Фармацевтическая композиция, содержащая производные 2,3-дигидро-6-нитроимидазо[2,1-b]оксазола

Авторы патента:


Фармацевтическая композиция, содержащая производные 2,3-дигидро-6-нитроимидазо[2,1-b]оксазола
Фармацевтическая композиция, содержащая производные 2,3-дигидро-6-нитроимидазо[2,1-b]оксазола
Фармацевтическая композиция, содержащая производные 2,3-дигидро-6-нитроимидазо[2,1-b]оксазола
Фармацевтическая композиция, содержащая производные 2,3-дигидро-6-нитроимидазо[2,1-b]оксазола
Фармацевтическая композиция, содержащая производные 2,3-дигидро-6-нитроимидазо[2,1-b]оксазола
Фармацевтическая композиция, содержащая производные 2,3-дигидро-6-нитроимидазо[2,1-b]оксазола
Фармацевтическая композиция, содержащая производные 2,3-дигидро-6-нитроимидазо[2,1-b]оксазола
Фармацевтическая композиция, содержащая производные 2,3-дигидро-6-нитроимидазо[2,1-b]оксазола
Фармацевтическая композиция, содержащая производные 2,3-дигидро-6-нитроимидазо[2,1-b]оксазола
Фармацевтическая композиция, содержащая производные 2,3-дигидро-6-нитроимидазо[2,1-b]оксазола
Фармацевтическая композиция, содержащая производные 2,3-дигидро-6-нитроимидазо[2,1-b]оксазола
Фармацевтическая композиция, содержащая производные 2,3-дигидро-6-нитроимидазо[2,1-b]оксазола
Фармацевтическая композиция, содержащая производные 2,3-дигидро-6-нитроимидазо[2,1-b]оксазола
Фармацевтическая композиция, содержащая производные 2,3-дигидро-6-нитроимидазо[2,1-b]оксазола
Фармацевтическая композиция, содержащая производные 2,3-дигидро-6-нитроимидазо[2,1-b]оксазола
Фармацевтическая композиция, содержащая производные 2,3-дигидро-6-нитроимидазо[2,1-b]оксазола

 


Владельцы патента RU 2413504:

ОЦУКА ФАРМАСЬЮТИКАЛ КО., ЛТД. (JP)

Изобретение относится к области медицины и фармакологии и касается фармацевтической композиции для лечения туберкулеза, содержащей по крайней мере одно оксазольное соединение, выбранное из 2-метил-6-нитро-2-{4-[4-(4-трифторметоксифенокси)пиперидин-1-ил]феноксиметил}-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазола и 2-метил-6-нитро-2-{4-[4-(4-трифторметилфеноксиметил)пиперидин-1-ил]феноксиметил}-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазола, и по крайней мере, одно соединение целлюлозы, выбранное из группы, состоящей из фталата гидроксипропилметилцеллюлозы и ацетата сукцината гидроксипропилметилцеллюлозы. Настоящая фармацевтическая композиция обладает улучшенной растворимостью оксазольного соединения в воде. 6 з.п. ф-лы, 2 ил., 1 табл.

 

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям.

Предшествующий уровень техники

Известно, что 2,3-дигидро-6-нитро[2,1-b]оксазольные соединения, представленные нижеприведенной общей формулой (1), их оптически активные изомеры и их фармацевтически приемлемые соли (которые все далее просто называются «оксазольные соединения»), проявляют превосходное бактерицидное действие против туберкулезной микробактерии, мультирезистентной туберкулезной микробактерии и атипичной кислотоустойчивой бактерии (см. публикацию не прошедшей экспертизы заявки на патент Японии No. 2004-149527 и WO 2005-042542):

Общая формула (1):

где R1 означает атом водорода или С1-6алкильную группу; n является целым числом от 0 до 6; и R2 означает любую из групп, которые представлены далее общими формулами от (А) до (F):

группы, представленные общей формулой (А):

где R3 означает любую из групп от (1) до (6), указанных далее:

(1) феноксигруппы, необязательно замещенные на фенильном кольце одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена, галогензамещенных или незамещенных С1-6алкильных групп и галогензамещенных или незамещенных С1-6алкоксигрупп;

(2) фенил-С1-6алкоксигруппы, необязательно замещенные на фенильном кольце одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена, галогензамещенных или незамещенных С1-6алкильных групп и галогензамещенных или незамещенных С1-6алкоксигрупп;

(3) -NR4R5 группы, где R4 означает C1-6алкильную группу и R5 означает фенильную группу, необязательно замещенную на фенильном кольце одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена, галогензамещенных или незамещенных С1-6алкильных групп и галогензамещенных или незамещенных С1-6алкоксигрупп;

(4) фенил-С1-6алкильные группы, необязательно замещенные на фенильном кольце одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена, галогензамещенных или незамещенных С1-6алкильных групп и галогензамещенных или незамещенных С1-6алкоксигрупп;

(5) фенокси С1-6алкильные группы, необязательно замещенные на фенильном кольце одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена, галогензамещенных или незамещенных С1-6алкильных групп и галогензамещенных или незамещенных С1-6алкоксигрупп; и

(6) бензофурил-С1-6алкильные группы, необязательно замещенные на бензофурановом кольце одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена, галогензамещенных или незамещенных С1-6алкильных групп и галогензамещенных или незамещенных С1-6алкоксигрупп;

группы, представленные общей формулой (В):

где R6 означает фенильную группу, необязательно замещенную на фенильном кольце одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена, галогензамещенных или незамещенных С1-6алкильных групп и галогензамещенных или незамещенных С1-6алкоксигрупп;

группы, представленные общей формулой (С):

где R7 означает фенил С2-10алкенильную группу, необязательно замещенную на фенильном кольце одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена, галогензамещенных или незамещенных С1-6алкильных групп и галогензамещенных или незамещенных С1-6алкоксигрупп или означает бифенил-С1-6алкильную группу, необязательно замещенную на одном или обоих фенильных кольцах одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена, галогензамещенных или незамещенных С1-6алкильных групп и галогензамещенных или незамещенных С1-6алкоксигрупп;

группы, представленные общей формулой (D):

где R8 означает фенил-С1-6алкильную группу, необязательно замещенную на фенильном кольце одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена, галогензамещенных или незамещенных С1-6алкильных групп и галогензамещенных или незамещенных С1-6алкоксигрупп;

группы, представленные общей формулой (Е):

где R8 аналогичен вышеуказанному; и

группы, представленные общей формулой (F):

где R8 аналогичен вышеуказанному.

Оксазольные соединения, представленные выше общей формулой (1), имеет низкую растворимость в воде и, следовательно, существует потребность в улучшении их растворимости.

РАСКРЫТИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

ЗАДАЧА, НА РЕШЕНИЕ КОТОРОЙ НАПРАВЛЕННО НАСТОЯЩЕЕ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Задача настоящего изобретения состоит в обеспечении фармацевтической композиции с улучшенной растворимостью в воде представленного выше оксазольного соединения.

СРЕДСТВА ДЛЯ РЕШЕНИЯ ЗАДАЧИ

Авторы настоящего изобретения провели обширные исследования, направленные на решение указанной задачи и обнаружили, что растворимость в воде оксазольных соединений может быть улучшена с помощью добавления к ним определенного соединения целлюлозы, обеспечивая, таким образом, желаемые композиции. Настоящее изобретение было выполнено основываясь на данных результатах.

Настоящее изобретение обеспечивает фармацевтические композиции, как указано далее в пунктах 1-15:

Пункт 1. Фармацевтическая композиция, содержащая:

(I) по крайней мере, одно оксазольное соединение, которое выбрано из группы, состоящей из 2,3-дигидро-6-нитроимидазо[2,1-b]оксазольных соединений, представленных общей формулой (1), их оптически активных изомеров и их фармацевтически приемлемых солей:

общая формула (1):

где R1 означает атом водорода или С1-6алкильную группу; n является целым числом от 0 до 6; и R2 означает любую из групп, которые представлены далее общими формулами от (А) до (F):

группы, представленные общей формулой (А):

где R3 означает любую из групп от (1) до (6), указанных далее:

(1) феноксигруппы, необязательно замещенные на фенильном кольце одним или более заместителями, предпочтительно от 1 до 3, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена, галогензамещенных или незамещенных С1-6алкильных групп и галогензамещенных или незамещенных С1-6алкоксигрупп;

(2) фенил-С1-6алкоксигруппы, необязательно замещенные на фенильном кольце одним или более заместителями, предпочтительно от 1 до 3, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена, галогензамещенных или незамещенных С1-6алкильных групп и галогензамещенных или незамещенных С1-6алкоксигрупп;

(3) -NR4R5 группы, где R4 означает C1-6алкильную группу и R5 означает фенильную группу, необязательно замещенную на фенильном кольце одним или более заместителями, предпочтительно от 1 до 3, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена, галогензамещенных или незамещенных С1-6алкильных групп и галогензамещенных или незамещенных С1-6алкоксигрупп;

(4) фенил-С1-6алкильные группы, необязательно замещенные на фенильном кольце одним или более заместителями, предпочтительно от 1 до 3, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена, галогензамещенных или незамещенных С1-6алкильных групп и галогензамещенных или незамещенных С1-6алкоксигрупп;

(5) фенокси-С1-6алкильные группы, необязательно замещенные на фенильном кольце одним или более заместителями, предпочтительно от 1 до 3, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена, галогензамещенных или незамещенных С1-6алкильных групп и галогензамещенных или незамещенных С1-6алкоксигрупп; и

(6) бензофурил-С1-6алкильные группы, необязательно замещенные на бензофурановом кольце одним или более заместителями, предпочтительно от 1 до 3, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена, галогензамещенных или незамещенных С1-6алкильных групп и галогензамещенных или незамещенных С1-6алкоксигрупп;

группы, представленные общей формулой (В):

где R6 означает фенильную группу, необязательно замещенную на фенильном кольце одним или более заместителями, предпочтительно от 1 до 3, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена, галогензамещенных или незамещенных С1-6алкильных групп и галогензамещенных или незамещенных С1-6алкоксигрупп;

группы, представленные общей формулой (С):

где R7 означает фенил-С2-10алкенильную группу, необязательно замещенную на фенильном кольце одним или более заместителями, предпочтительно от 1 до 3, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена, галогензамещенных или незамещенных С1-6алкильных групп и галогензамещенных или незамещенных С1-6алкоксигрупп или означает бифенил-С1-6алкильную группу, необязательно замещенную на одном или обоих фенильных кольцах одним или более заместителями, предпочтительно от 1 до 3, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена, галогензамещенных или незамещенных С1-6алкильных групп и галогензамещенных или незамещенных С1-6алкоксигрупп;

группы, представленные общей формулой (D):

где R8 означает фенил-С1-6алкильную группу, необязательно замещенную на фенильном кольце одним или более заместителями, предпочтительно от 1 до 3, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена, галогензамещенных или незамещенных С1-6алкильных групп и галогензамещенных или незамещенных С1-6алкоксигрупп;

группы, представленные общей формулой (Е):

где R8 аналогичен вышеуказанному; и

группы, представленные общей формулой (F):

где R8 аналогичен вышеуказанному; и

(II) по крайней мере, одно соединение целлюлозы, выбранное из группы, состоящей из фталата гидроксипропилметилцеллюлозы и ацетата сукцината гидроксипропилметилцеллюлозы.

Пункт 2. Фармацевтическая композиция по п.1, где оксазольным соединением является 2-метил-6-нитро-2-{4-[4-(4-трифторметоксифенокси)пиперидин-1-ил]феноксиметил}-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол.

Пункт 3. Фармацевтическая композиция по п.1, где оксазольным соединением является 6-нитро-2-{4-[4-(4-трифторметоксибензилокси)пиперидин-1-ил]феноксиметил}-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол.

Пункт 4. Фармацевтическая композиция по п.1, где оксазольным соединением является 2-метил-6-нитро-2-(4-{4-[3-(4-трифторметоксифенил)-2-пропенил]пиперазин-1-ил}феноксиметил)-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол.

Пункт 5. Фармацевтическая композиция по п.1, где оксазольным соединением является 2-метил-6-нитро-2-{4-[4-(4-трифторметилфеноксиметил)пиперидин-1-ил]феноксиметил}-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол.

Пункт 6. Фармацевтическая композиция по п.1, дополнительно содержащая витамин Е.

Пункт 7. Фармацевтическая композиция по п.6, где витамином Е является dl-α-токоферол.

Пункт 8. Фармацевтическая композиция по п.2, дополнительно содержащая витамин Е.

Пункт 9. Фармацевтическая композиция по п.8, где витамином Е является dl-α-токоферол.

Пункт 10. Фармацевтическая композиция по п.3, дополнительно содержащая витамин Е.

Пункт 11. Фармацевтическая композиция по п.10, где витамином Е является dl-α-токоферол.

Пункт 12. Фармацевтическая композиция по п.4, дополнительно содержащая витамин Е.

Пункт 13. Фармацевтическая композиция по п.12, где витамином Е является dl-α-токоферол.

Пункт 14. Фармацевтическая композиция по п.5, дополнительно содержащая витамин Е.

Пункт 15. Фармацевтическая композиция по п.14, где витамином Е является dl-α-токоферол.

Оксазольным соединением, используемым в фармацевтической композиции по настоящему изобретению, является 2,3-дигидро-6-нитроимидазо[2,1-b]оксазольное соединение, представленное вышеуказанной общей формулой (1).

Оксазольные соединения, представленные выше общей формулой (1), включают следующие соединения:

2-метил-6-нитро-2-{4-[4-(4-трифторметоксифенокси)пиперидин-1-ил]феноксиметил}-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол (в дальнейшем «соединение А»);

3-(4-трифторметилфенил)-2-пропениловый эфир 4-(2-метил-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол-2-ил-метил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (в дальнейшем «соединение В»);

2-(4-{4-[N-(4-хлорфенил)-N-метил-амино]пиперидин-1-ил}феноксиметил)-2-метил-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол (в дальнейшем «соединение С»);

2-метил-6-нитро-2-{4-[4-(4-трифторметоксибензил)пиперидин-1-ил]феноксиметил}-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол (в дальнейшем «соединение D»);

2-{4-[4-(3,4-дихлорбензил)пиперидин-1-ил]феноксиметил}-2-метил-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол (в дальнейшем «соединение Е»);

6-нитро-2-{4-[4-(4-трифторметоксифенокси)пиперидин-1-ил]феноксиметил}-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол (в дальнейшем «соединение F»);

6-(2-метил-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол-2-илметокси)-2-[4-(4-трифторметоксифенокси)пиперазин-1-ил]бензотиазол (в дальнейшем «соединение G»);

6-нитро-2-{4-[4-(4-трифторметоксибензилокси)пиперидин-1-ил]феноксиметил}-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол (в дальнейшем «соединение H»);

2-метил-6-нитро-2-(4-{4-[2-(4-трифторметоксифенил)этил]пиперидин-1-ил}феноксиметил)-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол (в дальнейшем «соединение I»);

2-{4-[4-(4-хлорфеноксиметил)пиперидин-1-ил]феноксиметил}-2-метил-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол (в дальнейшем «соединение J»);

6-нитро-2-{4-[4-(4-трифторметоксифеноксиметил)пиперидин-1-ил]феноксиметил}-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол (в дальнейшем «соединение K»);

6-нитро-2-{4-[4-(4-трифторметоксибензил)пиперидин-1-ил]феноксиметил}-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол (в дальнейшем «соединение L»);

2-метил-6-нитро-2-{4-[4-(4-трифторметоксибензилокси)пиперидин-1-ил]феноксиметил}-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол (в дальнейшем «соединение M»);

2-метил-6-нитро-2-(4-{4-[3-(4-трифторметоксифенил)-2-пропенил]пиперазин-1-ил}феноксиметил)-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол (в дальнейшем «соединение N»);

2-{4-[4-(4-хлорфеноксиметил)пиперидин-1-ил]феноксиметил}-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол (в дальнейшем «соединение O»);

6-нитро-2-{4-[4-(4-трифторметилфеноксиметил)пиперидин-1-ил]феноксиметил}-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол (в дальнейшем «соединение P»);

2-метил-6-нитро-2-{4-[4-(4-трифторметилфеноксиметил)пиперидин-1-ил]феноксиметил}-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол (в дальнейшем «соединение Q»);

2-метил-6-нитро-2-{4-[4-(4-трифторметоксифеноксиметил)пиперидин-1-ил]феноксиметил}-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол (в дальнейшем «соединение R»);

6-нитро-2-(4-{4-[4-(4-трифторметоксифенил)пропил]пиперидин-1-ил}феноксиметил)-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол (в дальнейшем «соединение S»);

5-(2-метил-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол-2-илметокси)-2-[4-(4-трифторметоксибензил)пиперидин-1-ил]пиридин (в дальнейшем «соединение T»);

2-метил-6-нитро-2-{4-[4-(5-трифторметилбензофуран-2-илметил)пиперидин-1-ил]феноксиметил}-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол (в дальнейшем «соединение U»);

6-(2-метил-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол-2-илметокси)-2-[4-(4-трифторметоксибензил)пиперидин-1-ил]хинолин (в дальнейшем «соединение V»);

6-нитро-2-{4-[4-(4`-трифторметилбифенил-4-илметил)пиперазин-1-ил]феноксиметил}-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол (в дальнейшем «соединение W»).

В настоящем изобретении предпочтительно используется, по крайней мере, одно соединение, выбранное из группы, состоящей из вышеуказанных оксазольных соединений, их оптически активных изомеров и их фармацевтически приемлемых солей.

Оптически активные изомеры оксазольных соединений включают соединения в R- и S-конфигурации.

Примеры фармацевтически приемлемых солей включают гидрохлориды, цитраты, сукцинаты, фумараты и т.п.

Предпочтительным оксазольным соединением является, по крайней мере, одно соединение, выбранное из группы, состоящей из соединения А, соединения Н, соединения N и соединения Q, а также в виде их оптически активных изомеров и их фармацевтически приемлемых солей.

Соединение целлюлозы, которое используется в настоящей фармацевтической композиции, представляет собой, по крайней мере, одно соединение, выбранное из группы, состоящей из фталата гидроксипропилметилцеллюлозы и ацетата сукцината гидроксипропилметилцеллюлозы. Добавление такого соединения целлюлозы позволяет значительно улучшить растворимость в воде оксазольного соединения.

Фталат гидроксипропилметилцеллюлозы является полимером, полученным полуэтерификацией фталевой кислоты гидроксипропилцеллюлозой. Фталат гидроксипропилметилцеллюлозы является известным соединением и, например, доступно от Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. под торговыми названиями НР-55, HP-55S и HP-50. Все эти коммерческие продукты могут быть использованы в настоящем изобретении. Фталат гидроксипропилметилцеллюлозы замещен по гидроксильным группам от 18 до 24% метоксигруппами; от 5 до 10% гидроксипропильными группами; и от 21 до 35% карбоксибензоильными группами.

Ацетат сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы является полимером, полученным этерификацией уксусной кислоты и янтарной кислоты гидроксипропилцеллюлозой. Ацетат сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы является известным соединением и, например, доступно от Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. под торговыми названиями AS-L, AS-M и AS-H. Все эти коммерческие продукты могут быть использованы в настоящем изобретении. Ацетат сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы замещен по гидроксильным группам от 20 до 26% метоксигруппами; от 5 до 10% гидроксипропильными группами; от 5 до 14% ацетильными группами; и от 4 до 18% сукцинильными группами.

Среди вышеуказанных соединений целлюлозы предпочтительными являются такие соединения, которые растворимы в буферных растворах McIlavaine с рН от 5 до 5,5. Такие соединения целлюлозы включают продукты НР-55, НР-55S, НР-50 и AS-L.

Среди таких соединений целлюлозы наиболее предпочтительными являются такие соединения, которые растворимы в буферных растворах McIlavaine с рН 5. Такие соединения целлюлозы включают продукт НР-50.

Для достижения исключительного эффекта настоящего изобретения соотношение ингредиента (II) к ингредиенту (I) в настоящей фармацевтической композиции таково, что ингредиент (II) обычно используется в количестве, составляющим примерно 0,5 массовых долей или более, предпочтительно примерно 1 массовую долю или более и более предпочтительно примерно 1,5 массовых долей на массовую долю ингредиента (I). Рассматривая дозированные формы настоящих фармацевтических композиций, ингредиент (II) обычно используется в количестве примерно 15 массовых долей или менее, предпочтительно примерно 10 массовых долей или менее, более предпочтительно примерно 5 массовых долей и еще более предпочтительно примерно 3 массовых доли на массовую долю ингредиента (I).

Фармацевтическая композиция может также включать витамин Е.

Примеры форм витамина Е включают природные и синтетические формы витамина Е, например, такие как d-α-токоферол, d-δ-токоферол, d-α-токоферол ацетат, d-α-токоферол сукцинат, dl-α-токоферол, dl-α-токоферол ацетат, dl-α-токоферол сукцинат, dl-α-токоферол сукцинат кальция, dl-α-токоферол никотинат и т.п. Предпочтительными формами витамина Е являются dl-α-токоферол, dl-α-токоферол ацетат, dl-α-токоферол сукцинат и dl-α-токоферол никотинат; и особенно предпочтительным является dl-α-токоферол.

Настоящая фармацевтическая композиция предпочтительно включает витамин Е. Добавление витамина Е позволяет значительно улучшить стабильность фармацевтической композиции. При использовании вместо витамина Е соединений, с аналогичными витамину Е антиоксидантными свойствами, таких как дибутилгидрокситолуол, бутилгидроксианизол, соевый лецитин, аскорбилпальмитат, гидрохлорид цистеина, аскорбиновая кислота, лимонная кислота, эриторбиновая кислота, нитрит натрия, сульфит натрия, тиогликолят натрия, тиомалат натрия и т.п., стабильность фармацевтической композиции не может быть значительно улучшена, данный факт был исследован настоящими изобретателями.

Добавление такого витамина Е, особенно dl-α-токоферола, значительно увеличивает стабильность фармацевтической композиции без отрицательного влияния на растворимость в воде оксазольных соединений.

Количество витамина Е, добавленного к фармацевтической композиции, обычно составляет от примерно 0,001 до примерно 1 массовой доли, предпочтительно от примерно 0,01 до примерно 0,08 массовых долей и более предпочтительно от примерно 0,03 до примерно 0,5 массовых долей на массовую долю ингредиента (I).

Фармацевтические композиции по настоящему изобретению также содержат различные подходящие вспомогательные ингредиенты, такие как рН-независимые водорастворимые полимеры, пластификаторы и т.п.

Примеры рН-независимых водорастворимых полимеров включают гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, поливинилпирролидон, полиэтиленгликоль, циклодекстрины и т.п.

Примеры пластификаторов включают триэтилцитрат, глицерол, сложные эфиры жирных кислот и глицерина, триглицериды со средней цепью, триацетин, касторовое масло, пропиленгликоль, полисорбаты и т.п.

Фармацевтическая композиция настоящего изобретения может быть выполнена в форме обычного фармацевтического препарата с помощью известных способов, при необходимости, используя носители, такие как вспомогательные вещества, дезинтегранты, связывающие вещества, флюидизаторы, лубриканты, покрывающие агенты, красители, суспендирующие агенты, подсластители и поверхностно-активные вещества. Примеры фармацевтических препаратов включают порошки, таблетки, пилюли, капсулы и т.п.

Примеры вспомогательных веществ включают лактозу, безводную лактозу, рафинированный сахар, белый сахар, D-маннит, D-сорбит, ксилит, эритрит, декстрин, кристаллическую целлюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, кукурузный крахмал, картофельный крахмал, безводный гидрофосфат кальция и т.п.

Примеры дезинтегрантов включают натрий карбоксиметил крахмал, кармеллозу, кармеллозу кальция, кармеллозу натрия, кроскармеллозу натрия, кросповидон, гидроксипропилцеллюлозу низкого уровня замещения, частично пептизированный крахмал и т.п.

Примеры связывающих веществ включают гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, поливинилпирролидон, пептизированный крахмал, сиропы, крахмальный сироп и т.п.

Примеры флюидизаторов включают не полностью безводную кремниевую кислоту, синтетические алюмосиликаты, гидраты диоксида кремния, стеарат кальция, метасиликат алюминат магния, тальк и т.п.

Примеры смазывающих веществ включают стеарат магния, стеарат кальция, силикат магния, оксид магния, тальк, гидрогенизированное масло, сложные эфиры сахарозы и жирных кислот, стеарилфумарат натрия и т.п.

Примеры покрывающих агентов включают гидроксипропилметилцеллюлозу, поливиниловый спирт, полисорбаты, макроголь, тальк и т.п.

Примеры красителей включают желтый железнооксидный краситель, коричневый железнооксидный краситель, красный железнооксидный краситель, оксид титана, пищевой голубой краситель № 1, пищевой красный краситель № 2, пищевой красный краситель № 3, пищевой желтый краситель № 4 и т.п.

Примеры суспендирующих агентов включают полисорбаты, полиэтиленгликоль, гуммиарабик, глицерол, желатин и т.п.

Примеры подсластителей включают аспартам, сахарин, сахарин натрия, крахмальный сироп, фруктозу и т.п.

Примеры поверхностно-активных веществ включают лаурилсульфат натрия, полисорбаты, полиоксиэтилен, гидрогенизированное касторовое масло и т.п.

Капсулы могут быть получены в соответствии с известным процессом, посредством смешивания ингредиентов (I), (II) и, возможно, любого из вышеуказанных носителей, и загрузки такой смеси в твердые капсулы, сделанные из желатина, гидроксипропилметилцеллюлозы, поливинилового спирта и т.п. или в мягкие капсулы, основанные на желатине.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение позволяет существенно улучшить растворимость в воде оксазольного соединения посредством добавления фталата гидроксипропилметилцеллюлозы и/или ацетата сукцината гидроксипропилметилцеллюлозы к оксазольному соединению. Таким образом, обеспечивается фармацевтическая композиция, в которой улучшена растворимость оксазольного соединения в воде. Стабильность такой фармацевтической композиции может быть значительно улучшена дополнительным добавлением витамина Е к оксазольному соединению и вышеуказанному соединению(ям) целлюлозы.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

На фиг.1 представлен график зависимости поглощения от времени для растворов, содержащих фармацевтическую композицию, полученную в примере 1 или 2, или в сравнительном примере 1, 2 или 3.

Фиг.2 представлен график зависимости поглощения от времени для растворов, содержащих фармацевтическую композицию, полученную в примере 5 или в сравнительном примере 4 или 5.

НАИЛУЧШИЙ ВАРИАНТ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение будет более ясным исходя из следующих примеров.

Состав примера 1

Соединение А 50 мг

Фталат гидроксипропилметилцеллюлозы (НР-50, производства Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) 150 мг

Лактоза (SuperTab НР-01, производства Lactose Company of NZ) 100 мг

Кристаллическая целлюлоза (CEOLUS РН 301, производства Asahi Kasei Corporation)

Карбоксиметил крахмал натрия (Primogel, производства DMV) 40 мг

Кармеллоза кальция (E. C.G. -505, производства Gotoku Chemical Company Ltd.) 40 мг

Слегка обезвоженная кремниевая кислота (Adsolider 101, производства Freund Corporation) 6 мг

Стеарат магния (производства Taihei Chemical Industrial Co., Ltd.) 6 мг

Были получены таблетки, содержащие вышеуказанный состав ингредиентов в таблетке.

Состав примера 2

Соединение А 50 мг

Фталат гидроксипропилметилцеллюлозы (НР-50, производства Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) 150 мг

Слегка обезвоженная кремниевая кислота (Adsolider 101, производства Freund Corporation) 20 мг

Стеарат магния (производства Taihei Chemical Industrial Co., Ltd.) 6 мг

Были получены капсулы, содержащие вышеуказанный состав ингредиентов в капсуле.

Пример 1

1 г соединения А (R-конфигурация) и 3 г фталата гидроксипропилметилцеллюлозы (НР-50, производства Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) растворяют в 100 мл смеси /этанол (метиленхлорид/этанол=8:2 по массе). Затем смесь подвергают распылительной сушке с использованием распылительной сушки (GS-310, производства Yamato Scientific Co., Ltd.). Полученный высушенный продукт далее сушат при 60°С более 12 часов, используя вакуумную сушку (LCV-323, производства Tabai Espec Corp.) с целью получения фармацевтической композиции настоящего изобретения в виде порошка.

Пример 2

Фармацевтическая композиция настоящего изобретения в виде порошка, полученная как в примере 1, только с использованием ацетата сукцината гидроксипропилметилцеллюлозы (AS-L, производства Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) вместо фталата гидроксипропилметилцеллюлозы.

Сравнительный пример 1

1 г соединения А (R-конфигурации) измельчают с использованием струйной мельницы (А-О, SEISHIN ENTERPRISE CO., LTD) с целью получения фармацевтической композиции для сравнения.

Сравнительный пример 2

Фармацевтическая композиция в виде порошка, полученная как в примере 1, только с использованием гидроксипропилцеллюлозы (HPC-SL, Nippon Soda Co., Ltd.) вместо фталата гидроксипропилметилцеллюлозы.

Сравнительный пример 3

Фармацевтическая композиция в виде порошка, полученная как в примере 1, только с использованием гидроксипропилметилцеллюлозы (TC-5E, Nippon Soda Co., Ltd.) вместо фталата гидроксипропилметилцеллюлозы.

Пример теста 1

Растворимость фармацевтических композиций, полученных в примере 1 и 2, и сравнительных примерах 1-3, была исследована как указанно далее.

Сначала раствор 100 мл 0,3 мас.% водного лаурилсульфата натрия выливают в мерный стакан объемом 100 мл и перемешивают с помощью магнитной мешалки (число оборотов:500 оборотов/мин).

Отдельно взвешивают каждую из вышеуказанных фармацевтических композиций таким образом, чтобы содержалось 5 мг соединения А, и помещают в агатовую ступку, после чего к фармацевтической композиции добавляют несколько мл тестируемого раствора из мерного стакана. После диспергирования в течение 1 минуты, смесь выливают в мерный стакан. Спустя 5, 10 и 20 минут после перенесения дисперсии в мерный стакан отбирают образец 6 мл раствора из мерного стакана и фильтруют через мембранный фильтр с диаметром пор 0,5 мкм или менее. Первые 2 мл каждого фильтрата отбрасывают, и следующие 4 мл используют в качестве образца раствора.

Поглощение каждого образца раствора измеряют при 335 нм с помощью УФ-видимой абсорбционной спектроскопии с использованием 10 мм кювет.

Результаты приведены на фиг.1.

Фиг.1 показывает, что растворимость в воде фармацевтических композиций, полученных в примере 1 и 2, значительно улучшена.

Пример 3

Фармацевтическая композиция настоящего изобретения в виде порошка, полученная как в примере 1, только с использованием 2 г фталата гидроксипропилметилцеллюлозы вместо 3 г фталата гидроксипропилметилцеллюлозы.

Пример 4

Фармацевтическая композиция настоящего изобретения в виде порошка, полученная как в примере 1, только с использованием 1,5 г фталата гидроксипропилметилцеллюлозы вместо 3 г фталата гидроксипропилметилцеллюлозы.

Растворимость в воде фармацевтических композиций, полученных в примерах 3 и 4, была также исследована, как в тест примере 1. В результате, было обнаружено, что растворимость в воде данных фармацевтических композиций находится примерно на таком же уровне, как у фармацевтической композиции в примере 1. Результаты показывают, что эффект настоящего изобретения достигается во всех случаях, при которых количество фталата гидроксипропилметилцеллюлозы находится в диапазоне от 1,5 до 3 г на 1 г соединения А.

Пример 5

1 г соединения Q (R-конфигурация) и 3 г фталата гидроксипропилметилцеллюлозы (НР-50, производства Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) растворяют в 100 мл смеси метиленхлорид/этанол (метиленхлорид/этанол=8:2 по массе). Затем смесь подвергают распылительной сушке с использованием распылительной сушки (GS-310, производства Yamato Scientific Co., Ltd.). Полученный высушенный продукт далее сушат при 60°С более 12 часов, используя вакуумную сушку (LCV-323, производства Tabai Espec Corp.) с целью получения фармацевтической композиции настоящего изобретения в виде порошка.

Сравнительный пример 4

1 г соединения Q (R-конфигурации) измельчают с использованием струйной мельницы (А-О, производства SEISHIN ENTERPRISE CO., LTD) с целью получения фармацевтической композиции для сравнения.

Сравнительный пример 5

Фармацевтическая композиция в виде порошка, полученная как в примере 5, только с использованием гидроксипропилцеллюлозы (HPC-SL, Nippon Soda Co., Ltd.) вместо фталата гидроксипропилметилцеллюлозы.

Пример теста 2

Растворимость фармацевтических композиций, полученных в примере 5, сравнительном примере 4 и сравнительном примере 5, была исследована, как в тест примере 1.

Результаты приведены на фиг.2.

Фиг.2 показывает, что растворимость в воде фармацевтической композиции примера 5 значительно улучшена.

Пример 6

2 г соединения А (R-конфигурация), 3 г фталата гидроксипропилметилцеллюлозы (НР-50, производства Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) и 0,08 г dl-α-токоферола (антиоксидантного агента, производства Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) растворяют в 100 мл смеси метиленхлорид/этанол (метиленхлорид/этанол=8:2 по массе). Затем смесь подвергают распылительной сушке с использованием распылительной сушки (GS-310, производства Yamato Scientific Co., Ltd.). Полученный высушенный продукт далее сушат при 60°С более 12 часов, используя вакуумную сушку (LCV-323, производства Tabai Espec Corp.) с целью получения фармацевтической композиции настоящего изобретения в виде порошка.

Пример 7

Фармацевтическая композиция настоящего изобретения в виде порошка, полученная как в примере 6, только с использованием 0,04 г дибутилгидрокситолуола (антиоксидантного агента) вместо dl-α-токоферола.

Пример 8

Фармацевтическая композиция настоящего изобретения в виде порошка, полученная как в примере 6, только с использованием 0,004 г бутилгидроксианизола (антиоксидантного агента) вместо dl-α-токоферола.

Пример 9

Фармацевтическая композиция настоящего изобретения в виде порошка, полученная как в примере 6, только без использования антиоксидантного агента.

Пример теста 3

После выдерживания фармацевтических композиций, полученных в примерах 6-9 при 40° в течение недели, была определена чистота соединения А, содержащегося в каждой композиции. Чистота соединения А была определена в процентном содержании.

Результаты приведены в таблице далее.

Чистота соединения А
До исследования после 1 недели при 40°С
Пример 6 98,3% 97,6%
Пример 7 98,3% 90,7%
Пример 8 98,0% 68,8%
Пример 9 97,8% 66,9%

Таблица показывает, что стабильность соединения А значительно улучшена с помощью добавления dl-α-токоферола.

Пример 10

Фармацевтическая композиция настоящего изобретения в виде порошка, полученная как в примере 1, только с использованием 1 г соединения В (R-конфигурация) вместо соединения А (R-конфигурация).

Пример 11

Фармацевтическая композиция настоящего изобретения в виде порошка, полученная как в примере 1, только с использованием 1 г соединения С (R-конфигурация) вместо соединения А (R-конфигурация).

Пример 12

Фармацевтическая композиция настоящего изобретения в виде порошка, полученная как в примере 1, только с использованием 1 г соединения D (R-конфигурация) вместо соединения А (R-конфигурация).

Пример 13

Фармацевтическая композиция настоящего изобретения в виде порошка, полученная как в примере 1, только с использованием 1 г соединения G (R-конфигурация) вместо соединения А (R-конфигурация).

Пример 14

Фармацевтическая композиция настоящего изобретения в виде порошка, полученная как в примере 1, только с использованием 1 г соединения H (R-конфигурация) вместо соединения А (R-конфигурация).

Пример 15

Фармацевтическая композиция настоящего изобретения в виде порошка, полученная как в примере 1, только с использованием 1 г соединения N (R-конфигурация) вместо соединения А (R-конфигурация).

Пример 16

Фармацевтическая композиция настоящего изобретения в виде порошка, полученная как в примере 1, только с использованием 1 г соединения T (R-конфигурация) вместо соединения А (R-конфигурация).

Пример 17

Фармацевтическая композиция настоящего изобретения в виде порошка, полученная как в примере 1, только с использованием 1 г соединения U (R-конфигурация) вместо соединения А (R-конфигурация).

Пример 18

Фармацевтическая композиция настоящего изобретения в виде порошка, полученная как в примере 1, только с использованием 1 г соединения V (R-конфигурация) вместо соединения А (R-конфигурация).

Пример теста 3

Растворимость фармацевтических композиций, полученных в примерах 10-18, была исследована аналогично примеру теста 1. Результаты показывают, что растворимость в воде всех композиции, полученных в примерах 10-18, значительно улучшена.

1. Фармацевтическая композиция для лечения туберкулеза, содержащая:
(I) по крайней мере, одно оксазольное соединение, выбранное из группы, состоящей из 2-метил-6-нитро-2-{4-[4-(4-трифторметоксифенокси)пиперидин-1-ил]феноксиметил}-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазола и 2-метил-6-нитро-2-{4-[4-(4-трифторметилфеноксиметил)пиперидин-1-ил]феноксиметил1-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазола, их оптически активных изомеров и их фармацевтически приемлемых солей; и
(II) по крайней мере, одно соединение целлюлозы, выбранное из группы, состоящей из фталата гидроксипропилметилцеллюлозы и ацетата сукцината гидроксипропилметилцеллюлозы,
причем соотношение ингредиента (II) к ингредиенту (I) таково, что ингредиент (II) используется в количестве, составляющем примерно от 0,5 до 15 массовых долей на массовую долю ингредиента (I).

2. Фармацевтическая композиция по п.1, где оксазольным соединением является 2-метил-6-нитро-2-{4-[4-(4-трифторметоксифенокси)пиперидин-1-ил]феноксиметил}-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол.

3. Фармацевтическая композиция по п.1, где оксазольным соединением является (R)-2-метил-6-нитро-2-{4-[4-(4-трифторметоксифенокси)пиперидин-1-ил]феноксиметил}-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазола.

4. Фармацевтическая композиция по п.1, где оксазольным соединением является 2-метил-6-нитро-2-{4-[4-(4-трифторметилфеноксиметил)пиперидин-1-ил]феноксиметил}-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол.

5. Фармацевтическая композиция по п.1, где оксазольным соединением является (R)-2-метил-6-нитро-2-{4-[4-(4-трифторметилфеноксиметил)пиперидин-1-ил]феноксиметил}-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол.

6. Фармацевтическая композиция по п.1, дополнительно содержащая витамин Е.

7. Фармацевтическая композиция по п.6, где витамином Е является dl-α-токоферол.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к применению 3-замещенных 4,4(5Д)-дикарбонитрил-5-фенилизоксазолинов формулы 1-7 где 1) R=4-МеОС6Н4 , 2) 3-МеОС6Н4, 3) 2-МеОС6Н 4, 4) 3,4-(МеО)2С6Н3, 5) 3-С6Н5ОС6H4, 6) 4-МеС6Н4, 7) 2-МеС6Н4 в качестве противогрибковых препаратов.

Изобретение относится к соединениям формулы (Ia) или их фармацевтически приемлемым солям, таутомерам, или N-оксидам, для применения в профилактике или лечении болезненных состояний или заболеваний, опосредуемых циклин-зависимой киназой и гликоген синтаз киназой-3, таких, как раковые заболевания.
Изобретение относится к фармакологии и медицине и представляет собой экстракт в органическом растворителе для лечения бактериальной инфекции, мышечной боли, суставной боли, костной боли, ожоговой боли, кожных состояний, ран, воспаления или расстройства с воспалением, полученный способом, включающим следующие стадии: (а) смешивание метионина с водой, (b) добавление водного раствора гипохлорита к (а) и перемешивание полученной смеси при температуре в интервале от 0°С до комнатной температуры, (с) добавление органического растворителя, не смешивающегося с водой, представляющего собой минеральное масло или этилацетат, к (b) и перемешивание, и (d) отделение фазы органического растворителя.

Изобретение относится к области медицины. .

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к лекарственному средству, содержащему флуконазол. .

Изобретение относится к области фармацевтики и касается фармацевтической комбинации для лечения грибковых инфекций, содержащей ариламидиновое производное формулы (1) и одно или несколько средств, выбранных из азольного противогрибкового средства, полиенового противогрибкового средства, кандинового противогрибкового средства и фторпиримидинового противогрибкового средства, и способу применения ариламидинового производного формулы (1).

Изобретение относится к ветеринарии. .

Изобретение относится к области косметологии, более конкретно к применению производного терпеноидов формулы (II): где R5 и R6, каждый независимо, представляет собой ОН, для получения композиции для лечения и/или профилактики зуда кожи головы.
Изобретение относится к области медицины, в частности к фармацевтическим средствам, применяемым для защиты кожного покрова от поражающих факторов химической и биологической природы, бактериальной или грибковой инфекций, для предупреждения возникновения профессиональных кожных заболеваний, для профилактики контактных дерматитов, в том числе аллергического характера, а также для оказания первой доврачебной помощи и дальнейшего лечения раневых дефектов кожи, мягких тканей или слизистой оболочки, и может быть использовано в промышленности, строительстве, сельском хозяйстве, медицине и быту.

Изобретение относится к способу микронизации фармацевтически активных агентов, плохо растворимых в воде и/или химически или термически нестабильных, который включает суспендирование фармацевтически активного агента в газе пропелленте или сжатом газе и обработку этой суспензии с помощью гомогенизации при высоком давлении с получением сухого порошка после сброса давления.

Изобретение относится к лекарственным средствам и касается назальной композиции для лечения индуцированного грибками риносинусита у млекопитающего, где указанная композиция включает водную суспензию, содержащую: (а) от 1-700 мкг суспендированного твердого стероидного противовоспалительного агента, при этом стероидный противовоспалительный агент представляет собой флутиказон или его фармацевтически приемлемые соль, сложный эфир, енольный простой эфир, енольный сложный эфир, кислота или основание, где указанный стероидный противовоспалительный агент имеет указанный в формуле изобреетния профиль распределения размеров частиц; (б) противогрибковый агент, где количество противогрибкового агента составляет от 0,5 до 150 мг; при этом указанная композиция пригодна для введения в назально-параназальную слизистую оболочку.

Изобретение относится к области медицины, а именно к химико-фармацевтической промышленности, а именно к блок-сополимерным фармацевтическим композициям, содержащим 3,3 -дииндолилметан (DIM).

Изобретение относится к стабильным фармацевтическим составам наночастиц. .
Изобретение относится к фармацевтической химии и медицине и касается фармацевтической композиции для лечения заболеваний сердечно-сосудистой и нервной системы, а также заболеваний, связанных с нарушением митохондриальной энергетики и образованием свободных радикалов, включающей действующее вещество - 6-декапренил-2,3-диметокси-5-метил-1,4-бензохинон, неионогенное поверхностно-активное вещество, антиоксидант, консервант, жирорастворимый и/или водорастворимый стабилизатор эмульсии, воду и порошкообразный опудриватель, а также способа ее получения.

Изобретение относится к медицине и касается фармацевтических препаратов солей R(+)-N-пропаргил-1-аминоиндана. .

Изобретение относится к соединениям формулы (I) или к их фармацевтически приемлемым солям, в которой: R1, R2, R3, R4, А и Е имеют значения, указанные в формуле изобретения, и к фармацевтической композиции, содержащей эти соединения, и способу лечения и применению, для лечения состояния, опосредуемого антагонистической активностью в отношении кислотной помпой, таких как, желудочно-кишечное заболевание, желудочно-пищеводное заболевание, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (GERD), ларингофарингеальная рефлюксная болезнь, язвенная болезнь, язва желудка, язва двенадцатиперстной кишки, NSAID-индуцированные язвы, гастрит, инфекция Helicobacter pylori, диспепсия, функциональная диспепсия, синдром Zollinger-Ellison, неэрозионная рефлюксная болезнь (NERD), висцеральная боль, рак, изжога, тошнота, эзофагит, дисфагия, гиперсаливация, нарушения дыхательных путей или астма.
Наверх