Режимы дозирования транс-кломифена

Предложено применение композиции, по существу состоящей из транс-кломифена или его фармацевтически приемлемой соли, для применения при получении лекарственного средства, которое вводится пациенту мужчине один раз каждые 3-30 суток для лечения гипогонадизма, липодистрофии, доброкачественной гипертрофии простаты или рака простаты (варианты). Показано: продукт устойчиво повышает общий уровень тестостерона до нормального диапазона без аномально высоких пиков. При этом компенсируется один из побочных эффектов воздействия экзогенного тестостерона - снижение уровня биосинтеза ФСГ, вызывающего понижение формирования спермы. Наоборот, продукт применяют для лечения нарушения, связанного с мужским гипогонадизмом и связанными с ним нарушениями, включая уменьшение мышечной массы, ограничение физических возможностей организма, снижение плотности костей, снижение полового влечения, снижение потенции, редукцию доброкачественной гиперплазии простаты и бесплодие. 2 н. и 16 з.п. ф-лы, 7 ил., 1 табл.

 

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к композициям и способам лечения мужского бесплодия. Более конкретно, настоящее изобретение относится к композиции, включающей кломифен с повышенным содержанием транскломифена, и способам ее применения.

Перекрестные сведения на родственные заявки

Настоящая заявка утверждает преимущество предварительной заявки на патент US 60/664290, зарегистрированной 22 марта 2005 г., содержание которой включено в настоящее описание в качестве ссылки.

Предпосылки создания изобретения

Тестостерон является основным мужским половым гормоном, играющим первостепенную роль в общем мужском здоровье. Тестостерон имеет существенное значение для развития и поддержания специфической репродуктивной системы (яичко, предстательная железа, придаток яичка, семенной пузырек и пенис) и вторичных мужских половых признаков. Он играет ключевую роль в половом влечении и эрекции и необходим для инициирования и поддержания сперматогенеза. Тестостерон также выполняет важные функции, не относящиеся к репродуктивной системе. Например, он положительно влияет на структуру тела, увеличивая удержание азота, которое поддерживает стройность тела, полноту и крепость мышц. Он также оказывает влияние на кости, стимулируя формирование костей.

Секреция тестостерона является конечным результатом серии гормональных процессов. Гонадотропин-рилизинг-гормон (ГнРГ), который вырабатывается в гипоталамусе, контролирует пульсирующую секрецию лютсинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), которые секретируются передней долей гипофиза. ЛГ, в свою очередь, регулирует выработку и секрецию тестостерона в клетках Лейдига яичка, в то время как ФСГ способствует индукции сперматогенеза.

Тестостерон наиболее часто оценивают в качестве «общего тестостерона». Эта оценка включает тестостерон, который связан с глобулином, связывающим половые гормоны (ГСПГ) (~44%), и поэтому биологически недоступен, и тестостерон, который либо находится в свободном состоянии (~2%), либо слабо связан с другими белками (не-ГСПГ-связанный) (~54%).

Результаты исследования ВОЗ указывают, что тестостерон в норме секретируется в циркадном ритме, с наиболее высокими уровнями по утрам и самыми низкими уровнями около 8-10 ч вечера, см. фиг.1. Это колебание секреции тестостерона в течение суток становится гораздо менее отчетливым у пожилых мужчин (при среднем возрасте 71 г.). Значение этого ритма пока неизвестно.

Каждые 10 мин в течение 24 ч через постоянную канюлю проводился отбор образцов у молодых и пожилых пациентов. Согласно Tenover (1987) средний суточный уровень общего сывороточного тестостерона у здоровых молодых мужчин (от 22 до 35 лет, средний возраст - 27,3 лет) составлял 4,9±0,3 мг/мл (±стандартная ошибка среднего значения, СОС) (17,0 нмоль/л), а пожилые мужчины (от 65 до 84 лет, средний возраст - 70,7 лет) имели значительно более низкий средний суточный уровень общего сывороточного тестостерона, составлявший 4,1±0,4 мг/мл (Р<0,5, 14,2 нмоль/л).

Уровни общего сывороточного тестостерона, обнаруженные в отдельных случайно выбранных образцах, были также значительно ниже у пожилых мужчин (4,0±0,2 мг/мл [13,9 нмоль/л]) по сравнению с 4,8±0,2 мг/мл [16,6 нмоль/л] у здоровых молодых мужчин.

Недостаточность тестостерона может быть результатом основного заболевания или генетических нарушений, а также часто связана с возрастными изменениями. Например, первичный гипогонадизм является результатом первичной тестикулярной недостаточности. В этой ситуации уровни тестостерона понижены, а уровни гипофизарных гонадотропинов (ЛГ и ФСГ) повышены. Вторичный гипогонадизм обусловлен недостаточной секрецией гипофизарных гонадотропинов. Помимо низкого уровня тестостерона уровни ЛГ и ФСГ понижены или находятся у низшей границы нормы. Некоторые последствия недостаточности тестостерона у взрослых мужчин включают широкое разнообразие симптомов, в том числе: потерю полового влечения, эректильную дисфункцию, олигоспермию или азооспермию, отсутствие или регрессию вторичных половых признаков, прогрессирующее снижение мышечной массы, усталость, подавленное настроение и угрозу остеопороза. Многие из этих нарушений в общем называются мужским климаксом.

В настоящее время в США существует несколько форм тестостероновой терапии. Недавно на рынке появились трансдермальные препараты. Однако скротальный тестостероновый пластырь приводит к надфизиологическим уровням 5альфа-дигидротестостерона (ДГТ) вследствие высокой концентрации 5альфа-редуктазы в коже мошонки. Неизвестно, имеют ли какие-либо долгосрочные последствия для здоровья эти повышенные уровни ДГТ. Нескротальные системы считаются более удобными, и большинство пациентов достигают средних сывороточных концентраций в пределах нормального диапазона и имеют нормальные уровни ДГТ. Пероральная тестостероновая терапия не рекомендуется вследствие значительной опасности гепатотоксичности при применении необходимых для заместительной терапии доз тестостерона.

Краткое описание изобретения

Настоящее изобретение относится к способам введения композиций, включающих 0% - 29% мас.% (цис, -Z-, транс-кломифена) (в дальнейшем называемого «цис-кломифеном») и 100% - 71% мас.% (транс-, Е-, цис-кломифена) (в дальнейшем называемого «транс-кломифеном») или их фармацевтически приемлемые соли. Композиции могут состоять главным образом из транс-кломифена или его аналога.

Композиции можно вводить пациенту в виде однократной дозы, которая создает фармакологически эффективную концентрацию тестостерона в крови на протяжении 3-30 суток. Однократная доза может составлять примерно от 5 до примерно 100 мг. Однократная доза может также быть примерно от 12,5 до примерно 50 мг. Однократная доза также может составлять 12,5, 25 или 50 мг. Время может составлять от 7 до примерно 15 суток. Время также может составлять примерно от 10 до примерно 12 суток.

Композиции можно вводить пациенту, нуждающемуся в повышении уровней тестостерона. Композиции можно также вводить пациенту, нуждающемуся в снижении уровней холестерина. Композиции можно к тому же вводить пациенту, нуждающемуся в повышении мышечной массы. Кроме того, композиции можно вводить пациенту с липодистрофией. Композиции также можно вводить пациенту, нуждающемуся в повышении уровней лимфоцитов.

Композиции также можно вводить пациенту, нуждающемуся в снижении уровней триглицеридов. Кроме того, композиции можно вводить пациенту с доброкачественной гипертрофией простаты. Композиции также можно вводить пациенту с раком простаты. Композиции также можно вводить пациенту с нарушением, связанным с мужским гипогонадизмом. Нарушением, связанным с гипогонадизмом, может быть снижение мышечной массы, ограничение физических возможностей, уменьшение костной плотности, снижение полового влечения, снижение потенции, редукция доброкачественной простатической гиперплазии или бесплодие.

Краткое описание рисунков

Фиг.1 является графическим представлением нормальных профилей секреции общего сывороточного тестостерона у здоровых мужчин (молодых и старых).

Фиг.2 показывает химическую структуру кломифена цитрата.

Фиг.3 является графической демонстрацией влияния кломида, энкломида и зукломида на уровни сывороточного тестостерона в зависимости от времени.

Фиг.4 является графической демонстрацией уровней холестерина в зависимости от времени у самцов павианов при лечении кломидом, энкломидом и зукломидом.

Фиг.5 показывает эффект препаратов Androxal™ или Androgel® на уровни тестостерона.

Фиг.6 показывает эффект препаратов Androxal™ или Androgel® на уровни ЛГ.

Фиг.7 показывает эффект препаратов Androxal™ или Androgel® на уровни ФСГ.

Подробное описание изобретения

Настоящее изобретение предусматривает процедуры дозирования для повышения уровней тестостерона у самцов млекопитающих и для улучшения состояния или предотвращения последствий низких уровней тестостерона. Настоящее изобретение основано на неожиданном обнаружении длительного сохранения повышенных уровней тестостерона, ЛГ и ФСГ в сыворотке после прекращения лечения композициями, включающими транс-кломифен. На основании длительных эффектов композиции, включающие транс-кломифен, можно вводить периодически или каким-либо другим способом, помимо ежесуточного, и, тем не менее, достигать лечебных эффектов.

Кломифен (фиг.2) представляет собой антиэстроген, близкий тамоксифену, который блокирует нормальную обратную связь эстрогенов с гипоталамусом и последующую отрицательную обратную связь с гипофизом. Это приводит к увеличению уровней лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ). У мужчин такие повышенные уровни гонадотропинов стимулируют клетки Лейдига в яичке и в результате вызывают продукцию повышенных уровней тестостерона. Цитрат кломифена имеет следующую структуру:

Ernst и др., J.Pharmaceut. Sci., 65, 1976, с.148, показали, что кломифен представляет собой смесь двух геометрических изомеров, которые они обозначили в качестве cis, -Z-, кломифена (цис-кломифен или зукломифен) и транс-, Е-, кломифена, (транс-кломифсн или энкломифен). Согласно Ernst и др. транс-кломифен HCI имеет точку плавления 149°С-150, 5°С, а цис-кломифен HCI имеет точку плавления 156,5°С-158°С.

Ernst и др. также отметили, что транс-изомер является антиэстрогеном (АЭ), хотя цис-изомер является более сильнодействующей и более выраженной эстрогенной формой и, что было также отмечено, обладает антиэстрогенной активностью. Авторы относят овуляторное действие лекарственного препарата к обеим формам, утверждая, что смесь является более эффективной, чем один транс-кломифен. Транс-изомер поддерживает овуляцию на уровне гипоталамуса. Эстрогенный изомерный цис-кломифен способствует усиленной овуляции где-то в другом месте в физиологическом пути, ведущем к овуляции. Сообщалось также, что изомеры обладают разным периодом полураспада in vivo. Кроме того, сообщалось, что остаточные уровни цис-формы в крови обнаруживают по истечении одного месяца после введения однократной дозы.

Vandekerckhove и др. (Cochrane Database Syst Rev 2, 2000, с. CD000151) на основании десяти исследований с привлечением 738 мужчин предположили, что антиэстрогены, по-видимому, обладают лечебным эффектом на деятельность эндокринной системы, т.е. образование тестостерона, однако нет достаточных данных для оценки фертильности. Тем не менее, поскольку введение кломифена увеличивает уровни тестостерона, можно сделать вывод, что лекарственный препарат может положительно влиять на побочные эффекты депривации тестостероном, до тех пор пока яички сохраняют способность отвечать на стимуляцию гонадотропином.

В настоящее время кломифен одобрен в виде смеси обоих цис- и транс-изомеров, при наличии примерно 30%-50% цис-изомера (справочник фирмы Merck) для повышения фертильности у пациента с ановуляцией. Кломифен улучшает овуляцию путем инициирования серии эндокринных событий, завершающихся предовуляторным гонадотропиновым подъемом и последующим разрывом фолликула. Рекомендуется введение этого лекарственного препарата в течение 5 суток в дозе до 100 мг в сутки. С кломифеном также связывают множество побочных эффектов, включая: нечеткое зрение, желудочно-кишечный дискомфорт, гинекомастию, тестикулярные опухоли, вазомоторные приступы, тошноту и головные боли. Кроме того, другие исследования указывают, что кломифен обладает генотоксичным и опухолестимулирующим эффектами. Общий результат этих исследований заключается в том, что кломифен в его настоящем виде, с 30% - 50% содержанием цис-изомера, неприемлем для постоянной терапии у мужчин при лечении недостатка тестостерона.

Кломифен также использовался для терапевтического воздействия у мужчин с низкими уровнями тестостерона. Tenover и др., J. Clin. Endocrinol. Metab, 64, 1987, с.1103, и Tenover и др., J. Clin. Endocrinol. Metab., 64, 1987, с.1118 обнаружили повышение ФСГ и ЛГ и у молодых, и у старых мужчин после лечения кломифеном. Они также обнаружили повышение свободного и общего тестостерона у мужчин, при этом у молодых мужчин эти показатели были значительными.

Также были проведены исследования, чтобы установить возможность использования кломифена для улучшения фертильности у мужчин посредством улучшения качества спермы. Homonnai и др., Fertil. and Steril., 50, 1988, с.801 обнаружили увеличение концентрации и количества спермы, однако другие исследователи этого не наблюдали (см., например, Sokel и др., Fertil. and Steril., 49, 1988, с.865, Check и др., Int. J. Fertil., 34, 1989, с.120, Purvis и др., Int. J. Androl., 21, 1989, с.109, и Breznik, Arch. Androl, 21, 1993, с.109). Одна группа исследователей наблюдала уменьшение процентного содержания нормальной спермы при продолжительном лечении (Shamis и др. Arch. Androl, 21, 1991, с.109). Исследование ВОЗ не показало изменений в качестве спермы или фертильности после 6 месяцев лечения (Anonymous Androl., 15, 1992, с.299). Мета-анализ, по-видимому, подтверждает, что уровни тестостерона согласуются у мужчин с плохим качеством спермы, но не с фертильностью (Vanderkerckhoven др., 2000). Исследования также показывают, что длительное лечение кломифеном, по-видимому, не имеет сильного пагубного воздействия на здоровье, хотя было показано, что после 4 месяцев лечения происходит снижение качества спермы. В исследованиях мужчины получали кломифен в течение 18 месяцев, при дозировках по 25 мг в сутки или по 100 мг через сутки.

В 1991 г. Guay и др. (Urology, 38, 1991, с.377) высказали мнение, что кломифен может лечить половую дисфункцию у мужчин. Их гипотеза, по-видимому, основана на том, что половая функция зависит от уровней тестостерона. Это подтверждалось ранними исследованиями, показавшими положительное влияние андрогенов на половую функцию, Davidson и др., J. Clin. Endocrinol. Metab., 48, 1979, с.955, и исследованиями, которые оценивали эрекции, связанные со сном, в качестве сильного ответа на тестостерон, Cunningham и др., J. Clin. Endocrinol. Metab., 70, 1990, с.792. Однако в 1995 г. Guay и др. (Guay и др., J. Clin. Endocrinol. Metab., 80, 1995, с.3546) опубликовали результаты исследования, в котором они обнаружили увеличение ЛГ, ФСГ и тестостерона после 2-месячного лечения кломифеном, но без воздействий на эректильную дисфункцию. У молодых мужчин и отдельных групп пожилых мужчин может наблюдаться некоторый эффект, однако, по-видимому, только повышения уровня тестостерона недостаточно. Возможно, что воздействию тестостерона на эрекцию во сне придавалось слишком большое значение (Herskowitz и др., J.Psychosomat. Res., 42, 1997, с.541).

В соответствии с настоящим изобретением композиция, включающая один изомер, предпочтительно транс-кломифен, или определенную смесь изомеров кломифена, описанную ниже, отличающуюся от обычно приготавливаемой смеси, используется для повышения уровней тестостерона наряду с уменьшением побочных эффектов лекарственного препарата. Соответственно, настоящее изобретение предусматривает пероральное лечение для повышения уровней тестостерона, при котором отсутствуют или уменьшены побочные эффекты, связанные с существующими составами кломифена.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения пациентам, у которых необходимо или желательно повышение уровней сывороточного тестостерона, вводят одну или несколько дозировок эффективного количества композиции, включающей транс-кломифен в дозировке от 1 мг до примерно 200 мг (определение оптимальных дозировок может быть осуществлено рядовым специалистом). В композиции также может присутствовать цис-кломифен при условии, что отношение транс-кломифена к цис-кломифену должно превышать 1. При осуществлении настоящего изобретения также пригодны аналоги транс- и цис-изомеров кломифена, например, описанные выше у Ernst и др.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения пациенту с нарушением, связанным с гипогонадизмом, вводят одну или несколько дозировок эффективного количества композиции, включающей транс-кломифен в дозировке от 1 мг до примерно 200 мг (определение оптимальных дозировок может быть осуществлено рядовым специалистом). В композиции также может присутствовать цис-кломифен при условии, что отношение транс-кломифена к цис-кломифену должно превышать 1. При осуществлении настоящего изобретения также пригодны аналоги транс- и цис-изомеров кломифена, например, описанные выше у Ernst и др. Состояния, связанные с гипогонадизмом, включают, но ими не ограничиваются, редукцию мышечной массы, ограничение физических возможностей, уменьшение костной плотности, снижение полового влечения, снижение потенции, доброкачественную гиперплазию простаты, олигоспермию и азооспермию, отсутствие или регрессию вторичных половых признаков, усталость, депрессию и бесплодие. Композиции настоящего изобретения можно использовать для лечения пациентов с другими нарушениями, включая, но ими не ограничиваясь, состояния, описанные в заявках на патент US 10/427768 (поданной 3 апреля 2003 г.), 10/712546 (поданной 12 ноября 2003 г.), 60/588223 (поданной 14 июля 2004 г.), 60/588130 (поданной 14 июля 2004 г.) и 60/588223 (поданной 14 июля 2004 г.).

Дозировки предпочтительно (но необязательно) вводят в виде части режима дозирования, предназначенного для повышения уровней тестостерона в сыворотке до значений, которые близки или соответствуют нормальному секреторному профилю общего сывороточного тестостерона, показанного на фиг.1. Например, согласно фиг.1 дозировку предпочтительной композиции можно вводить в фармацевтическом составе, который создавал бы максимальные уровни сывороточного тестостерона около 8 ч утра. Такие фармацевтические составы могут быть в виде лекарственных форм с устойчивым высвобождением, полученным согласно описанию, например, в патентах и статьях: US 6221399, JP 4-312522, Meshali и др., Int. J. Phar., 89, 1993, сс.177-181, Kharenko и др., Intern. Symp. Control Rel. Bioact. Mater., 22, 1995, сс.232-233, WO 95/35093, Dangprasit и др., Drug. Devel. and Incl. Pharm., 21, 1995, сс.2323-2337, US 6143353, US 6190591, US 6096338, US 6129933, US 6126969, US 6248363, и в виде других лекарственных форм с устойчивым высвобождением, известных в данной области техники. Дозировки транс-кломифена могут составлять от 5 до 100 мг. Дозировки транс-кломифена могут также составлять 12,5-50 мг. Дозировки транс-кломифена могут также составлять 12,5 мг, 25 мг или 50 мг.

Основываясь на длительном эффекте композиции, включающей транс-кломифен, согласно настоящему описанию дозировку можно вводить один раз за время от 3 до 30 суток и получать лечебный эффект, равнозначный эффекту, который был бы получен при ежедневном введении композиции. Дозировку также можно вводить один раз на протяжении 7-15 суток или 10-12 суток.

Пригодные фармацевтические композиции или стандартные дозированные формы для перорального использования могут быть в твердой форме, например в виде таблеток или наполненных капсул, или в жидкой форме, например в виде растворов, суспензий, эмульсий, эликсиров или наполненных ими капсул. Композиции также могут быть в виде стерильных растворов для инъекций или эмульсий для парентерального (включая подкожное) применения. Такие фармацевтические композиции и их стандартные дозированные формы могут включать ингредиенты в обычных количественных соотношениях.

Композиции по настоящему изобретению также можно вводить внутривенным, подкожным, буккальным, через слизистые оболочки, интратекальным, внутрикожным, интрацистернальным или другими способами введения. После введения композиции можно проводить оценку уровней сывороточного тестостерона в соответствии с представленным выше описанием и проводить корректировку дозировок, чтобы достигнуть достаточного увеличения уровней сывороточного тестостерона для получения желаемых физиологических результатов, связанных с нормальным тестостероном, описанным выше. Композиции можно вводить ежедневно, раз в несколько суток или эпизодически. Например, композиции можно вводить в режиме дозирования с интервалом в 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 или 14 суток между введениями.

Все цитируемые в настоящем описании работы приведены в виде ссылок на их сущность.

Следующий пример предназначен для иллюстрации настоящего изобретения и не ограничивает области его охвата, которая изложена в прилагаемой формуле изобретения.

Пример 1. Влияние кломидов на сывороточные тестостерон и холестерин у самцов павианов.

Взрослые самцы павианов получают по 1,5 мг/кг кломида, энкломида (транс-кломида) или зукломида (цис-кломида) в течение последовательных 12 суток. Анализируемыми образцами являются образцы сыворотки, отобранной в первые сутки лечения до приема исследуемого лекарства (0-е сутки), после 12 суток лечения (12-е сутки) и через 7 суток после последнего лечения (завершение или вымывание из организма).

1. Воздействие на массу тела и сывороточные ЛГ, ФСГ, ПРЛ и тестостерон

В группе, получающей энкломид, отмечают значительное увеличение сывороточного тестостерона. См. табл.1. Различий между группами в исходный период или на 0-е сутки не было. Также не было различий между тремя группами через 7 суток после лечения (период вымывания). Однако энкломид индуцирует более высокие уровни тестостерона по сравнению с кломидом и зукломидом на 6-е сутки (р=0,03 и р=0,00002 соответственно) и по сравнению с зукломидом на 12-е сутки (р=0,047). Зукломид не оказывает в какой-либо степени выраженного повышения общего сывороточного тестостерона. По сравнению с животными, получающими энкломид, животные, получающие кломид, показывают более варьирующие уровни общего тестостерона на 6-е сутки и позднее согласно оценке на основании их коэффициэнтов вариации. При оценке эффектов на протяжении времени (фиг.3) установлено, что только энкломид значительно и статистически достоверно повышает общий сывороточный тестостерон на 6-е и 12-е сутки по сравнению с исходными значениями на 0-сутки. Более того, прекращение лечения энкломидом приводит к значительному снижению уровня общего сывороточного тестостерона на 12-18 сутки (вымывание). Это указывает на то, что энкломид легко высвобождается из системы кровообращения, что согласуется с метаболическим клиренсом, наблюдаемым для энкломида у людей. Энкломид, несомненно, лучше и показывает менее противоречивые результаты, чем кломид, а зукломид неэффективен.

Таблица 1
Уровни сывороточного тестостерона (нг/дл)
Группа ID Исходный уровень
12/3/01
0-е сутки
12/7/01
6-е сутки
12/13/01
12-е сутки
12/20/01
вымывание
12/26/01
Кломид 7500 79,01 76,15 940,97 891,5 150,9
9012 97,55 305,24 585,92 555,6 316,3
9097 158,06 102,94 151,12 318,9 143,6
среднее 111,5 161,4 559,3 588,7 203,6
СО 41,3 125,2 395,6 287,7 97,7
Энкломид 7223 64,57 74,96 1223,8 633,6 307,2
8021 166,86 133,59 1128,2 1466 399,2
8369 170,45 106,47 1081,1 1166 271
среднее 134,0 105,0 1144,4 1088,5 325,8
СО 60,1 29,3 72,7 421,6 66,1
Зукломид 7438 124,84 210,4 137,51 314,5 359,7
8292 104,66 67,37 169,98 406,1 860,5
10098 282,29 904,82 227,95 353,0 274,1
среднее 170,6 394,2 178,5 357,9 498,1
СО 97,3 448,0 45,8 46,0 316,8
ANOVA р=0,61 р=0,43 р=0,007 р=0,57 р=0,256
K-W р=0,56 р=0,84 р=0,051 р=0,079 р=0,252

В отношении ЛГ и ФСГ нет изменений. Отношение общего сывороточного тестостерона к ЛГ следует тому же логическому принципу, что и общий сывороточный тестостерон, что означает отсутствие зависимости (данные не показаны). Изменений массы тела в течение 12 суток исследования также не отмечают. В течение исследования понижается уровень сывороточного пролактина (ПРЛ) в группе, получающей энкломид, что свидетельствует об эффекте антиэстрогена, который частично описан (Ben-Jonathan и Hnasko, 2001) и его можно ожидать на основании того факта, что у мужчин с возрастом происходит снижение тестостерона и повышение пролактина (Feldman и др., 2002).

2. Эффекты на уровни холестерина

Лечение энкломидом приводит к снижению сывороточного холестерина, а лечение зукломидом приводит к повышению этого параметра. Предварительный анализ указывает на то, что изменения уровней холестерина не являются статистически значимыми и что изменения находятся в пределах диапазона нормы. Из-за того что наблюдаемые тенденции для двух изомеров показывают противоположные воздействия на уровни холестерина в течение короткого периода времени, был проведен дополнительный анализ.

Детальный анализ показывает, что энкломид приводит к 8% снижению уровней сывороточного холестерина. В противоположность, лечение зукломидом приводит к 22% повышению уровней сывороточного холестерина. Лечение кломидом приводит к слабому повышению уровней сывороточного холестерина. Противоположный эффект энкломида и зукломида на уровни сывороточного холестерина не является неожиданным и обусловлен тем, что изомеры обладают разными вариантами эстрогенной агонистической или антагонистической активности. Эти результаты указывают на то, что энкломид можно использовать для лечения пациентов с высокими уровнями холестерина. Эти результаты также указывают, что энкломид может быть более благоприятен, чем зукломид в отношении сывороточного холестерина при длительном использовании для увеличения уровней тестостерона.

3. Воздейстие на параметры клинической химии

С использованием теста ANOVA или критерия Краскала-Уоллиса установлено, что в начале исследования средние значения каждого параметра не различаются по трем группам для какого-либо исследованного параметра. Все группы показывают нормальные значения по каждому параметру за исключением: (1) сывороточного натрия; близкого вычисленного параметра, анионной разницы, которые были ниже для всех девяти павианов на всем протяжении исследования, (2) сывороточной глюкозы и (3) азота мочевины крови (АМК), которые имели высокое значение на 0-е сутки для группы, которую предполагалось лечить энкломидом. На 12-е сутки лечения и через 7 суток после лечения (вымывание) группы не различаются ни по одному из параметров, за исключением анионной разницы, при этом группы, леченные кломидом и зукломидом, имеют более низкие значения этого показателя по сравнению с группой, леченной энкломидом. Значения сывороточного натрия и анионной разницы, по-видимому, являются аномалиями, связанными с этой группой павианов.

Энкломид и зукломид оказывают существенное воздействие на популяцию эритроцитов, а зукломид влияет на гематокрит. Все эти соединения понижают среднюю концентрацию гемоглобина в эритроците (СКГЭ) либо на 0-е сутки, либо в конечной точке исследования. Предсказуемым является понижение (СКГЭ) без изменений среднего содержания гемоглобина в эритроците (ССГЭ) и увеличения среднего объема эритроцитов (СОЭ). Хотя можно было бы ожидать, что тестостерон приведет к повышению гематокрита, только лечение зукломидом, которое не увеличивает общий сывороточный тестостерон, показывает статистически значимую разницу. Очевидно, что у мужчин в клиническом исследовании при использовании зукломида необходимо проведение контроля показателей в популяции эритроцитов. Можно предполагать, что энкломид обладает меньшим эффектом.

Проявился явный эффект в отношении тромбоцитов после 12-суточного лечения энкломидом, хотя обнаруженные значения остаются в пределах нормы. Это можно объяснить половым диморфизмом по общему количеству тромбоцитов между самцами и самками павианов (показатель 279 у самцов против 348 у самок). Вероятно, это связано с гормонами. Поскольку в группе лечения энкломидом отмечено увеличение тестостерона, понижение общего количества тромбоцитов, возможно, является вторичным изменением в ответ на изменение тестостерона в этой группе. Более того, лечение энкломидом приводит к нормализации общего количества тромбоцитов у самцов, которые на 0-е сутки имеют верхние значения диапазона нормы для этой группы. Необязательно, чтобы энкломид оказывал вредное воздействие на тромбоциты.

Все изучаемые кломиды воздействуют на популяцию лейкоцитов, причем наиболее сильным оказалось влияние энкломида на повышение количеств лимфоцитов и эозинофилов. Эффекты не такие прямые, какими они кажутся. Установлено сильное воздействие энкломида, вызывающее понижение процента гранулоцитов в крови. Эффекты очень сильные после 7-суточного периода вымывания, когда значения опускаются ниже диапазона нормы. (Эта длительность курса лечения возможно отражает относительно долгое время, которое требуется для того, чтобы вызвать изменение в популяции лейкоцитов.) У бабуинов существует небольшой половой диморфизм, связанный с популяцией лейкоцитов, поэтому более вероятно, что эффекты связаны с самим соединением, а не с изменениями уровня содержания тестостерона. Однако при подсчете гранулоцитов от общего количества лейкоцитов не обнаруживается различий в количестве гранулоцитов под влиянием какого-либо из соединений. При этом наибольший интерес представляют лимфоциты. И общее количество, и процент лимфоцитов в популяции увеличиваются при лечении энкломидом. Поскольку средние значения процентного содержания лимфоцитов остаются в пределах нормы, отражая тенденцию увеличения общего количества лейкоцитов, общий эффект заключается в увеличении числа лимфоцитов под воздействием энкломида. Аналогичным является также воздействие на эозинофилы. Поэтому обоснованным является лечение мужчин с пониженными уровнями лимфоцитов, например ВИЧ-положительных мужчин. Поскольку на основании представленного результата энкломид вряд ли может вызвать понижение лимфоцитов, вероятно, обоснованным является его использование в популяции мужчин со СПИД-ом. Такие мужчины из-за изнуряющего влияния заболевания часто подвергаются лечению агентами, предназначенными для повышения тестостерона. Низкая печеночная и почечная токсичность и благоприятные эффекты, оказываемые на холестерин и липиды, также являются весьма ценными свойствами для любого препарата, предназначенного для использования у ВИЧ-положительных мужчин, ослабленных болезнью.

Увеличение глюкозы в сыворотке под влиянием кломида и зукломида находится в пределах диапазона нормы. В случае энкломида, где средние значения сывороточной глюкозы на 0-е сутки были повышенными, увеличения в результате лечения не наблюдается. Нет оснований считать, что энкломид может обладать отрицательным воздействием на уровень глюкозы в крови.

На основании оценки ферментов ACT (аспартаттрансаминазы) и АЛТ (аланинаминотрансферазы) установлено, что нет четко выраженных неблагоприятных эффектов на функцию печени. На фоне лечения прослеживается тенденция к уменьшению значений этих показателей. Увеличение уровня ферментов в сыворотке указывало бы на повреждение печени. Отношение АЛТ к сывороточной глутаматпируваттрансаминидазе (СГПТ) к концу исследования в группе лечения кломидом заходит за нижний предел, хотя различия за период лечения не являются статистически значимыми. Изменения при лечении энкломидом и зукломидом остаются в пределах нормы. Понижение ACT наблюдается при беременности, соответственно, действие агониста эетрогена, например зукломида, заключающееся в снижении минимального уровня ACT, возможно, имеет рациональное объяснение. Также в печени проводят определение щелочной фосфатазы (ЩФ), которая повышена при различных болезненных состояниях. Пониженный уровень ЩФ также свидетельствует против поражения печени. Не обнаруживают изменений сывороточного альбумина, также являющегося продуктом печени. Сильная супрессия сывороточного альбумина на протяжении длительного времени может влиять на уровни свободных сывороточных стероидных гормонов у людей, хотя более важную роль играет глобулин, связывающий половые гормоны. На основании исследованных параметров можно сделать заключение, что ни одно из соединений не может быть связано с повреждением печени.

Активность остеобластов и заболевания костей сопровождаются высокими уровнями содержания сывороточной ЩФ. Содержание ЩФ не повышается после лечения зукломидом и понижается после лечения энкломидом. На основании этой тенденции можно прогнозировать, что использование энкломида даст более благоприятные результаты по сравнению с зукломидом.

Хотя АМК и АМК/креатинин в течение исследования изменяются в группах лечения кломидом и энкломидом, отсутствие окончательного изменения креатинина свидетельствует против почечной дисфункции. Снижение объема клубочковой фильтрации привело бы к увеличению АМК. Понижение уровня содержания АМК встречается у людей в связи с плохим питанием (что трудно проверить экспериментально), или высоким потреблением жидкости (возможно, сопровождаемого отеком). Кроме того, несмотря на увеличение общего сывороточного тестостерона между 0 и 12 сутками при использовании энкломида, различий между значениями сывороточного креатинина не обнаруживается, что свидетельствует против увеличения мышечной массы за этот короткий промежуток времени.

Обнаружено, что уровни натрия в сыворотке остаются ниже стандартных значений для всех животных на протяжении исследования. Уровни содержания оксида углерода в сыворотке превышают контрольные стандартные величины на 12-е сутки в группах кломида и зукломида. Разница анионов в сыворотке ниже у всех животных на протяжении исследования, аналогично результатам по натрию. Энкломид повышает этот показатель до нормальных значений. Электролитный дисбаланс, определяемый у подопытных животных на протяжении всех периодов лечения, остается слабым, но возможно, это является частью того же явления нарушения баланса жидкости, установленного на основании результатов определения АМК.

Вышеуказанные результаты указывают, что энкломид более эффективен, чем кломид или зукломид для повышения общего тестостерона в сыворотке. Зукломид явно неэффективен, а недостаточность ограничивает какое-либо использование кломида при гипогонадизме, особенно из-за того, что зукломидная составляющая компонента кломида будет со временем преобладать в кровообращении благодаря более длительному времени его полувыведения.

По-видимому, энкломид более благоприятен во всех отношениях по сравнению с зукломидом и, возможно, даже с кломидом. Это особенно справедливо в отношении тенденции энкломида к понижению холестерина и ферментов печени в противоположность тенденции к повышению тех же параметров зукломидом. Неожиданная тенденция энкломида к повышению количества лимфоцитов может быть полезной для мужчин со СПИД-ом, если окажется, что при этом не понижается или повышается субпопуляция CD4 + лимфоцитов.

Пример 2. Способ повышения уровня тестостерона у мужчин с использованием транс-кломифена и смесей транс-кломифена и цис-кломифена в пропорциях, превышающих 1.

Перед введением транс-кломифена у подлежащих исследованию мужчин берут образцы крови и оценивают уровни тестостерона с использованием методик, описанных, например, Matsumoto и др. в Clin. Endocrinol. Metab., 56, 1983, с.720 (включенной в настоящее описание в качестве ссылки). Также можно проводить оценку свободного и связанного с тестостероном глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ) согласно, например, Tenover и др., J. Clin. Endocrinol. Metab., 65, 1987, с.1118, которые описывают оценку ГСПГ методом насыщения [3Н] дигидротестостерона и радиоиммуноанализом. Уровни тестостерона, не связанного с ГСПГ (биодоступного тестостерона), также анализируют, например, по Tenover и др., J. Clin. Endocrinol and Metab., 65, 1987, с.1118. См. также Soderguard и др. в J. Steroid Biochem, 16, 1982, с.801, которая включена в настоящее описание в качестве ссылки.

Пациенты получают кломифен, в котором отношение транс-кломифена к цис-кломифену превышает 1, в суточной дозировке 1,5 мг/кг. У пациентов проводят мониторинг уровней тестостерона с тем, чтобы количество дозы и частоту доз можно было скорректировать так, чтобы достичь терапевтических уровней тестостерона у пациентов.

Пример 3. Сравнение продуктов Androxal™ и Androgel®.

Для того чтобы сравнить Androxal™ (транс-кломифен), вводимый перорально, с Androgel® у мужчин с гипогонадизмом, проводят плацебо-контролируемое замещающее исследование в фирме Advanced Biological Research, зарегистрированной в качестве корпорации (ABR) Clinical Research Center в Хакенсаке, Нью-Джерси, США. Продукт Androgel® (корпорация Solvay Pharmaceuticals) состоит из мази, которая вводит экзогенный тестостерон в трансдермальный матрикс.

В исследование включают 62 мужчины с гипогонадизмом, имеющих уровни тестостерона ниже 300 нг/дл (при норме 298-1034 нг/дл), которых рандомизируют в 6 различных групп: три группы принимают различные дозы продукта AndroxalTM (12,5 мг, 25 мг и 50 мг), плацебо-группу и группы, получающие высокую и низкую дозы продукта Androgel®. Половину мужчин в каждой из групп лечения продуктом Androxal™ и плацебо рандомизируют в когорты, у которых во внутриклинической обстановке на 1 и 14 сутки проводят определение фармакокинетических характеристик продукта Androxal™, а также циклических изменений уровня тестостерона. Плацебо и дозы Androxal™ вводят двойным слепым способом. Мазь Androgel® вводят при открытой этикетке. Половина пациентов, получающих продукт Androgel®, которых подвергают внутриклиническим обследованиям, близки другим пациентам в исследовании. После двухнедельного воздействия лекарственного средства у пациентов еще в течение семи - десяти суток отслеживают уровень содержания тестостерона. В группах, получавших продукты Androxal™ или Androgel® не отмечено побочных эффектов, отличных от плацебо.

1. Влияние на уровни тестостерона

Все дозы продуктов Androxal™ или Androgel® вызывают статистически достоверные изменения уровня тестостерона по сравнению с исходными уровнями тестостерона (фиг.5). Низкие, средние и высокие дозы продукта Androxal™ вызывают средние повышения до 169, 247 и 294 нг/дл соответственно, а продукт Androgel® в дозе 5 г, самая низкая апробированная доза, и продукт Androgel® 10 г, самая высокая апробированная доза, вызывают изменения исходного уровня до 212 и 363 нг/дл. Эти значения не отличаются статистически от изменений, вызываемых продуктом Androxal™. Отсутствие выявляемых отличий между продуктами Androxal™ и Androgel®, по-видимому, связано с высокой изменчивостью результатов, обнаруженных при использовании продукта Androgel®. Например, Androxal™ в дозе 50 мг через 15 суток поднимает средний уровень общего тестостерона до 589±172 нг/дл, коэффициент вариации (KB) составляет 29% и близок к группе плацебо (36%). С другой стороны, продукт Androgel® в дозах 5 г и 10 г приводит к средним значениям общего тестостерона 473±289 нг/дл и 608±323 нг/дл при KB 61% и 53% соответственно.

После 14 суток терапии с применением всех доз продукта Androxal™ суточный характер изменения общего тестостерона близок таковому в группе плацебо, т.е. наблюдают утренний максимум, минимум в середине дня и повышение тестостерона в течение ночи. Не вдаваясь в теоретическое обоснование, этот ритм может быть связан со способом действия Androxal™, который, по-видимому, опосредован эффектами на гипоталамо-гипофизарную систему, о чем описано ниже. Суточный ритм у мужчин, получающих продукт Androgel®, был почти ровным. Однако для продукта Androgel® наблюдают пики общего тестостерона, связанные с дозированием и часто превышающие нормальный высокий уровень, составляющий 1034 нг/дл. У определенных индивидуумов посредством продукта Androgel® в дозе 10 г удается достигнуть максимальных уровней общего тестостерона, превышающих 2500 нг/дл.

Интересно, что после лечения продуктом Androxal™ уровень общего тестостерона в сыворотке в последующий период наблюдения (т.е. 7-10 суток после прекращения ежесуточного перорального введения лекарственного средства) неожиданно остается высоким. Кроме того, при наиболее высокой дозе продукта Androxal™ уровни общего тестостерона в сыворотке значительно выше, чем при высокой дозе продукта Androgel® 1% (р=0,017, проверка по критерию Стьюдента).

2. Воздействие на уровни ЛГ и ФСГ

Лечение с использованием продукта Androxal™ вызывает статистически достоверное увеличение сывороточных уровней ЛГ у субъектов мужского пола с гипогонадизмом (фиг.6). Подобно общему тестостерону сыворотки неожиданным является сохранение уровней сывороточного ЛГ в период наблюдения (т.е. 7-10 суток после прекращения ежесуточного перорального введения лекарственного средства), где указанные уровни остаются высокими для всех трех доз Androxal™. По сравнению с этим лечение с помощью Androgel® сначала приводит к понижению ЛГ, а после прекращения лечения наблюдают явное восстановление ЛГ до уровней, предшествующих лечению.

Лечение с использованием продукта Androxal™ также вызывает статистически достоверное увеличение сывороточных уровней ФСГ у субъектов мужского пола с гипогонадизмом (фиг.7). Картина увеличения ФСГ близка таковой, которая наблюдается в случае ЛГ, то есть все дозы Androxal™ повышают уровень сывороточного ФСГ, который остается высоким в течение периода наблюдения, в то время как Androgel® подавляет уровень сывороточного ФСГ, а прекращение лечения приводит к восстановлению сывороточного ФСГ до концентраций, более близких уровням, предшествующим лечению

3. Воздействие на другие показатели клинической химии

Проводят также оценку воздействия на уровни дигидрокситестостерона в сыворотке (ДГТ). У мужчин при лечении продуктом Androxal™ наблюдают благоприятный сдвиг содержания ДГТ к уровню общего тестостерона. Например, у мужчин после лечения продуктом Androxal™ в дозе 50 мг соотношение ДГТ/ОТ составляет 0,83 по сравнению с отношением 1,07 для группы плацебо. В противоположность этому соотношение ДГТ/ОТ во всех группах лечения продуктом Androgel® составляет значение >1,5. Эти результаты указывают, что у мужчин в результате лечения продуктом Androgel® повышение уровня ДГТ происходит быстрее, чем уровня общего тестостерона. Таким образом, у мужчин, находящихся на терапии продуктом Androgel®, происходит нарушение нормальных уровней ДГТ относительно уровня тестостерона.

Результаты исследования показателей клинической химии также неожиданно указывают на то, что у мужчин после лечения продуктом Androxal™ наблюдают независимое от дозы снижение триглицеридов. Снижение триглицеридов после двух недель терапии в среднем составляет 19,1%. Это сопоставимо с понижением на 5,9% для группы плацебо и повышением на 0,3% и 22% для групп лечения продуктом Androgel® в дозах 5 г и 10 г соответственно.

4. Обсуждение

На основании этого исследования делают вывод о ряде важных преимуществ продукта Androxal™ в качестве эффективного агента для терапии. Продукт Androxal™, по-видимому, устойчиво повышает общий тестостерон до нормального диапазона без аномально высоких пиков сывороточного тестостерона. Кроме того, использование транс-кломифена для лечения мужчин с вторичным гипогонадизмом предлагает новый подход, который потенциально мог бы компенсировать один из основных побочных эффектов лечения экзогенными средствами, наблюдаемых, например, при использовании продукта Androgel®. Лечение экзогенными средствами предусматривает отрицательную обратную связь и вызывает блокирование выработки ФСГ и ЛГ. ФСГ является необходимым репродуктивным гормоном и стимулирует у мужчин сперматогенез. Длительное воздействие экзогенным тестостероном, приводящее к снижению уровня биосинтеза ФСГ, вызывает понижение формирования спермы, приводя к возможности развития преходящего бесплодия из-за снижения количества спермы и проистекающего в результате уменьшения яичка, поскольку объем яичка зависит от уровня сперматогенеза внутри семенных канальцев. Увеличение уровней ФСГ также указывает на то, что продукт Androxal™ можно использовать для лечения бесплодия у мужчин, включая мужчин с гипогонадизмом. Кроме того, продолжительные эффекты продукта Androxal™ на уровни сывороточного тестостерона, ФСГ и ЛГ свидетельствуют о том, что продукт Androxal™ можно вводить с измененным дозированием или по измененной схеме, допускающей введение лекарственного препарата реже, чем раз в сутки, или эпизодически.

1. Применение композиции, по существу, состоящей из транс-кломифена или его фармацевтически приемлемой соли, для применения при получении лекарственного средства, которое вводится пациенту мужчине один раз каждые 3-30 сут для лечения гипогонадизма, липодистрофии, доброкачественной гипертрофии простаты или рака простаты.

2. Применение по п.1, в котором транс-кломифен присутствует в композиции в количестве примерно от 5 до примерно 100 мг.

3. Применение по п.2, в котором транс-кломифен присутствует в композиции в количестве примерно от 12,5 до примерно 50 мг.

4. Применение по п.3, в котором транс-кломифен присутствует в композиции в количестве 12,5, 25 или 50 мг.

5. Применение по п.1, в котором лекарственное средство вводится в течение недели.

6. Применение по п.1, в котором лекарственное средство вводится в течение двух недель.

7. Применение по п.1, в котором лекарственное средство предназначено для лечения липодистрофии.

8. Применение по п.1, в котором лекарственное средство предназначено для лечения доброкачественной гипертрофии простаты.

9. Применение по п.1, в котором лекарственное средство предназначено для лечения рака простаты.

10. Применение по п.1, в котором лекарственное средство предназначено для лечения нарушения, связанного с мужским гипогонадизмом.

11. Применение по п.1, в котором нарушением является снижение мышечной массы.

12. Применение по п.1, в котором нарушением является ограничение физических возможностей организма.

13. Применение по п.1, в котором нарушением является снижение плотности костей.

14. Применение по п.1, в котором нарушением является снижение полового влечения.

15. Применение по п.1, в котором нарушением является снижение потенции.

16. Применение по п.1, в котором нарушением является редукция доброкачественной гиперплазии простаты.

17. Применение по п.1, в котором нарушением является бесплодие.

18. Применение композиции, по существу, состоящей из транс-кломифена или его фармацевтически приемлемой соли, для применения при получении лекарственного средства, которое вводится пациенту мужчине ежедневно на протяжении интервала времени в две недели с последующим введением один раз каждые 3-30 сут для лечения гипогонадизма, липодистрофии, доброкачественной гипертрофии простаты или рака простаты.



 

Похожие патенты:
Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано при исследовании влияния наночастиц металлов на опухолевый рост. .
Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано в лечении больных с перстневидноклеточным раком желудка. .

Изобретение относится к биотехнологии. .
Изобретение относится к медицине, в частности к гематологии, и может быть использовано для лечения больных приобретенной апластической анемией. .

Изобретение относится к применению производных тетрагидробензо[4,5]тиофен[2,3-d]пиримидинонов, в том числе и группы ранее неизвестных соединений, соответствующих общей формуле (I), для приготовления лекарственного средства для лечения и/или предупреждения заболевания или нарушения, требующего ингибирования фермента, являющегося 17 -гидроксистероид-дегидрогеназой (17 -HSD), наиболее предпочтительно - требующего ингибирования фермента 17 -HSD типа 1, 17 -HSD типа 2 или 17 -HSD типа 3.

Изобретение относится к новым пиразол[3,4-d]пиримидинам формулы (I), которые обладают способностью ингибировать активность циклин-зависимых киназ, наиболее предпочтительно, циклин-зависимой киназы 1 (Cdk1), циклин-зависимой киназы 2 (Cdk2) и циклин-зависимой киназы 4 (Cdk4).

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I) в форме (R) или (S)-изомеров, индивидуально или в смеси, а также к их физиологически приемлемым солям и гидратам, обладающим свойствами антагониста рецептора витронектина.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно к созданию средства для уменьшения поглощения жира из пищи, содержащего пектин или его соли, ингибитор желудочно-кишечной липазы, вспомогательные компоненты.

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I): где: Х означает -СН2-, -СН 2СН2-; R1 означает Н; R2 и R3 означают Н; или один из них означает Н, а другой - разветвленный или неразветвленный С1-6алкил, С 3-6циклоалкил или фенил; где указанный C1- 6 алкил возможно замещен одним ОН, NH2, С3-6 циклоалкилом, фенилом; где любой фенил возможно замещен одним или двумя заместителями, выбранными из галогена или C1-6 алкила; R4 означает Н; R5 означает Н, галоген, С1-6алкил; или его фармацевтически приемлемая соль.

Изобретение относится к новой полиморфной форме В-52-кристаллической гемикальциевой соли аторвастатина [гемикальциевая соль ( R, R)-2-(4-фторфенил)- , -дигидрокси-5-(1-метилэтил)-3-фенил-4-{(фениламино)карбонил}-1Н-пиррол-1-гептановой кислоты] и ее сольватам, имеющим дифрактограмму рентгеновских лучей, по существу идентичную представленной на Фиг.1, с характеристиками, приведенными в п.1 формулы.

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I): где: Х означает СН2-, -СН 2СН2-; Y означает -СН2- или О; Y 1 означает -СН2- или О; где по меньшей мере один из Y и Y1 означает -CH2-; R1 означает H; R2 и R3 независимо представляют собой водород; или один из них означает Н, а другой означает разветвленный или неразветвленный С1-6алкил; где указанный C1-6алкил возможно замещен одним амино, N-(С1-6 алкил)амино, N,N-(С1-6алкил)2амино, С 3-6циклоалкилом, фенилом; где любой фенил возможно замещен одним CN; R4 означает Н; R5 означает галогено; или его фармацевтически приемлемая соль.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно к созданию фармацевтической композиции для регулирования сахара и жира в крови, к способу получения фармацевтической композиции, к ее применению.

Изобретение относится к соединениям формулы (I) и к их фармацевтически приемлемым солям, где заместители R 1-R4 имеют значения, определенные в п.1 формулы изобретения. .
Изобретение относится к области фармацевтической промышленности и касается твердой лекарственной формы аторвастатина кальция. .

Изобретение относится к соединениям формулы I: и их фармацевтически приемлемым солям, в которой R1-R4 имеют значения, указанные в пункте 1 формулы изобретения. .
Изобретение относится к медицине, а именно к гематологии, кардиологии и эндокринологии, и может быть использовано для коррекции уровня микровезикул в крови у больных артериальной гипертонией с дислипидемией и сахарным диабетом II типа.
Изобретение относится к медицине, а именно к оперативному акушерству, и может быть использовано для профилактики эндометрита после кесарева сечения. .

Режимы дозирования транс-кломифена

Наверх