют 10% палладированный уголь и смесь перемешивают в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 1 часа. Катализатор удаляют фильтрованием и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищают хроматографией на колонке с NH-силикагелем (гексан:этилацетат = 4:1→1:2 и хлороформ:метанол = 19:1→9:1), получая при этом 3-{[(5'-изопропил-2'-метокси-4-трифторметилбифенил-2-илметил)-(5-морфолин-4-илпиримидин-2-ил)амино]метил}-5-трифторметилфенол (98 мг). МС (m/z): 661 [M+H]⁺.

(6) 3-{[(5'-Изопропил-2'-метокси-4-трифторметилбифенил-2-илметил)-(5-морфолин-4-илпиримидин-2-ил)амино]метил}-5-трифторметилфенол (95 мг) растворяют в N,N-диметилформамиде (1 мл), добавляют карбонат калия (90 мг) и этил 4-бромбутират (93 мкл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов. К реакционной смеси добавляют насыщенный раствор соли, смесь экстрагируют этилацетатом, органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 10:1→4:1), получая при этом этил 4-(3-{[(5'-изопропил-2'-метокси-4-трифторметилбифенил-2-илметил)-(5-морфолин-4-илпиримидин-2-ил)амино]метил}-5-трифторметилфенокси)бутират (92 мг). МС (m/z): 775 [M+H]⁺.

(7) Этил 4-(3-{[(5'-изопропил-2'-метокси-4-трифторметилбифенил-2-илметил)-(5-морфолин-4-илпиримидин-2-ил)амино]метил}-5-трифторметилфенокси)бутират (88 мг) растворяют в смешанном растворителе этанола (1 мл) и тетрагидрофурана (1 мл), добавляют 1 М водный раствор гидроксида натрия (1 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь подкисляют 10% водным раствором лимонной кислоты и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 4:1→1:1), получая при этом 4-(3-{[(5'-изопропил-2'-метокси-4-трифторметилбифенил-2-илметил)-(5-морфолин-4-илпиримидин-2-ил)амино]метил}-5-трифторметилфенокси)масляную кислоту (71 мг). МС (m/z): 747 [M+H]⁺.

(8) 4-(3-{[(5'-Изопропил-2'-метокси-4-трифторметилбифенил-2-илметил)-(5-морфолин-4-илпиримидин-2-ил)амино]метил}-5-трифторметилфенокси)масляную кислоту (69 мг) растворяют в этаноле (1 мл) и добавляют 1 М водный раствор гидроксида натрия (92 мкл), смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 минут и концентрируют при пониженном давлении, получая при этом натриевую соль 4-(3-{[(5'-изопропил-2'-метокси-4-трифторметилбифенил-2-илметил)-(5-морфолин-4-илпиримидин-2-ил)амино]метил}-5-трифторметилфенокси)масляной кислоты (66 мг). МС (m/z): 745 [M-Na]⁺.

Пример 136

(1) (2-Бензилокси-3-хлор-5-трифторметилбензил)-(3,5-бис-трифторметилбензил)-(5-бромпиримидин-2-ил)амин (полученный путем обработки соответствующего исходного соединения аналогично примеру 23 (1)-(2)) (700 мг) обрабатывают аналогично примеру 87 (1), получая при этом 1-{2-[(2-бензилокси-3-хлор-5-трифторметилбензил)-(3,5-бис-трифторметилбензил)амино]пиримидин-5-ил}этил пиперидин-4-карбоксилат (422 мг). МС (m/z): 775/777 [M+H]⁺.

(2) Этил 1-{2-[(2-бензилокси-3-хлор-5-трифторметилбензил)-(3,5-бис-трифторметилбензил)амино]пиримидин-5-ил}пиперидин-4-карбоксилат (412 мг) обрабатывают аналогично примеру 23(5), получая при этом этил 1-{2-[(3,5-бис-трифторметилбензил)-(3-хлор-2-гидрокси-5-трифторметилбензил)амино]пиримидин-5-ил}пиперидин-4-карбоксилат (277 мг). МС (m/z): 685/687 [M+H]⁺.

(3) Этил 1-{2-[(3,5-бис-трифторметилбензил)-(3-хлор-2-гидрокси-5-трифторметилбензил)амино]пиримидин-5-ил}пиперидин-4-карбоксилат (274 мг) обрабатывают соответствующим исходным соединением аналогично примеру 26, получая при этом 1-{2-[(3,5-бис-трифторметилбензил)-(6-хлор-3'-изопропил-4-трифторметилбифенил-2-илметил)амино]пиримидин-5-ил}пиперидин-4-карбоновую кислоту (180 мг). МС (m/z): 759/761 [M+H]⁺.

Пример 137

Соответствующее исходное соединение обрабатывают аналогично примеру 136, получая при этом соединение, приведенное в таблице 17.

Пример 138

(1) (2-Бензилокси-3-хлор-5-трифторметилбензил)-(3,5-бис-трифторметилбензил)-(5-бромпиримидин-2-ил)амин (2,11 г) обрабатывают аналогично примеру 23(3)-(5), получая при этом этил 4-{2-[(3,5-бис-трифторметилбензил)-(3-хлор-2-гидрокси-5-трифторметилбензил)-амино]пиримидин-5-илокси}бутират (163 мг). МС (m/z): 660/662 [M+H]⁺.

(2) Этил 4-{2-[(3,5-бис-трифторметилбензил)-(3-хлор-2-гидрокси-5-трифторметилбензил)амино]пиримидин-5-илокси}бутират (160 мг) обрабатывают соответствующим исходным соединением аналогично примеру 26, получая при этом натриевую соль 4-{2-[(3,5-бис-трифторметилбензил)-(6-хлор-3'-изопропил-4-трифторметилбифенил-2-илметил)амино]пиримидин-5-илокси}масляной кислоты (87 мг). МС (m/z): 762/764 [M-Na]^-.

Пример 139

(1) (3,5-Бис-трифторметилбензил)-(5-бромпиримидин-2-ил)-(5'-изопропил-4,5,2'-триметоксибифенил-2-илметил)амин (полученный аналогично примеру 117(1)-(3)) (532 мг) обрабатывают соответствующим исходным соединением аналогично примеру 2(4), получая при этом 2-[(3,5-бис-трифторметилбензил)-(5'-изопропил-4,5,2'-триметоксибифенил-2-илметил)амино]пиримидин-5-ол (371 мг). МС (m/z): 636 [M+H]⁺.

(2) 2-[(3,5-Бис-трифторметилбензил)-(5'-изопропил-4,5,2'-триметоксибифенил-2-илметил)амино]пиримидин-5-ол (160 мг) обрабатывают аналогично примеру 2(5)-(6), получая при этом натриевую соль 4-{2-[(3,5-бис-трифторметилбензил)-(5'-изопропил-4,5,2'-триметоксибифенил-2-илметил)амино]пиримидин-5-илокси}масляной кислоты (128 мг). МС (m/z): 720 [M-Ma]^-.

Пример 140

(1) Этил 4-{2-[(3,5-бис-трифторметилбензил)-(2-гидрокси-5-трифторметилбензил)амино]пиримидин-5-илокси}бутират (1,39 г) растворяют в хлороформе (20 мл) и добавляют N-бромсукцинимид (475 мг), смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов и реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 19:1→4:1), получая при этом этил 4-{2-[(3,5-бис-трифторметилбензил)-(3-бром-2-гидрокси-5-трифторметилбензил)амино]пиримидин-5-илокси}бутират (1,29 г). МС (m/z): 704/706 [M+H]⁺.

(2) Этил 4-{2-[(3,5-бис-трифторметилбензил)-(3-бром-2-гидрокси-5-трифторметилбензил)амино]пиримидин-5-илокси}бутират (1,29 г) и пиридин (220 мкл) растворяют в метиленхлориде (15 мл), добавляют ангидрид трифторметансульфоновой кислоты (460 мкл) при охлаждении льдом и смесь перемешивают в атмосфере азота при 0°С в течение 45 минут. К реакционному раствору добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и хлороформ, смесь разделяют, органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 19:1→4:1), получая при этом этил 4-{2-[(3,5-бис-трифторметилбензил)-(3-бром-2-трифторметансульфонилокси-5-трифторметилбензил)амино]пиримидин-5-илокси}бутират (907 мг). МС (m/z): 836/838 [M+H]⁺.

(3) Этил 4-{2-[(3,5-бис-трифторметилбензил)-(3-бром-2-трифторметансульфонилокси-5-трифторметилбензил)амино]пиримидин-5-илокси}бутират (300 мг) растворяют в 1,4-диоксане (4 мл), добавляют комплекс [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия и дихлорметана (58 мг), метилборную кислоту (32 мг) и карбонат цезия (175 мг) и смесь перемешивают в атмосфере азота при 80°С в течение 3 дней. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры, добавляют этилацетат и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, смесь разделяют, органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 19:1→17:3), получая при этом неочищенный продукт, содержащий этил 4-{2-[(3,5-бис-трифторметилбензил)-(3-метил-2-трифторметансульфонилокси-5-трифторметилбензил)амино]пиримидин-5-илокси}бутират (207 мг). Полученный неочищенный продукт (200 мг) растворяют в 1,4-диоксане (4 мл), добавляют комплекс [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия и дихлорметана (42 мг), 5-изопропил-2-метоксифенил борат (150 мг) и карбонат цезия (127 мг) и смесь перемешивают в атмосфере азота при 80°С в течение ночи. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры, добавляют этилацетат и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, смесь разделяют, органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищают хроматографией на колонке с NH-силикагелем (гексан:этилацетат = 49:1→17:3) и затем гельпроникающей хроматографией (JAIGEL; хлороформ), получая при этом этил 4-{2-[(3,5-бис-трифторметилбензил)-(5'-изопропил-2'-метокси-6-метил-4-трифторметилбифенил-2-илметил)амино]пиримидин-5-илокси}бутират (20 мг). МС (m/z): 772 [M+H]⁺.

(4) Этил 4-{2-[(3,5-бис-трифторметилбензил)-(5'-изопропил-2'-метокси-6-метил-4-трифторметилбифенил-2-илметил)амино]пиримидин-5-илокси}бутират (20 мг) растворяют в этаноле (2 мл), добавляют 1 н водный раствор гидроксида натрия (0,5 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционному раствору добавляют 1 н раствор хлористо-водородной кислоты и этилацетат, смесь разделяют, органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (хлороформ:метанол = 1:0→9:1), получая при этом 4-{2-[(3,5-бис-трифторметилбензил)-(5'-изопропил-2'-метокси-6-метил-4-трифторметилбифенил-2-илметил)амино]пиримидин-5-илокси}масляную кислоту (21 мг). Полученную карбоновую кислоту растворяют в этаноле (1 мл), добавляют 1 н водный раствор гидроксида натрия (28 мкл) и реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении, получая при этом натриевую соль 4-{2-[(3,5-бис-трифторметилбензил)-(5'-изопропил-2'-метокси-6-метил-4-трифторметилбифенил-2-илметил)амино]пиримидин-5-илокси}масляной кислоты (19 мг). МС (m/z): 742 [M-Na]^-.

Пример 141

(3,5-Бис-трифторметилбензил)-(5'-изопропил-2'-метокси-4-трифторметилбифенил-2-илметил)-[2-(2-метансульфинилэтил)-2Н-тетразол-5-ил]амин (129 мг) растворяют в хлороформе (2 мл), добавляют мета-хлорпербензойную кислоту (50 мг) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К реакционному раствору добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, смесь экстрагируют этилацетатом, органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 2:1), получая при этом (3,5-бис-трифторметилбензил)-(5'-изопропил-2'-метокси-4-трифторметилбифенил-2-илметил)-[2-(2-метансульфонилэтил)-2Н-тетразол-5-ил]амин (81 мг). МС (m/z): 724 [M+H]⁺.

Пример 142

(1) Трет-бутил 4-(2-хлорпиримидин-5-илокси)бутират (5,0 г) растворяют в толуоле (100 мл), добавляют ацетат палладия (412 мг) и 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил (1,26 г) и смесь перемешивают в атмосфере азота при 50°С в течение 1 часа. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры, добавляют 3,5-бис-трифторметилбензиламин (5,35 г) и трет-бутоксид натрия (3,88 г) и смесь перемешивают при 35°С в течение 2 часов. Затем добавляют этилацетат и воду, смесь разделяют, органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 9:1→2:1) и хроматографией на колонке с NH-силикагелем (гексан:этилацетат = 4:1→2:1), получая при этом трет-бутил 4-[2-(3,5-бис-трифторметилбензиламино)пиримидин-5-илокси]бутират (5,59 г). МС (m/z): 480 [M+H]⁺.

(2) (2-Бром-4,5-диметоксифенил)метанол (2,47 г) растворяют в метиленхлориде (30 мл), добавляют тионилхлорид (875 мкл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении, добавляют к гексану и образовавшийся кристалл фильтруют, получая при этом 1-бром-2-хлорметил-4,5-диметоксибензол (2,25 г). МС (m/z): 229/231 [M+H]⁺.

(3) Трет-бутил 4-[2-(3,5-бис-трифторметилбензиламино)пиримидин-5-илокси]бутират (100 мг) растворяют в ДМФА (1 мл), добавляют гидрид натрия (60%) (10,8 мг) при охлаждении льдом и смесь перемешивают при охлаждении льдом в течение 15 минут. Затем добавляют 1-бром-2-хлорметил-4,5-диметоксибензол (83,1 мг) и смесь перемешивают при охлаждении льдом в течение 1 часа. К реакционному раствору добавляют водный раствор хлорида аммония и этилацетат, смесь разделяют, органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 10:1→4:1), получая при этом трет-бутил 4-{2-[(3,5-бис-трифторметилбензил)-(2-бром-4,5-диметоксибензил)амино]пиримидин-5-илокси}бутират (116 мг). МС (m/z): 708/710 [M+H]⁺.

(4) Трет-бутил 4-{2-[(3,5-бис-трифторметилбензил)-(2-бром-4,5-диметоксибензил)амино]пиримидин-5-илокси}бутират (150 мг) растворяют в 1,4-диоксане (3 мл), добавляют (4-фтор-5-изопропил-2-метоксифенил)бороновую кислоту (128 мг), комплекс [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия и дихлорметана (32 мг) и карбонат цезия (196 мг) и смесь перемешивают в атмосфере азота при 80°С в течение ночи. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры, добавляют этилацетат и воду, смесь разделяют, органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с NH-силикагелем (гексан:этилацетат = 19:1→17:3), получая при этом трет-бутил 4-{2-[(3,5-бис-трифторметилбензил)-(4'-фтор-5'-изопропил-4,5,2'-триметоксибифенил-2-илметил)амино]пиримидин-5-илокси}бутират (140 мг). МС (m/z): 796 [M+H]⁺.

(5) К трет-бутил 4-{2-[(3,5-бис-трифторметилбензил)-(4'-фтор-5'-изопропил-4,5,2'-триметоксибифенил-2-илметил)амино]пиримидин-5-илокси}бутирату (129 мг) добавляют 4 н раствор гидрохлорида в диоксане (3 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 7 часов. К реакционному раствору добавляют насыщенный водный раствор гидроксида натрия и этилацетат, смесь разделяют, органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (хлороформ:метанол = 1:0→9:1), получая при этом 4-{2-[(3,5-бис-трифторметилбензил)-(4'-фтор-5'-изопропил-4,5,2'-триметоксибифенил-2-илметил)амино]пиримидин-5-илокси}масляную кислоту (100 мг). МС (m/z): 740 [M+H]⁺.

(6) Карбоновую кислоту, полученную на вышеуказанной стадии (5), растворяют в этаноле (1 мл), добавляют 1 н водный раствор гидроксида натрия (128 мкл) и реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении, получая при этом натриевую соль 4-{2-[(3,5-бис-трифторметилбензил)-(4'-фтор-5'-изопропил-4,5,2'-триметоксибифенил-2-илметил)амино]пиримидин-5-илокси}масляной кислоты (100 мг). МС (m/z): 738 [M-Na]^-.

Примеры 143-152

Соответствующие исходные соединения обрабатывают аналогично примеру 142, получая при этом соединения, приведенные в таблице 20.

Пример 153

Соответствующее исходное соединение обрабатывают аналогично примеру 169, получая при этом соединения, приведенные в таблице 20.

Примеры 154-157

Соответствующие исходные соединения обрабатывают аналогично примеру 160, получая при этом соединения, приведенные в таблице 20.

Пример 158

Соответствующее исходное соединение обрабатывают аналогично примеру 117(1) и примеру 131, получая при этом соединение, приведенное в таблице 21.

Пример 159

(1) Трет-бутирил 4-{2-[(2-бром-4,5-диметоксибензил)-(3-циано-5-трифторметилбензил)амино]пиримидин-5-илокси}масляную кислоту (полученную путем обработки соответствующего исходного соединения аналогично примеру 142(1)-(3)) (1,0 г) растворяют в 1,4-диоксане (10 мл), добавляют комплекс [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]-дихлорпалладия и дихлорметана (252 мг), бис(пинаколят)дибор (782 мг) и ацетат калия (453 мг) и смесь перемешивают в атмосфере азота при 80°С в течение ночи. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры, добавляют этилацетат и воду, смесь разделяют, органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 80:20→70:30), получая при этом трет-бутил 4-(2-{(3-циано-5-трифторметилбензил)-[4,5-диметокси-2-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)бензил]амино}пиримидин-5-илокси)бутират (769 мг). МС (m/z): 713 [M+H]⁺.

(2) Трет-бутирил 4-(2-{(3-циано-5-трифторметилбензил)-[4,5-диметокси-2-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)бензил]амино}пиримидин-5-илокси)бутират (60 мг) растворяют в 1,4-диоксане (1,5 мл), добавляют 2-бром-6-изопропенил-3-метоксипиридин (38 мг), комплекс [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия и дихлорметана (7 мг) и карбонат цезия (55 мг) и смесь перемешивают в атмосфере азота при 80°С в течение ночи. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры, добавляют этилацетат и воду, смесь разделяют, органический слой фильтруют через NH-силикагель, смесь экстрагируют этилацетатом и концентрируют при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 85:15→70:30), получая при этом трет-бутил 4-(2-{(3-циано-5-трифторметилбензил)-[2-(6-изопропенил-3-метоксипиридин-2-ил)-4,5-диметоксибензил]амино}пиримидин-5-илокси)бутират (17 мг). МС (m/z): 734 [M+H]⁺.

(3) Трет-бутил 4-(2-{(3-циано-5-трифторметилбензил)-[2-(6-изопропенил-3-метоксипиридин-2-ил)-4,5-диметоксибензил]амино}-пиримидин-5-илокси)бутират (36 мг) обрабатывают аналогично примеру 142(5), получая при этом 4-(2-{(3-циано-5-трифторметилбензил)-[2-(6-изопропенил-3-метоксипиридин-2-ил)-4,5-диметоксибензил]амино}пиримидин-5-илокси)масляную кислоту (24,5 мг). МС (m/z): 678 [M+H]⁺.

(4) 4-(2-{(3-Циано-5-трифторметилбензил)-[2-(6-изопропенил-3-метоксипиридин-2-ил)-4,5-диметоксибензил]амино}пиримидин-5-илокси)масляную кислоту (24,5 мг) растворяют в метаноле (2 мл), добавляют 10% палладированный уголь (10 мг) и смесь перемешивают в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 1 часа. Нерастворимое вещество удаляют фильтрованием и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (хлороформ:метанол = 100:0→85:15), получая при этом 4-(2-{(3-циано-5-трифторметилбензил)-[2-(6-изопропил-3-метоксипиридин-2-ил)-4,5-диметоксибензил]амино}пиримидин-5-илокси)масляную кислоту (21 мг). МС (m/z): 680 [M+H]⁺.

(5) 4-(2-{(3-Циано-5-трифторметилбензил)-[2-(6-изопропил-3-метоксипиридин-2-ил)-4,5-диметоксибензил]амино}пиримидин-5-илокси)масляную кислоту (21 мг) обрабатывают аналогично примеру 142(6), получая при этом натриевую соль 4-(2-{(3-циано-5-трифторметилбензил)-[2-(6-изопропил-3-метоксипиридин-2-ил)-4,5-диметоксибензил]амино}пиримидин-5-илокси)масляной кислоты (22 мг). МС (m/z): 678 [M-Na]^-.

Пример 160

Трет-бутирил 4-(2-{(3-циано-5-трифторметилбензил)-[4,5-диметокси-2-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)бензил]амино}-пиримидин-5-илокси)бутират (195 мг) и 1-бром-5-изопропил-2-метокси-4-метилбензол (130 мг) обрабатывают аналогично примеру 159(2), (3) и (5), получая при этом натриевую соль 4-{2-[(3-циано-5-трифторметилбензил)-(5'-изопропил-4,5,2'-триметокси-4'-метилбифенил-2-илметил)амино]пиримидин-5-илокси}масляной кислоты (66 мг). МС (m/z): 691 [M-Na]^-.

Примеры 161-162

Соответствующие исходные соединения обрабатывают аналогично примеру 160, получая при этом соединения, приведенные в таблице 21.

Примеры 163-168

Соответствующие исходные соединения обрабатывают аналогично примеру 142, получая при этом соединения, приведенные в таблице 22.

Пример 169

(1) Трет-бутил 4-(2-{(3-циано-5-трифторметилбензил)-[2-(6-изопропенил-3-метоксипиридин-2-ил)-5-трифторметилбензил]амино}пиримидин-5-илокси)бутират (полученный аналогично примеру 142(2)-(3) и примеру 159(1)-(2)) (73 мг) обрабатывают аналогично примеру 159(4), получая при этом трет-бутил 4-(2-{(3-циано-5-трифторметилбензил)-[2-(6-изопропил-3-метоксипиридин-2-ил)-5-трифторметилбензил]амино}пиримидин-5-илокси)бутират (70 мг). МС (m/z): 744 [M+H]⁺.

(2) Трет-бутил 4-(2-{(3-циано-5-трифторметилбензил)-[2-(6-изопропил-3-метоксипиридин-2-ил)-5-трифторметилбензил]амино}-пиримидин-5-илокси)бутират (70 мг) обрабатывают аналогично примеру 142(5)-(6), получая при этом натриевую соль 4-(2-{(3-циано-5-трифторметилбензил)-[2-(6-изопропил-3-метоксипиридин-2-ил)-5-трифторметилбензил]амино}пиримидин-5-илокси)масляной кислоты (40 мг). МС (m/z): 686 [M-Na]^-.

Примеры 170-172

Соответствующие исходные соединения обрабатывают аналогично примеру 160, получая при этом соединения, приведенные в таблице 22.

Примеры 173-177

Соответствующие исходные соединения обрабатывают аналогично примеру 142, получая при этом соединения, приведенные в таблице 23.

Пример 178

Соответствующее исходное соединение обрабатывают аналогично примеру 169, получая при этом соединение, приведенное в таблице 23.

Пример 179

(1) 1-Метокси-5-метил-4-нитро-2-трифторметилбензол (10 г) растворяют в метаноле (100 мл), добавляют 10% палладированный уголь (1 г) и смесь перемешивают в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 1 дня. Катализатор удаляют фильтрованием и фильтрат концентрируют при пониженном давлении, получая при этом 4-метокси-2-метил-5-трифторметилфениламин (9,07 г). МС (m/z): 206 [M+H]⁺.

(2) К бромиду меди(II) (11,8 г) добавляют ацетонитрил (50 мл), затем по каплям добавляют трет-бутилнитрит (8,5 мл) при охлаждении льдом и смесь перемешивают в атмосфере азота в течение 5 минут. К реакционной смеси по каплям добавляют раствор 4-метокси-5-трифторметилфениламина (9,07 г) в ацетонитриле (20 мл) при охлаждении льдом в течение 20 минут и смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. К образовавшемуся остатку добавляют 1 н раствор хлористо-водородной кислоты и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой последовательно промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 49:1→0:1) и хроматографией на колонке с NH-силикагелем (гексан:этилацетат = 1:0→9:1), получая при этом 1-бром-4-метокси-2-метил-5-трифторметилбензол (3,61 г).

(3) 1-Бром-4-метокси-2-метил-5-трифторметилбензол (1,0 г), 2,2'-азо-бис-изобутиронитрил (61 мг) и N-бромсукцинимид (795 мг) растворяют в тетрахлориде углерода (15 мл) и смесь нагревают с обратным холодильником в течение ночи. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры и концентрируют при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 1:0→9:1), получая при этом 1-бром-2-бромметил-4-метокси-5-трифторметилбензол (732 мг).

(4) Трет-бутил 4-[2-(3,5-бис-трифторметилбензиламино)пиримидин-5-илокси]бутират (300 мг) растворяют в N,N-диметилформамиде (4 мл), добавляют гидрид натрия (60%) (33 мг) при охлаждении льдом и смесь перемешивают в течение 15 минут, затем добавляют 1-бром-2-бромметил-4-метокси-5-трифторметилбензол (327 мг) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Добавляют воду и этилацетат, смесь разделяют, органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 19:1→17:3), получая при этом трет-бутил 4-{2-[(3,5-бис-трифторметилбензил)-(2-бром-5-метокси-4-трифторметилбензил)амино]пиримидин-5-илокси}бутират (256 мг). МС (m/z): 746/748 [M+H]⁺.

(5) Трет-бутил 4-{2-[(3,5-бис-трифторметилбензил)-(2-бром-5-метокси-4-трифторметилбензил)амино]пиримидин-5-илокси}бутират (120 мг) обрабатывают аналогично примеру 142(4)-(6), получая при этом натриевую соль 4-{2-[(3,5-бис-трифторметилбензил)-(4'-фтор-5'-изопропил-4,2'-диметокси-5-трифторметилбифенил-2-илметил)амино]пиримидин-5-илокси}масляной кислоты (53 мг). МС (m/z): 776 [M-Na]^-.

Пример 180

Соответствующее исходное соединение обрабатывают аналогично примеру 179, получая при этом соединение, приведенное в таблице 24.

Пример 181

Соответствующее исходное соединение обрабатывают аналогично примеру 169, получая при этом соединение, приведенное в таблице 24.

Примеры 182-184

Соответствующие исходные соединения обрабатывают аналогично примеру 160, получая при этом соединения, приведенные в таблице 24.

Примеры 185-186

Соответствующие исходные соединения обрабатывают аналогично примеру 179, получая при этом соединения, приведенные в таблице 25.

Пример 187

Соответствующее исходное соединение обрабатывают аналогично примеру 169, получая при этом соединение, приведенное в таблице 25.

Примеры 188-189

Соответствующие исходные соединения обрабатывают аналогично примеру 160, получая при этом соединения, приведенные в таблице 25.

Пример 190

(1) 5-Метокси-2-нитро-4-трифторметилфенол (5 г) и пиридин (2,6 мл) растворяют в метиленхлориде (150 мл), смесь охлаждают до 0°С, добавляют ангидрид трифторметансульфоновой кислоты (5,3 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К реакционному раствору добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и хлороформ, смесь разделяют, органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 19:1→4:1), получая при этом 5-метокси-2-нитро-4-трифторметилфениловый эфир трифторметансульфоновой кислоты (5,3 г).

(2) 5-Метокси-2-нитро-4-трифторметилфениловый эфир трифторметансульфоновой кислоты (2,6 г) растворяют в 1,4-диоксане (20 мл), добавляют 5-изопропил-2-метоксибензолбороновую кислоту (1,5 г), комплекс [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия и дихлорметана (575 мг) и карбонат цезия (3,44 г) и смесь перемешивают в атмосфере азота при 80°С в течение ночи. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры, добавляют этилацетат и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, смесь разделяют, органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 49:1→17:3), получая при этом 5'-изопропил-5,2'-диметокси-2-нитро-4-трифторметилбифенил (2,35 г). МС (m/z): 370 [M+H]⁺.

(3) 5'-Изопропил-5,2'-диметокси-2-нитро-4-трифторметилбифенил (2,35 г) растворяют в смешанном растворителе тетрагидрофурана (20 мл) и метанола (30 мл), добавляют 10% палладированный уголь (500 мг) и смесь перемешивают в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 1 дня. Катализатор удаляют фильтрованием и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 9:1→4:1), получая при этом 5'-изопропил-5,2'-диметокси-4-трифторметилбифенил-2-иламин (1,88 г). МС (m/z): 340 [M+H]⁺.

(4) К бромиду меди(II) (1,17 г) добавляют ацетонитрил (5 мл), затем по каплям добавляют трет-бутилнитрит (0,835 мл) при охлаждении льдом и смесь перемешивают в атмосфере азота в течение 5 минут. К реакционной смеси по каплям добавляют раствор 5'-изопропил-5,2'-диметокси-4-трифторметилбифенил-2-иламина (1,48 г) в ацетонитриле (2 мл) при охлаждении льдом и смесь перемешивают в атмосфере азота при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. К образовавшемуся остатку добавляют 1 н раствор хлористо-водородной кислоты и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 1:0→9:1), получая при этом 2-бром-5'-изопропил-5,2'-диметокси-4-трифторметилбифенил (1,29 г).

(5) 2-Бром-5'-изопропил-5,2'-диметокси-4-трифторметилбифенил (1,29 г) растворяют в сухом тетрагидрофуране (30 мл), по каплям добавляют 1,6 М раствор н-бутиллития в гексане при -78°С и смесь перемешивают в течение 1 часа, затем добавляют N,N-диметилформамид (1,2 мл) и смесь перемешивают в течение 1,5 часа. К реакционному раствору добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония и этилацетат, смесь разделяют, органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 49:1→17:3), получая при этом 5'-изопропил-5,2'-диметокси-4-трифторметилбифенил-2-карбальдегид (733 мг). МС (m/z): 353 [M+H]⁺.

(6) 5'-Изопропил-5,2'-диметокси-4-трифторметилбифенил-2-карбальдегид (692 мг) растворяют в смешанном растворителе тетрагидрофурана (12 мл), этанола (3,5 мл) и метиленхлорида (1 мл), добавляют боргидрид натрия (82 мг) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 40 минут. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении, добавляют этилацетат и воду, смесь разделяют, органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 19:1→4:1), получая при этом (5'-изопропил-5,2'-диметокси-4-трифторметилбифенил-2-ил)метанол (566 мг). МС (m/z): 337 [M+H-Н₂О]⁺.

(7) (5'-Изопропил-5,2'-диметокси-4-трифторметилбифенил-2-ил)метанол (200 мг) растворяют в толуоле (5 мл), добавляют тионилхлорид (60 мкл) при охлаждении льдом и смесь перемешивают в течение 3 часов. К реакционному раствору добавляют воду и этилацетат, смесь разделяют, органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Трет-бутиловый эфир 4-[2-(3,5-бис-трифторметилбензиламино)пиримидин-5-илокси]масляной кислоты (246 мг) растворяют в N,N-диметилформамиде (5 мл), добавляют гидрид натрия (60%) (23 мг) при охлаждении льдом и смесь перемешивают в течение 20 минут. Затем добавляют раствор полученного выше остатка в N,N-диметилформамиде (3 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов 20 минут. К реакционному раствору добавляют воду и этилацетат, смесь разделяют, органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 19:1→17:3), получая при этом трет-бутил 4-{2-[(3,5-бис-трифторметилбензил)-(5'-изопропил-5,2'-диметокси-4-трифторметилбифенил-2-илметил)амино]пиримидин-5-илокси}бутират (74 мг). МС (m/z): 816 [M+H]⁺.

(8) Трет-бутил 4-{2-[(3,5-бис-трифторметилбензил)-(5'-изопропил-5,2'-диметокси-4-трифторметилбифенил-2-илметил)амино]пиримидин-5-илокси}бутират (68 мг) обрабатывают аналогично примеру 142(5)-(6), получая при этом натриевую соль 4-{2-[(3,5-бис-трифторметилбензил)-(5'-изопропил-5,2'-диметокси-4-трифторметилбифенил-2-илметил)амино]пиримидин-5-илокси}масляной кислоты (23 мг). МС (m/z): 758 [M-Na]^-.

Пример 191

Соответствующее исходное соединение обрабатывают аналогично примеру 190, получая при этом соединения, приведенные в таблице 26.

Примеры 192-200

Соответствующие исходные соединения обрабатывают аналогично примеру 142, получая при этом соединения, приведенные в таблице 27.

Примеры 201-205

Соответствующие исходные соединения обрабатывают аналогично примеру 160, получая при этом соединения, приведенные в таблице 27.

Примеры 206-207

Соответствующие исходные соединения обрабатывают аналогично любому из вышеуказанных примеров, получая при этом соединения, приведенные в таблице 27.

Пример 208

(1) 2-[(3,5-Бис-трифторметилбензил)-(5'-изопропил-4,5,2'-триметоксибифенил-2-илметил)амино]пиримидин-5-ол (60 мг) растворяют в тетрагидрофуране (1 мл) и добавляют трет-бутил 3-гидроксипропионат (336 мг), трифенилфосфин (592 мг), затем по каплям добавляют диизопропилазодикарбоксилат (447 мкл) и смесь перемешивают при 60°С в течение ночи. К реакционной смеси добавляют насыщенный раствор соли и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. К образовавшемуся остатку добавляют изопропиловый эфир, нерастворимое вещество фильтруют и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 9:1→2:1) и хроматографией на колонке с NH-силикагелем (гексан:этилацетат = 9:1→4:1), получая при этом трет-бутил-3-{2-[(3,5-бис-трифторметилбензил)-(5'-изопропил-4,5,2'-триметоксибифенил-2-илметил)амино]пиримидин-5-илокси}пропионат (43 мг). МС (m/z): 764 [M+H]⁺.

(2) К трет-бутил 3-{2-[(3,5-бис-трифторметилбензил)-(5'-изопропил-4,5,2'-триметоксибифенил-2-илметил)амино]пиримидин-5-илокси}пропионату (41 мг) добавляют 4 н раствор хлористо-водородной кислоты в диоксане (4 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 9 часов. Реакционную смесь нейтрализуют насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, смесь делают слабо кислой, добавляя 10% водный раствор лимонной кислоты, и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 4:1→1:3), полученный очищенный продукт растворяют в этаноле (0,5 мл), добавляют 1 М водный раствор гидроксида натрия (24 мкл) и смесь концентрируют при пониженном давлении, получая при этом натриевую соль 3-{2-[(3,5-бис-трифторметилбензил)-(5'-изопропил-4,5,2'-триметоксибифенил-2-илметил)амино]пиримидин-5-илокси}пропионовой кислоты (18 мг). МС (m/z): 706 [M-Na]^-.

Пример 209

Метил 3-{2-[(3,5-бис-трифторметилбензил)-(5'-изопропил-4,5,2'-триметоксибифенил-2-илметил)амино]пиримидин-5-илокси}-2,2-диметилпропионат (полученный путем обработки соответствующего исходного соединения аналогично примеру 208(1)) (85 мг) обрабатывают аналогично примеру 103(3), получая при этом натриевую соль 3-{2-[(3,5-бис-трифторметилбензил)-(5'-изопропил-4,5,2'-триметоксибифенил-2-илметил)амино]пиримидин-5-илокси}-2,2-диметилпропионовой кислоты (52 мг). МС (m/z): 734 [M-Na]^-.

Пример 210

Соответствующие исходные соединения обрабатывают аналогично примеру 139(2), получая при этом соединения, приведенные в таблице 28.

Пример 211

Соответствующее исходное соединение обрабатывают аналогично примеру 208, получая при этом соединение, приведенное в таблице 29.

Пример 212

Соответствующее исходное соединение обрабатывают аналогично примеру 209, получая при этом соединение, приведенное в таблице 29.

Пример 213

Соответствующее исходное соединение обрабатывают аналогично примеру 139(2), получая при этом соединение, приведенное в таблице 29.

Пример 214

(1) 5'-Изопропенил-2'-метокси-4-трифторметилбифенил-2-карбальдегид (5,0 г) растворяют в смешанном растворителе тетрагидрофурана (100 мл), этанола (30 мл) и метиленхлорида (10 мл), добавляют боргидрид натрия (646 мг) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10 минут. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении, добавляют этилацетат и воду, смесь разделяют, органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 49:1→4:1), получая при этом (5'-изопропенил-2'-метокси-4-трифторметилбифенил-2-ил)метанол (4,73 г). МС (m/z): 307 [M+H]⁺.

(2) (5'-Изопропенил-2'-метокси-4-трифторметилбифенил-2-ил)метанол (500 мг) растворяют в метиленхлориде (3 мл) и по каплям добавляют тионилхлорид (248 мкл) в атмосфере азота при охлаждении льдом, смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 минут, реакционный раствор охлаждают льдом и по каплям добавляют триэтиламин (647 мкл). К реакционному раствору добавляют диэтиловый эфир и насыщенный раствор соли, смесь разделяют, органический слой сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток и (3,5-бис-трифторметилбензил)-(5-бромпиридин-2-ил)амин (799 мг) растворяют в N,N-диметилформамиде, добавляют гидрид натрия (123 мг) и смесь перемешивают при 50°С в течение 2 часов 30 минут. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры, добавляют диэтиловый эфир и воду, смесь разделяют, органический слой последовательно промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 49:1→9:1), получая при этом (3,5-бис-трифторметилбензил)-(5-бромпиридин-2-ил)-(5'-изопропил-2'-метокси-4-трифторметилбифенил-2-илметил)амин (481 мг). МС (m/z): 705/707 [M+H]⁺.

(3) (3,5-Бис-трифторметилбензил)-(5-бромпиридин-2-ил)-(5'-изопропил-2'-метокси-4-трифторметилбифенил-2-илметил)амин (475 мг), комплекс [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроццен]дихлорпалладия и метиленхлорида (55 мг), ацетат калия (198 мг) и бис(пинаколят)дибор (256 мг) растворяют в диметилсульфоксиде (2 мл), смесь нагревают до 80°С в атмосфере азота и перемешивают в течение 1 часа. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры, добавляют воду и этилацетат, смесь разделяют, органический слой дважды промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Образовавшийся остаток растворяют в тетрагидрофуране (10 мл) и по каплям добавляют 30% водный раствор пероксида водорода (0,75 мл) при охлаждении льдом. Реакционный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, добавляют насыщенный водный раствор тиосульфата натрия при охлаждении льдом для поглощения избытка пероксида водорода, затем добавляют воду и диэтиловый эфир и смесь разделяют. Органический слой последовательно промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 19:1→4:%1), получая при этом 6-[(3,5-бис-трифторметилбензил)-(5'-изопропил-2'-метокси-4-трифторметилбифенил-2-илметил)амино]пиридин-3-ол (141 мг). МС (m/z): 643 [M+H]⁺.

(4) 6-[(3,5-Бис-трифторметилбензил)-(5'-изопропил-2'-метокси-4-трифторметилбифенил-2-илметил)амино]пиридин-3-ол (141 мг) растворяют в N,N-диметилформамиде (1 мл), добавляют 60% гидрид натрия (10 мг) при охлаждении льдом и смесь перемешивают в течение 5 минут, затем добавляют этил 4-бромбутират (48 мкл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционному раствору добавляют воду при охлаждении льдом, смесь экстрагируют метиленхлоридом и органический слой концентрируют при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 19:1→4:1), получая при этом этил 4-{6-[(3,5-бис-трифторметилбензил)-(5'-изопропил-2'-метокси-4-трифторметилбифенил-2-илметил)амино]пиридин-3-илокси}бутират (154,1 мг). МС (m/z): 757 [M+H]⁺.

(5) Этил 4-{6-[(3,5-бис-трифторметилбензил)-(5'-изопропил-2'-метокси-4-трифторметилбифенил-2-илметил)амино]пиридин-3-илокси}бутират (150 мг) растворяют в смешанном растворителе этанола (1 мл) и тетрагидрофурана (2 мл), добавляют 2 н водный раствор гидроксида натрия (0,3 мл) и смесь перемешивают при 50°С в течение 3 часов 20 минут. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры и нейтрализуют 2 н раствором хлористо-водородной кислоты (0,3 мл), добавляют метиленхлорид и насыщенный раствор соли, смесь разделяют и органический слой концентрируют при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищают ЖХ-МС (колонка: CAPCELPACK MG2 C18, элюат: 10 мкМ водный раствор карбоновой кислоты/ацетонитрил = 55/45→40/60), получая при этом 4-{6-[(3,5-бис-трифторметилбензил)-(5'-изопропил-2'-метокси-4-трифторметилбифенил-2-илметил)амино]-пиридин-3-илокси}масляную кислоту (31,4 мг). Полученную карбоновую кислоту растворяют в этаноле (1 мл), добавляют 2 н водный раствор гидроксида натрия (42 мкл) и реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении, получая при этом натриевую соль 4-{6-[(3,5-бис-трифторметилбензил)-(5'-изопропил-2'-метокси-4-трифторметилбифенил-2-илметил)амино]пиридин-3-илокси}масляной кислоты (30,6 мг). МС (m/z): 727 [M-Na]^-.

Пример 215

Соответствующее исходное соединение обрабатывают аналогично примеру 214, получая при этом соединение, приведенное в таблице 30.

Пример 216

(1) 5'-Изопропил-2'-метокси-4-трифторметилбифенил-2-карбальдегид (8,0 г), гидрохлорид гидроксиламина (3,45 г) и пиридин (28 мл) растворяют в этаноле (140 мл) и смесь перемешивают при 80°С в течение 1 часа. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры, добавляют этилацетат и 1 н раствор хлористо-водородной кислоты, смесь разделяют, органический слой промывают насыщенным раствором карбоната натрия, водой и насыщенным раствором соли, смесь сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Затем добавляют этилацетат и 1 н раствор хлористо-водородной кислоты, смесь разделяют, органический слой промывают 1 н раствором хлористо-водородной кислоты, насыщенным раствором карбоната натрия, водой и насыщенным раствором соли, смесь сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в метаноле (100 мл), добавляют никелевый катализатор Ренея и смесь перемешивают в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 30 минут и при 50°С в течение ночи. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры, никелевый катализатор Ренея удаляют фильтрованием и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (хлороформ:метанол = 1:0→23:2), получая при этом С-(5'-изопропил-2'-метокси-4-трифторметилбифенил-2-ил)метиламин (5,50 г). МС (m/z): 324 [M+H]⁺.

(2) С-(5'-изопропил-2'-метокси-4-трифторметилбифенил-2-ил)метиламин (107 мг) растворяют в толуоле (3 мл), добавляют трис(дибензилиденацетон)дипалладий (30 мг), 1,3-бис(дифенилфосфино)пропан (27 мг) и трет-бутоксид натрия (44 мг) и смесь перемешивают в атмосфере азота при 80°С в течение ночи. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры, к реакционному раствору добавляют метиленхлорид и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, смесь разделяют и органический слой концентрируют при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 49:1→4:1), получая при этом (5-бромпиридин-2-ил)-(5'-изопропил-2'-метокси-4-трифторметилбифенил-2-илметил)амин (41,3 мг). МС (m/z): 479/481 [M+H]⁺.

(3) (5-Бромпиридин-2-ил)-(5'-изопропил-2'-метокси-4-трифторметилбифенил-2-илметил)амин (700 мг) растворяют в N,N-диметилформамиде (5 мл), добавляют гидрид натрия (60%) (88 мг) в атмосфере азота при -10°С и смесь перемешивают при той же температуре в течение 5 минут, затем добавляют 3-бромметил-5-трифторметилбензонитрил (771 мг) и смесь перемешивают при охлаждении льдом в течение 1 часа 40 минут. К реакционному раствору добавляют этилацетат и насыщенный водный раствор лимонной кислоты, смесь разделяют, органический слой дважды промывают насыщенным раствором соли, смесь сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 19:1→17:3 и гексан:этилацетат = 49:1→9:1). Остаток растворяют в диэтиловом эфире и фильтруют. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении, полученный выше остаток (630 мг) растворяют в тетрагидрофуране (3 мл), добавляют морфолин (119 мкл) и триэтиламин (190 мкл), смесь перемешивают при 50°С в течение 4 часов, реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры и перемешивают при той же температуре в течение ночи. К реакционному раствору добавляют этилацетат и воду, смесь разделяют, органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли, смесь сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан: этилацетат = 19:1→17:3), получая при этом 3-{[(5-бромпиридин-2-ил)-(5'-изопропил-2'-метокси-4-трифторметилбифенил-2-илметил)амино]-метил}-5-трифторметилбензонитрил (440 мг). МС (m/z): 662/664 [M+H]⁺.

(4) 3-{[(5-Бромпиридин-2-ил)-(5'-изопропил-2'-метокси-4-трифторметилбифенил-2-илметил)амино]метил}-5-трифторметилбензонитрил (435 мг) обрабатывают аналогично примеру 214(3), получая при этом 3-{[(5-гидроксипиридин-2-ил)-(5'-изопропил-2'-метокси-4-трифторметилбифенил-2-илметил)амино]метил}-5-трифторметилбензонитрил (251 мг). МС (m/z): 600 [M+H]⁺.

(5) 3-{[(5-Гидроксипиридин-2-ил)-(5'-изопропил-2'-метокси-4-трифторметилбифенил-2-илметил)амино]метил}-5-трифторметилбензонитрил (150 мг) растворяют в N,N-диметилформамиде (2,5 мл), добавляют 60% гидрид натрия (12 мг) при охлаждении льдом и смесь перемешивают в течение 30 минут, затем добавляют трет-бутил 4-бромбутират (85 мг) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 6 часов. К реакционному раствору добавляют воду при охлаждении льдом, смесь экстрагируют метиленхлоридом, органический слой промывают насыщенным раствором соли, смесь сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 9:1→3:1), получая при этом трет-бутил 4-{6-[(3-циано-5-трифторметилбензил)-(5'-изопропил-2'-метокси-4-трифторметилбифенил-2-илметил)амино]пиридин-3-илокси}бутират (169 мг). МС (m/z): 742 [M+H]⁺.

(6) Трет-бутил 4-{6-[(3-циано-5-трифторметилбензил)-(5'-изопропил-2'-метокси-4-трифторметилбифенил-2-илметил)амино]пиридин-3-илокси}бутират (165 мг) обрабатывают аналогично примеру 142(5)-(6), получая при этом натриевую соль 4-{6-[(3-циано-5-трифторметилбензил)-(5'-изопропил-2'-метокси-4-трифторметилбифенил-2-илметил)амино]пиридин-3-илокси}масляной кислоты (113,5 мг). МС (m/z): 684 [M-Na]^-.

Пример 217

Соответствующее исходное соединение обрабатывают аналогично любому из вышеуказанных примеров, получая при этом соединение, приведенное в таблице 31.

Примеры 218-219

Соответствующие исходные соединения обрабатывают аналогично примеру 142, получая при этом соединения, приведенные в таблице 32.

Пример 220

(1) 5-Бензилокси-2-бромбензальдегид (1,0 г) растворяют в 1,4-диоксане (30 мл), добавляют комплекс [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия и дихлорметана (280 мг), (5-изопропил-2-метоксифенил)бороновую кислоту (800 мг) и карбонат цезия (1,68 г) и смесь перемешивают в атмосфере азота при 80°С в течение 6 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, добавляют этилацетат и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, смесь разделяют, органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 9:1→4:1), получая при этом 4-бензилокси-5'-изопропил-2'-метоксибифенил-2-карбальдегид (1,19 г). МС (m/z): 361 [M+H]⁺.

(2) 4-Бензилокси-5'-изопропил-2'-метоксибифенил-2-карбальдегид (1,16 г) растворяют в этаноле (15 мл), добавляют боргидрид натрия (122 мг) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10 минут. Затем добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония и этилацетат, смесь разделяют, органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении, получая при этом (4-бензилокси-5'-изопропил-2'-метоксибифенил-2-ил)метанол (1,26 г). МС (m/z): 345 [M+H]⁺.

(3) (4-Бензилокси-5'-изопропил-2'-метоксибифенил-2-ил)метанол (1,10 г) растворяют в метиленхлориде (10 мл), добавляют тионилхлорид (332 мкл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан: этилацетат = 1:0→9:1), получая при этом 4-бензилокси-2-хлорметил-5'-изопропил-2'-метоксибифенил (1,15 г). МС (m/z): 345 [M+H]⁺.

(4) Трет-бутил 4-[2-(3,5-бис-трифторметилбензиламино)пиримидин-5-илокси]бутират (1,11 г) и 4-бензилокси-2-хлорметил-5'-изопропил-2'-метоксибифенил (805 мг) растворяют в N,N-диметилформамиде (10 мл) и добавляют гидрид натрия (60%) (120 мг) при охлаждении льдом, смесь перемешивают при охлаждении льдом в течение 2 часов и продолжают перемешивать при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония и этилацетат, смесь разделяют, органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 1:0→4:1), получая при этом трет-бутил 4-{2-[(4-бензилокси-5'-изопропил-2'-метоксибифенил-2-илметил)-(3,5-бис-трифторметилбензил)амино]пиримидин-5-илокси}бутират (1,14 г). МС (m/z): 824 [M+H]⁺.

(5) Трет-бутил-4-{2-[(4-бензилокси-5'-изопропил-2'-метоксибифенил-2-илметил)-(3,5-бис-трифторметилбензил)амино]пиримидин-5-илокси}бутират (80 мг) обрабатывают аналогично примеру 142(5)-(6), получая при этом натриевую соль 4-{2-[(4-бензилокси-5'-изопропил-2'-метоксибифенил-2-илметил)-(3,5-бис-трифторметилбензил)амино]пиримидин-5-илокси}масляной кислоты (59,5 мг). МС (m/z): 766 [M-Na]^-.

Пример 221

(1) Трет-бутил 4-{2-[(4-бензилокси-5'-изопропил-2'-метоксибифенил-2-илметил)-(3,5-бис-трифторметилбензил)амино]пиримидин-5-илокси}бутират (1,0 г) растворяют в этаноле (20 мл), добавляют 10% палладированный уголь (200 мг) и смесь перемешивают в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 4 часов. Катализатор удаляют фильтрованием, фильтрат концентрируют при пониженном давлении и добавляют гексан, образовавшийся кристалл фильтруют, получая при этом трет-бутил 4-{2-[(3,5-бис-трифторметилбензил)-(4-гидрокси-5'-изопропил-2'-метоксибифенил-2-илметил)амино]пиримидин-5-илокси}бутират (835 мг). МС (m/z): 734 [M+H]⁺.

(2) Трет-бутил 4-{2-[(3,5-бис-трифторметилбензил)-(4-гидрокси-5'-изопропил-2'-метоксибифенил-2-илметил)амино]пиримидин-5-илокси}бутират (70 мг) обрабатывают аналогично примеру 142(5)-(6), получая при этом натриевую соль 4-{2-[(3,5-бис-трифторметилбензил)-(4-гидрокси-5'-изопропил-2'-метоксибифенил-2-илметил)амино]пиримидин-5-илокси}масляной кислоты (55,4 мг). МС (m/z): 676 [M-Na]^-.

Пример 222

(1) Трет-бутил 4-{2-[(3,5-бис-трифторметилбензил)-(4-гидрокси-5'-изопропил-2'-метоксибифенил-2-илметил)амино]пиримидин-5-илокси}бутират (70 мг) растворяют в N,N-диметилформамиде (3 мл), добавляют карбонат калия (26,4 мг) и йодэтан (29,8 мг) и смесь перемешивают при 50°С в течение 8 часов. Затем добавляют этилацетат и воду, смесь разделяют, органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищают хроматографией на колонке с NH-силикагелем (гексан:этилацетат = 1:0→9:1), получая при этом трет-бутил 4-{2-[(3,5-бис-трифторметилбензил)-(4-этокси-5'-изопропил-2'-метоксибифенил-2-илметил)амино]пиримидин-5-илокси}бутират (60,5 мг). МС (m/z): 762 [M+H]⁺.

(2) Трет-бутил 4-{2-[(3,5-бис-трифторметилбензил)-(4-этокси-5'-изопропил-2'-метоксибифенил-2-илметил)амино]пиримидин-5-илокси}бутират (59 мг) обрабатывают аналогично примеру 142(5)-(6), получая при этом натриевую соль 4-{2-[(3,5-бис-трифторметилбензил)-(4-этокси-5'-изопропил-2'-метоксибифенил-2-илметил)амино]пиримидин-5-илокси}масляной кислоты (48,2 мг). МС (m/z): 704 [M-Na]^-.

Пример 223

Соответствующее исходное соединение обрабатывают аналогично примеру 222, получая при этом соединение, приведенное в таблице 32.

Примеры 224-230

Соответствующие исходные соединения обрабатывают аналогично любому из вышеуказанных примеров, получая при этом соединения, приведенные в таблице 32.

Пример 231

(1) (3,5-Бис-трифторметилбензил)-(5-бромпиримидин-2-ил)амин (315 мг) и 4-бензилокси-2-хлорметил-5'-изопропил-2'-метоксибифенил (300 мг) растворяют в N,N-диметилформамиде (5 мл), добавляют гидрид натрия (60%) (40,9 мг) при охлаждении льдом и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Затем добавляют неасыщенный водный раствор хлорида аммония и этилацетат, смесь разделяют, органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 1:0→97:3), получая при этом (4-бензилокси-5'-изопропил-2'-метоксибифенил-2-илметил)-(3,5-бис-трифторметилбензил)-(5-бромпиримидин-2-ил)амин (458 мг). МС (m/z): 744/746 [M+H]⁺.

(2) (4-Бензилокси-5'-изопропил-2'-метоксибифенил-2-илметил)-(3,5-бис-трифторметилбензил)-(5-бромпиримидин-2-ил)амин (433 мг) растворяют в толуоле (5 мл), добавляют трис(дибензилиденацетон)дипалладий (107 мг), трет-бутоксид натрия (168 мг), 2-(ди-трет-бутилфосфино)бифенил (69,4 мг) и морфолин (152 мг) и смесь перемешивают в атмосфере азота при комнатной температуре в течение ночи. К реакционному раствору добавляют насыщенный раствор соли и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 9:1→2:1), получая при этом (4-бензилокси-5'-изопропил-2'-метоксибифенил-2-илметил)-(3,5-бис-трифторметилбензил)-(5-морфолин-4-илпиримидин-2-ил)амин (384 мг). МС (m/z): 751 [M+H]⁺.

(3) (4-Бензилокси-5'-изопропил-2'-метоксибифенил-2-илметил)-(3,5-бис-трифторметилбензил)-(5-морфолин-4-илпиримидин-2-ил)амин обрабатывают аналогично примеру 221 и 222, получая при этом натриевую соль 4-(2-{[(3,5-бис-трифторметилбензил)-(5-морфолин-4-илпиримидин-2-ил)амино]метил}-5'-изопропил-2'-метоксибифенил-4-илокси)масляной кислоты. МС (m/z): 745 [M-Na]^-.

Пример 232

Соответствующее исходное соединение обрабатывают аналогично примеру 231, получая при этом соединение, приведенное в таблице 33.

Примеры 233-234

Соответствующие исходные соединения обрабатывают аналогично любому из вышеуказанных примеров, получая при этом соединения, приведенные в таблице 33.

Примеры 235-238

Соответствующие исходные соединения обрабатывают аналогично любому из вышеуказанных примеров, получая при этом соединения, приведенные в таблице 34.

Пример 239

Соответствующее исходное соединение обрабатывают аналогично примеру 142, получая при этом соединение, приведенное в таблице 35.

Примеры 240-252

Соответствующие исходные соединения обрабатывают аналогично любому из вышеуказанных примеров, получая при этом соединения, приведенные в таблице 36.

Справочный пример 1

Циклогексанкарбоксальдегид (38 г), гидрохлорид диэтиламина (55 г) и уксусную кислоту (29 мл) растворяют в метиленхлориде (500 мл), добавляют боргидрид триацетоксинатрия (71,8 г) при комнатной температуре и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К реакционному раствору добавляют 2 н водный раствор гидроксида натрия и метиленхлорида, смесь разделяют, органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и смесь концентрируют при пониженном давлении, получая при этом циклогексилметилэтиламин (40,1 г) в виде неочищенного продукта. МС (m/z): 142 [M+H]⁺.

Справочный пример 2

3,5-Бис-трифторметилбензиламин (10 г) и 5-бром-2-хлорпиримидин (12 г) растворяют в 1,4-диоксане (50 мл), добавляют N,N-диизопропилэтиламин (10,7 мл) и смесь нагревают с обратным холодильником в течение ночи. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры и концентрируют при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = от 9:1 до 7:3), получая при этом (3,5-бис-трифторметилбензил)-(5-бромпиримидин-2-ил)амин (10,1 г). МС (m/z): 713 [M+H]⁺.

Справочный пример 3

(1) Гидрохлорид этиламина (2 г) растворяют в метиленхлориде (20 мл), добавляют пиридин (6 мл) и этил 6-(хлорформил)гексаноат (7,6 г) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К реакционному раствору добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, смесь разделяют, органический слой последовательно промывают 1 н раствором хлористо-водородной кислоты, водой и насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении, получая при этом этил 6-этилкарбамоилгексаноат (9,29 г) в виде неочищенного продукта. МС (m/z): 216 [M+H]⁺.

(2) Неочищенный этил 6-этилкарбамоилгексаноат (9,29 г) растворяют в тетрагидрофуране (50 мл) и добавляют боргидрид натрия (7,35 г). Реакционный раствор нагревают с обратным холодильником, по каплям добавляют уксусную кислоту (11 мл) и смесь нагревают с обратным холодильником в течение 1 часа 30 минут. К реакционному раствору добавляют воду при охлаждении льдом и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Образовавшийся остаток растворяют в этаноле (30 мл), добавляют 4 н раствор хлористо-водородной кислоты в этилацетате (7,6 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К реакционному раствору добавляют 2 н водный раствор гидроксида натрия и этилацетат, смесь разделяют, органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении, получая при этом этил 7-этиламиногептаноат (3,98 г) в виде неочищенного продукта. МС (m/z): 216 [M+H]⁺.

Справочный пример 4

(1) Гидрохлорид сложного метилового эфира 6-аминогексановой кислоты (5 г) растворяют в метиленхлориде (20 мл), добавляют пиридин (4,5 мл) и ацетилхлорид (2 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа 45 минут. К реакционному раствору добавляют 1 н раствор хлористо-водородной кислоты и хлороформ, смесь разделяют, органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении, получая при этом метил 6-ацетиламиногексаноат (5,19 г) в виде неочищенного продукта. МС (m/z): 188 [M+H]⁺.

(2) Неочищенный метил 6-ацетиламиногексаноат (5,19 г) растворяют в тетрагидрофуране (50 мл) и добавляют боргидрид натрия (5,03 г). Реакционный раствор нагревают с обратным холодильником, по каплям добавляют уксусную кислоту (7,6 мл) и смесь нагревают с обратным холодильником в течение 1 часа 30 минут. К реакционному раствору добавляют воду при охлаждении льдом и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Образовавшийся остаток растворяют в этаноле (30 мл), добавляют 4 н раствор хлористо-водородной кислоты в этилацетате (7,6 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К реакционному раствору добавляют 2 н водный раствор гидроксида натрия и этилацетат, смесь разделяют, органический слой промывают несыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении, получая при этом этил-6-этиламиногексаноат (1,74 г) в виде неочищенного продукта. МС (m/z): 188 [M+H]⁺.

Справочный пример 5

(1) (3,5-Бис-трифторметилбензил)-(5-бромпиримидин-2-ил)амин (10 г) и триэтиламин (4,18 мл) растворяют в метиленхлориде (100 мл) и добавляют трифосген (2,97 г) при охлаждении льдом. Реакционный раствор перемешивают при той же температуре в течение 30 минут и концентрируют при пониженном давлении. Образовавшийся остаток растворяют в тетрагидрофуране (100 мл), добавляют бензиловый спирт (3,88 мл) и триэтиламин (10,45 мл) при комнатной температуре и смесь перемешивают в течение ночи. Реакционный раствор разбавляют этилацетатом и промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и 1 н раствором хлористо-водородной кислоты. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан: этилацетат = 97:3→9:1), получая при этом бензил (3,5-бис-трифторметилбензил)-(5-бромпиримидин-2-ил)карбамат (11,58 г). МС (m/z): 534/536 [M+H]⁺.

(2) Бензил (3,5-бис-трифторметилбензил)-(5-бромпиримидин-2-ил)карбамат (11,5 г), комплекс [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия и дихлорметана (3,51 г), ацетат калия (6,33 г) и бис(пинаколят)дибор (10,9 г) растворяют в диметилсульфоксиде (75 мл), смесь нагревают до 80°С в атмосфере азота и перемешивают в течение 30 минут. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры, добавляют воду и этилацетат, нерастворимые вещества удаляют фильтрованием через целит (Celite™), смесь разделяют, органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Образовавшийся остаток растворяют в тетрагидрофуране (100 мл), по каплям добавляют 30% водный раствор пероксида водорода (50 мл) при охлаждении льдом и смесь перемешивают в течение 1 часа. Добавляют насыщенный водный раствор тиосульфата натрия при охлаждении льдом для поглощения избытка пероксида водорода, затем добавляют воду и этилацетат и смесь разделяют. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (хлороформ:метанол = 1:0→9:1), получая при этом бензил (3,5-бис-трифторметилбензил)-(5-гидроксипиримидин-2-ил)карбамат (9,70 г). МС (m/z): 472 [M+H]⁺.

(3) Бензил (3,5-бис-трифторметилбензил)-(5-гидроксипиримидин-2-ил)карбамат (9,70 г) и этил-4-бромбутират (3,53 г) растворяют в N,N-диметилформамиде (50 мл), добавляют карбонат калия (3,41 г) и смесь перемешивают при 50°С в течение 1 часа. Затем добавляют этилацетат и насыщенный раствор соли, смесь разделяют, органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 4:1→1:1), получая при этом этил 4-{2-[бензилоксикарбонил-(3,5-бис-трифторметилбензил)амино]пиримидин-5-илокси}бутират (8,29 г). МС (m/z): 586 [M+H]⁺.

(4) Этил 4-{2-[бензилоксикарбонил(3,5-бис-трифторметилбензил)амино]пиримидин-5-илокси}бутират (3,0 г) растворяют в тетрагидрофуране (20 мл), добавляют 10% палладированный уголь (500 мг) и смесь перемешивают в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 2 часов 30 минут. Катализатор удаляют фильтрованием и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 9:1→1:1), получая при этом этил 4-[2-(3,5-бис-трифторметилбензиламино)пиримидин-5-илокси]бутират (2,22 г). МС (m/z): 452 [M+H]⁺.

Справочный пример 6

(1) Гидрохлорид сложного метилового эфира 6-аминогексановой кислоты (2,50 г) растворяют в тетрагидрофуране (50 мл), добавляют воду (50 мл) и бикарбонат натрия (3,44 г), затем по каплям добавляют бензилхлороформиат (2,17 мл) при охлаждении льдом и смесь перемешивают при той же температуре в течение 2 часов 30 минут. К реакционной смеси добавляют насыщенный раствор соли и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой дважды промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении, получая при этом метил-6-бензилоксикарбониламиногексаноат (4,16 г). МС (m/z): 280 [M+H]⁺.

(2) Метил 6-бензилоксикарбониламиногексаноат (4,15 г) растворяют в N,N-диметилформамиде (2,5 мл), добавляют гидрид натрия (63%) (552 мг) при охлаждении льдом и смесь перемешивают при той же температуре в течение 1 часа, затем добавляют метилиодид (1,72 мл) и смесь перемешивают при той температуре еще в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляют насыщенный раствор соли, смесь экстрагируют этилацетатом, органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 4:1), получая при этом метил 6-(бензилоксикарбонилметиламино)гексаноат (2,25 г). МС (m/z): 294 [M+H]⁺.

(3) Метил 6-(бензилоксикарбонилметиламино)гексаноат (2,24 г) растворяют в метаноле (35 мл), добавляют 10% палладированный уголь (500 мг) и смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение 2 часов. Реакционную смесь фильтруют и фильтрат концентрируют при пониженном давлении, получая при этом метил-6-метиламиногексаноат (1,11 г). МС (m/z): 160 [M+H]⁺.

Справочный пример 7

Пропиламин (0,65 г) растворяют в тетрагидрофуране (5 мл), добавляют пиридин (0,89 мл), затем при охлаждении льдом по каплям добавляют метиладипоилхлорид (1,96 г) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляют насыщенный раствор соли и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Образовавшийся остаток растворяют в тетрагидрофуране (30 мл), добавляют боргидрид натрия (1,93 г) при комнатной температуре и смесь нагревают до 65°С, затем по каплям добавляют уксусную кислоту (2,92 мл) в течение 1 часа и смесь перемешивают при той же температуре в течение 9 часов. К реакционной смеси добавляют охлаждаемую льдом разбавленную хлористо-водородную кислоту, смесь перемешивают в течение 30 минут и экстрагируют этилацетатом, органический слой промывают смешанным раствором насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и насыщенного раствора соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Образовавшийся остаток растворяют в метаноле (5 мл), добавляют 4 н раствор хлористо-водородной кислоты в диоксане (7,5 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляют насыщенным водный раствор бикарбоната натрия и насыщенный раствор соли, смесь шесть раз экстрагируют этилацетатом, собранный органический слой сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении, получая при этом метил-6-пропиламиногексаноат (914 мг). МС (m/z): 188 [M+H]⁺.

Справочный пример 8

(1) Трет-бутилпиперидин 4-илметилкарбамат (2,00 г) растворяют в тетрагидрофуране (10 мл) и добавляют триэтиламин (1,69 мл), затем по каплям добавляют этилбромацетат (1,24 мл) на водяной бане и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляют насыщенный раствор соли и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой дважды промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении, к образовавшемуся кристаллическому остатку добавляют изопропиловый эфир и смесь фильтруют, получая при этом этил [4-(трет-бутоксикарбониламинометил)пиперидин-1-ил]ацетат (1,87 г). МС (m/z): 301 [M+H]⁺.

(2) Этил [4-(трет-бутоксикарбониламинометил)пиперидин-1-ил]ацетат (1,86 г) растворяют в N,N-диметилформамиде (10 мл), добавляют гидрид натрия (63%) (1,19 г) и этилиодид (6,0 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь делают слабо щелочной, добавляя 10% водный раствор лимонной кислоты и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, и экстрагируют этилацетатом, органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 2:1), получая при этом этил {4-[(трет-бутоксикарбонилэтиламино)метил]пиперидин-1-ил}ацетат (905 мг). МС (m/z): 329 [M+H]⁺.

(3) Этил {4-[(трет-бутоксикарбонилэтиламино)метил]пиперидин-1-ил}ацетат (235 мг) растворяют в метиленхлориде (1 мл), добавляют трифторуксусную кислоту (1 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, получая при этом соль бис-трифторуксусной кислоты сложного этилового эфира (4-этиламинометилпиперидин-1-ил)уксусной кислоты (482 мг). МС (m/z): 229 [M+H]⁺.

Справочный пример 9

(1) 2-Трет-бутоксиэтиламин (2 г) растворяют в метиленхлориде (10 мл), добавляют пиридин (940 мкл) и этил 6-(хлорформил)гексаноат (1,13 г) при охлаждении льдом и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К реакционному раствору добавляют 1 н раствор хлористо-водородной кислоты и хлороформ, смесь разделяют, органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении, получая при этом этил 6-(2-трет-этилкарбамоил)гексаноат в виде неочищенного продукта (2,96 г). МС (m/z): 288 [M+H]⁺.

(2) Неочищенный этил 6-(2-трет-этилкарбамоил)гексаноат (2,96 г) растворяют в тетрагидрофуране (15 мл) и добавляют боргидрид натрия (1,60 г). Реакционный раствор нагревают с обратным холодильником, по каплям добавляют уксусную кислоту (2,4 мл) и смесь нагревают с обратным холодильником в течение 1 часа. К реакционному раствору добавляют воду при охлаждении льдом и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Образовавшийся остаток растворяют в этаноле (6 мл), добавляют 4 н раствор хлористо-водородной кислоты в этилацетате (1,5 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. К реакционному раствору добавляют насыщенным водный раствор бикарбоната натрия и этилацетат, смесь разделяют, органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении, получая при этом этил 7-(2-трет-бутоксиэтиламино)гептаноат в виде неочищенного продукта (2,6 г). МС (m/z): 274 [M+H]⁺.

Справочный пример 10

(1) 2-Бромпиридин-3-ол (5 г) растворяют в воде (150 мл), добавляют карбонат натрия (6,15 г) и йод (7,65 г) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Затем добавляют 1 н раствор хлористо-водородной кислоты и этилацетат, смесь разделяют, органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 9:1→3:1), получая при этом 2-бром-6-йодпиридин-3-ол (4,52 г). МС (m/z): 300/302 [M+H]⁺.

(2) 2-Бром-6-йодпиридин-3-ол (2,98 г) растворяют в N,N-диметилформамиде (140 мл), добавляют карбонат цезия (16,3 г) и метилиодид (1,25 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К реакционному раствору добавляют воду и этилацетат, смесь разделяют, органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 19:1→4:1), получая при этом 2-бром-6-йод-3-метоксипиридин (2,45 г). МС (m/z): 314/316 [M+H]⁺.

(3) К 0,5 М раствору бромида изопропенилмагния в тетрагидрофуране добавляют триметилборат (3,3 мл) и смесь перемешивают в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 30 минут. К реакционному раствору добавляют 6 н раствор хлористо-водородной кислоты и диэтиловый эфир и смесь разделяют. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении, получая при этом изопропенилборную кислоту в виде неочищенного продукта (818 мг). Неочищенную изопропенилборную кислоту (287 мг) и 2-бром-6-йод-3-метоксипиридин (800 мг) растворяют в смешанном растворителе 1,2-диметоксиэтана (8 мл) и этанола (3,2 мл), добавляют 1 М водный раствор карбоната натрия (6,4 мл) и тетракис(трифенилфосфин)палладий (240 мг) и смесь перемешивают в атмосфере азота при 80°С в течение 5 часов. К реакционному раствору добавляют воду и этилацетат, смесь разделяют, органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 49:1→9:1) и затем хроматографией на колонке с NH-силикагелем (гексан:этилацетат = 49:1→9:1), получая при этом 2-бром-6-изопропенил-3-метоксипиридин (138 мг). МС (m/z): 228/230 [M+H]⁺.

Справочный пример 11

5-Метокси-2-метилсульфанилпиримидин-4-ол (250 мг) растворяют в ацетонитриле (7 мл), добавляют оксихлорид фосфора (0,7 мл) и диэтиланилин (460 мкл) и смесь нагревают с обратным холодильником в течение 5,5 часа. Реакционный раствор трижды упаривают с толуолом в азеотропных условиях, к остатку добавляют водный раствор лимонной кислоты и хлороформ и смесь разделяют. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 19:1→17:3), получая при этом 4-хлор-5-метокси-2-метилсульфанилпиримидин (260 мг). МС (m/z): 191/193 [M+H]⁺.

Справочный пример 12

(1) 3-Нитро-5-(трифторметил)бензойную кислоту (50 г) растворяют в тетрагидрофуране (300 мл), по каплям добавляют 1,0 М раствора комплекса бора и тетрагидрофурана в тетрагидрофуране (300 мл) при 0°С в атмосфере азота в течение 2 часов и смесь перемешивают при 75°С в течение 1 часа 30 минут. Реакционный раствор оставляют охлаждаться до комнатной температуры и концентрируют при пониженном давлении, добавляют 1 н раствор хлористо-водородной кислоты и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой последовательно промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении, получая при этом неочищенный (3-нитро-5-трифторметилфенил)метанол. Полученный продукт растворяют в метаноле (500 мл), добавляют 10% палладированный уголь (5 г) и смесь перемешивают в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение ночи. Катализатор удаляют фильтрованием и фильтрат концентрируют при пониженном давлении, получая при этом неочищанный (3-амино-5-трифторметилфенил)метанол. К бромиду меди (II) (53,6 г) добавляют ацетонитрил (500 мл), затем по каплям добавляют трет-бутилнитрит (35,7 мл) при охлаждении льдом и смесь перемешивают в атмосфере азота в течение 5 минут. К реакционной смеси по каплям добавляют раствор полученного выше неочищенного (3-амино-5-трифторметилфенил)метанола в ацетонитриле (200 мл) при охлаждении льдом в течение 1 часа 15 минут и смесь перемешивают в атмосфере азота при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляют 1 н раствор хлористо-водородной кислоты и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой последовательно промывают 1 н раствором хлористо-водородной кислоты, водой и насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Образовавшийая остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 7:1→4:1), получая при этом (3-бром-5-трифторметилфенил)метанол (40,7 г).

ЯМР (CDCl₃): 1,90 (1Н, т), 4,76 (2H, д), 7,56 (1H, с), 7,68 (1H, с), 7,72 (1Н, с).

(2) (3-Бром-5-трифторметилфенил)метанол (33,9 г) растворяют в N,N-диметилформамиде (400 мл), добавляют цианид цинка(II) (16,39 г) и тетракис(трифенилфосфин)палладий (7,68 г) и смесь нагревают в атмосфере азота при 120°С с течение 2 часов. Реакционный раствор оставляют охлаждаться до комнатной температуры, фильтруют через целит (Celite™) и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Затем добавляют воду и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан: этилацетат = 2:1), получая при этом 3-гидроксиметил-5-трифторметилбензонитрил (23,4 г).

ЯМР (CDCl₃): 2,09 (1Н, т), 4,85 (2H, д), 7,83 (1Н, с), 7,87 (2H, с).

(3) 3-Гидроксиметил-5-трифторметилбензонитрил (23,4 г) растворяют в метиленхлориде (230 мл), добавляют тетрабромид углерода (42,4 г) и трифенилфосфин (32,0 г) при охлаждении льдом и смесь перемешивают при той же температуре в течение 30 минут. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 10:1), получая при этом 3-бромметил-5-трифторметилбензонитрил (25,5 г).

ЯМР (CDCl₃): 4,51 (2Н, с), 7,86 (1Н, с), 7,88 (2Н, с).

Справочный пример 13

2-Хлорпиримидин-5-ол (3,89 г) растворяют в N,N-диметилформамиде (50 мл), добавляют карбонат калия (498 г) и трет-бутил 4-бром-бутират (7,36 г) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К реакционному раствору добавляют этилацетат и воду, смесь разделяют, органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 24:1→4:1), получая при этом трет-бутил-4-(2-хлорпиримидин-5-илокси)бромбутират (6,22 г). МС (m/z): 273 [M+H]⁺.

Справочный пример 14

2,5-Дибромпиридин (4,74 г) растворяют в толуоле (100 мл), добавляют 3,5-бис-трифторметилбензиламин (5,84 г), ацетат палладия (449,0 мг), 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил (1,25 г) и трет-бутоксид натрия (4,23 г) и смесь перемешивают в атмосфере азота при 80°С в течение 12 часов. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры, добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, смесь дважды экстрагируют этилацетатом, органический слой последовательно промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 19:1→4:1), получая при этом (3,5-бис-трифторметилбензил)-(5-бромпиридин-2-ил)амин (2,08 г). МС (m/z): 399/401 [M+H]⁺.

Справочный пример 15

3-Бромметил-5-трифторметилбензонитрил (полученный в справочном примере 12) (15,9 г) растворяют в 7 М растворе аммиака в метаноле (550 мл) и смесь перемешивают при 50-60°С в течение 30 минут. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении. К образовавшемуся остатку добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и хлороформ, смесь разделяют, органический слой сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (хлороформ:метанол = 1:0→19:1 → хлороформ:метанол:раствор гидроксида аммония = 19:1:0,1), получая при этом 3-аминометил-5-трифторметилбензонитрил (10,4 г). МС (m/z): 201 [M+H]⁺.

Справочный пример 16

Данное соединение получают, обрабатывая соответствующее исходное соединение аналогично примеру 142(1).

Справочный пример 17

(1) 3-Бром-4-метоксибензойную кислоту (2,00 г) растворяют в тетрагидрофуране (50 мл), смесь охлаждают до -78°С и по каплям добавляют 1,1 М раствор метиллития в диэтиловом эфире (7,7 мл). Смесь перемешивают при -78°С в течение 5 минут и по каплям добавляют 1,6 М раствор трет-бутиллития в н-пентане (13,2 мл), смесь перемешивают при -78°С в течение 15 минут и оставляют нагреваться до -45°С, затем перемешивают в течение 45 минут и снова охлаждают до -78°С. Затем по каплям добавляют триизопропилборат, смесь перемешивают при -78°С в течение 15 минут и оставляют нагреваться до комнатной температуры. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 часа, концентрируют при пониженном давлении и добавляют воду и гексан. Водный слой доводят до рН 4, добавляя 6 н раствор хлористо-водородной кислоты и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, и смесь дважды экстрагируют этилацетатом и метанолом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. К образовавшемуся остатку добавляют диэтиловый эфир и твердые вещества собирают фильтрованием, получая при этом 2-метокси-5-карбоксифенилбороновую кислоту (1,37 г) в виде неочищенного продукта.

(2) Неочищенную 2-метокси-5-карбоксифенилбороновую кислоту (370 мг) растворяют в N,N-диметилформамиде (10 мл) и добавляют 2,0 М раствор диметиламина в тетрагидрофуране (1,9 мл), дигидрат 1-гидроксибензотриазола (725 мг) и гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (579 мг). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов, добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и смесь дважды экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (хлороформ:метанол = 19:1), получая при этом 2-метокси-5-диметилкарбамоилфенилбороновую кислоту (210 мг). МС (m/z): 224 [M+H]⁺.

Справочный пример 18

Данное соединение получают, обрабатывая соответствующее исходное соединение аналогично справочному примеру 17.

Справочный пример 19

4-Втор-бутилфенол (3,0 г) растворяют в хлороформе, добавляют бром (1,02 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем добавляют насыщенный водный раствор тиосульфата натрия, насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и этилацетат и смесь разделяют. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении, получая при этом 2-бром-4-втор-бутилфенол (4,57 г).

ЯМР (CDCl₃): 0,81 (3H, т), 1,19 (3H, д), 1,56 (2H, м), 2,51 (1Н, м), 5,33 (1Н, с), 6,93 (1H, д), 7,02 (1Н, д), 7,26 (1Н, с).

(2) 2-Бром-4-втор-бутилфенол (1,50 г) растворяют в N,N-диметилформамиде (10 мл), добавляют карбонат калия (1,18 г) и йодметан (1,12 г) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Затем добавляют этилацетат и воду, смесь разделяют, органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 1:0→20:1), получая при этом 2-бром-4-втор-бутил-1-метоксибензол (1,58 г).

ЯМР (CDCl₃): 0,80 (3H, т), 1,20 (3H, д), 1,55 (2H, м), 2,51 (1Н, м), 3,87 (3H, с), 6,82 (1Н, д), 7,07 (1Н, д), 7,35 (1Н, с).

(3) 2-Бром-4-втор-бутил-1-метоксибензол (1,15 г) растворяют в тетрагидрофуране (17 мл) и смесь охлаждают до -78°С, по каплям добавляют 1,6 М н-бутиллития в гексанах и смесь перемешивают при -78°С в течение 15 минут. К реакционному раствору добавляют триметилборат (1,47 г), реакционную смесь перемешивают при -78°С в течение 30 минут и добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония и этилацетат. Смесь разделяют, органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении, получая при этом 5-втор-бутил-1-метоксибензолбороновую кислоту (950 мг).

ЯМР (CDCl₃): 0,81 (3H, т), 1,22 (3H, д), 1,58 (2H, м), 2,58 (1Н, м), 3,90 (3H, с), 6,25 (2H, с), 6.85 (2H, д), 7,25 (1Н, д), 7,65 (1Н, с).

Справочные примеры 20-23

Данные соединения получают, обрабатывая соответствующие исходные соединения аналогично справочному примеру 19.

Справочный пример 24

2-Бром-6-йод-3-метоксипиридин (500 мг) растворяют в сухом толуоле (5 мл), по каплям добавляют 1,6 М раствор н-бутиллития в гексанах (1 мл) при -78°С в атмосфере азота и смесь перемешивают в течение 1 часа, затем добавляют ацетон (0,23 мл) и смесь перемешивают в течение ночи. К реакционному раствору добавляют воду и этилацетат, смесь разделяют, органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 4:1→3:2), получая при этом 2-(6-бром-5-метоксипиридин-2-ил)пропан-2-ол (197 мг). МС (m/z): 246/248 [M+H]⁺.

Промышленная применимость

Соединение формулы (1) по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемое производное обладает активностью ингибирования СЕТР, повышения уровня холестерина HDL и снижения уровня холестерина LDL. Таким образом, соединения по настоящему изобретению могут быть использованы для профилактики и/или лечения артериосклеротических заболеваний, гиперлипемии или дислипидемии и тому подобных.

1. Соединение общей формулы (1-В):

где Z^A означает N или CH;
A^21A означает алкоксильную группу, необязательно замещенную 1-2 группами, выбираемыми из карбоксильной группы, атома галогена, алкоксикарбонильной группы, алкоксильной группы, гидроксильной группы, моно- или диалкиламиногруппы, алкилсульфинильной группы, цианогруппы, тетразолильной группы, алкилсульфонильной группы и алкилсульфанильной группы; алкильную группу, необязательно замещенную 1-2 группами, выбираемыми из карбоксильной группы, атома галогена, алкоксикарбонильной группы, алкоксильной группы, гидроксильной группы, моно- или диалкиламиногруппы, алкилсульфинильной группы, цианогруппы, тетразолильной группы, алкилсульфонильной группы и алкилсульфанильной группы; морфолинильную группу; карбоксильную группу или карбоксипиперидинильную группу;
R^1A означает цианогруппу или алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 атомами галогена;
В' означает группу, независимо выбираемую из атома галогена, алкильной группы, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена, или алкоксильной группы, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена;
p^A означает целое число от 0 до 3;
D означает пиримидинильную группу, пиридильную группу, фенильную группу, пиримидинилоксигруппу, тетразолильную группу или оксазолидинильную группу;
D' означает группу, независимо выбираемую из алкоксильной группы, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена, атома галогена, цианогруппы, алкилсульфанильной группы, моно- или диалкиламиногруппы, алкенильной группы, алкильной группы, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена, карбоксильной группы, гидроксильной группы, карбоксиалкоксильной группы, карбоксиалкильной группы, алкоксикарбонилалкильной группы, оксогруппы, циклоалкильной группы, гидроксиалкильной группы, алкоксиалкильной группы, карбамоильной группы, моно- или диалкилкарбамоильной группы, алкилкарбониламиногруппы, морфолинильной группы или карбоксиалкоксиалкильной группы;
q^A означает целое число от 0 до 3;
или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение по п.1, в котором Z^A означает N, или его фармацевтически приемлемая соль.

3. Соединение по п.1, в котором R^1A означает алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 атомами галогена, или его фармацевтически приемлемая соль.

4. Соединение по п.1, в котором D означает фенильную группу, или его фармацевтически приемлемая соль.

5. Соединение по п.1, в котором D' означает группу, независимо выбираемую из атома галогена, алкоксильной группы или алкильной группы, или его фармацевтически приемлемая соль.

6. Соединение по п.1, в котором А^21А означает морфолинильную группу или алкоксильную группу, замещенную карбоксильной группой, или его фармацевтически приемлемая соль.

7. Соединение по по п.1, в которой А^21А означает алкоксильную группу, замещенную карбоксильной группой, или карбоксипиперидинильную группу;
D означает пиридильную группу или фенильную группу;
D' означает группу, независимо выбираемую из алкоксильной группы, атома галогена, алкенильной группы, алкильной группы, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена, и гидроксиалкильной группы, или его фармацевтически приемлемая соль.

8. Соединение по п.1, которое выбрано из:

или его фармацевтически приемлемая соль.

9. Соединение по п.1, выбранное из:

или его фармацевтически приемлемая соль.

10. Соединение по п.1, которое представлено следующей химической формулой:

или его фармацевтически приемлемая соль.

11. Соединение по п.1, которое представлено следующей химической формулой:

или его фармацевтически приемлемая соль.

12. Соединение по п.1, которое представлено следующей химической формулой:

или его фармацевтически приемлемая соль.

13. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующим действием по отношению к белку переноса холестерилового эфира, содержащая в качестве активного ингредиента соединение по любому из пп.1-12 или его фармацевтически приемлемую соль.

14. Способ профилактики или лечения артериосклероза, такого как атеросклероз, заболевание периферических сосудов, дислипидемия, гипербеталипопротеинемия, гипоальфалипопротеинемия, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, семейная гиперхолестеринемия, сердечно-сосудистые заболевания, стенокардия, ишемия, ишемия сердца, удар, инфаркт миокарда, нарушение реперфузии, рестеноз после реконструкции сосудов, гипертензия, инфаркт головного мозга, инсульт головного мозга, диабет, сосудистое осложнение диабета, тромботические заболевания, ожирение, эндотоксикоз, метаболический синдром, нарушение мозгового кровообращения, заболевание коронарной артерии, дисфункция желудочка сердца, аритмия сердца, заболевание сосудов легкого, заболевание сосудов почки (реноваскулярное), заболевание сосудов внутренних органов, гемостатическое заболевание сосудов, жировая инфильтрация печени или стеатогепатит, который включает введение нуждающемуся субъекту эффективного количества соединения по любому из пп.1-12 или его фармацевтически приемлемой соли.

15. Применение соединения по любому из пп.1-12 или его фармацевтически приемлемой соли для приготовления лекарственного средства для лечения субъектов, страдающих артериосклерозом, таким как атеросклероз, заболевание периферических сосудов, дислипидемия, гипербеталипопротеинемия, гипоальфалипопротеинемия, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, семейная гиперхолестеринемия, сердечно-сосудистые заболевания, стенокардия, ишемия, ишемия сердца, удар, инфаркт миокарда, нарушение реперфузии, рестеноз после реконструкции сосудов, гипертензия, инфаркт головного мозга, инсульт головного мозга, диабет, сосудистое осложнение диабета, тромботические заболевания, ожирение, эндотоксикоз, метаболический синдром, нарушение мозгового кровообращения, заболевание коронарной артерии, дисфункция желудочка сердца, аритмия сердца, заболевание сосудов легкого, заболевание сосудов почки, заболевание сосудов внутренних органов, гемостатическое заболевание сосудов, жировая инфильтрация печени или стеатогепатит.

Производные пирролидиния в качестве мускариновых рецепторов м3 // 2412183

Изобретение относится к новым производным пирролидиния формулы I в форме энантиомера и его фармацевтически приемлемой соли, где R1 и R3 каждый независимо означает циклопентил, циклогексил, фенил; R2 означает ОН; R4 означает С1-С4алкил; R5 означает С1алкил, замещенный группой -CO-NH-R6; R6 означает 5-членную ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую в цикле один атом N и один атом О, 6-членную гетероциклическую группу, содержащую в цикле два атома N.

Новое соединение пиперазина и его применение в качестве ингибитора hcv полимеразы // 2412171

Изобретение относится к соединению, представленному следующей формулой [I-D1] или к его фармацевтически приемлемой соли: где каждый символ определен в формуле изобретения.

Органические соединения // 2411239

Изобретение относится к новым соединениям формулы I в которой R1 обозначает алкил или циклоалкил; R2 обозначает фенил-С1-С7-алкил, ди-(фенил)-С 1-С7-алкил, нафтил-С1-С7 -алкил, фенил, нафтил, пиридил-С1-С7-алкил, индолил-С1-С7-алкил, 1Н-индазолил-С 1-С7-алкил, хинолил-С1-С7 -алкил, изохинолил-С1-С7-алкил, 1,2,3,4-тетрагидро-1,4-бензоксазинил-С 1-С7-алкил, 2Н-1,4-бензоксазин-3(4Н)-онил-С 1-С7-алкил, 9-ксантенил-С1-С 7-алкил, 1-бензотиофенил-С1-С7-алкил, пиридил, индолил, 1Н-индазолил, хинолил, изохинолил, 1,2,3,4-тетрагидро-1,4-бензоксазонил, 2Н-1,4-бензоксазин-3(4Н)-онил, 9-ксантенил, 1-бензотиофенил, 4Н-бензо[1,4]тиазин-3-онил, 3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-онил или 3Н-бензоксазол-2-онил, где каждый фенил, нафтил, пиридил, индолил, 1Н-индазолил, хинолил, изохинолил, 1,2,3,4-тетрагидро-1,4-бензоксазинил, 2Н-1,4-бензоксазин-3(4Н)-онил, 1-бензотиофенил, 4Н-бензо[1,4]тиазин-3-онил, 3,4-днгидро-1H-хинолин-2-онил или 3Н-бензоксазол-2-онил является незамещенным или содержит один или несколько, вплоть до 3 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей С1-С 7-алкил, гидрокси-С1-С7-алкил, С 1-С7-алкокси-С1-С7-алкил, С1-С7-алкокси-С1-С7 -алкокси-С1-С7-алкил, С1-С 7-алканоилокси-С1-С7-алкил, амино-С 1-С7-алкил, С1-С7-алкокси-С 1-С7-алкиламино-С1-С7-алкил, С1-С7-алканоиламино-С1-С 7-алкил, С1-С7-алкилсульфониламино-С 1-С7-алкил, карбокси-С1-С7 -алкил, С1-С7-алкоксикарбонил-С1 -С7-алкил, галоген, гидроксигруппу, С1-С 7-алкоксигруппу, С1-С7-алкокси-С 1-С7-алкоксигруппу, амино-С1-С 7-алкоксигруппу, N-С1-С7-алканоиламино-С 1-С7-алкоксигруппу, карбамоил-С1-С 7-алкоксигруппу, N-С1-С7-алкилкарбамоил-С 1-С7-алкоксигруппу, С1-С7 -алканоил, C1-С7-алкилокси-С1 -С7-алканоил, С1-С7-алкокси-С 1-С7-алканоил, карбоксил, карбамоил и N-С 1-С7-алкокси-С1-С7-алкилкарбамоил; W обозначает фрагмент, выбранный из числа остатков формул IA, IB и IC, где звездочка (*) указывает положение, в котором фрагмент W присоединен к атому углерода в положении 4 пиперидинового кольца в формуле I, и где Х1, Х 2, Х3, Х4 и Х5 независимо выбраны из группы, включающей углерод и азот, где Х4 в формуле IB и X1 в формуле IC могут обладать одним из этих значений или дополнительно выбраны из группы, включающей S и О, где кольцевые атомы углерода и азота могут содержать количество атомов водорода или заместителей R3 или - если содержится с учетом приведенных ниже ограничений - R4, необходимое для доведения количества связей кольцевого атома углерода до 4, кольцевого атома азота до 3; при условии, что в формуле IA по меньшей мере 2, предпочтительно по меньшей мере 3 из атомов Х1 -Х5 обозначают углерод и в формулах IB и IC по меньшей мере 1 из Х1-Х4 обозначает углерод, предпочтительно 2 из атомов Х1-Х4 обозначают углерод; y равно 0 или 1; z равно 0 или 1; R3, который может быть связан с любым атомом из Х1, X2, Х3 и Х4, обозначает водород или С1-С 7-алкилокси-С1-С7-алкилоксигруппу, фенилокси-С1-С7-алкил, фенил, пиридил, фенил-С1-С7-алкоксигруппу, фенилоксигруппу, фенилокси-С1-С7-алкоксигруппу, пиридил-С 1-С7-алкоксигруппу, тетрагидропиранилоксигруппу, 2Н,3Н-1,4-бензодиоксинил-С1-С7-алкоксигруппу, фениламинокарбонил или фенилкарбониламиногруппу, где каждый фенил или пиридил является незамещенным или содержит один или несколько, вплоть до 3 заместителей, предпочтительно 1 или 2 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей С1-С 7-алкил, гидроксигруппу, С1-С7-алкоксигруппу, фенил-С1-С7-алкоксигруппу, где фенил является незамещенным или замещен С1-С7-алкоксигруппой и/или галогеном; карбокси-С1-С7-алкилоксигруппу, N-моно- или N,N-ди-(С1-С7-алкил)аминокарбонил-С 1-С7-алкилоксигруппу, галоген, аминогруппу, N-моно- или N,N-ди-(С1-С7-алкил)аминогруппу, С1-С7-алканоиламиногруппу, морфолино-С 1-С7-алкоксигруппу, тиоморфолино-С1 -С7-алкоксигруппу, пиридил-С1-С7 -алкоксигруппу, пиразолил, 4-С1-С7-алкилпиперидин-1-ил, тетразолил, карбоксил, N-моно- или N,N-ди-(С1-С 7-алкиламино)карбонил и цианогруппу; или обозначает 2-оксо-3-фенилтетрагидропиразолидин-1-ил, оксетидин-3-ил-С1-С7-алкилоксигруппу, 3-С 1-С7-алкилоксетидин-3-ил-С1-С 7-алкилоксигруппу или 2-оксотетрагидрофуран-4-ил-С 1-С7-алкилоксигруппу; при условии, что если R3 обозначает водород, то y и z равны 0; R4 - если он содержится, обозначает гидроксигруппу, галоген или С1-С7 -алкоксигруппу; Т обозначает карбонил; и R11 обозначает водород, или к их фармацевтически приемлемым солям.

Цис-2,4,5-триарилимидазолины и их применение в качестве противораковых лекарственных средств // 2411238

Производные триазола // 2409570

Производные пиримидинсульфонамида в качестве модуляторов рецепторов хемокинов // 2408587

Изобретение относится к новым соединениям формулы (1) или его фармацевтически приемлемым солям, обладающим свойствами антагониста CXCR2 рецептора человеческих нейтрофилов.

3,4-замещенные 1h-пиразольные соединения и их применение в качестве циклин-зависимых киназ (cdk) и модуляторов гликоген синтаз киназы-3 (gsk-3) // 2408585

Изобретение относится к соединениям формулы (Ia) или их фармацевтически приемлемым солям, таутомерам, или N-оксидам, для применения в профилактике или лечении болезненных состояний или заболеваний, опосредуемых циклин-зависимой киназой и гликоген синтаз киназой-3, таких, как раковые заболевания.

Пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное производное // 2408581

Изобретение относится к соединениям с общими формулами I, III, IV и V , , , , значения радикалов, такие, как представлено в формуле изобретения. .

Пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное производное // 2408580

Изобретение относится к соединениям с общими формулами I, II, IV и V , , , , значения радикалов, такие, как представлено в формуле изобретения. .

Гидрированные производные бензо[с]тиофена в качестве иммуномодуляторов // 2412179

Изобретение относится к производным тиофена формулы (I): где А представляет собой -CONH-CH2 -, -CO-CH=CH-, -СО-СН2СН2-, -СО-СН 2-О-, -CO-CH2-NH-, или R1 представляет собой водород, C1-5-алкил или C1-5-алкокси; R2 представляет собой водород, С1-5-алкил, C1-5 -алкокси, трифторметил или галоген; значения R3, R 31, R32, R33, R34, R 4, R5, R6, R7, k, m, n описаны в п.1 формулы.

Соединения и композиции, как модуляторы активированных рецепторов пролифератора пероксисомы // 2412175

Органические соединения // 2411239

Альтернативные способы синтеза ингибиторов ренина и их промежуточных соединений // 2411230

Производные пиперидина, фармацевтическая композиция на их основе и их применение // 2408591

Изобретение относится к новым производным пиперидина формулы I: в которой: R1 и R2 выбраны из группы, включающей алкил, галогеналкил, алкил, замещенный одной или большим количеством гидроксигрупп, -CN, алкинил, -N(R 6)2, -N(R6)-S(O2)-алкил, -N(R6)-C(O)-N(R9)2, -алкилен-CN, -циклоалкилен-CN, -алкилен-O-алкил, -С(O)-алкил, -C(=N-OR 5)-aлкил, -С(O)-O-алкил, -алкилен-С(O)-алкил, -алкилен-С(O)-O-алкил, -алкилен-С(O)-N(R9)2 и группы , , , ,при условии, что по меньшей мере один из R1 и R2 означает -CN или группу , , , ,W означает: =C(R8)- или =N-; X означает -С(O)- или -S(O2)-; Y выбран из группы, включающей -СН2-, -О- и -N(R6)-C(O)-, при условии, что: (а) атом азота группы -N(R6)-С(O)- связан с X, и(b) если R1 и/или R2 означает и Y означает -O-, то Х не означает -S(O2)-; Z означает -C(R7)2-, -N(R6)-, или -O-; R3 выбран из группы, включающей Н и незамещенный алкил; R4 означает Н; R5 означает Н или алкил; R6 выбран из группы, включающей Н, алкил, циклоалкил и арил; каждый R7 независимо означает Н или алкил; или каждый R7 совместно с кольцевым атомом углерода, к которым, как показано, они присоединены, образует циклоалкиленовое кольцо; R8 выбран из группы, включающей Н, алкил, алкил, замещенный одной или большим количеством гидроксигрупп, -N(R6)2, -N(R6)-S(O2 )-алкил, -N(R6)-S(O2)-apил, -N(R6 )-C(O)-aлкил, -N(R6)-C(O)-apил, алкилен-O-алкил и -CN; R9 выбран из группы, включающей Н, алкил и арил, или каждый R9 совместно с атомом азота, к которому, как показано, они присоединены, образует гетероциклоалкильное кольцо; Аr1 означает незамещенный фенил; Аr2 означает фенил, замещенный 0-3 заместителями, выбранными из группы, включающей галогеналкил; n равно 0, 1 или 2; и m равно 1, 2 или 3, и к их фармацевтически приемлемым солям и гидратам.

Соединения и композиции в качестве модуляторов ppar-рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом // 2408589

Пери-замещенные арилсульфонамидные бициклические соединения, предназначенные для лечения окклюзионного заболевания артерий // 2407736

Изобретение относится к соединениям формулы: где А и В представляют собой пару конденсированных насыщенных или ненасыщенных 5- или 6-членных колец, где указанная система конденсированных колец А/В содержит от 0 до 2 атомов азота, и указанные кольца дополнительно замещены 0-4 заместителями, независимо выбранными из галогена, низшего алкила или оксо; а и b представляют собой положения присоединения остатков Y и D, соответственно, и эти положения а и b находятся в пери-положении по отношению друг к другу на указанной конденсированной системе колец А/В; d и e представляют собой конденсированные положения между кольцом А и кольцом В в указанной конденсированной системе колец А/В; D представляет собой арильную или гетероарильную циклическую систему, которая означает 5- или 6-членное ароматическое кольцо, содержащее 0-3 гетероатомов, выбранных из О, N или S; которая может быть дополнительно замещена 0-4 заместителями, независимо выбранными из низшего алкила и амино; Y выбран из -СН2 - и -O-; М выбран из арила, арила, замещенного галогеном или алкокси; R1 выбран из арила, арила, замещенного галогеном, гетероарила, гетероарила, замещенного галогеном, где гетероарил означает 5- или 6-членное ароматическое кольцо, содержащее 0-3 гетероатомов, выбранных из О, N или S, и CF3; и если Y представляет собой -СН3- или -O-, то R1 дополнительно представляет собой низший алкил.

5-гетероциклилпиримидины, ингибирующие вич // 2405778

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I) и его фармацевтически приемлемым аддитивным солям возможно в виде стереохимически изомерной формы, обладающим антивирусной активностью в отношении ВИЧ-инфекции, в частности, обладающих свойствами ингибитора ВИЧ и предназначенных для применения в качестве лекарственного средства.

Гетероциклические замещенные фенилметаноны в качестве ингибиторов переносчика глицина 1 // 2405771

Изобретение относится к новым соединениям общей формулы где: R1 означает -OR1' , -SR1 , 6-членный гетероциклоалкил, с одним атомом О и возможно одним атомом N, фенил или 5-членный гетероарил с двумя атомами N, 6-членный гетероарил с одним атомом N; R1' /R1 означают C1-6-алкил, C1-6-алкил, замещенный галогеном, -(CH2)х-С3-6 циклоалкил или -(СН2)х-фенил; R2 означает -S(O)2-С1-6-алкил, -S(O) 2NH-С1-6-алкил, CN; означает группу: , , , , , , , ,и где один дополнительный N-атом ядра ароматического или частично ароматического бициклического амина может присутствовать в форме своего оксида ;R3-R10 означает Н, галоген, C1-6-алкил, С3-6циклоалкил, 4-6-членный гетероциклоалкил с одним атомом N или О, 6-членный гетероциклоалкил с двумя атомами О или двумя атомами N, 6-8-членный гетероциклоалкил, содержащий один атом N и один атом О или S, 5-членный гетероарил с двумя или тремя атомами N, 5-членный гетероарил с одним атомом S, в котором один атом углерода может быть дополнительно замещен на N или О, 6-членный гетероарил с одним или двумя атомами N, C1-6-алкокси, CN, NO2, NH2, фенил, -С(O)-5-членный циклический амид, S-C1-6-алкил, -S(O)2-С1-6-алкил, С1-6-алкил, замещенный галогеном, C1-6-алкокси, замещенный галогеном, C1-6-алкил, замещенный ОН, -O-(СН2) y-С1-6-алкокси, -O(СН2)y C(O)N(С1-6-алкил)2, -С(O)-С1-6 -алкил, -O-(СН2)х-фенил, -O-(СН2 )х-С3-6циклоалкил, -O-(СН2) х-6-членный гетероциклоалкил с одним атомом О, -С(O)O-С 1-6-алкил, -С(O)-NH-С1-6-алкил, -С(O)-N(С 1-6-алкил)2, 2-окса-5-аза-бицикло[2.2.1]гепт-5-ил или 3-окса-8-аза-бицикло[3.2.1]окт-8-ил; R' и R'" в группе (д) вместе с -(СН2)2-, с которым они связаны, могут образовывать шестичленное кольцо; R, R', R" и R'" независимо друг от друга означают H, C 1-6-алкил; и где все группы фенил-, циклоалкил-, циклический амид, гетероциклоалкил- или 5- или 6-членный гетероарил, как определено для R1, R1', R1 ' и R3-R10, могут являться незамещенными или замещенными одним или более чем одним заместителем, выбранным из ОН, =O, галогена, C1-6-алкила, фенила, C1-6-алкила, замещенного галогеном, или C1-6 -алкокси; n, m, о, р, q, r, s и t=1, 2; х=0, 1 или 2; y=1, 2; и их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты.

Новые производные тиофена в качестве агонистов рецептора сфингозин-1-фосфата-1 // 2404178

Производные пирролидиния в качестве мускариновых рецепторов м3 // 2412183