Способ применения адапалена при поддерживающей терапии угревой сыпи

Группа изобретений относится к медицине и может быть использована при лечении угрей обыкновенных. Предложен способ лечения, предупреждения рецидива и поддерживающей терапии путем регулярного нанесения на кожу терапевтически эффективного количества дерматологической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество адапалена без введения антибактериального средства пациенту. При этом композицию наносят пациенту в течение, по меньшей мере, 16 недель. Изобретение содержит и способ лечения путем перорального введения антибактериальных средств с одновременным нанесением указанной композиции с адапаленом в течение, по меньшей мере, 12 недель с последующим нанесением данной композиции в течение, по меньшей мере, 16 недель. Также предложено применение адапалена для изготовления дерматологической композиции. Изобретение позволяет предотвратить или уменьшить тяжесть рецидивирования угрей обыкновенных на срок более четырех месяцев. 6 н. и 18 з.п. ф-лы, 1 табл., 5 ил.

 

Предпосылки изобретения

Область изобретения

Это изобретение относится к способу лечения обыкновенных угрей в качестве поддерживающей терапии, для предупреждения повторения угревой сыпи или уменьшения тяжести повторения угревой сыпи.

Описание предшествующего уровня техники

Обыкновенные угри представляют собой исключительно распространенное, повторяющееся заболевание, вовлекающее в себя множество этиологических факторов, включая гиперкератоз, гиперплазию сальных желез с себореей, пролиферацию P. acnes и воспаление (См., например, Thiboutot D. J Invest Dermatol. 2004; 123:1-12; Pawin H et al. Eur J Dermatol. 2004; 14(1):4-12; и Leyden JJ, J Am Acad Dermatol. 2003; 49(3 suppl):S200-S210).

Лечение угревой сыпи может быть комплексным, часто требующим агрессивной комбинированной терапии и длительной лечебной стратегии (См., например, Thiboutot D. Arch Family Med 2000; 9:179-187; Gollnick H et al., J Am Acad Dermatol. 2003; 49(1 suppl):S1-S37). В недавнем клиническом исследовании, изучающем эффективность и безопасность адапалена при использовании одновременно с пероральным доксициклином у субъектов с тяжелой угревой сыпью, показали, что сочетание адапален-доксициклин превосходило монотерапию антибиотиком, подтверждая результаты предыдущих исследований сочетания адапален-антибиотик (См. Thiboutot D. et al. Combination therapy with adapalene gel 0,1% and doxycycline for severe acne vulgaris: a multicenter, investigator-blind, randomized, controlled study. Submitted; Wolf JE Jr et al. J Am Acad Dermatol. 2003; 49(3 suppl):S211-S217; Cunliffe WJ et al, J Am Acad Dermatol. 2003; 49(3 suppl):S218-S226). Поддерживающая терапия необходима многим больным угревой сыпью, так как было показано, что очаги поражения угревой сыпью возвращаются после прекращения успешного режима лечения (См. Gollnick H et al. J Am Acad Dermatol. 2003; 49(1 suppl):S1-S37; Thielitz A et al. Br J Dermatol. 2001; 145:19-27). Несмотря на многообразие препаратов, пригодных для лечения имеющейся острой угревой сыпи, существуют несколько хорошо контролируемых исследований, обеспечивающих свидетельство профилактической эффективности.

Эффективная поддерживающая терапия должна предупреждать повторение угревой сыпи, нацеливаясь на ранние стадии образования угревой сыпи и предшественника зрелых форм очагов поражений угревой сыпью, микроугревую сыпь (См. Gollnick H et al. J Am Acad Dermatol. 2003; 49(1 suppl):S1-S37; WoIf JE. SKINmed. 2004; 3:23-26). В настоящее время большинство эффективных комедолитических веществ представляет собой пероральный изотретиноин и местные ретиноиды (См. Cunliffe WJ et al. Br J Dermatol. 2000; 142:1084-1091). Пероральный изотретиноин является неприемлемым выбором для длительной терапии вследствие возможной токсичности и тератогенности. Местные антиугревые препараты, такие как ретиноиды, могут быть связаны с повышенным раздражением кожи, поэтому тщательное рассмотрение должно быть уделено переносимости возможной поддерживающей терапии. Кожные побочные действия могут уменьшать вероятность соблюдения лечения, в частности при лечении бессимптомных состояний (См. Koo J, SKINmed. 2003; 2:229-33; и Haider A et al. JAMA. 2004; 292:726-735).

В недавно опубликованных стандартах рекомендуют местные ретиноиды с или без пероксида бензоила для поддержания после первичного комбинированного лечения с антибактериальным препаратом (См. Gollnick H et al. J Am Acad Dermatol. 2003; 49 (1 suppl):S1-S37). Адапален показал более подходящий профиль переносимости, чем другие местные ретиноиды, применяемые в качестве монотерапии (См. Dosik JS et al. Cumulative Irritation Potential of adapalene cream and gel, 0,1% compared to tazarotene cream, 0,05% and 0,1%. Cutis. In press; Dosik JS et al. Cumulative irritation potential of adapalene cream and gel, 0,1% compared to tretinoin micro, 0,04% and tretinoin micro 0,1%. Cutis. In press; Greenspan A et al. Cutis. 2003; 72:76-81; Haider A et al. JAMA. 2004; 292:726-735; Dunlap FE et al. Br J Dermatol. 1998; 139:17-22; Caron D et al. J Am Acad Dermatol. 1997; 36:S110-S112; Egan N et al. Cutis. 2001; 68(suppl 4):20-24; Brand B et al. J Am Acad Dermatol. 2003 Sep; 49(3 Suppl):S227-S232; Caron D et al. J Am Acad Dermatol.1997; 36:S113-S115).

Сообщают, что в дополнение к эффективности адапален удовлетворяет трем важным требованиям поддерживающей терапии, которые представляют собой приведение к норме измененных признаков фолликулярной кератинизации и минимизацию новых образований очагов поражения угревой сыпью; более благоприятный профиль кожного раздражения и удобство в использовании.

Неожиданно было показано, что адапален в качестве поддерживающей терапии эффективен для предупреждения повторения угревой сыпи или уменьшения серьезности повторения угревой сыпи, в частности, у пациентов, у которых связанное с обыкновенными угрями клиническое состояние было облегчено. В действительности специалист в данной области не может предугадать, будет ли продолженное лечение адапаленом в качестве поддерживающей терапии замедлять естественное повторение очагов поражения угревой сыпью, и длительного эффекта можно достичь, спустя 4 месяца; в частности, у пациента, у которого связанное с обыкновенными угрями клиническое состояние было облегчено.

Краткое описание изобретения

Настоящее изобретение относится к эффективному способу лечения обыкновенных угрей на долгосрочной основе для предупреждения повторения угревой сыпи или для контроля повторения угревой сыпи. Настоящее изобретение относится к поддерживающей терапии обыкновенных угрей. Под поддерживающей терапией подразумевается: постоянное лечение, длительное лечение, профилактическое лечение. Назначением поддерживающей терапии является уменьшение рецидива, уменьшение тяжести рецидива, уменьшение тяжести высыпания угревой сыпи.

Как правило, настоящее изобретение относится к способу предупреждения обыкновенных угрей у пациента, который включает, во-первых, применение адапалена и антибактериального средства, такого как антибиотик, по крайней мере, в течение 12 недель; и затем применение уменьшающего угревую сыпь компонента адапалена без антибактериального средства, такого как антибиотик.

Обыкновенные угри можно также предварительно облегчить любыми уже известными в данной области способами. Настоящее изобретение относится к способу предупреждения повторения появления обыкновенных угрей у пациента, у которого клиническое состояние, связанное с обыкновенными угрями, частично облегчено. Этот способ включает нанесение на кожу пациента композиции для местного применения, содержащей терапевтически эффективное количество адапалена без антибактериального средства, такого как антибиотик.

Применительно к настоящему изобретению термин обыкновенная угревая сыпь также включает обыкновенную угревую сыпь, комедоны, полиморфную угревую сыпь, узелково-кистозную угревую сыпь, фолликулярный дерматит, вторичную угревую сыпь, такую как солнечная, связанную с лекарствами или профессиональную угревую сыпь.

В частности, настоящее изобретение относится к способу поддерживающей терапии, который включает регулярное нанесение пациенту при необходимости на кожу терапевтически эффективного количества дерматологической композиции в форме водного геля, крема или лосьона, указанная композиция содержит терапевтически эффективное количество адапалена без антибактериального средства, такого как антибиотик.

Также в настоящем изобретении представлен способ лечения пациента, который ранее лечился от угревой сыпи, регулярным нанесением на область поврежденной кожи терапевтически эффективного количества дерматологической композиции в форме водного геля, крема или лосьона, указанной композиции, содержащей терапевтически эффективное количество адапалена без применения антибактериального средства, такого как антибиотик, пациентам.

Указанную дерматологическую композицию можно применять каждый день, в частности, ее можно применять ежедневно или через день. Указанную дерматологическую композицию лучше применять в течение, по меньшей мере, 16 недель.

Указанный дерматологический препарат может содержать от 0,001 до 2% адапалена по массе, предпочтительно 0,1% или 0,3% адапалена по массе.

Адапален известен как 6-[3-(1-адамантил)-4-метоксифенил]-2-нафтойная кислота, и способ получения адапалена хорошо известен (см. EP 0199636).

В конкретном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу предупреждения обыкновенных угрей или лечения пациентов, страдающих от обыкновенных угрей, который включает, во-первых, пероральное введение пациентам эффективного количества антибактериального средства, такого как антибиотик, и местное нанесение в течение, по меньшей мере, 12 недель на область поврежденной кожи больного терапевтически эффективного количества первой дерматологической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество адапалена; и после этого регулярное нанесение на область поврежденной кожи терапевтически эффективного количества второй дерматологической композиции в форме водного геля, лосьона или крема состава, содержащего терапевтически эффективное количество адапалена без применения антибиотика пациентом.

Предпочтительно, антибиотик перорально применяют каждый день, и первый препарат применяют ежедневно в течение периода использования препарата. Кроме того, первый препарат предпочтительно применять в течение, по меньшей мере, 12 недель. Антибактериальное средство, которое можно применять в сочетании с адапаленом, может быть антибиотиком, таким как доксициклин, клиндамицин, эритомицин, тетрациклин, миноциклин, триметроприм, котримоксазол, лимециклин или пероксид бензоила.

Второй препарат, содержащий адапален без антибиотика, предпочтительно применять ежедневно или через день. Кроме того, предпочтительно, чтобы второй препарат применяли, по меньшей мере, 16 недель. Предпочтительно, второй препарат содержит от 0,001 до 2% адапалена по массе, наиболее предпочтительно 0,1% или 0,3% адапалена по массе.

Также настоящее изобретение относится к способу предупреждения повторения появления обыкновенных угрей у пациента, у которого связанное с обыкновенными угрями клиническое состояние было облегчено, который включает нанесение на кожу указанного пациента местной композиции, содержащей терапевтически эффективное количество адапалена без введения антибактериального средства.

Местную композицию можно применять ежедневно или через день. Предпочтительно, местную композицию применяют в течение, по меньшей мере, 16 недель.

Кроме того, предпочтительно, чтобы местная композиция содержала от 0,001 до 2% адапалена по массе, предпочтительно 0,1% или 0,3% адапалена по массе.

Другой вариант осуществления изобретения представляет собой применение адапалена для получения дерматологической композиции для лечения или предупреждения повторения и/или рецидива, и/или возврата обыкновенных угрей. Следует понимать, что указанная композиция не содержит никакого антибактериального средства или применяется без введения антибактериального средства.

В альтернативном варианте осуществления указанную композицию применяют непосредственно после лечения, включающего в себя пероральное введение антибактериального средства и местное применение адапалена. Дерматологическую композицию можно применять ежедневно или через день. Предпочтительно, указанную композицию применяют в течение, по меньшей мере, 16 недель.

Предпочтительно, дерматологическая композиция представляет собой гель адапалена 0,1% (Galderma Laboratories, LP, Ft. Worth, TX), который содержит 0,1% адапалена (1 мг) в носителе, состоящем из карбомера 940, динатрия эдитата, метилпарабена, полоксамера 182, пропиленгликоля, очищенной воды и гидроксида натрия; или водного геля следующего состава:

Адапален 3 мг

Карбомер 940 (BF Goodrich Carbapol 980) 11 мг

Динатрия эдитат 1 мг

Метилпарабен 2 мг

Полоксамер 124 2 мг

Пропиленгликоль 40 мг

Гидроксид натрия: количество, необходимое для получения pH 5,0 ±0,3

Очищенная вода сколько потребуется до 1 г.

Композиция также может быть представлена кремом следующего состава:

Адапален 3 мг

Карбомер 934 (BF Goodrich Carbopol 974) 4,5 мг

Динатрия эдитат 1 мг

PEG 20 метилглюкозосесквистеарат 35 мг

Метилглюкозосесквистеарат 35 мг

Глицерин 30 мг

Метилпарабен 2 мг

Циклометикон 130 мг

Пергидросквален 60 мг

Феноксиэтанол 5 мг

Пропилпарабен 1 мг

Гидроксид натрия количество, необходимое для получения pH 6,5 ±0,3

Очищенная вода сколько потребуется до 1 г.

Или лосьон следующего состава:

Адапален 3 мг

PEG 400 700 мг

Этанол сколько потребуется до 1 г.

Конечно, специалисту в данной области следует соблюдать осторожность, приспосабливая количество адапалена соответственно желательным количественным соотношениям, а также выбрать дополнительные соединения для добавления к этим композициям таким образом, чтобы эффективные свойства, по сути приобщенные к настоящему изобретению, не оказывали отрицательного влияния или оказывали его несущественно.

Различные признаки новизны, которые характеризуют изобретение, указаны подробно в формуле изобретения, включенной в описание и составляющей часть описания изобретения. Для лучшего понимания изобретения, его преимуществ и конкретных целей, достигнутых при его применении, следует сделать ссылку на чертежи и описание, в которых объяснены и описаны предпочтительные варианты осуществления изобретения.

Краткое описание чертежей

На фиг.1 представлена схематичная блок-схема распределения пациентов, которые ранее получали адапален-доксициклин комбинированную терапию и которые после этого получали или адапален, или носитель один раз в день в течение 16 недель.

На фиг.2 представлено графическое обобщение коэффициентов поддержания для количества суммарных, воспалительных и невоспалительных очагов поражений в конце 16-недельного периода для пациентов, использующих гель адапалена 0,1%, по сравнению с пациентами, использующими гель носителя.

На фиг.3 представлено графическое обобщение средних значений очагов поражений пациентов, использующих гель адапалена 0,1%, по сравнению с пациентами, использующими гель носителя на 4, 8, 12, 16 неделе и в конечной точке. На фиг.3(a) показано количество суммарных очагов поражений, на фиг.3(b) показано количество воспалительных очагов поражений и на фиг.3(c) показано количество невоспалительных очагов поражений.

На фиг.4 показана переносимость лечения пациентами. На различных чертежах показаны эффекты адапалена против геля носителя на средние показатели для параметров переносимости кожи: (a) покраснение кожи, (b) слущивание, (c) сухость и (d) жжение/ожоги на 4, 8, 12 и 16 неделе, а также неблагоприятный показатель в течение исследования. Параметры переносимости кожи оценивали в соответствии со следующей шкалой баллов: никакая=0, легкая=l, умеренная=2 и тяжелая=3. Чертежи включают средние показатели в каждом последующем посещении и неблагоприятный показатель (неблагоприятное наблюдение, записанное для индивидуума в течение последующего периода).

На фиг.5 подведены итоги ответов, полученных в ходе опроса пациентов, относительно их лечения.

Подробное описание предпочтительных в настоящее время вариантов осуществления

Настоящее изобретение относится к поддерживающему лечению обыкновенных угрей первичным лечением комбинированной адапален-доксициклин терапией, за которой следует применение геля адапалена 0,1%. Следующие подробности исследования отчетливо демонстрируют клиническое преимущество непрерывного лечения гелем адапалена 0,1% в качестве поддерживающей терапии угревой сыпи.

Всего 253 субъекта, которые ранее получали адапален-доксициклин комбинированную терапию, после этого получали либо адапален, либо носитель один раз в день в течение 16 недель. Эффективность и критерии безопасности включали коэффициент поддержания (поддержание, по меньшей мере, 50% улучшения от предыдущего исследования), количества очагов поражений, кожную переносимость и побочные реакции. Поддерживающая терапия адапаленом приводит к значительно лучшим коэффициентам поддержания (при общем поражении: 75% против 54%; P < 0,001) и значительно более низкие количества очагов поражений (суммарные [P = 0,005], воспалительные [P = 0,01] и невоспалительные [P = 0,02]) по сравнению с носителем. В этом исследовании адапален был безопасным и хорошо переносился.

Пример 1

Цель и объекты исследования

Эффективность и безопасность геля адапалена 0,1% (Galderma Laboratories, LP, Ft. Worth, TX) в качестве поддерживающей терапии сравнивались с гелем носителя в выбранном случайным образом, многофокусном, контролируемом носителем, слепом исследовании параллельных групп, проведенном в 34 центрах Соединенных Штатов между 13 ноября 2003 года и 25 мая 2004 года. Это исследование имело целью определить высокую пороговую величину для достижения успеха. Были зарегистрированы мужские и женские субъекты с угревой сыпью, от 12 до 30 лет, которые показали, по меньшей мере, умеренное улучшение от исходного (показатель ≤3 по шкале, изменяющийся от 0 [чистый] до 6 [неблагоприятный]) после лечения либо с адапаленом плюс доксициклин, либо с доксициклином плюс гель носителя в предыдущем 12-недельном исследовании (Thiboutot D et al. Combination therapy with adapalene gel 0,1% and doxycycline for severe acne vulgaris: a multicenter, investigator-blind, randomized, controlled study. AAD Feb.2005). Эти субъекты были повторно выбраны случайным образом последовательно в соотношении 1:1 для получения геля адапалена 0,1% или геля носителя адапалена один раз в день вечером дополнительно в течение 16 недель. Субъекты были разделены назначением лечения, полученного в предыдущем исследовании, используя интерактивную систему голосового ответа. Выбранный случайным образом режим был слепым для принимавших участие в клиническом осуществлении исследования. Достоверность слепого метода обеспечивалась способом упаковки местного препарата в идентичные тюбики и необходимостью участия третьей стороны помимо исследователя/эксперта для распределения лекарства.

Критерий исключения препятствовал внесению в список субъектов с угревой сыпью, нуждающихся в терапии изотретиноином, или с другими дерматологическими состояниями, нуждающихся в лечении с вмешательством. Женщин исключали, если они были беременными, кормили грудью или планировали забеременеть, а также люди с волосами на лице, которые вероятно могли препятствовать оценкам. Субъектов ежедневно обеспечивали Cetaphil^® ежедневным средством для лица SPF 15 (Galderma Laboratories, LP., Ft Worth, TX) для использования в качестве симптоматического облегчения сухости кожи и раздражения.

Оценки этого исследования происходили в исходной точке и на 4, 8, 12 и 16 неделях. Заключительное посещение предыдущего 12-недельного комбинированного исследования служит в качестве исходного посещения для этого 16-недельного поддерживающего исследования.

Параметры эффективности и безопасности

Параметр первичной эффективности представляет собой коэффициент неудач на 16 неделе, определенный как процент субъектов, неспособных поддерживать 50% улучшение количества суммарных очагов поражений от исследования предыдущей 12-недельной комбинированной терапии (например, считалось, что субъект, входящий в поддерживающую стадию после потери 40 очагов поражений в комбинированном исследовании, потерпел неудачу, если количество очагов поражений в конце поддерживающего исследования было увеличено более чем на 20 очагов поражений). Данные этой оценки представлены графически в качестве коэффициента поддержания, которое представляет собой не что иное, как 100% минус коэффициент неудач. Параметры вторичной эффективности включали в себя количества очагов поражений (суммарных, воспалительных и невоспалительных), коэффициенты неудач для воспалительных и невоспалительных очагов поражений, а также общую тяжесть и общее улучшение заболевания. В прошлое посещение удовлетворение пациентов было оценено с помощью освидетельствования из 5 вопросов.

Безопасность и переносимость были оценены путем оценок местной переносимости кожи лица и неблагоприятных реакций. В каждое посещение исследователь оценивал покраснение, слущивание, сухость и жжение/ожог по шкале, варьирующей от 0 (никакой) до 3 (тяжелый). Были зафиксированы средние показатели в каждое последующее посещение и неблагоприятный показатель (неблагоприятное наблюдение, зафиксированное у субъекта в течение последующего периода). Также в каждое посещение оценивали неблагоприятные реакции.

Статистический анализ

Анализы всех данных осуществлялись в соответствии с установленным заранее планом анализа. Объем выборки 113 субъектов на группу считался необходимым для определения статистически значимого различия в коэффициенте неудач между группами, проходившими лечение, основанном на использовании 2-стороннего критерия c α = 0,5 и мощностью 90%; условием 15% различия эффективности между 2 группами; и индексом выбывших из исследования 10%.

Были проанализированы три исследуемых популяции. Популяционная безопасность была определена как общее число пациентов, выбранных случайным образом и, по меньшей мере, однажды лечившихся. Популяция в зависимости от назначенного лечения (ITT) включала в себя всех выбранных случайным образом субъектов, которым отпускали исследуемое лекарство. Популяция на основании протокола (PP) включала в себя всех выбранных случайным образом субъектов без каких-либо значительных отклонений от протокола.

Целью этого исследования было показать лучшую эффективность поддерживающей терапии с гелем адапалена по сравнению с гелем носителя. Анализы эффективности осуществляли на данных 16 недели для ITT популяции и PP популяции. Способ перенесения данных последнего наблюдения (LOCF) был использован для недостающих данных для анализа ITT популяции (количества очагов поражения). Кроме того, для всех субъектов с недостающими данными на 16 неделе были рассмотрены неудачи для анализа коэффициента неудач (неблагоприятный случай). Был исследован возраст в исходной точке с использованием модели дисперсионного анализа (ANOVA) с лечением, выравниванием и их взаимодействием как факторов. Все остальные параметры были проанализированы путем использования критерия Cochran-Mantel-Haenzsel (CMH), с учетом "центра анализа" и предыдущего лечения как для ITT, так и для PP популяций. Все тесты были 2-сторонними и использовали 0,05 уровень определения значимости. Никаких поправок на кратность не было сделано.

Результаты

Распределение субъектов и исходные показатели

Совокупность из 253 субъектов была записана в это исследование, и были повторно выбраны случайным образом для получения или геля адапалена 0,1% (126 субъектов), или геля носителя (127 субъектов; фиг.1). Распределение субъектов было аналогичным между двумя лечебными группами. По протоколу популяция состояла из совокупности 215 субъектов (85%) и 219 субъектов (87%), завершивших исследование. Коэффициенты прерывания были выше у группы носителя (15,8%) по сравнению с группой адапалена (11,1%). Самой распространенной причиной для прерывания в обеих группах было желание субъектов (6,4% и 7,9% для групп адапалена и носителя, соответственно).

Исходные показатели субъектов ITT популяции обобщены в таблице. Было проведено сравнение демографических показателей и исходных дерматологических показателей между 2 лечебными группами.

Оценка эффективности

Коэффициенты поддержания для количеств суммарных, воспалительных и невоспалительных очагов поражений в конечной точке (16 неделя, ITT популяция, неблагоприятный вариант) показаны на фиг.2. Эти коэффициенты отражают процент поддержания субъектов, по меньшей мере, 50% улучшения от предыдущего комбинированного исследования; недостающие данные были обработаны как неудачи. Непрерывное лечение гелем адапалена 0,1% приводит к значительно лучшим коэффициентам поддержания в количествах суммарных (75% против 54%; P < 0,001), воспалительных (74% против 57%; P = 0,003) и невоспалительных (71% против 55%; P = 0,007) очагов поражений по сравнению с лечением носителем (фиг.2).

Значительно более низкие количества суммарных (P = 0,005), воспалительных (P = 0,01) и невоспалительных (P = 0,02) очагов поражений наблюдались для субъектов, получающих поддерживающую терапию гелем адапалена 0,1% по сравнению с носителем в конечной точке исследования (16 неделя, ITT, LOCF; фиг.3). В течение исследования количества очагов поражения для группы носителя постепенно увеличивались от исходных значений, в то время как количества очагов поражений для группы адапалена оставались постоянными или уменьшались. Численное различие в количествах суммарных очагов поражений между группами адапалена и носителя проявляется, начиная уже с 4 недели, с наблюдаемыми на 16 неделе статистически значимыми различиями (P = 0,001; фиг.3). Аналогичные тенденции наблюдались для количеств воспалительных (16 неделя, P = 0,004) и невоспалительных (16 неделя, P = 0,009) очагов поражений.

Анализируя в полном объеме оценку общей тяжести, значимое различие в распределении показателей тяжести, благоприятствующих группе адапалена, наблюдалось между 2 лечебными группами (P = 0,005), с большим количеством субъектов "чистых" или "почти чистых" в группе адапалена по сравнению с группой носителя (27% против 16%).

Подобные результаты эффективности наблюдались в анализе PP популяции.

Оценка безопасности

Показатели тяжести для покраснения кожи, слущивания, сухости и жжения/ожога обобщены графически на фиг.4. Как и предполагалось, местная переносимость кожи в исследуемом лечении была прекрасной для обеих групп. Средние показатели переносимости для покраснения кожи, слущивания, сухости и жжения/ожога были менее чем 1 (умеренный) для всех исследованных посещений. Неблагоприятные показатели в любое время в течение исследования для этих параметров переносимости были в целом меньше чем 1 (умеренный) в такой же степени. Подавляющее большинство субъектов в обеих группах испытали умеренное или никакого раздражения.

Число субъектов, испытывающих неблагоприятные реакции, было сходным в обеих группах лечения, 25% и 23% сообщенные для групп адапалена и носителя соответственно. В течение исследования, связанные с лечением неблагоприятные реакции возникали у 3 (2,4%) субъектов в группе адапалена и 1 (0,8%) у субъектов в группе носителя. Самая распространенная связанная с лечением неблагоприятная реакция представляла собой зуд (2 субъекта, вероятно связанных). У одного субъекта наблюдали тяжелую неблагоприятную реакцию, которая вероятно не связана с исследуемым лечением (попытка самоубийства у субъекта с депрессией в анамнезе). Не было никаких неблагоприятных реакций, которые приводили к прекращению исследования, и все связанные с лечением неблагоприятные реакции были умеренными по тяжести.

Тематический обзор

Результаты освидетельствования из 5 вопросов проиллюстрированы на фиг.5. Подавляющее большинство субъектов в обеих лечебных группах не было обеспокоено неблагоприятными реакциями (90% адапален, 90% носитель; P = 0,94). Больше субъектов в группе адапалена чувствовали себя лучше после исследования по сравнению с субъектами в группе носителя, хотя это различие не доходило до статистической значимости (73% против 66%; P = 0,41). Значительно больше субъектов в группе адапалена, чем в группе носителя, были "очень удовлетворены" или "удовлетворены" эффективностью лечения (75% против 58%; P = 0,003) и полным поддерживающим лечением (76% против 65%; P = 0,01). Аналогично, когда субъектов спрашивали, как они относились к полной схеме лечения, начиная с комбинированной терапии, значительно более высокий процент субъектов, получающих поддерживающую терапию адапаленом, были "очень удовлетворены" или "удовлетворены" по сравнению с субъектами, принимающими носитель (84% против 73%; P = 0,02).

Обсуждение

В свете затяжного характера угревой сыпи поддерживающую терапию считают крайне важной для подавления развития предклинической микроугревой сыпи и вследствие этого предупреждения повторения болезни (Gollnick H et al. J Am Acad Dermatol. 2003; 49(1 suppl):S1-S37. Wolf JE, SKINmed. 2004; 3:23-26). Очень немногие хорошо контролируемые исследования, оценивающие клинические преимущества поддерживающей терапии, пригодны для определения основанного на доказательствах выбора способов лечения для долговременного управления этим заболеванием. Прилагая усилия для добавления к нашему текущему пониманию вариантов возможной поддерживающей терапии, в этом 16-недельном исследовании оценивали гель адапалена 0,1% в качестве поддерживающей терапии у субъектов, которые показали, по меньшей мере, умеренное улучшение тяжести их угревой сыпи в предыдущем 12-недельном исследовании адапален-доксициклин комбинированной терапии. Цель этого исследования - определить высокий порог для достижения успеха, используя параллельную контрольную группу, LOCF/неблагоприятный случай статистический способ и повторно выбранных случайным образом субъектов после предыдущего 12-недельного исследования.

В общем, в результатах этого исследования показано важное клиническое преимущество продолжающегося использования адапалена в качестве поддерживающей терапии угревой сыпи, и подчеркнута важность строгого соблюдения лечения для успеха длительной поддерживающей терапии. Адапален обеспечивает значительно лучшие результаты по сравнению с гелем носителя для всех оценок эффективности, включающих в себя количество суммарных (P = 0,005), воспалительных (P = 0,01) и невоспалительных очагов поражения (P = 0,02), а также коэффициент поддержания (суммарный очаг поражений: P < 0,001). Аналогично значительные преимущества адапалена наблюдались для общей оценки тяжести (P = 0,005) и общей оценки улучшения (P = 0,01). Интересно, статистически значительное различие между адапаленом и носителем впервые наблюдали на 4 месяце, хотя численные различия наблюдали уже на 4 неделе. Это наблюдение может отражать естественный цикл жизни комедона, постепенно перерождающегося обратно в видимую угревую сыпь через несколько месяцев в отсутствие терапии. Кроме того, комбинированная терапия с местным ретиноидом и антибиотиком из предыдущего исследования может обеспечивать постоянный эффект после прекращения терапии (Thielitz A et al. Br J Dermatol. 2001; 145:19-27. Thiboutot D, et al. Combination therapy with adapalene gel 0,1% and doxycycline for severe acne vulgaris: a multicenter, investigator-blind, randomized, controlled study), которая должна задерживать естественное повторение очагов поражения угревой сыпью. Тенденция различий отклонения количества очагов поражения между группами адапалена и носителя показывает, что продолжительной эффективности можно достичь через 4 месяца; однако для подтверждения наблюдения были необходимы дополнительные исследования большой длительности.

Как и следовало ожидать из предыдущих исследований, адапален был безопасным и хорошо переносился. Только 3 (2,4%) субъекта, принимающих адапален, испытывали связанные с лечением неблагоприятные реакции, и средний неблагоприятный показатель для каждого из параметров местной переносимости кожи был никаким или умеренным для подавляющего большинства субъектов группы адапалена. Кроме того, результаты опроса удовлетворенности субъектов подтверждают врачебные оценки, так как субъекты указывают, что побочные эффекты не беспокоят их, и, в основном, они значительно больше удовлетворены поддерживающей терапией адапаленом (P = 01).

Это первое строго научное контролируемое исследование, оценивающее местный ретиноид в качестве поддерживающего лечения угревой сыпи. Даже если нет никакой литературы, документирующей другой местный ретиноид, поддерживающие исследования пригодны для сравнений, результаты находятся в соответствии с известными комедолитическими свойствами, а также хорошо задокументированным профилем безопасности адапалена (Haider A et al. JAMA. 2004; 292:726-735. Cunliffe WJ et al. Br J Dermatol. 1998; 139:48-56. Waugh J et al. Drugs. 2004; 64:1465-1478). В дополнение к эффективности адапален удовлетворяет 3 важным требованиям поддерживающей терапии (Wolf JE SKINmed. 2004; 3:23-26). Во-первых, местные ретиноиды направляют образование угревой сыпи, нормализуя измененный признак фолликулярной кератинизации и минимизируя образование новых очагов поражения угревой сыпи (Gollnick H et al. J Am Acad Dermatol. 2003; 49(1 suppl):S1-S37). Липофильность адапалена делает возможным проникновение непосредственно в область образования микроугрей, богатой липидами относящейся к волосу или сальной железе единицы (Shroot B et al. J Am Acad Dermatol. 1997; 36(2 suppl):S96-S103. Allec J et al. J Am Acad Dermatol. 1997; 36(2 suppl):S119-S125). Во-вторых, адапален рассматривается в качестве наилучшим образом переносимого местного ретиноида (Haider A et al. JAMA. 2004; 292:726-735), постоянно показывающий более благоприятный профиль раздражения кожи, чем другие местные ретиноиды, включающие в себя любой тазаротен (Dosik JS et al. Cumulative Irritation Potential of adapalene cream and gel, 0,1% compared to tazarotene cream, 0,05% and 0,1%. Cutis. In press. Greenspan A et al. Cutis. 2003; 72:76-81 and tretinoin formulations. Dosik JS et al. Cumulative irritation potential of adapalene cream and gel, 0,1% compared to tretinoin micro, 0,04% and tretinoin micro 0,1%. Cutis. In press. Greenspan A, et al. Cutis. 2003; 72:76-81. Dunlap FE et al. Br J Dermatol. 1998; 139:17-22. Caron D et al. J Am Acad Dermatol. 1997; 36:S110-S112. Egan N et al. Cutis. 2001; 68(suppl 4):20-24). Переносимость представляет собой существенную особенность для успешного поддерживающего режима, так как низкий потенциал раздражения кожи улучшает вероятность успеха строгого соблюдения лечения (Koo J. SKINmed. 2003; 2:229-33). Наконец, удобство также является решающим для обеспечения больным строгого соблюдения терапии. Гель адапалена может применяться один раз в день непосредственно после умывания и поэтому может быть легко совмещен с режимом дня пациента (Dunlap FE, et al. Br J Dermatol. 1998; 139(suppl 52):23-25).

Взятые вместе совокупные результаты этого поддерживающего исследования и предшествующего 12-недельного исследования адапален-доксициклин комбинированной терапии подтверждают рекомендации недавно опубликованных согласованных указаний для угревой сыпи (Gollnick H, et al. Management of acne. J Am Acad Dermatol. 2003; 49(1 suppl):S1-S37). В сообщении указывают, что эффективная стратегия для смягчения тяжести угревой сыпи нужна для использования комбинированной терапии в начале терапии и с местным ретиноидом, и с антибиотиком (пероральным или местным) прежде, чем произойдет приемлемое очищение. Затем терапию антибиотиком следует прекратить, чтобы уменьшить потенциальную возможность развития резистентности, а местный ретиноид продолжают применять для предупреждения повторения. В этих 2 исследованиях представлено наглядное изображение этой практической рекомендации после всего 7 месяцев.

Таким образом, в этом исследовании отчетливо показано клиническое преимущество непрерывного лечения гелем адапалена 0,1% в качестве поддерживающей терапии после комбинированной терапии с антибактериальным препаратом. Поэтому адапален также стоит использовать для длительного управления этим заболеванием, чтобы обеспечить пребывание в состоянии ремиссии очагов поражения угревой сыпью.

Следовательно, тогда как были показаны и описаны, и указаны фундаментальные новые признаки изобретения применительно к их предпочтительному варианту осуществления, станет понятно, что различные упущения и замены, и изменения в форме и деталях изображенных способов, и в их действии, могут проводиться специалистами в данной области без отклонения от сути изобретения. Например, определенно предполагают, что все сочетания таких элементов и/или этапов способа, которые выполняют значительно сходную функцию в значительно сходном направлении для достижения сходных результатов, находятся в рамках изобретения. Кроме того, следует признать, что структуры и/или элементы, и/или этапы способа, показанные и/или описанные в связи с какой-либо открытой формой или вариантом осуществления изобретения, могут быть объединены в какую-либо другую открытую или описанную, или предложенную форму, или вариант осуществления в качестве общего содержания проектного решения. Таким образом, мы не собираемся ограничиваться только тем, на что указывают рамки формулы изобретения, приложенной к документу.

Таблица Демографические данные и исходные показатели (ITT популяции)
Демографический параметр	Гель адапалена 0,1% (n=126)	Гель носителя (n=127)	P значенияа
Возраст (лет)	Среднее (SD) Интервал	18,1 (4,2) от 12 до 30	17,8 (3,9) от 12 до 30	0,61
Пол Мужской Женский	n(%) n(%)	65 (51,6) 61 (48,4)	73 (57,5) 54 (42,5)	0,34
Раса Европеец Негроид Азиат Латиноамериканец Другие	n(%) n(%) n(%) n(%) n(%)	74 (58,7) 17 (13,5) 6 (4,8) 29 (23) 0 (0,0)	76 (59,8) 14 (11,0) 3 (2,6) 32 (25,2) 2 (1,6)	0,56
Количества очагов поражений Суммарные Воспалительные Невоспалительные	Среднее(SD) Среднее(SD) Среднее(SD)	32,7 (23,1) 9,7 (7,2) 22,9 (19,7)	33,2 (22,9) 10,2 (8,3) 22,9 (19,0)	0,98 0,73 0,88
Оценка общей тяжести	Чистая Минимальная Легкая Умеренная Тяжелая Очень тяжелая	5 (4,0%) 24 (19,1%) 64 (50,8%) 33 (26,2%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)	2 (1,6%) 26 (20,5%) 61 (48%) 38 (29,9%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)	0,69

1. Способ проведения поддерживающей терапии угрей обыкновенных нуждающемуся в ней пациенту, включающий регулярное нанесение на кожу терапевтически эффективного количества дерматологической композиции в форме водного геля, крема или лосьона, указанную композицию, содержащую терапевтически эффективное количество адапалена без введения антибактериального средства наносят пациенту в течение, по меньшей мере, 16 нед.

2. Способ лечения пациента, которого ранее лечили от угрей обыкновенных любым способом, известным из предшествующего уровня техники, который включает регулярное нанесение на область поврежденной кожи терапевтически эффективного количества дерматологической композиции в форме водного геля, крема или лосьона, указанную композицию, содержащую терапевтически эффективное количество адапалена без введения антибактериального средства наносят пациенту в течение, по меньшей мере, 16 нед.

3. Способ по п.1 или 2, в котором указанную композицию наносят каждый день.

4. Способ по п.1 или 2, в котором указанную композицию наносят через день.

5. Способ по п.1 или 2, в котором указанная композиция содержит от 0,001 до 2% адапалена по массе.

6. Способ по п.1 или 2, в котором указанная композиция содержит 0,1% адапалена по массе.

7. Способ по п.1 или 2, в котором указанная композиция содержит 0,3% адапалена по массе.

8. Способ лечения пациента, пораженного обыкновенными угрями, который включает, во-первых, пероральное введение пациенту эффективного количества антибактериального средства и регулярное местное нанесение на область поврежденной кожи пациента терапевтически эффективного количества первой дерматологической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество адапалена в течение, по меньшей мере, 12 нед; и после этого регулярное нанесение на область поврежденной кожи терапевтически эффективного количества второй дерматологической композиции в форме водного геля, крема или лосьона, содержащей терапевтически эффективное количество адапалена без применения антимикробного средства в течение, по меньшей мере, 16 нед пациенту.

9. Способ по п.8, в котором пероральное антибактериальное средство и местный адапален применяют каждый день.

10. Способ по п.8, в котором антибактериальное средство выбирают из группы, состоящей из доксициклина, клиндамицина, эритомицина, тетрациклина, миноциклина, триметроприма, котримоксасола, лимециклина, пероксида бензоила.

11. Способ по п.8, в котором второй препарат применяют ежедневно или через день.

12. Способ по п.8, в котором второй препарат содержит от 0,001 до 2% адапалена по массе.

13. Способ по п.8, в котором второй препарат содержит 0,1% адапалена по массе.

14. Способ по п.8, в котором второй препарат содержит 0,3% адапалена по массе.

15. Способ предупреждения рецидива обыкновенных угрей у пациента, у которого связанное с обыкновенными угрями клиническое состояние было облегчено, который включает нанесение на кожу указанного пациента местной композиции, содержащей терапевтически эффективное количество адапалена без применения антибактериального средства.

16. Способ по п.15, в котором указанную местную композицию применяют ежедневно.

17. Способ по п.15, в котором указанную местную композицию применяют через день.

18. Способ по п.15, в котором указанную местную композицию наносят в течение, по меньшей мере, 16 нед.

19. Способ по п.15, в котором указанная местная композиция содержит от 0,001 до 2% адапалена по массе.

20. Способ по п.15, в котором указанная местная композиция содержит 0,1% адапалена по массе.

21. Способ по п.15, в котором указанная местная композиция содержит 0,3% адапалена по массе.

22. Применение адапалена для изготовления дерматологической композиции для лечения или предупреждения повторения, и/или рецидива, и/или возврата обыкновенных угрей, указанная композиция не содержит никакого антибактериального средства и ее наносят в течение, по меньшей мере, 16 нед.

23. Применение адапалена для изготовления дерматологической композиции по п.22, указанную композицию применяют непосредственно после лечения, включающего пероральное применение антибактериального средства и местное применение адапалена.

24. Применение адапалена для изготовления дерматологической композиции по п.23, где указанную композицию применяют ежедневно или через день.