Способ и устройство для оценки функции кишечника
Изобретение относится к медицине, а именно к способам оценки и лечения функции кишечника и устройствам для оценки функции кишечника. Способ оценки функции кишечника заключается в том, что используют численную аналоговую шкалу для оценки трех параметров, которые позволяют измерить функцию кишечника. Для этого человек указывает, используя численную аналоговую шкалу, величину и/или выраженность оцениваемых параметров. Затем измеряют величину и/или интенсивность данных параметров. Устройство для оценки функции кишечника включает дисплей для демонстрации численной аналоговой шкалы, приемный блок и интерфейс, передающий величину и/или интенсивность указанных параметров на единый контрольный пункт. В машинно-считываемом носителе хранится компьютерная программа для оценки функции кишечника, при этом программа адаптирована для осуществления этапов способа оценки функции кишечника. При лечении запоров в одном варианте оценивают функции кишечника при помощи способа оценки функции кишечника и во втором - при помощи устройства для оценки функции кишечника. В зависимости от результатов оценки осуществляют лечение запоров. Использование изобретения позволяет точно оценивать функции кишечника. 5 н. и 17 з.п. ф-лы, 23 ил., 8 табл.
Область техники
Настоящее изобретение относится к оценке степени функции кишечника на основании ощущений пациента.
Предпосылки создания изобретения
Такие заболевания, как онкологические заболевания, ревматизм и артрит, очень часто сопровождаются тяжелым болевым синдромом. Болевой синдром обычно оказывает негативное влияние на течение первичного заболевания, например, рака, который сам по себе является причиной данного болевого синдрома. Пациенты, страдающие от опухолей, испытывают боль различного типа, включая боль, исходящую из надкостницы и из самой кости, а также висцеральную боль и боль, исходящую из мягких тканей. Сильная боль приводит к истощению физической и эмоциональной выносливости пациента и порождает депрессивное настроение, раздражительность, слабость, сужает круг интересов и уменьшает социальную активность. Успешная терапия боли, приводящая к улучшению качества жизни пациента, таким образом, очень важна и для успеха общей терапии заболевания, поскольку является, по сути, терапией одной из главных причин этого заболевания.
Центральное место в лечении боли, в особенности хронической боли, принадлежит опиоидным анальгетикам. Группа опиоидных анальгетиков включает морфин, оксикодон, гидроморфон, никоморфин, дигидрокодеин, диаморфин, папаверетум, кодеин, этилморфин, фенилпиперидин и их производные, метадон, декстропропоксифен, бупренорфин, пентазоцин, тилидин, трамадол и гидрокодон. Пролонгированный обезболивающий эффект опиоидных анальгетиков обусловлен имитацией эффектов эндогенных морфиноподобных активных субстанций, физиологическая функция которых заключается в контролировании рецепторов и обработке болевых стимулов.
Опиоидные анальгетики считаются сильными агонистами в том случае, если они с высокой аффинностью связываются с опиоидными рецепторами и вызывают полное ингибирование восприятия боли. Соединения, которые также с высокой аффинностью связываются с опиоидными рецепторами, но не вызывают уменьшение восприятия боли и, таким образом, препятствуют действию опиоидных анальгетиков, называют антагонистами. В зависимости от связывающей способности и индуцирующей активности, опиоиды классифицируют как полные агонисты, смешанные агонисты/антагонисты и полные антагонисты.
К полным опиоидным антагонистам относятся, например, налтрексон, налоксон, налмефен, налорфин, налбуфин, налоксоназинен, метилналтрексон, кетилциклазоцин, норбиналторфимин, налтриндол, 6-β-налоксол и 6-β-нальрексол. Другие опиоидные агонисты и антагонисты описаны, например, у W.Forth, D.Henschler, W.Rummel, К.Starke: Allgemeine und Spezielle Pharmakologie und Toxikologie, 7th ed. 1996, Spektrum Akademischer Veriag, Heidelberg, Berlin, Oxford.
Благодаря своим обезболивающим свойствам, такие соединения, как оксикодон, тилидин, бупренорфин и пентазоцин используют в качестве лекарственных средств для лечения боли. Была доказана эффективность таких лекарственных средств, как Oxygestic® (содержит оксикодон в качестве активного анальгезирующего соединения) и Valoron® (содержит тилидин в качестве активного анальгезирующего соединения) для лечения боли.
Несмотря на то, что опиоиды позволяют эффективно бороться с болью, существует риск возникновения лекарственной зависимости у пациентов, постоянно употребляющих опиоиды, или у тех, кто использует их для немедикаментозных целей. Помимо потенциальной возможности возникновения лекарственной зависимости, применение опиоидных анальгетиков для лечения боли может приводить к нежелательным побочным эффектам, таким, как запоры, угнетение дыхания, тошнота и седативный эффект. Попытки уменьшить привыкание и лекарственную зависимость, а также другие нежелательные побочные эффекты опиоидных анальгетиков, могут включать введение антагонистов, которые нейтрализуют действие опиоидных анальгетиков. К указанным антагонистам относятся налоксон и налтрексон. Например, данная терапевтическая концепция нашла удачное воплощение в комбинированном препарате ValoronN®, который включает опиоид тилидин и опиоидный антагонист налоксон и представляет собой коммерчески доступный наркотический антагонист для внутривенного введения, предназначенный для блокирования эффектов экзогенных опиоидов.
В заявке WO 03/084520 раскрывается стабильная при хранении фармацевтическая композиция, включающая оксикодон и налоксон, предназначенная для лечения боли, при этом активные соединения высвобождаются из указанной композиции последовательно, постоянно или автономно. В частности, в данной заявке утверждается, что путем комбинирования оксикодона и налоксона можно достичь эффективной анальгетической активности и в то же время уменьшить побочные эффекты, такие, как запор, угнетение дыхания и развитие зависимости.
При диагностике и лечении пациентов с различными побочными эффектами, такими как запоры, вызванными применением опиоидных анальгетиков, работники здравоохранения часто сталкиваются с трудностями, поскольку пациенты не всегда способны точно описать те нежелательные эффекты, которые они ощущают. Отсутствие универсальной системы, которой могут пользоваться пациенты для описания симптомов кишечной дисфункции, вызванной применением опиоидов, (OBD, от англ. Opioid Bowel Dysfunction) приводит к тому, что врач обычно получает совершенно различные описания одного и того же состояния (одинаковой степени запора). Такие совершенно различные описания симптомов иногда приводят к неэффективному, неадекватному и иногда чрезмерному лечению. Кроме того, отсутствие указанной универсальной системы, позволяющей пациентам описывать имеющуюся у них кишечную дисфункцию, приводит к неточной регистрации медицинских данных и, таким образом, невозможности точно охарактеризовать функцию кишечника, что необходимо для правильного подбора терапии, клинических исследований и страховых компаний.
Нарушение функции кишечника, в частности запор, может являться серьезной проблемой для пациентов, получающих наркотические анальгетики. Известно, что наиболее широко применяемые параметры, используемые для оценки функции кишечника, такие как частота дефекаций и консистенция стула, не отражают полностью состояние пациента, страдающего от запоров. В целом решено, что оценка пациента должна быть более показательной, чем, например, просто количество кишечных сокращений. К субъективным факторам, которые могут влиять на удовлетворенность пациента, относятся, среди прочих, твердый стул, судороги, затруднения во время дефекации, ощущение неполного опорожнения кишечника и болезненная перистальтика.
В настоящее время работники здравоохранения ищут новые и лучшие способы для правильной оценки функции кишечника, в особенности у пациентов, получающих наркотические анальгетики.
Сущность изобретения
Таким образом, объектом настоящего изобретения является новый улучшенный способ оценки функции кишечника у пациентов или других членов человеческой популяции, например у здоровых людей.
Кроме того, настоящее изобретение относится к устройству, при помощи которого осуществляется оценка функции кишечника у пациентов и других членов человеческой популяции, например у здоровых людей.
Кроме того, настоящее изобретение дополнительно относится к устройству, которое позволяет оценить или диагностировать функцию кишечника путем объективного анализа симптомов, которые ощущает пациент или другой член человеческой популяции, например здоровый человек, без предложения пациенту конкретных параметров, которые могут повлиять на его заключение.
Помимо всего, настоящее изобретение относится к устройству, которое позволяет точно оценить функцию кишечника у пациента или другого члена человеческой популяции, например здорового человека, для получения более полных и достоверных медицинских данных.
Еще одним дополнительным объектом настоящего изобретения является устройство для измерения функции кишечника, которое может легко и точно использоваться пациентами с ослабленным зрением, а также другими членами человеческой популяции, например здоровыми людьми, и, в особенности, пожилыми пациентами с ослабленным зрением, получающими препараты для лечения боли.
В соответствии с настоящим изобретением, можно точно оценить функцию кишечника у пациентов или других членов человеческой популяции, например здоровых людей, и, в особенности, у пациентов, получающих наркотические анальгетики для лечения боли, путем изучения параметров, которые отражают и позволяют измерить указанную функцию кишечника. Настоящее изобретение, среди прочего, относится к способу измерения уровня функции кишечника, ощущаемого пациентом, а также к аналоговым шкалам, которые наиболее подходят для использования в соответствии с заявленным способом.
Согласно одному из аспектов настоящего изобретения, способ, предназначенный для оценки функции кишечника у пациентов или других членов человеческой популяции, например здоровых людей, включает следующие этапы:
- пациенту предлагается численная аналоговая шкала, по крайней мере, для одного параметра, который позволяет измерить функцию кишечника;
- пациента просят, используя указанную численную аналоговую шкалу, указать величину и/или выраженность оцениваемого параметра; и
- измерение величины и/или интенсивности, по крайней мере, одного параметра, указанного в данной численной аналоговой шкале, для того, чтобы оценить функцию кишечника.
Параметры, которые позволяют измерить функцию кишечника или ассоциированы с функцией кишечника, могут включать синдромы дисфункции, вызванной применением опиоидов (OBD), такие как запоры. OBD часто является серьезной и вредной побочной реакцией, вызываемой применением сильных опиоидных анальгетиков, таких как оксикодон, и поэтому ограничивает возможность длительного лечения хронической боли у пациентов. OBD, главным образом, ассоциирована с запорами, однако также может проявляться кишечными спазмами, метеоризмом и гастроэзофагеальным рефлюксом.
Таким образом, параметры, ассоциированные с функцией кишечника и позволяющие ее измерить, могут быть выбраны из группы, включающей: затруднения во время дефекации, ощущение неполного опорожнения кишечника и оценку запоров.
Предпочтительно, пациенту или другому члену человеческой популяции предлагают численные аналоговые шкалы, включающие, по крайней мере, два параметра, более предпочтительно, по крайней мере, три параметра. В том случае, если пациенту предлагается более чем одна численная аналоговая шкала, способ, заявленный в соответствии с настоящим изобретением, подразумевает измерение средних показателей функции кишечника. Средние показатели функции кишечника рассчитывают путем вычисления средней величины для каждого параметра каждой аналоговой шкалы.
Как упоминалось выше, способ, заявленный в соответствии с настоящим изобретением, предпочтительно, применяется для оценки функции кишечника у пациентов, получающих наркотические анальгетики для лечения боли, такие как оксикодон, более предпочтительно, оксикодон в комбинации с налоксоном.
Кроме того, настоящее изобретение может применяться для оценки функции кишечника у пациентов, получающих другие активные лекарственные средства, не анальгетики. В принципе, настоящее изобретение может использоваться для оценки влияния любого лекарственного средства на функцию кишечника у пациента. Аналогично, настоящее изобретение может использоваться для оценки функции кишечника у здоровых людей, не страдающих от какого-либо заболевания, т.е. у людей, которые не являются пациентами. У таких людей заявленный способ может использоваться для оценки функции кишечника даже без применения лекарств.
Предпочтительно, численная аналоговая шкала варьирует от 0 до 10 или от 0 до 100.
Согласно другому варианту своего осуществления, настоящее изобретение относится к шкалам и устройствам, подходящим для оценки функции кишечника у пациентов. К предпочтительным вариантам указанных аналоговых шкал, заявленных в соответствии с настоящим изобретением, относятся анкеты, прибор для измерения циркулярной функции кишечника и электронные приборы.
Согласно примерному варианту осуществления настоящего изобретения, устройство для оценки функции кишечника, включает дисплей, предназначенный для демонстрации численной аналоговой шкалы, по крайней мере, для одного параметра, ассоциированного с функцией кишечника у пациента; приемный блок, предназначенный для регистрации величины и/или интенсивности, по крайней мере, одного параметра, указанного пациентом в численной аналоговой шкале; и связывающее (коммуникационное) устройство (интерфейс), предназначенное для предоставления величины и/или интенсивности, по крайней мере, одного параметра, указанного в численной аналоговой шкале, для оценки функции кишечника.
Указанное устройство может демонстрировать численную аналоговую шкалу пользователю (такому, как пациент или врач) таким образом, что указанная шкала воспринимается (например, визуально и/или акустически) пользователем. Описанный выше дисплей может представлять собой монитор (например, электронно-лучевую трубку, жидкокристаллический монитор или плазменный дисплей) или же может представлять собой портативное устройство. Кроме того, указанный дисплей может представлять собой полоску или лист бумаги, на который нанесена указанная аналоговая шкала. Указанное устройство регистрирует входящую информацию, введенную пользователем, может предварительно обрабатывать указанную информацию (например, преобразовывать ее в считываемый компьютером формат, например, цифровой формат) и предоставлять результат для последующей передачи на коммуникационный интерфейс.
Указанное устройство может представлять собой электронный прибор, в частности, портативный прибор, аналогичный PDA (персональный цифровой органайзер, от англ. Personal Digital Assistant). Кроме того, указанное устройство может быть встроено в мобильный телефон, портативный компьютер или т.п.
Пользователь может вводить данные в указанный прибор при помощи индивидуального интерфейса, например мыши, шарового манипулятора, клавиатуры, сенсорной панели, либо при помощи системы для голосового ввода.
В частности, указанный интерфейс может быть адаптирован для переноса величины и/или интенсивности, по крайней мере, одного параметра, отмеченного в численной аналоговой шкале в единое контрольное устройство, для оценки функции кишечника. В больнице, например, может быть, необходимо оценивать функцию кишечника у большого числа пациентов и получать соответствующую информацию централизованно, т.е. регистрировать данные различных устройств, находящихся у разных пациентов, и объединять их в одном контрольном компьютере.
Перенос данных с интерфейса в контрольный компьютер может осуществляться посредством проводного или беспроводного соединения. Для проводной передачи сигнала интерфейс устройства может быть соединен с центральным контрольным компьютером (например, автоматизированной рабочей станцией или персональным компьютером) посредством обычного кабеля. При беспроводной передаче, интерфейс устройства соединяется с контрольным компьютером при помощи электромагнитных волн (например, электромагнитной радиации в инфракрасном спектре или спектре радиочастот).
Согласно другому варианту своего осуществления, настоящее изобретение относится к машинно-считываемому носителю, в котором хранится компьютерная программа для оценки функции кишечника, впоследствии обрабатываемая процессором и адаптированная для контролирования или осуществления методических этапов по предоставлению пациенту численной аналоговой шкалы, по крайней мере, для одного параметра, ассоциированного с функцией кишечника, что позволяет пациенту указать в данной аналоговой шкале величину и/или интенсивность этого параметра, и, затем, увидеть величину и/или интенсивность, по крайней мере, одного параметра, указанного в численной аналоговой шкале для оценки функции кишечника.
Указанным машинно-считываемым носителем (читаемым компьютером носителем) может быть CD, дискета, USB карта памяти, жесткий диск (RAM, ROM, флэш-карта) и т.д. Автоматизированная контрольная система может включать указанный машинно-считываемый носитель для осуществления оценки функции кишечника при помощи программного обеспечения.
Согласно еще одному варианту своего осуществления настоящее изобретение относится к элементу программы для оценки функции кишечника у пациента, который, после обработки процессором, адаптируется для контролирования или осуществления упоминаемых выше методических этапов.
Указанный элемент программы может быть представлен в скомпилированной или нескомпилированной форме или, даже представлять собой перемещающийся сигнал, передаваемый через сеть, такую как LAN или Интернет.
Оценка функции кишечника у пациента может осуществляться при помощи компьютерной программы, то есть при помощи программного обеспечения, или путем использования одной или более специальной электронной оптимизированной схемы, то есть аппаратным способом, или комбинированным способом, т.е при помощи компонентов программы и аппаратных компонентов.
Все варианты осуществления способа, заявленного в соответствии с настоящим изобретением, также подходят для описанного устройства, машинно-считываемого носителя и программного элемента, и наоборот.
Краткое описание чертежей
На Фиг.1 представлена анкета для оценки индекса функции кишечника (BFI3), которая представляет собой один из вариантов осуществления аналоговой шкалы, заявленной в соответствии с настоящим изобретением, и подходит для использования в соответствии со способом оценки функции кишечника, заявленным в соответствии с настоящим изобретением.
На Фиг.2 представлен прибор для измерения индекса циркулярной функции кишечника (BFI3), который также является одним из вариантов осуществления аналоговой шкалы, заявленной в соответствии с настоящим изобретением, и подходит для использования в соответствии со способом оценки функции кишечника, заявленным в соответствии с настоящим изобретением.
На Фиг.3 представлена возможная схема осуществления клинического исследования примерного варианта настоящего изобретения.
На Фиг.4-6 представлены таблицы, обобщающие величины средней функции кишечника для каждого исследования, с учетом соотношения доз, абсолютной дозы налоксона и абсолютной дозы налоксона, с заданным соотношением доз налоксона/оксикодона в IТT-популяции в соответствии с примерным вариантом настоящего изобретения.
На Фиг.7 представлена таблица, обобщающая признаки различия для каждой дозы налоксона versus плацебо, в соответствии с примерным вариантом настоящего изобретения.
На Фиг.8 представлен плоскостной график полного дозового соотношения, построенный на ESREG оценках модельных параметров, в соответствии с примерным вариантом настоящего изобретения.
На Фиг.9 представлен контурный график функции кишечника с грануляцией 10, в соответствии с примерным вариантом настоящего изобретения.
На Фиг.10 схематично изображено устройство для оценки функции кишечника у пациента, в соответствии с примерным вариантом осуществления настоящего изобретения.
На Фиг.11 представлено примерное изображение устройства для обработки данных, заявленного в соответствии с настоящим изобретением, для осуществления примерного варианта осуществления способа, в соответствии с настоящим изобретением.
На Фиг.12 и 13 представлены демографические особенности изучаемой популяции.
На Фиг.14 представлена шкала оценки для BFI.
На Фиг.15 и 16 представлены клинические характеристики, полученные во время исследования, и изложены причины для прекращения исследования.
На Фиг.17 представлен анализ параметров, используемых для оценки запоров, на 3 и 5 визит.
Детальное описание изобретения
Настоящее изобретение основывается на наблюдении, что функция кишечника может быть более точно оценена путем измерения параметров, которые ассоциируются с функцией кишечника, при помощи численных аналоговых шкал (NAS, от англ. Numerical Analog Scales) для указанных параметров. Данный способ является особенно благоприятным для оценки функции кишечника у пациентов, получающих анальгетики, поскольку анальгезирующая эффективность лекарственных средств обычно также оценивается при помощи численной аналоговой шкалы. Таким образом, пациенты, получающие анальгетики, используют портативные численные аналоговые шкалы, которые позволяют получить достоверные результаты.
В соответствии с настоящим изобретением, функцию кишечника оценивают путем изучения параметров, ассоциированных с функцией кишечника. В частности, функция кишечника может быть оценена на основании параметров, выбранных из группы, включающей: свободную или затрудненную дефекацию, ощущение неполного опорожнения кишечника, и/или персональную оценку степени запоров. К другим параметрам, которые могут использоваться для оценки функции кишечника у пациента, относятся, среди прочих, частота дефекации, консистенция стула, спазмы и болезненная перистальтика.
Обычно пациент регистрирует величину и/или интенсивность (выраженность) ощущаемого симптома (параметра) в течение последних дней или недель, например, в течение последних 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 10 или 14 дней. Численная аналоговая шкала, при помощи которой пациент выражает его (или ее) субъективные ощущения того или иного оцениваемого параметра, может иметь любой размер или форму и варьировать от 0 до любого другого числа, например, от 0 до 10, или от 0 до 50, или от 0 до 300, или от 1 до 10.
В том случае, если изучается более чем один параметр, средний показатель функции кишечника может быть получен в форме численной величины, которая представляет собой среднюю величину оцениваемых параметров, например, величин трех аналоговых шкал: для оценки свободы или затруднения во время дефекации, ощущения неполного опорожнения кишечника и персональной оценки степени запоров. Средний показатель функции кишечника также может быть представлен как средний балл функции кишечника, индекс функции кишечника или BFI3 (если оцениваются три параметра). BFI и BFI3 взаимозаменяемо используются для целей настоящего изобретения.
Согласно предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения, заявленный способ используют для оценки функции кишечника у пациентов, получающих наркотические анальгетики для лечения боли, поскольку симптомы OBD, такие как запоры, являются серьезной проблемой для таких пациентов. К наркотическим анальгетикам, в соответствии с настоящим изобретением, относятся, среди прочих, морфин, оксикодон, гидроморфон, никоморфин, дигидрокодеин, диаморфин, папаверетум, кодеин, этилморфин, фенилпиперидин и его производные, метадон, декстропропоксифен, бупренорфин, пентазоцин, тилидин, трамадол и гидрокодон.
Однако, как уже упоминалось выше, заявленный способ может использоваться для изучения влияния других лекарственных средств (не анальгетиков) на функцию кишечника, а также для оценки функции кишечника у обычных членов человеческой популяции, которые не принимают никаких лекарственных средств,
Поскольку лечение симптомов OBD, таких как запоры, во время терапии боли, часто включает применение опиоидов в комбинации с опиоидными антагонистами, наиболее предпочтительно использовать способ, заявленный в соответствии с настоящим изобретением, у пациентов, получающих такую комбинированную терапию. К таким опиоидным антагонистам, в соответствии с настоящим изобретением, относятся, среди прочих, налтрексон, налоксон, налмефен, нолорфин, налбуфин, налоксонеазинен, метилналтрексон, кетилциклазоцин, норбиналторфимин, налтриндол, 6-β-налоксол и 6-β-налтрексол (см. также Forth W.; Henschler, D.; Rummel W.; Starke, K.; Allgemeine und Spezielle Pharmakologie und Toxikologie, 7. Auflage, 1996, Spektrum Akademischer Verlag, Heidelberg Berlin Oxford).
Согласно наиболее предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения функцию кишечника у пациентов, получающих препараты оксикодона и налоксона, или у здоровых людей, измеряют при помощи численной аналоговой шкалы с использованием трех ключевых параметров. В частности, функцию кишечника можно определить на основании следующих трех параметров:
- свободная или затрудненная дефекация, оцениваемая самим пациентом, например, в течение последних 7 дней, при этом 0 соответствует отсутствию затруднений, а 100 - серьезным затруднениям;
- ощущение неполного опорожнения кишечника, оцениваемое самим пациентом, например, в течение последних 7 дней, при этом 0 соответствует отсутствию ощущения неполного опорожнения кишечника, а 100 - очень выраженному ощущению неполного опорожнения кишечника.
- персональная оценка степени запоров, например, в течение последних 7 дней, при этом 0 соответствует отсутствию запоров, а 100 - очень выраженным запорам.
Средняя функция кишечника может быть выражена в численной форме, при этом данная величина является средней величиной оцениваемых параметров, например, величин, полученных при заполнении трех аналоговых шкал: для оценки свободной или затрудненной дефекации, для оценки ощущения неполного опорожнения кишечника и персональной оценки степени запоров.
Согласно другому предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения, можно получить общие статистические данные для средней функции кишечника, например, в течение последних 7 дней, при оценке самого пациента.
В частности, способ оценки функции кишечника, заявленный в соответствии с настоящим изобретением, осуществляется при использовании численных аналоговых шкал или средств, заявленных в соответствии с настоящим изобретением и описанных ниже.
Должно быть понятно, что величины параметров, отражающих функцию кишечника, таких, которые описаны выше, были выведены на основании данных, полученных в результате эксперимента 1, который включает исследование пациентов, получавших неизменные дозы препаратов. Однако, необходимо принять во внимание, что сравнительные результаты могут быть получены при изучении пациентов, принимающих единичные дозы, пациентов, получающих неизменные дозы, и других членов человеческой популяции, таких как здоровые люди. Термин "здоровый человек", используется в настоящем описании по отношению к тестируемой популяции, которая включена в Фазу I клинических исследований. Конечно, способ оценки функции кишечника, заявленный в соответствии с настоящим изобретением, может использоваться и у людей, которые не являются пациентами, то есть не страдают от какого-либо заболевания или не являются "здоровыми людьми" (как определятся согласно критериям, на основаниях которых происходит включение/исключение в Фазу I клинических исследований).
В том случае, если параметры, такие как, например, свободная или затрудненная дефекация, измеряются у здоровых людей, обычно из тестируемой популяции выбирают приблизительно 16-24 здоровых человека. Регулирующие организации, такие как Европейское Агентство Оценки Медицинской Продукции (ЕМЕА) или Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA), обычно принимают данные, собранные не менее чем у 20 или 24 человек
Термин "здоровый" человек в данном контексте относится к обычному мужчине или женщине, обычно европейской расы, со средними показателями роста, веса и физиологическими параметрами, такими как, например, артериальное давление. Здоровых людей для целей настоящего изобретения выбирают на основании критериев включения/исключения, которые основаны на рекомендациях Международного Комитета по Контролю за Клиническими Исследованиями (ICH).
Таким образом, к критериям включения относятся: возраст ≥18 и ≤45 лет; BMI (индекс массы тела) от 19 до 25 кг/м2, вес в пределах 60-100 кг для мужчин и 55-90 кг для женщин; при этом женщина в момент исследования не должна кормить грудью, быть беременной и иметь отрицательный тест на β-ХГЧ в моче за 24 часа до получения тестируемого лекарственного препарата; хорошее общее состояние здоровья, подтвержденное отсутствием каких-либо серьезных заболеваний в анамнезе, патологических симптомов при физическом обследовании, клинических и биохимических тестах, ЭКГ и других тестах витальных функций и т.д.
Критерии исключения включают: прием любого исследуемого препарата или плацебо за 3 месяца до введения первой дозы изучаемого препарата в данном исследовании; любое серьезное заболевание, перенесенное за 30 дней до введения первой дозы изучаемого препарата; любые клинически значимые отклонения от нормы, выявленные при изучении анамнеза, физического статуса или лабораторных тестов до начала исследования; прием любого лекарственного препарата, прописанного врачом (за исключением гормональной заместительной терапии для женщин в постменопаузе и оральных контрацептивов) за 21 день до введения первой дозы изучаемого препарата, или прием конкурирующего лекарственного препарата, включая антацидные препараты, витамины, травяные добавки и/или минеральные добавки за 7 дней до введения первой дозы изучаемого препарата; интеркуррентное заболевание, препятствующее нормальной абсорбции в желудочно-кишечном тракте (например, синдром замедленного опорожнения желудка или синдром мальабсорбции), распределению лекарственного средства (например, ожирение), его метаболизму или экскреции (например, гепатит, гломерулонефрит); наличие в анамнезе или в настоящее время какого-либо заболевания, которое, по мнению исследователя, может помешать пациенту благополучно завершить исследование; наличие в анамнезе каких-либо приступов, по поводу которых пациенту требуется медикаментозное лечение; курение более 5 сигарет в день; доказательства наличия наркотической или алкогольной зависимости в настоящее время или в анамнезе, согласно критериям DSM-IV; регулярное употребление 2 или более алкогольных напитков в день или уровень алкоголя в крови ≥0.5% при скрининге; донорство крови или ее компонентов или потеря крови в объеме более 500 мл за 30 дней до первого введения исследуемого препарата; положительные результаты любых предварительных тестов на этанол, опиаты, барбитураты, амфетамины, метаболиты кокаина, метадон, пропоксифен, фенциклидин, бензодиазепины и каннабиоиды в образцах мочи; повышенная восприимчивость к оксикодону, налоксону или родственному им соединению, и т.д.
Когда параметры, такие как, например, свободная или затрудненная дефекация, оценивают у пациентов, выборка составляет обычно 10-200 пациентов. Рациональная выборка составляет, например, 10, 20, 30, 40, 50, 75, 100, 125 или 150 пациентов. Пациентов отбирают на основании наличия симптомов заболевания, подлежащего лечению. Для целей настоящего изобретения, пациенты могут выбираться на основании критериев включения/исключения, описанных в Примерах 1. Возраст таких пациентов ≥18 лет, они страдают от сильной хронической боли в связи с наличием онкологического или какого-либо иного заболевания, у них отмечается толерантность и/или недостаточная эффективность анальгетиков I и II согласно ВОЗ и т.д. У пациента не будут оцениваться фармакокинетические параметры в том случае, если имеются указания на наличие алкогольной или лекарственной зависимости, тяжелого сердечнососудистого или респираторного заболевания, или тяжелой печеночной или почечной недостаточности и т.д.
Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения, шкала параметров или численная аналоговая шкала, которая предлагается пациенту или другому члену человеческой популяции, такому, как здоровый человек, может представлять собой непрерывную линию без каких-либо отметок, кроме как на концевых участках (границах), которые отражают либо полное отсутствие параметра, либо наибольшую величину и/или интенсивность оцениваемого параметра, при этом пациенту остается лишь поставить свою отметку на данной непрерывной линии. Затем, работник здравоохранения или врач может измерить расстояние от отметки пациента до границ линии (которые отражают либо полное отсутствие параметра, либо его наибольшую величину и/или интенсивность) и оценить полученную величину, основываясь на расстоянии до границ линии. В том случае, если оценивается более чем один параметр, среднюю величину функции кишечника обычно определяют путем усреднения величин численной аналоговой шкалы для каждого параметра. В том случае, если оцениваются три параметра, указанная средняя величина функции кишечника также обозначается как Индекс Функции Кишечника или BFI3. При помощи данной шкалы может быть определен критерий Rome-II.
Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения, на фиг.1 представлен пример анкеты (бумажной формы) для оценки индекса функции кишечника, заявленной в соответствии с настоящим изобретением. В частности, пациенту или другому члену человеческой популяции, например, здоровому человеку, или врачу, отвечающему за данного пациента, предлагается ответить на вопросы анкеты, которые касаются параметров, ассоциированных с функцией кишечника, например, свободной или затрудненной дефекации (например, в течение последних 1, 3, 7 или 14 дней); ощущения неполного опорожнения кишечника (например, в течение последних 1, 3, 7 или 14 дней); персональной оценки степени запоров (например, в течение последних 1, 3, 7 или 14 дней). Согласно данному варианту осуществления настоящего изобретения, ответ на вопрос представляет собой балл от 0 до 100 (отметку на линии), при этом 0 соответствует отсутствию затруднений при дефекации, а 100 - выраженным затруднениям, и/или 0 соответствует отсутствию ощущения неполного опорожнения кишечника, а 100 - выраженному ощущению неполного опорожнения кишечника, и/или 0 соответствует отсутствию запоров, а 100 - очень тяжелой степени запоров. Конечно, указанная шкала может варьировать от 0 до любого другого числа, например, от 0 до 10, или от 0 до 50, или от 0 до 300, или от 1 до 10. Три численные величины, которые, например, могут быть получены путем измерения расстояния от отметки до границ линии (которые обозначают либо полное отсутствие ощущение, либо его максимальную выраженность), затем складывают и полученную величину делят на три, чтобы получить средний балл, отражающий функцию кишечника или средний индекс функции кишечника (BFI) или BFI3.
Согласно еще одному варианту осуществления настоящего изобретения, на фиг.2 представлен пример циркулярной BFI шкалы, заявленной в соответствии с настоящим изобретением. Предпочтительно, циркулярная BFI шкала, заявленная в соответствии с настоящим изобретением, представляет собой лист бумаги с нанесенными на него вопросами, которые касаются параметров, ассоциированных с функцией кишечника. Кроме того, такая циркулярная BFI шкала, предпочтительно, включает численную шкалу, нанесенную на внутренний круг, и численную шкалу, нанесенную на внешний круг. Указанные численные шкалы, предпочтительно, коррелируют друг с другом, таким образом, что цифра на одной шкале кратна соответствующей цифре на другой шкале, при этом фактор соответствует количеству оцениваемых параметров. Например, если оцениваются три параметра, цифра на одной шкале соответствует цифре на другой шкале, умноженной или деленной на три. Кроме того, BFI шкала, заявленная в соответствии с настоящим изобретением, имеет иголку или указатель, который закреплен в центре круга и может передвигаться для того, чтобы определить корреляцию соответствующих цифр внутренней и внешней шкал.
Например, на внутренний круг циркулярной шкалы BFI 3 нанесены три вопроса, касающиеся функции кишечника: свободной или затрудненной дефекации, например, в течение последних 7 дней (при этом 0 соответствует отсутствию затруднений при дефекации, а 100 - выраженным затруднениям), ощущения неполного опорожнения кишечника, например, в течение последних 7 дней (при этом 0 соответствует отсутствию ощущения неполного опорожнения кишечника, а 100 - выраженному ощущению неполного опорожнения кишечника), персональной оценки степени запора (при этом 0 соответствует отсутствию запоров, а 100 - очень тяжелой степени запоров). На внутреннем круге шкалы (3) по часовой стрелке нанесены цифры от 0 до 300. На внешнем круге (4) по часовой стрелке нанесены цифры от 0 до 100, которые располагаются на одной линии с цифрами внутреннего круга и соответствуют этим цифрам, деленным на три. Для осуществления расчета имеется вращающаяся иголка или указатель, закрепленный в центре круга. На конце указателя имеется окошко (2), в котором видны цифры внешнего и внутреннего круга. Для того чтобы оценить среднюю функцию кишечника, указатель передвигают на нужную цифру внутреннего круга, которая и представляет собой ответ на вопрос 1. Для получения ответа на 2 вопрос, указатель также передвигают на нужную цифру внутреннего круга. Третьим этапом отвечают на 3 вопрос аналогичным образом, передвинув указатель на нужную отметку внутреннего круга. Средний балл функции кишечника при этом можно увидеть на внешнем круге.
Согласно другому предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения, способ, заявленный в соответствии с настоящим изобретением, может осуществляться при помощи аналоговых шкал, описанных в патенте США 6258042 В1 и заявке на патент WO 03/073937 А1, которые могут быть адаптированы для использования в соответствии с настоящим изобретением.
Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения, может использоваться аналоговая шкала, представляющая собой портативную двухстороннюю панель. На одной стороне панели, стороне пациента, нанесена шкала для оценки параметров, отражающих функцию кишечника, при этом шкала, как всегда, варьирует от полного отсутствия параметра до его максимальной выраженности.
Предпочтительно, шкала представляет собой непрерывную линию, без каких-либо отметок, кроме как на концевых участках (границах), которые отражают либо полное отсутствие параметра, либо его максимальную выраженность.
На другой стороне панели нанесена шкала для работника здравоохранения, которая разделена на дискретные интервалы от 0 до числа, предпочтительного, выбранного от 10 до 100. Указанные интервалы, в свою очередь, отражают увеличение степени выраженности оцениваемого параметра (которое описывается терминами, используемыми работником здравоохранения), и позволяют выявить наличие симптома и лечить его.
Предпочтительно, устройство оснащено индикатором, который перемещается по панели и захватывает обе шкалы на каждой стороне панели. Индикатор имеет индикаторные линии, которые указывают на специфические отметки на каждой шкале. Все индикаторные линии связаны между собой таким образом, что если одна индикаторная линия перемещается, все остальные линии также перемещаются комплементарным образом. Таким образом, настоящее изобретение относится к измерительному устройству, имеющему две комплементарные шкалы и перемещаемый индикатор, которое может использоваться пациентом для описания величины и/или интенсивности параметра или симптома.
При использовании указанного устройства, работник здравоохранения предлагает пациенту при помощи его шкалы оценить величину и/или интенсивность ощущаемого симптома (параметра) путем перемещения индикатора на необходимую, с точки зрения пациента, величину. Пациенту не запрещается смотреть на шкалу врача, которая показывает дискретные, нарастающие интервалы, соответствующие числовому и/или вербальному описанию боли пациента. После этого врач читает и записывает вербальное и/или числовое описание боли, отмеченное индикатором на шкале пациента. Как описано выше, перемещаемый индикатор указывает на отметку на шкале исследователя, которая соответствует величине, отмеченной пациентом на его шкале.
Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения, вопросы для оценки BFI могут быть написаны на различных языках для того, чтобы гарантировать получение корректных ответов и достоверных результатов.
Далее с ссылкой на фиг.10 описывается электронное устройство 100 для оценки функции кишечника у пациента, согласно примерному варианту осуществления настоящего изобретения.
Электронное устройство 100, предназначенное для оценки функции кишечника у пациента, включает LCD дисплей 101 для выведения численных аналоговых шкал 102, 103 и 104, каждая их которых соответствует одному из трех параметров А, В, С, ассоциированных с функцией кишечника у пациента.
Устройство 100 также включает приемный блок 105, который позволяет пользователю интерактивно получать данные о величине и/или интенсивности каждого из трех параметров А, В, С, отмеченных пациентом на соответствующих численных аналоговых шкалах 102, 103, 104, включающих цифры от 0 до 100. Приемный блок 105 включает клавиатуру 106, шаровой манипулятор 107 и кнопку 108, при помощи которых пользователь (не показан) может вводить данные (например, данные о пациенте, "пациент №23516") и сверять показатели для каждого из трех параметров А, В, С при помощи переключаемых клавиш 109. Для этих целей курсор 110 может управляться пользователем при помощи клавиатуры 106, шарового манипулятора 107 и кнопки 108.
В устройство 100 может входить процессор (например, CPU) для расчета средних величин указанных трех параметров А, В, С. Средняя величина может выводиться на дисплее LCD 101 (в настоящем примере "41" как средняя величина для "31", "52" и "40"). Кроме того, вводимые величины (в настоящем примере "31", "52" и "40") и/или рассчитанная величина (в настоящем примере "41") может представляться на инфракрасном интерфейсе 111, то есть на инфракрасном излучателе (датчик) и воспринимающем устройстве.
Инфракрасный датчик 111 адаптирован для беспроводной передачи предоставляемых данных посредством инфракрасного сигнала 112 в центральный контрольный компьютер 113.
Таким образом, множество устройств, аналогичных устройству 100, могут располагаться в различных палатах больницы, и все данные будут посылаться в центральный компьютер 113. В центральном компьютере 113 все данные будут обрабатываться и/или предоставляться в той форме, которая позволит врачу контролировать даже большое количество информации.
На фиг.11 представлен пример устройства для обработки данных, заявленного в соответствии с настоящим изобретением и предназначенного для осуществления примерного варианта способа, заявленного в соответствии с настоящим изобретением. Устройство для обработки данных, описанное на фиг.11, включает центральную обрабатывающую единицу (CPU) или процессор 151 для оценки функции кишечника, соединенный с запоминающим устройством 152 для хранения данных, касающихся функции кишечника пациента. Процессор 151 может быть соединен с множеством входящих/выходящих сетей или обрабатывающих устройств, таких как центральный компьютер в больнице, в котором данные о функции кишечника у множества пациентов, находящихся в больнице, хранятся, оцениваются и перерабатываются. Устройство для обработки данных может быть также присоединено к дисплею 154, например, компьютерному монитору, для выведения информации или численной аналоговой шкалы для оценки параметров функции кишечника. Пациент, исследователь или врач может взаимодействовать с процессором 151 при помощи клавиатуры 155 и/или другого устройства для введения данных, которое не представлено на фиг.11. Кроме того, посредством магистральной системы 153 возможно осуществлять соединение процессора 151 с другими компьютерами сети.
Предпочтительно, устройства и аналоговые шкалы для оценки функции кишечника, заявленные в соответствии с настоящим изобретением, используются врачами для оценки адекватности терапии запоров, в особенности у пациентов, получающих анальгетики. Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения, если у пациента наблюдается высокая степень запоров и низкий уровень кишечной функции, например, высокий балл функции кишечника при оценке с помощью устройства или аналоговой шкалы, заявленной в соответствии с настоящим изобретением, доктор усиливает терапию или начинает лечение слабительными средствами или им подобными препаратами. Если у пациента наблюдается низкая степень запоров или высокий уровень кишечной функции, например, низкий балл функции кишечника, введение слабительных средств прекращают или не начинают совсем.
Соответственно, настоящее изобретение также относится к способу лечения запоров у пациентов, включающему следующие этапы:
- оценка функции кишечника у пациента при помощи способа для оценки функции кишечника, заявленного в соответствии с настоящим изобретением
- лечение запоров в зависимости от функции кишечника у пациента.
Кроме того, настоящее изобретение относится к способу лечения запоров у пациентов, включающему следующие этапы:
- оценка функции кишечника при помощи устройства для оценки функции кишечника, заявленным в соответствии с настоящим изобретением и описанным выше;
- лечение запоров в зависимости от функции кишечника у пациента.
Согласно настоящему изобретению, способ лечения запоров в зависимости от функции кишечника у пациентов включает начало или прекращение введения, по крайней мере, одного слабительного средства, или увеличение/уменьшение дозы вводимого слабительного средства.
Предпочтительные слабительные средства выбирают из следующих групп препаратов:
- антацидные средства, такие как гидрохлорид магния; оксид магния;
- противодиарейные средства, такие, как поликарбофил; гидрофильные семена подорожника;
- антигипераммониемические препараты, такие, как лактулоза;
- антигиперлипидемические препараты, такие, как гидрофильные семена подорожника;
- гидрохолеретические препараты, такие как дегидрохолевая кислота;
- слабительные, увеличивающие объем кишечного содержимого, такие как отруби; отруби и подорожник; метилцеллюлоза; поликарбофил; подорожник; гидрофильные семена подорожника; гидрофильные семена подорожника и карбоксиметилцеллюлоза;
- слабительные, увеличивающие объем кишечного содержимого и стимуляторы, такие как подорожник и сенна; гидрофильные семена подорожника и сенна; гидрофильные семена подорожника и сеннозиды; препараты, высвобождающие углекислый газ, такие, как битартрат калия и бикарбонат натрия;
- слабительные, гиперосмотические средства, такие как глицерин, лактулоза, полиэтиленгликоль;
- слабительные, гиперосмотические и смягчающие препараты, такие как гидроксид магния и минеральные масла; минеральные масла и глицерин;
- слабительные, гиперосмотические и стимулирующие препараты, такие как гидроксид магния и крушина;
- слабительные, гиперосмотические, солевые средства, такие как цитрат магния, гидроксид магния, оксид магния, сульфат магния, фосфат натрия;
- слабительные, смягчающие средства, такие как минеральные масла;
- слабительные, стимулирующие и размягчающие стул (смягчители) препараты, такие как бисакодил и докузат, казантранол и докузат, дантрон и докузат, дегидрохолевая кислота и докузат, сеннозиды и докузат;
- слабительные, стимулирующие и контактные средства, такие как бисакодил, казантранол, крушина и бисакодил, крушина, крушина и алое, касторовое масло, дегидрохолевая кислота, сенна, сеннозиды;
- слабительные, размягчающие стул (смягчители) препараты, такие как докузат, полоксамер 188.
Примеры, описывающие наиболее предпочтительные варианты осуществления настоящего изобретения, приведены ниже. Примеры не ограничивают возможные варианты осуществления настоящего изобретения.
Примеры
Пример 1: Оптимизация соотношения налоксон/оксикодон у пациентов с хронической болью
Способ и аналоговые шкалы, заявленные в соответствии с настоящим изобретением, применялись в Фазе II клинического исследования, проводившегося в Европе. Указанная Фаза II клинического исследования была разработана и проведена для изучения возможности того, что применение комбинации налоксон/оксикодон будет приводить к адекватному обезболивающему эффекту и уменьшению запоров у пациентов, страдающих от хронического болевого синдрома, ассоциированного с онкологическими или другими заболеваниями, по сравнению с применением только оксикодона. Кроме того, был проведен анализ наиболее эффективного и подходящего соотношения налоксон:оксикодон с учетом улучшения функции кишечника, обезболивающего эффекта и безопасности.
1. Тестируемая популяция, критерии включения в исследование и исключения из исследования
Всего для исследования было отобрано 202 пациента, 152 пациента получали налоксон и оксикодон; 50 пациентов получали оксикодон и налоксон плацебо. ITT популяция (популяция пациентов, прошедших рандомизацию) составила 196 (97.0%) пациентов. РР популяция (для протокола) включала 99 (49%) пациентов.
Участников исследования выбирали на основании критериев включения/исключения. В целом, выборка представляла собой мужчин и женщин ≥18 лет, страдающих от тяжелой хронической боли, ассоциированной с онкологическими и другими заболеваниями, и получающих опиоидные анальгетики. Также в исследование включали пациентов, у которых отмечалась недостаточная эффективность или толерантность к терапии анальгетиками II и III класса по ВОЗ, а также пациентов на стабильной терапии оксикодоном (40-80 мг в день). Пациенты, включенные в двойное слепое исследование, получали стабильную терапию оксикодоном и нуждались в постоянном приеме слабительных средств.
Пациентов выбирают на основании следующих критериев включения.
Критерии включения:
- возраст ≥18 лет,
- наличие тяжелой хронической боли, ассоциированной с онкологическими или другими заболеваниями и требующей применения опиоидных анальгетиков,
- и/или недостаточная эффективность анальгетиков II и III класса по ВОЗ,
- и/или толерантность к анальгетикам II и III класса по ВОЗ,
- пациенты на стабильной терапии оксикодоном (40-80 мг в день),
- возможность добровольного участия и получения письменного информированного согласия,
- способность понимать требования протокола и наличие желания и возможности выполнять их.
В период поддерживающего лечения (maintenance face), период титрования дозы включают следующих пациентов:
- находящихся на стабильной терапии оксикодоном (40-80 мг в день), но не более 5 приемов лекарства (оксикодона) в неделю,
- не нуждающихся в регулярном приеме слабительных средств, имеющих, по крайней мере, 3 дефекации в неделю.
Критерии исключения
Из исследования исключают следующих пациентов:
- с алкогольной или наркотической зависимостью,
- с тяжелыми сердечно-сосудистыми и респираторными заболеваниями (например, рак легкого с метастазами),
- тяжелые заболевания печени и почечная недостаточность (трехкратное увеличение уровня трансаминаз) и/или карцинома печени/почек и/или метастазы,
- с паралитической кишечной непроходимостью в анамнезе,
- с острым панкреатитом,
- с психозом в анамнезе,
- с болезнью Паркинсона в анамнезе,
- в процессе раннего
- получающие другие опиоидные анальгетики, помимо оксикодона,
- имеющие гиперчувствительность к одному из изучаемых препаратов,
- участвовавшие в другом клиническом исследовании за 30 дней до начала настоящего исследования,
- беременные и кормящие женщины,
- женщины детородного возраста, не осуществляющие адекватную контрацепцию,
Особенности тестируемой популяции приведены на фиг.12 и 13.
Пробное лечение, дозы и пути введения
Вводимые композиции
Таблетки, содержащие 20 мг оксикодона, 10 мг оксикодона, 10 мг налоксона и 5 мг налоксона, изготавливают при помощи спрей-грануляции. 30 мг оксикодона вводят путем использования одной таблетки с дозировкой 10 мг и одной таблетки с дозировкой 20 мг. 40 мг оксикодона вводят путем использования двух таблеток дозировкой 20 мг.
PR таблетки гидрохлорида оксикодона дозировкой 10 мг
PR таблетки гидрохлорида оксикодона дозировкой 10 мг представляли собой круглые, двояковыпуклые, покрытые белой оболочкой таблетки с ОС на одной стороне и 10 на другой стороне. Состав PR таблеток гидрохлорида оксикодона дозировкой 10 мг представлен в таблице ниже:
| Состав PR таблеток гидрохлорида оксикодона дозировкой 10 мг | |||
| Компоненты | Количество мг в таблетке | Функция | Ссылка на стандарт |
| Ядро таблетки | |||
| Активный компонент | |||
| Гидрохлорид оксикодона1 | 10.00 | Активный ингредиент | Ph Eur |
| (основной эквивалент оксикодона) | (9.00) | ||
| Другие компоненты | |||
| Лактозы моногидрат (спрей-высушенная лактоза) | 69.25 | Растворитель | Ph Eur |
| Повидон (К 30) | 5.00 | Связывающий агент | Ph Eur |
| Дисперсия сополимера аммония метакрилата (Eudragit RS D2 (твердая) | 10.00 | Ретардант | USP/NF |
| Триапетин | 2.00 | Пластификатор | Ph Eur |
| Стеариловый спирт | 25.00 | Ретардант | Ph Eur |
| Тальк | 2.50 | Глидант | Ph Eur |
| Стеарат магния | 1.25 | Любрикант | Ph Eur |
| Общий вес ядра3 | 130 | ||
| Оболочка | |||
| Opadry-белый Y-5R-18024-А4 | 5.00 | Покрывающий агент | |
| Очищенная вода5 | - | Растворитель | Ph Eur |
| Общий вес таблетки | 135 | ||
| Состав оболочки | |||
| Приблизительный состав оболочки весом 5 мг: | |||
| Компоненты | |||
| Гипромеллоза 3 mPa.s (Е464) | 1.750 | Агент, формирующий оболочку | Ph Eur |
| Гипромеллоза 50 mPa.s (E464) | 0.250 | Агент, формирующий оболочку | Ph Eur |
| Гидроксипропилцеллюлоза | 1.500 | Агент, формирующий оболочку | Ph Eur |
| Диоксид титана (Е171) | 1.000 | Краситель | Ph Eur |
| Макрогол 400 | 0.500 | Пластификатор | Ph Eur |
| 1 - Безводная основа. Объемное количество доводят до нужного содержания влаги и целей исследования. | |||
| 2 - Eudragit RS 30 D состоит из 30% дисперсии сополимера аммония метакрилата NF (поли[этилакрилат-ко-метилметакрилат-ко-(2-триметиламмониоэтил)метакрилат хлорид](1:2:0:1)NF) в очищенной воде Ph Eur, закрепленный 0.25% (Е,Е)-гекса-2,4-диеноевой кислотой (сорбиновой кислотой) Ph Eur/NF. | |||
| 3 - Остаточная влажность ~4%, то есть 5 мг на ядро таблетки. | |||
| 4 - Фактическое количество оболочки составляет приблизительно 5 мг. Оболочку наносят на ядро таблетки, чтобы достичь 3-4% увеличения веса и одинакового внешнего вида. | |||
| 5 - Удаляют во время приготовления. |
PR таблетки гидрохлорида оксикодона дозировкой 20 мг
PR таблетки гидрохлорида оксикодона дозировкой 20 мг представляли собой круглые, двояковыпуклые, покрытые розовой оболочкой таблетки с ОС на одной стороне и 20 на другой стороне. Состав PR таблеток гидрохлорида оксикодона дозировкой 20 мг представлен в таблице ниже.
| Состав PR таблеток гидрохлорида оксикодона дозировкой 20 мг | |||
| Компоненты | Количество мг в таблетке | Функция | Ссылка на стандарт |
| Ядро таблетки | |||
| Активный компонент | |||
| Гидрохлорид оксикодона1 | 20.00 | Активный ингредиент | Ph Eur |
| (основной эквивалент оксикодона) | (18.00) | ||
| Другие компоненты | |||
| Лактозы моногидрат (спрей-высушенная лактоза) | 59.25 | Растворитель | Ph Eur |
| Повидон (К 30) | 5.00 | Связывающий агент | Ph Eur |
| Дисперсия сополимера аммония метакрилата (Eudragit RS D)2 (твердая) | 10.00 | Ретардант | USP/NF |
| Триацетин | 2.00 | Пластификатор | Ph Eur |
| Стеариловый спирт | 25.00 | Ретардант | Ph Eur |
| Тальк | 2.50 | Глидант | Ph Eur |
| Стеарат магния | 1.25 | Любрикант | Ph Eur |
| Общий вес ядра3 | 130 | ||
| Оболочка | |||
| Opadry-розовый Y-1R-14518-А4 | 5.00 | Покрывающий агент | |
| Очищенная вода5 | - | Растворитель | Ph Eur |
| Общий вес таблетки | 135 | ||
| Состав оболочки | |||
| Приблизительный состав оболочки весом 5 мг: | |||
| Компоненты | |||
| Гипромеллоза 3 mPa.s (E464) | 1.5625 | Агент, формирующий оболочку | Ph Eur |
| Гипромеллоза 6 mPa.s (E464) | 0.5625 | Агент, формирующий оболочку | Ph Eur |
| Диоксид титана (E171) | 1.4155 | Краситель | Ph Eur |
| Макрогол 400 | 0.4000 | Пластификатор | Ph Eur |
| Полисорбат 80 | 0.0500 | Увлажняющий агент | Ph Eur |
| Красный оксид железа (Е172) | 0.0095 | Краситель | HSE |
| 1 - Безводная основа. Объемное количество доводят до нужного содержания влаги и целей исследования. | |||
| 2 - Eudragit RS 30 D состоит из 30% дисперсии сополимера аммония метакрилата NF (поли[этилакрилат-ко-метилметакрилат-ко-(2-триметиламмониоэтил)метакрилат хлорид](1:2:0:1)NF) в очищенной воде Ph Eur, закрепленный 0.25% (Е,Е)-гекса-2,4-диеноевой кислотой (сорбиновой кислотой) Ph Eur/NF. | |||
| 3 - Остаточная влажность ~4%, то есть 5 мг на ядро таблетки. | |||
| 4 - Фактическое количество оболочки составляет приблизительно 5 мг. Оболочку наносят на ядро таблетки, чтобы достичь 3-4% увеличения веса и одинакового внешнего вида. | |||
| 5 - Удаляют во время приготовления. |
Таблетки налоксона
Таблетки налоксона пролонгированного действия представляют собой таблетки с контролируемым высвобождением активного вещества, содержащие матрицу из стеарилового спирта и этилцеллюлозы в качестве ретарданта. Таблетки содержат 10 мг налоксона гидрохлорида. Полный качественный и количественный состав пролонгированных таблеток Налоксона представлен в таблице ниже.
| Пролонгированные таблетки Налоксона | |||||
| Компонент | Количество (мг на 1 таблетку) | Функция | Ссылка на стандарт | ||
| Нал 5 мг | Нал 10 мг | Нал 15 мг | |||
| Налоксона гидрохлорид дигидрат | 5.45 | 10.90 | 16.35 | Активный ингредиент | Ph Eur* |
| Что соответствует: | |||||
| Налоксона гидрохлориду безводному | 5.00 | 10.00 | 15.00 | ||
| Основе налоксона | 4.50 | 9.00 | 13.50 | ||
| Повидон К30 | 5.00 | 5.00 | 5.00 | Связывающий агент | Ph Eur* |
| Ретардирующая суспензия (Сурелеаза Е-7-7050) (сухая масса), включающая следующие компоненты: | 10.00 | 10.00 | 10.00 | ||
| 1. Этилцеллюлоза | 6.93 | 6.93 | 6.93 | Ретардирующие компоненты для высвобождения контрольной матрицы | Ph. Eur* |
| 2. Дибутил себацинат | 1.60 | 1.60 | 1.60 | U.S.N.F.* | |
| 3. Олеиновая кислота | 0.77 | 0.77 | 0.77 | U.S.N.F. | |
| 4. Коллоидный безводный кварц | 0.70 | 0.70 | 0.70 | Ph. Eur* | |
| Стеариловый спирт | 25.00 | 25.00 | 25.00 | Ретардант | Ph. Eur* |
| Моногидрат лактозы | 74.25 | 69.25 | 64.25 | Растворитель | Ph. Eur* |
| Очищенный тальк | 2.50 | 2.50 | 2.50 | Глидант | Ph. Eur* |
| Стеарат магния | 1.25 | 1.25 | 1.25 | Любрикант | Ph. Eur* |
| Общий вес таблетки | 123.0 | 123.0 | 123.0 | * последнее издание |
"Слепые" CR таблетки налоксона (5 мг и 10 мг) помещают в пузырьки. Режим дозирования оставался постоянным на протяжении всего периода двойного слепого лечения, корректировку доз не проводили. Пациенты получали 5, 10 или 20 мг налоксона для перорального приема каждое утро и каждый вечер.
"Открытые" меченые CR таблетки оксикодона (10 мг и 20 мг) помещают в РР блистеры. Подбор дозы может осуществляться во время периода титрования/начального введения, а CR таблетки оксикодона дозировкой 10 мг остаются доступными в течение всего исследования. Режим дозирования остается постоянным на протяжении всего периода двойного слепого исследования. Пациенты получали таблетки оксикодона дозировкой 20, 30 и 40 мг каждое утро и каждый вечер.
"Слепые" таблетки налоксона - плацебо внешне идентичны таблеткам налоксона дозировкой 5 мг и 10 мг. Дозировки и пути введения были аналогичны таковым CR таблеток налоксона.
Схема исследования
Клиническое мультицентричное проспективное контролируемое рандомизированное двойное слепое (с плацебо) исследование проводилось в Германии, параллельно на четырех группах пациентов с использованием оксикодона с контролируемым высвобождением (CR) для перорального применения, налоксона с контролируемым высвобождением (CR) для перорального применения и налоксона-плацебо.
Общая продолжительность исследования составляла 10 недель, включая период скринирования, минимум 2-недельный период титрования дозы (максимум 3 недели) (или подготовительный период в течение 1 недели), 4-недельный период лечения (оксикодон и налоксон/налоксон плацебо) и 2-недельный период оценки результатов.
Пациентов со стабильно контролируемым болевым синдромом, которые удовлетворяют критериям включения/исключения случайным образом разделяют для двойного слепого лечения на одну из трех групп для терапии налоксоном и группу для терапии плацебо.
Исследование имеет три основных фазы: фаза предварительной рандомизации, 4-недельный период двойного слепого лечения (поддерживающая фаза) и фаза оценки результатов. Фаза предварительной рандомизации включает период скринирования и титрования/подготовительный период. После скрининга пациенты вступают в период титрования или предварительный период. Пациенты с недостаточным предыдущим лечением болевого синдрома проходят минимум 2-недельный подготовительный период, им индивидуально подбирают дозировку и оставляют на 40, 60 и 80 мг оксикодона в день. Пациенты на стабильном предварительном лечении болевого синдрома оксикодоном (в дозе 40-80 мг в день) и с сопутствующим запором проходят 1-недельный начальный период и затем вступают в основную фазу исследования без подготовительного периода. Для всех пациентов доза оксикодона может подбираться индивиду или начального периода, при этом исследователь каждые 2 дня по телефону связывается с пациентами для контроля над болевым синдромом и изменения доз.
По окончании подготовительного периода пациентов, получающих стабильные поддерживающие дозы 40 мг, 60 мг или 80 мг оксикодона в день (но не более, чем 5 раз в неделю), и имеющие необходимость в регулярном применении слабительных средств, случайным образом распределяют на 3 группы для лечения налоксоном или налоксоном-плацебо. Каждый пациент получал свою поддерживающую дозу оксикодона 10 мг, 20 мг или 40 мг или CR таблетки налоксона плацебо ежедневно (Таблица 1).
После основного периода лечения, пациенты получали свои поддерживающие дозы оксикодона дополнительно еще в течение двухнедельной фазы изучения результатов (40 мг, 60 мг или 80 кг оксикодона в день). В течение исследования пациенты ежедневно вели дневник, эффективность и безопасность препаратов также оценивалась на протяжении всего исследования.
| Таблица 1 | ||||
| Разделение пациентов на группы в основную фазу исследования на основе дневной дозы налоксона | ||||
| Группа 1 | Группа 2 | Группа 3 | Группа 4 | |
| Дневная доза налоксона (мг) | Плацебо | 5+5 | 10+10 | 20+20 |
| 0 | 10 | 20 | 40 | |
| Дневная доза оксикодона (мг) | 2×20, 2×30, 2×40 | 2×20, 2×30, 2×40 | 2×20, 2×30, 2×40 | 2×20, 2×30, 2×40 |
| 40 60 80 | 40 60 80 | 40 60 80 | 40 60 80 | |
| Дозы оксикодона + налоксона (мг) | 40/пл, 60/пл, 80/пл | 40/10, 60/10, 80/10 | 40/20, 60/20, 80/20 | 40/40, 60/40, 80/40 |
| Соотношение | 40/пл, 60/пл, 80/пл | 4/1, 6/1, 8/1 | 2/1, 3/1, 4/1 | 1/1, 1.5/1, 2/1 |
| Заметка: Идентичные соотношения доз были получены для 40/10 мг и 80/20 мг (4/1) и для 40/20 мг и 80/40 мг (2/1). |
Всего рандомизацию прошло 202 пациента, из них 196 были включены в исследование, а 166 завершили исследование. Схема осуществления клинического исследования представлена на фиг.3.
ITT популяция (популяция пациентов, прошедших рандомизацию) включает всех отобранных пациентов, которые получили, по крайней мере, одну дозу изучаемого лекарственного средства и у которых была осуществлена, по крайней мере, одна оценка эффективности препарата после рандомизации. В некоторых случаях анализа, последнее наблюдение осуществлялось раньше, в частности, для тех пациентов из IТT-популяции, которых исключали из исследования после 4-го визита (ITT/LOCF). В других случаях использовались только доступные данные (ITT без пропусков).
РР-популяция (для протокола) включает всех отобранных пациентов, которые завершили исследование (включая фазу изучения отдаленных результатов) без грубых нарушений протокола исследования. Грубыми нарушениями протокола считаются следующие нарушения:
- если пациенты получали более чем 50 мг оксикодона в неделю в качестве основного лекарственного средства в течение поддерживающего периода или не следовали одному из предписанных режимов дозирования оксикодона (40 мг, 60 мг или 80 мг оксикодона в день),
- если в течение 7 дней перед каждым визитом документация и оценка интенсивности боли проводится менее чем 4 раза утром и 4 раза вечером,
- очень серьезные нарушения режима визитов, то есть когда дата визита находилась за пределами указанных сроков. Отклонение от режима визитов во время поддерживающей фазы (визиты 4 и 5) расценивалось как грубое нарушение протокола. Отклонение от режима визитов во время других фаз исследования расценивалось как негрубое нарушение протокола. Для лучшей идентификации грубых нарушений протокола, временные рамки для визитов 4 и 5 были незначительно расширены после "слепого" пересмотра дат и составили:
- визит 4 (во время поддерживающей фазы),
- визит 3 плюс 6-12 дней,
- визит 5 (в конце поддерживающей фазы),
- визит 3 плюс 25-31 дней.
3. Первичные параметры эффективности
Оценка эффективности основывалась на данных, полученных из историй болезни и дневников, которые вели пациенты.
Первичными параметрами для оценки эффективности, представляющими интерес, являлись боль и функция кишечника, как представлено ниже:
a) Средняя величина Боли, в течение 7 дней перед каждым визитом, на основании оценки пациента интенсивности боли дважды в день при помощи численной аналоговой шкалы от 0 до 100 (NAS) (0 - боли нет и 100 - наиболее сильная, невообразимая боль). Среднюю величину боли рассчитывают во время каждого визита как средний показатель всех ежедневных величин, зарегистрированных пациентами в дневниках в течение последних 7 дней.
b) Средняя функция кишечника: оценка пациента функции кишечника в течение последних 7 дней перед каждым визитом; данные регистрируют во время каждого визита. Среднюю функцию кишечника рассчитывают на основании трех средних величин 0-100 NAS: легкость дефекации (0= легко/нет затруднений, 100= серьезные затруднения), ощущение неполного опорожнения кишечника (0= отсутствие ощущения, 100= сильные ощущения), оценка выраженности запоров (0= нет запоров, 100= очень выраженные запоры).
4. Результаты оценки эффективности анальгетиков
Результаты оценки средней величины боли в конце поддерживающего периода представлены ниже.
| Таблица 2 | |||||
| Средняя величина боли в конце периода титрования (визит 3, V3), в конце поддерживающего периода (визит 5, V5) на абсолютной дозе налоксона. Анализ ITT (без пропуска данных) и РР популяций | |||||
| Популяция | Статистика | Налоксон Плацебо | Налоксон 10 мг |
Налоксон 20 мг |
Налоксон 40 мг |
| ITT, без пропусков | N | 46 | 42 | 43 | 41 |
| Среднее (SD) V3 | 36.9 (15.9) | 35.9 (16.3) | 39.8 (18.4) | 38.1 (15.8) | |
| Среднее (SD) V5 | 37.8 (18.2) | 37.2 (17.3) | 37.5 (20.5) | 38.7 (17.0) | |
| 95% доверительный интервал для различий vs. Плацебо * | (-5.04, 5.58) | (-2.36, 7.22) | (-4.76, 4.93) | ||
| РР | N | 29 | 26 | 22 | 22 |
| Среднее (SD) V3 | 34.0 (16.0) | 38.0 (17.7) | 40.1 (20.0) | 39.0 (16.1) | |
| Среднее (SD) V5 | 32.6 (16.6) | 38.8 (18.4) | 36.1 (19.5) | 38.7 (16.6) | |
| 95% доверительный интервал для различий vs. Плацебо * | (-9.10, 2.94) | (-5.01, 7.64) | (-8.41, 4.22) | ||
| *95% доверительные интервалы для различий vs. Плацебо на 5 визит (в конце поддерживающего периода) основаны на модели ANOVA, факторами модели являются лечение и базовая интенсивность боли. |
Различия были несущественными, а доверительные интервалы были довольно узкими по отношению к 0-100 шкале боли и не указывали на различия в анальгетической эффективности активного налоксона и налоксона-плацебо.
Модель квадратичной поверхности отклика с дозами налоксона и оксикодона в качестве факторов модели и базовой интенсивности боли в качестве независимой переменной показала, что единственным фактором, который влияет на среднюю величину боли в конце поддерживающего периода, является измеренный базовый уровень боли. Не было выявлено очевидных изменений средней величины боли в зависимости от количества налоксона. Однако исследование не было направлено на формальную демонстрацию не меньшей эффективности комбинации оксикодон/налоксон vs оксикодон/налоксон-плацебо.
5. Результаты оценки функции кишечника
Среднюю функцию кишечника рассчитывают во время каждого визита на основании трех NAS величин: свободной или затрудненной дефекации, ощущения неполного опорожнения кишечника и индивидуальной оценки степени запоров. Общие статистические данные для средней функции кишечника во время последних 7 дней собирались во время каждого визита и группировались в зависимости от соотношения доз оксикодона и налоксона, абсолютной дозы налоксона и абсолютной дозы налоксона, дающей то же самое соотношение дозы оксикодон/налоксон.
Для того чтобы определить различия в группе, получавшей абсолютную дозу налоксона, и группе, получавшей плацебо, для величин, полученных в конце поддерживающего периода (после 4-х недель лечения налоксоном), определяют t-критерий. Кроме того, определяли двусторонние 95% CIs (CI, доверительный интервал) для различий величин между группами. В конце поддерживающего периода (после 4-х недель лечения налоксоном) также проводили анализ квадратичной поверхности отклика. Такой анализ проводили для ITТ и РР популяций. Только для ITТ-популяции во время 4-го визита (после 1 недели лечения налоксоном) также определяли t-критерии для различий, чтобы выразить среднюю функцию кишечника.
Кроме того, в ITТ-популяции в конце периода оценки результатов также определяли суммарные статистические данные по средней функции кишечника в течение последних 7 дней для группы, получавшей абсолютную дозу налоксона.
Для того, чтобы оценить эффективность препаратов во время предварительного периода/периода титрования в отношении средней функции кишечника за последние 7 дней определяют парные t-критерии для различий (перед окончанием предварительного периода/периода титрования), по сравнению со средней величиной функции кишечника во время последних 7 дней перед основным визитом. Данный анализ осуществляют во время периода титрования. Кроме того, определяют двустороннее 95% CIs для различий величин в разные периоды исследования.
Для ITT и РР популяций строят графики. Величины средней функции кишечника за последние 7 дней до окончания поддерживающей фазы (среднее ±95% CI) представляют на графике по отношению к соотношению доз оксикодона/налоксона и к абсолютной дозе налоксона. Кроме того, графически представляют результаты, полученные в конце поддерживающей фазы.
Для того, чтобы понять, насколько функция кишечника зависит от соотношения доз оксикодона и налоксона или от абсолютной дозы налоксона, для ITТ популяции осуществляют дополнительный анализ и строят дополнительные графики. Осуществляют анализ поверхности отклика для общей дозы оксикодона, употребленной во время последней недели поддерживающей фазы, против дозы налоксона. Для построения плоскостного графика для всех интервалов доз берут полученные цифровые величины оцениваемых параметров. Кроме того, для средней функции кишечника строят контурный график с градуировкой 10.
Величины средней функции кишечника, полученные во время каждого визита, в зависимости от абсолютной дозы налоксона и абсолютной дозы налоксона, дающей то же самое соотношение дозы оксикодон/налоксон, в ITT популяции представлены на фиг.4-6. Признаки различия для каждой дозы налоксона vs плацебо обобщены на фиг.7.
Плоскостной график для всех полученных дозировок, основанный на RSREG оценках модельных параметров, представлен на фиг.8. Контурный график функции кишечника с градуировкой 10 показан на фиг.9.
В ITT популяции наблюдалась тенденция к улучшению функции кишечника с увеличением дозы налоксона. В течение последних 7 дней до окончания поддерживающей фазы, средняя (±SD) функция кишечника была наименьшей при следующих соотношениях доз: 1/1, 1.5/1 и 2/1 (21.9±22.25, 21.8±21.35 и 26.7±23.98 для соотношений 1/1, 1.5/1 и 2/1 соответственно). Кроме того, функция кишечника ухудшалась, как только уменьшалась доза налоксона, максимальная величина составила 47.8 (±23.20) для соотношения доз 6/1. В течение последних 7 дней перед визитом 4, средняя функция кишечника варьировала от 20.7 (±19.24) при соотношении 1/1 до 45.7 (±26.86) при соотношении 8/1 (см. фиг.4). Величины средней функции кишечника в оба визита в группе, получавшей оксикодон и плацебо вместо налоксона, были выше, чем в группе, получавшей оксикодон/налоксон в соотношениях 1/1, 1.5/1 и 2/1.
Анализ в зависимости от абсолютной дозы налоксона выявил величины в 45.4 (±22.28), 40.3 (±23.09), 31.3 (±25.82) и 26.1 (±25.08) для плацебо, 10 мг, 20 мг и 40 мг соответственно, в конце поддерживающего периода (р<0.05 для 20 мг и 40 мг налоксона vs плацебо, t-критерий для различий) и 43.3 (±26.41), 42.1 (±25.53), 34.2 (±30.04) и 27.9 (±22.68) на 4 визит (р=0.004 для 40 мг налоксона vs плацебо, t-критерий для различий) (см. фиг.5 и 7).
Анализ в зависимости от абсолютной дозы налоксона, дающей то же соотношение доз оксикодон/налоксон, показал, что в обоих группах (соотношение доз 4/1 и 2/1) у пациентов, принимавших более высокие дозы оксикодона, отмечались более высокие показатели функции кишечника на 4 и 5 визиты (см. фиг.6).
С момента окончания поддерживающей фазы и до конца периода оценки результатов функция кишечника ухудшалась. Средний показатель функции кишечника на момент окончания поддерживающей фазы для всех групп, получавших препараты в указанном соотношении, варьировал от 21.8 (±21.35) до 48.2 (±21.71), а на момент окончания фазы оценки результатов показатель функции кишечника варьировал от 33.2 (±20.76) до 52.1 (±26.79). Наибольшие изменения отмечались в группе, получавшей налоксон в дозе 40 мг, средний показатель функции кишечника составил 26.1 (±25.08) на момент окончания поддерживающей фазы и 42.4 (±23.19) на момент окончания фазы оценки результатов.
Результаты анализа РР популяции полностью отражают тенденции, отмечающиеся при анализе ITT популяции с учетом средней функции кишечника. В течение последних 7 дней поддерживающей фазы, средняя (±SD) функция кишечника была наименьшей в группе, получавшей оксикодон и налоксон в соотношении 1/1 (10.7±5.35), и была наименьшей (57.3±17.38) в группе, получавшей препараты в соотношении 6/1. Средние показатели функции кишечника были выше во всех группах, получавших оксикодон и плацебо, чем в группах, получавших препараты в соотношении 1/1, 1.5/1 и 2/1. Аналогичные показатели были получены в течение последних 7 дней перед визитом 4, за исключением группы, получавшей препараты в соотношении 3/1. На момент окончания поддерживающей фазы средний показатель функции кишечника составил 42.3 (±24.03), 39.4 (±23.44), 29.8 (±29.29) и 29.6 (±28.34) для плацебо, 10 мг, 20 мг и 40 мг налоксона соответственно. Небольшое количество пациентов в каждой группе РР популяции подразумевало статистически значимые р-величины, которые, однако, не были получены при анализе РР популяции для t-критерия для различий в средней функции кишечника.
Результаты, полученные на момент окончания поддерживающей фазы, обобщены ниже.
| Таблица 3 | |||||
| Показатель средней функции кишечника на момент окончания периода титрования, визит 3 (V3) и на момент окончания поддерживающей фазы, визит 5 (V5) в зависимости от абсолютной дозы налоксона - Анализ ITT (без пропусков) и ITT/LOCF популяций | |||||
| Популяция | Статистика | Налоксон Плацебо |
Налоксон 10 мг |
Налоксон 20 мг |
Налоксон 40 мг |
| ITT (без пропусков) | N | 45 | 41 | 42 | 40 |
| Средняя | 48.2 | 53.5 | 51.3 | 48.2 | |
| (SD) V3 | (23.5) | (22.2) | (21.6) | (20.6) | |
| Средняя | 45.4 | 40.3 | 31.3 | 26.1 | |
| (SD) V5 | (22.3) | (23.1) | (25.8) | (25.1) | |
| Р-величина* | 0.1658 | 0.0025 | 0.0002 | ||
| ITT/LOCF | N | 48 | 47 | 47 | 42 |
| Средняя | 47.7 | 53.6 | 49.9 | 47.7 | |
| (SD) V3 | (24.0) | (22.8) | (23.1) | (20.5) | |
| Средняя | 44.8 | 40.1 | 33.2 | 26.5 | |
| (SD) V5 | (22.9) | (24.7) | (28.4) | (25.7) | |
| Р-величина* | 0.1795 | 0.0140 | 0.0005 | ||
| * Сравнение против налоксона-плацебо с использованием модели ANOVA с дозой налоксона и базовой функцией кишечника в качестве факторов модели |
Как уже упоминалось выше, в ITT популяции отмечалось улучшение функции кишечника с увеличением дозы налоксона со средними показателями (SD) 45.4 (±22.3), 40.3 (±23.1), 31.3 (±25.8) и 26.1 (±25.1) для плацебо, 10 мг, 20 мг и 40 мг соответственно, на момент окончания поддерживающей фазы (р<0.05 для 20 мг и 40 мг налоксона vs плацебо). Средние 95% доверительные интервалы различий показателей средней функции кишечника от налоксона-плацебо составляли (-2.83, 16.69) для 10 мг налоксона, (5.46, 24.82) для 20 мг налоксона и (9.54, 29.11) для 40 мг налоксона. Данные результаты свидетельствуют об улучшении функции кишечника с увеличением дозы налоксона, при этом различия для 20 мг и 40 мг налоксона по сравнению с плацебо являются статистически значимыми на момент окончания поддерживающей фазы.
Анализ квадратичной поверхности отклика подтвердил, что с увеличением дозы налоксона происходит улучшение функции кишечника, при этом линейный эффект дозы налоксона является статистически значимым. В таблице 4 представлены полученные показатели средней функции кишечника при изучении различных соотношений доз оксикодона/налоксона по сравнению с налоксоном-плацебо; полученные оценки соответствуют как комбинациям оксикодона/налоксона, представленным в схеме исследования, так и некоторым комбинациям, для которых интерполяция квадратичной поверхности являлась подходящей.
Полученные данные показывают, что улучшение средней функции кишечника в целом было постоянным для каждого соотношения и не зависело от меняющихся доз оксикодона и налоксона. Единственным возможным исключением является комбинация 80/40 мг, для которой можно предполагать менее выраженный эффект, чем для комбинаций 60/30 мг и 40/20 мг; однако, данное наблюдение может объясняться размером стандартной ошибки, которую нужно иметь в виду.
| Таблица 4 | |||
| Анализ поверхности отклика эффективности оксикодона и комбинации оксикодона/налоксона в отношении функции кишечника (оцененное улучшение (SE) vs налоксона плацебо) | |||
| Доза оксикодона | 40 мг Оксикодона в день | 60 мг Оксикодона в день | 80 мг Оксикодона в день |
| Соотношение оксикодон/налоксон | |||
| 4:1 | 10.2 (3.7) | 11.8 (4.3) | 11.0 (5.6) |
| 3:1 | 13.1 (4.5) | 14.5 (4.8) | 12.5 (6.3) |
| 2:1 | 18.0 (5.7) | 18.2 (4.9) | 12.4 (7.7) |
Помимо определения лечебного эффекта отдельных комбинаций оксикодона/налоксона, определяют общий лечебный эффект для специфических соотношений. Данные рассчитывают, комбинируя результаты для различных комбинаций оксикодон/налоксон, например, показатель для соотношения 2:1 получают путем усреднения предполагаемых результатов для комбинаций 40/20 мг, 60/30 мг и 80/40 мг оксикодон/налоксон, по отношению к налоксону-плацебо. Полученные средние различия (SE) средней функции кишечника для различных соотношений оксикодон/налоксон vs налоксон-плацебо представлены ниже.
| Таблица 5 | |
| Анализ поверхности отклика эффективности комбинации оксикодона/налоксона в отношении функции кишечника (оцененное улучшение (SE) vs налоксона плацебо) | |
| Оксикодон/Налоксон соотношение | Общее улучшение (SE) vs плацебо |
| 6:1 | 8.0 (3.3) |
| 4:1 | 11.1 (4.1) |
| 3:1 | 13.4 (4.6) |
| 2:1 | 16.2 (4.5) |
| 1.5:1 | 16.5 (5.1) |
Полученные данные показывают, что функция кишечника улучшается с уменьшением соотношения оксикодон/налоксон, с рассчитанным улучшением для соотношения 2:1 приблизительно на 50% выше, чем для соотношения 4:1 (р<0.05) и с минимальным улучшением от соотношения 2:1 до соотношения 1.5:1.
6. Заключения по исследованию
Данное исследование демонстрирует, что введение налоксона с контролируемым высвобождением в дополнение к оксикодону с контролируемым высвобождением приводит к статистически значимому улучшению средней функции кишечника, при введении двух наибольших доз налоксона (20 мг и 40 мг). Улучшение нарастает с уменьшением соотношения оксикодон/налоксон и достигает плато при соотношении 2:1, с общим эффектом при соотношении 2:1 приблизительно на 50% выше, чем при соотношении 4:1. Данные исследования свидетельствуют о том, что улучшение функции кишечника является функцией соотношения доз, то есть улучшение, в целом, является постоянным для каждого соотношения и не зависит от меняющихся доз оксикодона и налоксона. Единственным исключением является комбинация 80/40 мг, которой можно предполагать менее выраженный эффект, чем для комбинаций 60/30 мг и 40/20 мг; однако, данное наблюдение может объясняться размером стандартной ошибки, которую нужно иметь в виду.
Пример 2: подтверждение достоверности BFI
1. Цели исследования
Настоящее исследование имело следующие цели: (i) оценить психометрические свойства индекса функции кишечника (BFI) и (ii) оценить чувствительность и клиническую значимость BFI.
2. Методы исследования
Психометрический анализ осуществляют как вторичный анализ данных, полученных во время клинического анализа, описанного в примере 1. Как описано выше, пациенты заполняли анкеты для оценки BFI во время каждого визита в течение всего исследования (см. фиг.14, где приведена схема оценок). Данные представлены как обработанные SAS наборы данных. Весь анализ осуществляют при помощи программы SAS версия 8.2.
2.1 Результаты, полученные при опросе пациентов
Как объясняется в Примере 1, в клиническом исследовании для индивидуальной оценки степени запоров использовалось три вопроса, на которые пациенты отвечали при помощи численных аналоговых шкал (NAS) от 0 (хорошо) до 100 (плохо), именуемых Индекс Функции Кишечника (BFI).
1. Свобода дефекации (NAS) в течение последних 7 дней, согласно оценке пациента (0 = легкость/нет затруднений; 100 = серьезные затруднения).
2. Ощущение неполного опорожнения кишечника (NAS) в течение последних 7 дней (0 = отсутствие такого ощущения; 100 = очень сильные ощущения).
3. Персональная оценка пациента (NAS) степени запоров в течение последних 7 дней (0 = нет запоров; 100 = очень выраженные запоры).
Баллы, полученные при ответах на указанные три вопроса, усредняют для получения суммарного балла (общий балл от 0 до 100). Кроме того, ответы на каждый из вопросов анализируются отдельно (отдельный общий балл также от 0 до 100). Средний показатель всех трех отдельных балов используют как первичный результат; индивидуальные показатели используют как вторичные результаты.
2.1.2. Общая переносимость
Общую переносимость пациент и исследователь оценивают на 5 визит (в конце поддерживающей фазы, 4 неделя). Переносимость оценивают при помощи шкалы, подобной шкале Лайкерта, включающей 7 пунктов (от "очень хорошо" до "очень плохо"). Изучают корреляцию между общей переносимостью с точки зрения пациента и исследователя. Коэффициент корреляции составил 0.87; в данном примере в качестве результата показан только анализ, основанный на оценке общей переносимости пациентом.
2.1.3. Сбор дополнительных данных
Пациентов просят ежедневно вести дневник, начиная с момента основного визита (Визит 2). Важные данные из указанных дневников использовались в анализе достоверности:
- частота стула: количество дефекаций в день;
- консистенция стула: на основании шкалы из 4-х пунктов (очень твердый, твердый, полужидкий, диарея);
- количество дней приема слабительных средств;
- причины для прекращения исследования: пациенты, выбывшие из исследования по причине диареи, формируют отдельную популяцию для дополнительного анализа.
2.2 Анализ
Популяцией для оценки при данных анализах были субъекты, распределенные по группам с применением рандомизации, которые получали исследуемый препарат и соответствовали по одному из трех вопросов BFI об обстипации. Социодемографические данные, полученные при 2 посещении, были использованы для того, что отразить исходные характеристики выборки. Данные, полученные после третьего визита (титрование/вводный период), использовались при анализах на начальном этапе перед исследованием и данные, полученные от 5 визита (окончание фазы поддерживающего лечения с применением двойного ослепления), использовались как данные конечной точки. Промежуток между 5 и 6 визитами использовался как интервал повторного тестирования, после которого было сделано заключение, что стабильность была самой большой от окончания поддерживающей фазы до окончания фазы проспективного наблюдения. Влияние центров не оценивалось, и поправка на множественные сравнения не производилась.
2.3 План анализа
Среднее и медиана для следующих клинических переменных были представлены на основании данных 3 визита (выбранные на основании доступности данных дневников за неделю, предшествующую визиту 3): интенсивность ежедневной боли, частота стула, консистенция стула и число дней, в которые применялось слабительное средство (фиг.15). Количество участников исследования, указывающих на диарею как на причину прекращения приема слабительных, представлено на фиг.16.
Для оценки выраженности пункта для каждого пункта по обстипации представлена описательная статистика, с использованием данных визита 3 и визита 5: среднее, стандартное отклонение, диапазон, медиана, % минимальных значений, % максимальных значений, % пропущенных значений. Сравнение было проведено между всеми этими показателями при визите 3 и визите 5 (конечная точка) как описательными критериями определения выраженности изменений пунктов с течением времени.
2.3.1 Надежность
Надежность внутренней согласованности оценивалась с помощью коэффициента надежности Кронбаха с использованием данных 2 визита (Hays et al. 1998; Nunnally & Bernstein 1994) (фиг.18). Значения больше 0,70 обычно рассматривались как показатели высокой внутренней надежности. Коэффициент надежности с удаленным пунктом также определялся для каждого пункта, снижение показателя более чем на 10% свыше суммарного показателя (значение для 3 пунктов) коэффициента надежности над удалением пункта считался показателем потенциально внутренне непостоянного пункта. Межпунктовые корреляции также были изучены для оценки внутреннего постоянства надежности пунктов, с корреляциями 0,40 или менее, рассматривавшиеся как низкая межпунктовая корреляция (Cohen 1988).
Надежность тестирования-повторного тестирования была проверена в подгруппе пациентов, рандомизированно определенных в группу плацебо налоксона, с использованием интервала от 5 визита до 6 визита для повторного тестирования. Коэффициент внутриклассовой корреляции, коэффициенты корреляции Пирсона и изменения в показателях (посредством критерия Стъюдента для определения статистической значимости изменений) были рассчитаны в интервале от 5 до 6 визита для оценки повторяемости данных тестирования и повторного тестирования (фиг.19). Эти анализы также были проведены на подгруппе участников исследования, принимавших плацебо налоксона, у которых не наблюдалось изменений частоты стула от визита 5 до визита 6. Коэффициент внутриклассовой корреляции количественно выражает силу корреляции и вводит информацию об угловых коэффициентах для ограничений корреляции продукция-момент для определения систематических изменений (Deyo et al. 1991). Чем более стабильны измерения, тем выше коэффициент корреляции и коэффициенты внутриклассовой корреляции, по сравнению с теми значениями, которые ожидаются.
2.3.2 Валидность
Валидность инструмента выражает диапазон, в котором инструмент измеряет структуру, которую необходимо измерить (Hays et al. 1998; Nurmally & Bernstein 1994). Конкурентная валидность относится к взаимосвязи инструмента с другими похожими оценками. Для определения конкурентной валидности была проанализирована взаимосвязь между тремя вопросами об обстипации и общего показателя и выбранных клинических параметров (частота и консистенция стула, количество дней употребления слабительных и глобальная оценка переносимости) с помощью коэффициента ранговой корреляции Спирмана (фиг.20). Данные визита 5 (конечная точка) были использованы для оценки на основании исходов, определенных самым точным образом в конечных точках (например, количество дней употребления слабительных). Конкурентная валидность существует, когда имеется достоверная корреляция (>0,40) общего и отдельных баллов по пунктам трех пунктов по обстипации с пунктами или шкалами, определяющими похожие концепции (Cohen 1988). Напротив, пункты или шкалы, определяющие различные концепции, должны иметь меньшую корреляцию (<0,40). Гипотезами конкурентной валидности являются следующие:
1. Нулевая гипотеза: Отсутствует положительная корреляция между пунктами опросника BFI и следующими переменными: приемом слабительных (данные 7-ми дней после сбора данных об обстипации) и степенью переносимости пациентом. Альтернативная гипотеза: наличие положительной корреляции между пунктами опросника BFI и установленными переменными (фиг.20).
2. Нулевая гипотеза: Отсутствие обратной корреляция между пунктами опросника BFI и частотой или консистенцией стула (данные 7-ми дней после сбора данных об обстипации). Альтернативная гипотеза: наличие статистически значимой отрицательной корреляции между пунктами шкалы BFI и частотой стула (фиг.20).
3. Нулевая гипотеза: Отсутствие различий в баллах по шкале BFI между пациентами, получавшими препарат до 5 визита, и пациентами, которые прекратили использование препарата из-за побочного действия в виде диареи. Альтернативная гипотеза: пациенты, прекратившие прием препарата из-за диареи, будут иметь меньшее значение баллов по шкале BFI по сравнению с пациентами, оставшимися в исследовании (фиг.21).
4. Нулевая гипотеза: Отсутствие различий в баллах по шкале BFI между пациентами, которые прошли поддерживающую терапию и имели более высокие баллы по пунктам обстипации, и пациентами, которые прошли фазу титрования. Альтернативная гипотеза: у пациенов, которые прошли поддерживающую терапию баллы по шкале BFI были больше по сравнению с пациентами, которые прошли фазу титрования (фиг.21).
Дискриминантная валидностъ диапазон, в котором баллы инструментальных исследований отличаются от баллов групп участников исследования, которые отличались по ключевому показателю, обычно клиническому. При оценке дискриминантной валидности использовались модели анализов вариаций (ANOVA) для сравнения пунктов обстипации и общих баллов тяжести на основании данных визита 5 (конечная точка) (фиг.22). Пациенты были стратифицированы по трем степеням тяжести (мягкая, умеренная и тяжелая) на основании консистенции стула, используя данные дневников (среднее 7 дней исследования перед визитом 5), в группы с мягкой степенью тяжести = свободная дефекация, умеренной = незначительные затруднения или нормальная дефекация, и тяжелой = трудности при дефекации. Нулевая гипотеза заключалась в отсутствии различий между пациентами с мягкими или тяжелыми нарушениями дефекации. Альтернативная гипотеза заключалась в том, что баллы по шкале BFI для пациентов с мягкими нарушениями были статистически достоверно ниже, чем у пациентов с тяжелыми нарушениями.
2.3.3 Ответ на терапию и клиническая значимость. Ответ на терапию в виде достоверных изменений с течением времени был изучен с использованием величины эффекта. Стандартная ошибка измерения была использована как основа для количественного определения клинической значимости специфических отличий баллов по шкале BFI от перспективы отдельного пациента (Wyrwich et al. 1999). Определение половины стандартного отклонения (Norman et al. 2003) было использовано как другое значение для определения клинической значимости.
Величина эффекта - количественное определение изменения в показателе. Величина эффекта обеспечивает стандартизацию количественного определения для сравнения групп и означает проведение дополнительного статистического тестирования для получения более полного обзора пунктов или инструментальных показателей для измерения состояния здоровья (Kazis et al. 1989). Величина эффекта 1 определяется как среднее различие состояния до и после лечения (от визита 3 до визита 5), разделенное на стандартное отклонение всех участников исследования до лечения (визит 3). Второе определение величины эффекта, величина эффекта 2, так называемая статистика ответа на лечение Guyatt - вариация вышеупомянутой величины эффекта с использованием того же числителя, но ограничивая знаменатель стандартным отклонением изменений баллов среди только стабильных пациентов (среднее изменение балла/стандартное отклонение изменений балла у стабильных пациентов) (Kazis et al. 1989; Guyatt et al. 1987). Стабильными участниками исследования считаются те, у кого отмечалась 25% и меньше снижение выраженности пункта обстипации в промежутке от 3 до 5 визита. Величина эффекта рассчитывается для группы терапии как сопоставление величин менее значимых изменений и более значимых изменений (Kazis et al. 1989).
3. Результаты
3.1 Выборка
На фиг.15 представлена информация по клиническим параметрам выборки исходно, рассчитанным как среднее значение за неделю на основании недели до 3 визита. Средняя интенсивность боли в течение дня оценивалась в 38 баллов, в диапазоне от 0 до 81. Средняя частота стула была 1 с диапазоном от 0,1 до 4. Участники исследования оценивали консистенцию стула в диапазоне от 1 до 4, среднее значение составляло 2,4. Участники исследования принимали слабительное в среднем 6 раз в неделю за неделю перед 3 визитом.
3.2 Выраженность пунктов
Данные по выраженности пунктов представлены на фиг.17. Данные шкалы BFI были доступны для 202 пациентов при 3 визите. Были низкие значения минимальных и максимальных показателей. Большие значения минимальных показателей (очень хороший ответ) ограничивали бы предел чувствительности для определения изменений с течением времени. Большие значения максимальных показателей (очень плохой ответ) могли указывать на плохое определение тяжести обстипации. В этой выборке не было достоверных результатов. Из всех пунктов только пункт 2 продемонстрировал самый высокий уровень минимального эффекта, указывая на то, что симптом неполного опорожнения менее выражен в выборке, чем легкость дефекации или суммарный уровень обстипации.
Было 169 пациентов, чьи данные шкалы BFI были получены при 5 визите. Большее количество пациентов оценивали симптомы обстипации на самом хорошем уровне по шкале после лечения, по сравнению с оценкой до лечения. Как ожидалось, лечение улучшило моторную функцию кишечника. В соответствии с этим, средние значения и медианы значений по шкале BFI были ниже после лечения по сравнению с теми же показателями до лечения, как и ожидалось. Менее 27% участников из выборки продемонстрировали минимальные значения показателей, что указывало на адекватное распределение баллов для пунктов шкалы BFI. Ответ на терапию у пациентов занял весь диапазон возможных значений от 0 до 100. Отсутствие пропущенных значений подтверждает, что заполнение этих пунктов не было сложным для пациентов и не смущало их.
Межпунктовые корреляции представлены на фиг.18. Пункты 1 и 3 имели самую большую корреляцию, 0,86. Пункт 2 коррелировал, 0,59 и 0,60, с пунктами 1 и 3, соответственно. Эти корреляции подтверждают, что информация, полученная из пунктов 1 и 3 в большей степени связана, чем информация, полученная от пункта 2 по отношению к пунктам 1 и 3.
Корреляции пунктов с общим баллом высокие, ожидаемый результат измерений с таким малым количеством пунктов. Результаты корреляции пунктов с общим баллом согласуются с результатами межпунктовой корреляции, демонстрируя, что корреляция пункта 2 с общим баллом по шкале BFI несколько меньше корреляции других пунктов с суммарным значением по шкале BFI. Все коэффициенты корреляции находятся выше установленного предела 0,70, указывая, как и ожидается, на сильную ассоциацию.
3.3 Надежность
3.3.1 Надежность внутренней согласованности
На фиг.18 представлен коэффициент надежности Кронбаха для всех пунктов и общего балла. Внутреннее постоянство очень хорошее, с коэффициентом надежности, превышающим 0,70. Удаление пункта 2 немного увеличивает коэффициент надежности, что предполагает, что связь пункта 2 с другими пунктами BFI слабее, чем связь пункта 3 с другими пунктами шкалы BFI. Эти результаты согласуются с маленькой величиной корреляции между пунктом 2 и другими пунктами, относительно корреляций пункта 1 и пункта 3. Удаление пункта 1 приводит к снижению коэффициента, как и удаление пункта 3, что является доказательством, что значения пунктов 1 и 3 тесно связаны с BFI. При измерении отдельной составляющей сложно получить высокую степень постоянства пунктов, хотя то, что пункты очень сильно коррелируют может быть избыточной передаваемой информацией. В очень коротком опроснике из 3 пунктов, каким является BFI, избыточные пункты не мешают. Препарат имеет благоприятное влияние на обстипацию и в соответствии с этим баллы для пациентов, проходящих поддерживающую фазу, ниже, чем для других пациентов.
Сравнение участников исследования, которые прошли его до конца, и тех, которые прекратили участие из-за появления диареи, не было включено, так как были доступны данные лишь для 1 пациента, не закончившего исследование.
3.4.2 Дискриминантивная валидность
Пациенты были разделены в три группы на основании ответа на вопрос о консистенции стула при 5 визите. Пациенты, которые говорили о трудностях при дефекации, расценивались как имевшие тяжелые, кто говорил о нормальной дефекации или с незначительными затруднениями, как пациенты с умеренными проявлениями обстипации, а пациенты, которые осуществляли акт дефекации легко, относились к группе с незначительно выраженными нарушениями (фиг.22). По шкале BFI пациенты разделились на имевших умеренно выраженные и тяжелые нарушения. Так же по шкале BFI имелись отличия между пациентами с незначительными и тяжелыми нарушениями. Различия между пациентами с незначительными нарушениями и умеренными были недостоверными. Эти результаты подтверждают дискриминативную валидность шкалы BFI, указывая, что величины по шкале соответствуют тяжести обстипации на основании консистенции стула как критерия тяжести.
3.5. Ответ на терапию
3.5.1. Величина эффекта
Оценка величины эффекта базировалась на усредненной разнице между состоянием до и после лечения (от Визита 3 до Визита 5). Эффект с величиной 1 использовали в качестве стандартного отклонения у всех участников исследования перед началом лечения (Визит 3) (являлся мерой эффекта). Эффект с величиной 2 использовали в качестве стандартного отклонения изменения показателей среди стабильных пациентов (являлся только мерой эффекта) (Kazis et al. 1989; Guyatt et al. 1987). Стабильными считали участников исследования, у которых пункты по обстипации снизились на 25% или менее в период от Визита 3 до Визита 5. Результаты представлены на фиг.23. Ожидаемые значения размера эффекта оценивали на основании критериев размера эффекта Коэна (Cohen, 1988): 0,2 - малое изменение, 0,5 - среднее изменение, 0,8 - крупное изменение. В дальнейшем размеры эффекта увеличиваются с увеличением дозы налоксона: максимальный размер эффекта наблюдается при приеме максимальной дозы. Размер эффекта для пункта 2 меньше, чем для других пунктов. На основании этого можно предположить наличие ограниченной способности к ответу (при оценке с помощью данного пункта) на изменение с течением времени. Размеры эффектов, рассчитанные с помощью двух разных методов, в основном сходны, что позволяет подтвердить размеры эффектов, наблюдаемые в данной выборке.
3.5.2. Стандартная ошибка измерения (СОИ)
Стандартную ошибку измерения рассчитывали как среднее значение установленных пределов для клинически значимого изменения значений по BFI (Norman et al. 2003; Wyrwich et al. 1999). Величина стандартной ошибки измерения приведена на фиг.23. Для всех участников исследования при Визите 3 стандартная ошибка среднего составила 9.01. Можно предположить, что изменения в 9 баллов или более могут быть клинически значимыми в отношении перспективы отдельного пациента.
3.5.3. Половина стандартного отклонения
Величина СОИ близкая к половине стандартного отклонения позволяет получить сходное доказательство клинической значимости. Для Визита 3 стандартное отклонение общего значения по BFI составляет 22.6 (смотри фиг.17). Половина стандартного отклонения равна 11.3. Можно предположить, что половина стандартного отклонения может быть связана с нижней границей клинической значимости. Если так, то различие общего значения по BFI в 11 балов может быть ниже порога клинической значимости. Для определения клинической значимости различия значений, составляющих 9 баллов для СОИ и 11 баллов для половины стандартного отклонения, необходимо проведения дальнейшей оценки.
4. Обсуждение
BFI - это шкала оценки констипации самим пациентом. Приведенные выше анализы показывают, что BFI соответствует критериям основным психометрическим параметрам. Данные, полученные при анализе пунктов шкалы, показывают, что пункты можно достаточно легко применять. Кроме того, в этой выборке не были выявлены значительные эффекты «потолка» и «пола». Таким образом, способность с помощью данных пунктов оценить интересующее нас состояние и определить истинные изменения данного при данном состоянии не ограничивается шкалой ответа.
Как и предполагали, пункты связаны друг с другом. Между пунктами 1 и 3 выявлен существенный перекрест, основанный на корреляциях. По существу, содержание различно, что позволяет ограничить дублирование пунктов. Содержание пункта 2 не пересекается с пунктами 1 и 3 настолько, насколько они пересекаются друг с другом. Неполное опорожнение кишечника, вероятно, отличается от снижения способности к дефекации по симптомам их проявления. Меньший перекрест в оценке констипации подтверждает, что оценка в большей степени основывается на снижении способности к дефекации, чем на ощущении неполного опорожнения.
Пункты в BFI совместимы. На основании этого можно подтвердить, что все оценки имеют одинаковую или похожую конструкцию. Конструкция пункта 2 может незначительно отличаться от конструкции пункта 1 и 3, однако без пункта 2 шкала BFI была бы неполноценной. Результаты анализа внутренней совместимости пункта 2 соответствуют результатам, полученным при анализе корреляций между пунктами. На основании полученных результатов можно сделать вывод, что снижение способности к дефекации приводит к более высокой оценке констипации, чем ощущение неполного опорожнения кишечника. Все пункты приводят к пороговой оценке констипации и способствуют значительному увеличению общего значения по BFI.
Со временем было показано, что BFI воспроизводима. Величина корреляций находилась в среднем диапазоне. Интерпретация данных воспроизводимости должна позволить сделать поправку на некоторые истинные изменения, возникающие у участников исследования при проведении повторного тестирования. Более низкий коэффициент корреляции для пункта 1 относительно других пунктов позволяет предположить, что снижение способности к дефекации по разному воспринималось пациентами в разное время, что соответствует клиническому развитию симптомов.
Полученная взаимосвязь между значениями по BFI и сообщениями пациентов о частоте дефекации и консистенции стула была ожидаема. Все коэффициенты корреляции соответствовали критериям статистической значимости. Количество дней, в течение которых пациенты принимали слабительные, напрямую соотносится с пунктами по BFI (например, чем больше дней в последующую неделю пациент принимал слабительные, тем было больше проблем с дефекацией) и соответствует ожидаемым симптомам, возникающим у пациента после приема слабительных.
При общей оценке переносимости была показана низкая или низкая-средняя взаимосвязь со значением по BFI. Несмотря на то что симптомы констипации являются только одной частью профиля переносимости, полученные результаты свидетельствуют, что данные симптомы являются основной частью профиля. У пациентов, которые проводили поддерживающее лечение, разрешение констипации было более значительным, чем у пациентов, которые не проводили поддерживающего лечения (титровали лечение), что было подтверждено показателями по BFI. У пациентов, выразивших желание проводить поддерживающую терапию, контроль боли был достигнут при приемлемом сочетании побочных эффектов при сравнении с пациентами, у которых контроль боли/сочетание побочных эффектов было достигнуто в фазу титрования лечения. Ожидали, что у данных пациентов проявления констипации или тяжесть будут меньше, чем у других пациентов. Данные по BFI подтверждают данное объяснение, что говорит о валидности оценки констипации с помощью BFI.
После того как пациенты были разделены на группы в зависимости от тяжести констипации на основании консистенции стула, с помощью оценки по BFI снова удалось подтвердить ожидания: у пациентов с наиболее тяжелой констипацией значения по BFI были выше, чем у других пациентов. Несмотря на то что консистенция стула имеет ограничения как показатель снижения способности к дефекации, неполного опорожнения кишечника и оценки констипации, с клинической точки данный показатель подходит для демонстрации отличительной валидности BFI.
Показали, что по BFI можно судить об ответе на лечение констипации со временем. Кроме того, показали, что величина эффекта увеличивалась в зависимости от дозы. То есть чем выше доза налоксона, тем больше величина эффекта у пациентов. Величина эффекта для группы плацебо налоксона была близка к нулю (что и ожидали), так как истинного изменения состояния при констипации у пациентов, получавших плацебо, не прогнозировали.
Стандартная ошибка измерения - это характеристика измерения у целой группы пациентов. СОИ для всех пациентов составила 9.01. Половина одного стандартного отклонения (на основании данных Визита 3) составила 11.3. Совместно на основании этих результатов можно заключить, что изменения показателя меньше 9 баллов, по всей вероятности, не являются клинически значимыми. Изменения показателя в 11.0 баллов и 9 баллов могут быть связаны с клинически значимыми изменениями при констипации с точки зрения отдельного пациента. Необходимо отметить, что лечение может оказывать значительное влияние на пациентов, даже если среднее различие между группами лечения и контроля меньше, чем наименьшее изменение, которое считают клинически значимым (Guyatt et al. 1998). Величины, полученные в данном исследовании, помогают в интерпретации данных шкалы. Однако, основываясь на два приведенных свидетельства, можно заключить, что изменения в 11 баллов и выше, по всей вероятности, имеют клиническую значимость. Интерпретация различий в 9 и 11 баллов требует проведения дальнейшей оценки. С помощью BFI можно определить значимое изменение в течении констипации.
5. Общее заключение
BFI представляет собой короткую шкалу для оценки констипации самим пациентом. Приведенные выше анализы показывают, что BFI соответствует критериям основных психометрических параметров. На основании данных, полученных в данном исследовании, можно сделать вывод о том, что по изменениям значений BFI можно установить пороговые значения клинически значимых изменений в течении констипации.
1. Способ оценки функции кишечника у человека, получающего лечение наркотическими анальгетиками, включающий:
- использование численной аналоговой шкалы для оценки, по крайней мере, трех параметров, которые позволяют измерить функцию кишечника;
- указание человеком, используя указанную численную аналоговую шкалу, величины и/или выраженности оцениваемых параметров; и
- измерение величины и/или интенсивности, по крайней мере, трех параметров, указанных в численной аналоговой шкале, для оценки функции кишечника.
2. Способ по п.1, при котором параметры выбраны из группы, включающей симптомы опиоидной кишечной дисфункции, к которым относятся затруднения во время дефекации, ощущение неполного опорожнения кишечника и запоры.
3. Способ по п.2, который включает определение функции кишечника путем усреднения величин численной аналоговой шкалы для каждого из параметров.
4. Способ по п.1, при котором человек получает лечение оксикодоном.
5. Способ по п.4, при котором человек получает лечение оксикодоном в комбинации с налоксоном.
6. Способ по п.1, при котором численная аналоговая шкала варьирует от 0 до 10 или от 0 до 100.
7. Способ по п.1, при котором численная аналоговая шкала, представляет собой непрерывную линию, непрерывную линию без каких-либо отметок, кроме как на концевых участках, которые отражают либо полное отсутствие параметра, либо наибольшую величину и/или интенсивность оцениваемого параметра.
8. Способ по п.7, при котором человек оценивает величину и/или интенсивность ощущаемого параметра в виде черточки на непрерывной линии.
9. Способ по п.8, при котором измеряют расстояние от черточки до границы линии, обозначающей отсутствие ощущения, или до границы, обозначающей наиболее сильное ощущение, после чего указанное расстояние делится на расстояние между двумя границами для того, чтобы получить численную величину, которая является показателем функции кишечника.
10. Способ по п.1, при котором для определения индекса функции кишечника используют бумажную форму, которая содержит вопросы, касающиеся, по крайней мере, трех параметров, ассоциированных с функцией кишечника, таких, как свободная или затрудненная дефекация, ощущение неполного опорожнения кишечника и степень запоров.
11. Способ по п.1, при котором для определения функции кишечника используют круговую численную шкалу.
12. Способ по п.11, при котором шкала включает лист бумаги с вопросами, которые позволяют человеку оценить, по крайней мере, три параметра, ассоциированных с функцией кишечника.
13. Способ по любому из пп.11 и 12, при котором круговая численная шкала включает численную шкалу, нанесенную на внутренний круг, и численную шкалу, нанесенную на внешний круг, при этом указанные численные шкалы коррелируют друг с другом таким образом, что величина на одной шкале кратна соответствующей величине на другой шкале, при этом фактор соответствует количеству оцениваемых параметров.
14. Способ по любому из пп.11 и 12, при котором шкала имеет иголку, закрепленную в центре круга, которая может передвигаться по указанному кругу.
15. Способ по п.1, при котором численная аналоговая шкала представляет собой портативную двухстороннюю панель, при этом на одной стороне панели, стороне человека, нанесена шкала для оценки параметров, отражающих функцию кишечника, варьирующая от полного отсутствия параметра до его максимальной выраженности, а на другой стороне панели нанесена шкала, предназначенная для исследователя, разделенная на дискретные интервалы от 0 до числа, предпочтительно выбранного из группы, включающей 5, 10, 50 или 100.
16. Электронное устройство для оценки функции кишечника у человека, включающее: дисплей для демонстрации численной аналоговой шкалы для оценки, по крайней мере, трех параметров, ассоциированных с функцией кишечника; приемный блок, предназначенный для регистрации величины и/или интенсивности, по крайней мере, трех параметров, указанных человеком в численной аналоговой шкале; и интерфейс, передающий величину и/или интенсивность, по крайней мере, трех параметров, указанных в численной аналоговой шкале, для оценки функции кишечника на единый контрольный пункт.
17. Устройство по п.16, при котором интерфейс связан с единым контрольным пунктом посредством проводного или беспроводного соединения.
18. Способ по п.1, при котором используют устройство по любому из пп.16 и 17.
19. Машинно-считываемый носитель, в котором хранится компьютерная программа для оценки функции кишечника у человека, получающего лечение наркотическими анальгетиками, обрабатываемая процессором, при этом программа адаптирована для контролирования или осуществления следующих этапов:
- использование численной аналоговой шкалы для оценки, по крайней мере, трех параметров, которые позволяют измерить функцию кишечника;
- указание человеком, используя численную аналоговую шкалу, величины и/или выраженности оцениваемых параметров; и
- измерение величины и/или интенсивности, по крайней мере, трех параметров, указанных в численной аналоговой шкале, для оценки функции кишечника.
20. Способ лечения запоров у человека, включающий следующие этапы: оценку функции кишечника у человека при помощи способа по любому из пп.1-15 или 18; лечение запоров в зависимости от результатов оценки функции кишечника у человека.
21. Способ лечения запоров, включающий следующие этапы: оценку функции кишечника у человека при помощи устройства по любому из пп.16 и 17, лечение запоров в зависимости от результатов оценки функции кишечника у человека.
22. Способ по любому из пп.20 или 21, при котором лечение запоров у человека, осуществляемое в зависимости от измеренной функции кишечника, включает начало или прекращение введения, по крайней мере, одного слабительного или ему подобного средства, либо увеличение или уменьшение его дозы.
