Лекарственное средство, обладающее противовоспалительным и антибактериальным действием



 


Владельцы патента RU 2413527:

Учреждение Российской Академии Наук Институт общей и экспериментальной биологии Сибирского отделения РАН (RU)

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно к созданию средства, обладающего противовоспалительным и антибактериальным действием, представляющее собой сухой полиэкстракт, состоящий их сухих экстрактов следующего растительного сырья: ортосифона тычиночного (лист), толокнянки обыкновенной (листья), горца птичьего (трава), календулы лекарственной (цветки), солодки уральской (корень). Средство эффективно для лечения и профилактики простатита. 6 табл.

 

Изобретение относится к области фармации и касается получения лекарственного средства, обладающего противовоспалительным и антибактериальным действием.

В последние годы отмечается увеличение заболеваемости хроническим простатитом. Многообразие и тяжесть клинических проявлений заболевания, нерешенность многих вопросов его выявления, неудовлетворительные результаты лечения негативно влияют на такие показатели, как качество жизни, рождаемость, а также являются причиной разводов и нередко приводят к инвалидности в относительно молодом возрасте. Эти факторы придают хроническому простатиту все возрастающую медико-социальную значимость и требуют дальнейшего изучения и решения этой актуальной проблемы [15, 16].

Простатит - острое или хроническое воспаление предстательной железы. Это наиболее частое воспалительное заболевание половой сферы мужчин. Согласно статистическим данным заболеванием страдают от 25-40% мужчин (а по некоторым данным до 80%), как правило, в самом трудоспособном возрасте 25-40 лет, что имеет большое социальное значение [7].

В этиологии хронических простатитов могут играть разные факторы. В связи с этим их подразделяют на инфекционный простатит, вызванный бактериями, трихоманадами, вирусами, грибами, хламидиями, и неинфекционный (застойный) - вследствие нарушения микроциркуляции, аллергии [1, 6].

К числу факторов развития простатита также относится обусловленная застойными процессами в железе активность перекисного окисления липидов, являющаяся причиной мембрано-деструктивных процессов, и связанное с этим усиление тканевых изменений. При этом уменьшается резерв местных клеточных антиоксидантных возможностей, что еще больше усугубляет изменения, способствуя микробной контаминации предстательной железы [1].

В развитии неинфекционного простатита играют роль различные иммунные, гормональные и вегетативные нарушения. В связи с сочетанием нескольких инициирующих факторов простатит считают полиэтиологическим заболеванием [1].

Хронический простатит - заболевание с упорным и длительным течением, склонное к рецидивам и серьезным осложнениям. Течение простатита у каждого пациента сугубо индивидуальное и требует соответствующего терапевтического подхода [16].

Лечение простатита включает несколько этапов: этиологическое лечение - ликвидация возбудителя (антибиотикотерапия); патогенетическое лечение с учетом местных и общих факторов (восстановление микроциркуляции в простате, улучшение оттока секрета из протоков ацинусов, повышение интенсивности обменных и репаративных процессов в очаге воспаления); лечение, направленное на нормализацию эндокринной системы; повышение иммунологической реактивности организма; общеукрепляющее лечение; психотерапия и др [6].

Одной из наиболее актуальных, но пока, к сожалению, нерешенных проблем лекарственной терапии больных является выбор препарата той или иной группы, который будет наиболее эффективным и безопасным для пациента. В настоящее время на фармацевтическом рынке много препаратов синтетического происхождения с выраженным фармакотерапевтическим действием, без которых безусловно не обойтись в урогентной урологии. Однако в случаях, не требующих экстренного вмешательства, все большее значение для лечения и профилактики хронического простатита приобретает фитотерапия [5]. Это связано с ростом числа побочных действий и с удорожанием синтетических лекарственных средств, изменением фармакологического эффекта при одновременном применении нескольких препаратов, особенно при лечении лиц пожилого и старческого возраста. Преимущество отдается комплексным растительным препаратам, в которых лекарственные растения хорошо сочетаются друг с другом, отличаются широтой терапевтического действия, низкой токсичностью и, связанной с этим, возможностью длительного применения без развития существенных побочных действий.

В этой связи поиск и создание новых эффективных средств, получаемых из растительного сырья и предназначенных для профилактики и лечения хронического простатита, является актуальной задачей фармации.

Известен растительный сбор «Бруснивер», выпускаемый АО «Красногорсклексредства», рекомендуемый для лечения воспалительных заболеваний мочеполовой системы. Препарат используется в виде водного отвара, приготовленного по ГФ СССР XI издания (1990) [4]. В составе сбора лист брусники 50%, плоды шиповника и трава зверобоя по 20%, трава череды 10%.

Отвар из лекарственного растительного сырья не обеспечивает максимального выхода биологически активных веществ (БАВ) в извлечениях и обычно составляет 20-40% от содержащихся БАВ в сырье. При приготовлении отвара трудно оценить степень выхода действующих веществ при каждом получении отвара. Недостатком указанного способа является также недостаточная фармакологическая активность.

Нами разработано комплексное средство растительного происхождения в виде сухого экстракта, обладающее выраженным противовоспалительным и антибактериальным действием, состоящее из семи лекарственных растений.

Технический результат изобретения - расширение ассортимента лекарственных средств растительного происхождения, обладающих противовоспалительным и антибактериальным действием, за счет использования широко распространенного растительного сырья, имеющего надежную и обеспеченную сырьевую базу, повышение фармакологической активности за счет многокомпонентности лекарственного средства.

Технический результат достигается тем, что заявляемое лекарственное средство включает высушенные измельченные экстракты из следующих растений: ортосифона тычиночного (лист), толокнянки обыкновенной (листья), горца птичьего (трава), календулы лекарственной (цветки), солодки уральской (корень).

Лист ортосифона тычиночного экстрагируют трехкратно в соотношении сырье:экстрагент 1:(10) 40% этанолом. Извлечения объединяют, фильтруют и упаривают до 1/15 первоначального объема. Концентрированный экстракт очищают сепарированием, сушат в вакуумной сушилке и измельчают. Выход готового продукта составляет 16% от массы растительного сырья.

Лист толокнянки обыкновенной экстрагируют трехкратно в соотношении сырье:экстрагент 1:(10) 50% этанолом. Извлечения объединяют, фильтруют и упаривают до 1/15 первоначального объема. Концентрированный экстракт очищают сепарированием, сушат в вакуумной сушилке и измельчают. Выход готового продукта составляет 30% от массы растительного сырья.

Траву горца птичьего экстрагируют трехкратно в соотношении сырье:экстрагент 1:(10) 40% этанолом. Извлечения объединяют, фильтруют и упаривают до 1/15 первоначального объема. Концентрированный экстракт очищают сепарированием, сушат в вакуумной сушилке и измельчают. Выход готового продукта составляет 12% от массы растительного сырья.

Цветки календулы лекарственной экстрагируют трехкратно в соотношении сырье:экстрагент 1:(10), 1-ю экстракцию выполняют 70% этанолом, 2-ю и 3-тью 50% этанолом. Извлечения объединяют, фильтруют и упаривают до 1/15 первоначального объема. Концентрированный экстракт очищают сепарированием, сушат в вакуумной сушилке и измельчают. Выход готового продукта составляет 28% от массы растительного сырья.

Корни солодки экстрагируют трехкратно в соотношении сырье:экстрагент 1:(10), 1-ю экстракцию выполняют 70% этанолом, 2-ю экстракцию выполняют 40% этанолом и 3-тью очищенной водой. 1-е и 2-е извлечения объединяют, фильтруют, упаривают до 1/15 первоначального объема. 3-тье извлечение фильтруют, упаривают до 1/15 первоначального объема, объединяют с упаренными 1-м и 2-м извлечениями. Концентрированный экстракт очищают сепарированием, сушат в вакуумной сушилке и измельчают. Выход готового продукта составляет 29% от массы растительного сырья.

Полученные экстракты ортосифона тычиночного, толокнянки обыкновенной, горца птичьего, календулы лекарственной и солодки уральской в следующих соотношениях (масс. части) 30:20:35:5:10 смешивают и получают продукт (полиэкстракт), представляющий собой мелкодисперсный аморфный гигроскопичный порошок со специфическим запахом, с содержанием суммы флавоноидов в пересчете на рутин не менее 2,0% и суммы фенологликозидов в пересчете на арбутин не менее 5,0%. Полученный нами продукт характеризуется как средство, обладающее выраженным противовоспалительным и антибактериальным действием.

Нами изучен фитохимический состав полученного средства. Методом бумажной и тонкослойной хроматографии обнаружены некоторые фенольные вещества.

Вещества флавоноидного характера и фенолкарбоновые кислоты исследовали методом двумерной хроматографии на бумаге FN-17, FN-6 (Германия) в системах растворителей 1 (н-бутанол-уксусная кислота-вода (4:1:2)) и 2 (15% раствор уксусной кислоты). При просматривании хроматограмм в УФ-свете наблюдали зоны адсорбции веществ флавоноидного характера по собственной флюоресценции от желтого до коричневого цвета. После опрыскивания 2% раствором алюминия хлорида наблюдается усиление интенсивности свечения. В качестве растворов сравнения использовали 0,05% растворы хроматографически чистых образцов, кислот (галловой, хлорогеновой); флавоноидов (рутина, кверцетина, апигенина, гиперозида, лютеолин-7-гликозида).

На хроматограмме подтверждено наличие кверцетина Rf~0,68 (I), Rf~0,39 (II); рутина Rf~0,45 (I), Rf~0,57 (II); лютеолин-7-гликозида Rf~0,50 (I), Rf~0,65 (II); мирицетина Rf~0,35 (I), Rf~0,25 (II).

Наличия арбутина определяли на пластинке «Silufol» при хроматографировании водно-спиртового раствора экстракта в системе растворителей этилацетат-этанол в соотношении 95:5 с последующей обработкой 10% водно-спиртовым раствором едкого натра и свежеприготовленным диазореактивом, арбутин открывается в виде ярко-красного пятна на уровне стандарта свидетеля с Rf~0,29.

Методом ТСХ проанализированы этилацетатные извлечения из экстракта. Неподвижная фаза: пластинки "Kiselgel 60 "F-254", размером 20×20 см. Подвижная фаза, смесь растворителей: этилацетат-метилэтилкетон-муравьиная кислота-вода (50:30:10:10), время насыщения камеры 2 ч. На линию старта хроматографической пластинки наносили по 30 мкл испытуемых растворов и 20 мкл рабочих стандартных образцов растворов. Пластинки с нанесенными пробами помещали в камеру для хроматографирования и хроматографировали восходящим способом. Длина пробега 18 см. После чего хроматограмму вынимали из камеры и сушили до полного удаления растворителей, затем проявляли ее 5% раствором фосфорно-молибденовой кислоты в 95% этаноле с нагреванием в сушильном шкафу при температуре 100-105°C в течение 5 минут. Обнаружено не менее 8 зон, окрашенных в синий цвет с Rf~0,29, соответствовавший рутину, с Rf~0,36 - хлорогеновой кислоте, Rf~0,55 - арбутину; с Rf~0,72 - галловой кислоте и Rf~0,82 - кверцетину.

Количественное определение флавоноидов в сухом экстракте проводили спектрофотометрическим методом

Около 0,2 г (точная навеска) полиэкстракта растворяют в мерной колбе вместимостью 50 мл в спирте 70% и доводят объем раствора до метки спиртом 70%, тщательно перемешивают, фильтруют через бумажный фильтр, отбрасывая первые 10 мл фильтрата (раствор А).

2 мл раствора А переносят в мерную колбу вместимостью 25 мл, прибавляют 2 мл 2% раствора алюминия хлорида в спирте 96%, доводят объем раствора спиртом 96% до метки и перемешивают (раствор Б).

Через 40 минут измеряют оптическую плотность раствора Б при длине волны 418 нм в кювете толщиной слоя 10 см. Раствор сравнения готовят параллельно в мерной колбе на 25 мл: 2 мл раствора А, 2 капель 15% уксусной кислоты, доведенный 96% этанолом до 25 мл.

Содержание суммы флавоноидов в пересчете на рутин и абсолютно сухое вещество в процентах (Х) вычисляют по формуле

где D - оптическая плотность испытуемого раствора,

Do - оптическая плотность раствора РСО рутина,

m - масса гранул в граммах,

mo - масса РСО рутина в граммах,

W - потеря в массе при высушивании в процентах.

Метрологическая характеристика методики количественного определения суммы флавоноидов представлена в таблице 1.

Таблица 1
Метрологическая характеристика методики количественного определения суммы флавоноидов в сухом экстракте
F X S2 S P, % t(P, f) Δx E, %
10 2,32 0,00086 0,02932 95 2,23 0,06539 ±2,82

Как видно из данных таблицы, относительная ошибка определения с 95% вероятностью составляет ±2,82%. В различных сериях экстракта обнаружено от 2,20 до 2,37% флавоноидов.

Количественное определение фенологликозидов методом УФ-спектрофотометрии

2 мл раствора А, полученного при количественном определении флавоноидов, наносят на колонку, заполненную оксидом алюминия, и элюируют 25 мл 60% этанола со скоростью 4 мл/мин. Раствор собирают в мерную колбу вместимостью 25 мл и доводят тем же растворителем до метки (раствор Б). Перемешивают и измеряют оптическую плотность раствора Б при длине волны 280 нм в кювете толщиной 10 мм. В качестве раствора сравнения используют 60% этанол.

Параллельно измеряют оптическую плотность РСО арбутина в 60% спирте. Для этого 0,05 г (точная навеска) помещают в мерную колбу вместимостью 100 мл, прибавляют 50 мл 60% спирта, перемешивают до растворения и доводят тем же растворителем до метки (раствор А). 4 мл раствора А помещают в мерную колбу вместимостью 50 мл, доводят тем же растворителем (раствор Б). Перемешивают и измеряют оптическую плотность раствора Б при длине волны 280 нм в кювете толщиной 10 мм. В качестве раствора сравнения используют 60% этанол.

Содержание фенологликозидов в пересчете на арбутин и абсолютно сухое вещество в процентах (X) вычисляют по формуле

где D - оптическая плотность испытуемого раствора,

Do - оптическая плотность РСО арбутина,

mo - масса РСО арбутина в граммах,

m - масса сухого экстракта в граммах.

W - потеря в массе при высушивании экстракта в процентах,

Результаты количественного анализа фенологликозидов в пересчете на арбутин-стандарт приведены в таблице 2.

Таблица 2
Метрологическая характерисика методики количественного определения суммы фенологликозидов в пересчете на СО арбутина
F X S2 S P, % t(pf) Δx E, %
10 4,23 0,0172 0,13105 95 2,23 0,09 ±2,13

Как видно из данных таблицы, относительная ошибка единичного определения с 95% вероятностью не превышает 5%. Содержание фенологликозидов в пересчете на арбутин в сухом экстракте в различных партиях составило от 3,57 до 4,58%.

Фармакологические испытания на экспериментальных моделях у лабораторных животных установили выраженную противовоспалительную и антимикробную активность полученного средства.

Пример конкретного выполнения

Измельченную и просеянную траву ортосифона тычиночного - 100,0 - экстрагируют 1300 мл 40% этанолом при комнатной температуре в соотношении сырья и экстрагента 1:10 с учетом коэффициента водопоглощения (k=1,3). Кратность экстракции 3.

По окончании экстракции получают водно-спиртовой экстракт в количестве 850 мл (плотность 0,958 г/см3). Аналогичным образом проводят еще две экстракции действующих веществ из сырья 40% спиртом этиловым, подавая каждый раз в экстрактор количество растворителя, равное объему слитого экстракта. Получают 750 мл второго экстракта (плотность 0,952 г/см3) и 740 мл третьего экстракта (плотность 0,956 г/см3).

Первый, второй и третий экстракты последовательно, по мере их получения, фильтруют через серошинельное сукно в сборник и упаривают до 1/15 первоначального объема. Концентрированный экстракт очищают сепарированием, сушат в вакуумной сушилке в течение 12 часов и измельчают на мельнице. Получают 16,0 г сухого экстракта ортосифона, что составляет 16% от веса исходного растительного сбора. Сухой экстракт представляет собой мелкодисперсный порошок зеленовато-коричневого цвета со специфическим запахом. Гигроскопичен, слегка комкуется. Содержание влаги - 2,4%.

Измельченные и просеянные листья толокнянки обыкновенной - 100,0 - экстрагируют 1300 мл 50% этанолом при комнатной температуре в соотношении сырья и экстрагента 1:10 с учетом коэффициента водопоглощения (k=1,3). Кратность экстракции 3.

По окончании экстракции получают водно-спиртовой экстракт в количестве 1170 мл (плотность 0,943 г/см3). Аналогичным образом проводят еще две экстракции действующих веществ из сырья 50% спиртом этиловым, подавая каждый раз в экстрактор количество растворителя, равное объему слитого экстракта. Получают 1150 мл второго экстракта (плотность 0,937 г/см3) и 1160 мл третьего экстракта (плотность 0,940 г/см3).

Первый, второй и третий экстракты последовательно, по мере их получения, фильтруют через серошинельное сукно в сборник и упаривают до 1/15 первоначального объема. Концентрированный экстракт очищают сепарированием, сушат в вакуумной сушилке в течение 12 часов и измельчают на мельнице. Получают 30,0 г сухого экстракта толокнянки, что составляет 30,0% от веса исходного растительного сбора. Сухой экстракт представляет собой мелкодисперсный порошок желто-зеленого цвета со специфическим запахом. Гигроскопичен, слегка комкуется. Содержание влаги - 2,2%.

Измельченную и просеянную траву горца птичьего - 100,0 - экстрагируют 1300 мл 40% этанолом при комнатной температуре в соотношении сырья и экстрагента 1:10 с учетом коэффициента водопоглощения (k=1,3). Кратность экстракции 3. По окончании первой экстракции получают водно-спиртовой экстракт в количестве 940 мл (плотность 0,954 г/см3). Аналогичным образом проводят еще две экстракции действующих веществ из сырья 40% спиртом этиловым, подавая каждый раз в экстрактор количество растворителя, равное объему слитого экстракта. Получают 930 мл второго экстракта (плотность 0,951 г/см3) и 920 мл третьего экстракта (плотность 0,949 г/см3).

Первый, второй и третий экстракты последовательно, по мере их получения, фильтруют через серошинельное сукно в сборник и упаривают до 1/15 первоначального объема. Концентрированный экстракт очищают сепарированием, сушат в вакуумной сушилке в течение 12 часов и измельчают на мельнице. Получают 12,0 г сухого экстракта горца птичьего, что составляет 12,0% от веса исходного растительного сбора. Сухой экстракт представляет собой мелкодисперсный порошок коричневого цвета со специфическим запахом. Гигроскопичен, слегка комкуется. Содержание влаги - 1,74%.

Измельченные и просеянные корни солодки уральской - 100,0 - экстрагируют при комнатной температуре в соотношении сырья и экстрагента 1:10 с учетом коэффициента водопоглощения (k=1,3). Кратность экстракции 3. Первая экстракция выполняется 70% этанолом 1300 мл, вторая экстракция 40% этанолом и третья экстракция водой очищенной. Объем экстрагента равен количеству экстракта, полученному при предыдущей экстракции.

По окончании первой экстракции получают первый водно-этанольный экстракт в количестве 960,0 мл (плотность 0,888 г/см3). Экстрагируют шрот еще два раза, 2-й слив - 970,0 мл (плотность 0,952 г/см3), 3-й слив - 890,0 мл (плотность 0,982 г/см3). Первый, второй и третий экстракты последовательно, по мере их получения, фильтруют через серошинельное сукно в сборник и упаривают до 1/15 первоначального объема. Концентрированный экстракт очищают сепарированием, сушат в вакуумной сушилке в течение 12 часов и измельчают на мельнице. Получают 29,5 г экстракта солодки, что составляет 29,5% от веса исходного растительного сбора. Сухой экстракт представляет собой мелкодисперсный порошок коричневого цвета со специфическим запахом. Гигроскопичен, слегка комкуется. Содержание влаги - 3,5%.

Измельченные и просеянные цветки календулы лекарственной - 100,0 - экстрагируют при комнатной температуре в соотношении сырья и экстрагента 1:10 с учетом коэффициента водопоглощения (k=1,3). Кратность экстракции 3. Первая экстракция выполняется 1300 мл 70% этанолом, вторая и третья экстракция 50% этанолом.

По окончании первой экстракции получают первый водно-этанольный экстракт в количестве 990,0 мл (плотность 0,88 г/см3). Экстрагируют шрот еще два раза, подавая каждый раз в экстрактор 50% этанол, в количестве, равном объему слитого извлечения 2-й слив - 990,0 мл (плотность 0,933 г/см3), 3-й слив - 980,0 мл (плотность 0,935 г/см3). Первый, второй и третий экстракты последовательно, по мере их получения, фильтруют через серошинельное сукно в сборник и упаривают до 1/15 первоначального объема. Концентрированный экстракт очищают сепарированием, сушат в вакуумной сушилке в течение 12 часов и измельчают на мельнице. Получают 28,6 г экстракта календулы, что составляет 28,6% от веса исходного растительного сбора. Сухой экстракт представляет собой мелкодисперсный порошок коричневого цвета со специфическим запахом. Гигроскопичен, слегка комкуется. Содержание влаги - 2,5%.

Полученные экстракты ортосифона тычиночного, толокнянки обыкновенной, горца птичьего, календулы лекарственной и солодки уральской смешивают в соотношении (масс. части) (30:20:35:5:10). Получают суммарный полиэкстракт, обладающий выраженным противовоспалительным и антибактериальным действием.

Определение острой токсичности средства, обладающего противовоспалительным и антибактериальным действием

Определение острой токсичности испытуемого полиэкстракта (ИПЭ) проводили на белых мышах линии СВА обоего пола массой 18-20 г с использованием метода Кербера [12]. Результаты исследований показали, что при внутрибрюшинном введении высоких доз полиэкстракта (от 3000 мг/кг и выше) у белых мышей наблюдаются признаки интоксикации, которые выражались вначале снижением двигательной активности, а затем появлением клонико-тонических судорог. Животные погибали при явлениях остановки дыхания преимущественно в течение 1-2 суток с начала введения испытуемого экстракта. DL50 «фитопроста» при его внутрибрюшинном введении составила 1580,0±75,2 мг/кг.

При внутрижелудочном введении данного средства в максимально возможной дозе (8000 мг/кг) гибели белых мышей не наблюдалось в течение всего периода наблюдения (14 суток). Однако при этом имели место отдельные признаки интоксикации в виде снижения аппетита, учащения дыхания, гиподинамии в течение первых суток с момента введения полиэкстракта.

Полученные данные позволяют отнести испытуемый полиэкстракт к классу малотоксичных веществ по классификации К.К.Сидорова [17].

Определение противовоспалительной активность ИПЭ

А. Определение влияния ИПЭ на процессы альтерации и регенерации в очаге воспаления

Опыты проведены на белых крысах линии Wistar обоего пола массой 180-200 г. Моделирование воспалительного процесса осуществляли по методу Менкина [9] путем подкожного введения 0,5 мл 9% раствора уксусной кислоты в область спины животного с предварительно выстриженной шерстью. Одновременно с этим внутрибрюшинно вводили раствор декстрана в дозе 300 мг/кг. Первое введение ИПЭ в дозе 150 мг/кг осуществляли за 1 час до введения уксусной кислоты, а затем ежедневно 1 раз в сутки в течение 25 дней. Крысы контрольной группы получали эквиобъемное количество дистиллированной воды по аналогичной схеме. В качестве препарата сравнения использовали «бруснивер» в виде настоя в объеме 10 мл/кг, вводимый по аналогичной схеме. На 7, 14 и 21 сутки эксперимента оценивали площадь альтерации планиметрическим методом. Статистическую обработку полученных данных проводили с использованием U-критерия Манна-Уитни [13]. Полученные данные представлены в таблице 3.

Таблица 3
Влияние испытуемого полиэкстракта на процессы альтерации и регенерации при остром асептическом воспалении у белых крыс
Группы животных Площадь альтерации, см2
7 сутки 14 сутки 21 сутки
Контрольная (CH3COOH) 3,9±0,13 2,7±0,12 1,8±0,10
Опытная 1 (CH3COOH+ИПЭ) 1,8±0,09* 1,5±0,06* 0,7±0,08*
Опытная 2 (CH3COOH+бруснивер) 2,7±0,17* 1,8±0,12 1,5±0,04
Примечание: * - здесь и далее означает достоверность различий по сравнению с данными животных контрольной группы при P≤0,05.

Как следует из данных, приведенных в таблице 3, введение ИПЭ в дозе 150 мг/кг на фоне асептического воспаления, вызванного химическим ожогом, оказывает противовоспалительное действие, уменьшая степень альтерации тканей и укоряя их регенерацию. Так, на 7, 14 и 21 сутки эксперимента площадь альтерированной ткани у крыс, получавших ИПЭ, была соответственно на 52, 55 и 39% меньше, чем в контроле. При этом во все сроки наблюдения противовоспалительная активность у ИПЭ превосходила таковую у препарата сравнения «бруснивер».

Б. Определение антиэкссудативной активности ИПЭ

Исследование проведено на крысах линии Wistar обоего пола массой 160-180 г. Для оценки влияния ИПЭ на экссудативную фазу воспаления отек конечности вызывали субплантарным введением в заднюю лапку мыши 0,1 мл 3,0% раствора формалина [14], а также 0,1 мл 0,25% раствора каррагенина [11]. Животным опытной группы вводили полиэкстракт в дозе 40 мг/кг в объеме 10 мл/кг за 1 ч до введения флогогенного агента. Величину отека определяли весовым методом по разности масс между воспаленной и невоспаленной конечностями животных. Полученные данные приведены в таблице 4.

Таблица 4
Влияние испытуемого полиэкстракта на экссудацию при остром асептическом воспалении конечности у белых крыс
№ пп Группы животных Прирост массы отечной лапки, мг
Формалиновый отек Каррагениновый отек
1 Контрольная 780,0±26,4 743,8±60,8
2 Опытная 1 (фитопрост) 647,4±42,2* 475,5±27,5*
3 Опытная 2 (бруснивер) 663,0±70,3* 580,6±40,8*

Как следует из данных, приведенных в таблице 4, испытуемый полиэкстракт оказывает антиэкссудативное действие, о чем свидетельствует уменьшение выраженности отека конечности животных при асептическом воспалении, индуцированном формалином, на 18% и каррагенином, на 27% по отношению к соответствующему контролю. При этом антиэкссудативная активность полиэкстракта при каррагениновом отеке превосходила, а при формалиновом - была аналогичной таковой у препарата сравнения «бруснивер».

Определение антибактериальной активности испытуемого полиэкстракта

Оценку антимикробной активности ИПЭ проводили методом двукратных серийных разведений в жидкой среде [10]. В качестве тест-объектов использовали следующие виды микроорганизмов: Staphylococcus aureus 209 р, Proteus vulgaris H5D, Escherichia coli - 408, Streptococcus faecalis, Pseudomonas aeruginosa. Микробная нагрузка составляла 250 тыс. клеток в 1 мл. Испытуемый полиэкстракт исследовали в концентрациях от 30,0 до 0,46 мг/мл. В качестве препарата сравнения использовали отвар «бруснивер» (1:10) в исходном объеме 1 мл. Культуры бактерий с исследуемыми фитосредствами в указанных концентрациях инкубировали в термостате при 37°C в течение 20 часов. Контролем служили культуры бактерий без добавления фитосредств. Полученные данные приведены в таблице 5.

Таблица 5
Влияние испытуемого полиэкстракта и «бруснивера» на рост бактерий в жидкой питательной среде
Группы Концентрация, мг/мл Staphylococcus aureus Proteus vulgaris Escherichia coli Pseudomonas aerugenosae Streptococcus faecalis
Контроль - ++++ ++++ ++++ ++++ ++++
Полиэкстракт 30,0 - + +++ - ++
15,0 - + +++ + ++
7,50 + ++ +++ ++ ++
3,75 ++ ++ +++ ++ +++
1,87 ++ ++ +++ ++ +++
0,93 ++ ++ +++ +++ +++
0,46 ++ ++ +++ +++ +++
Бруснивер 1,0 мл/мл ++ ++ +++ ++ ++
0,5 мл/мл +++ +++ +++ +++ +++
0,25 мл/мл ++++ +++ ++++ ++++ ++++
Примечание: (-) отсутствие роста бактерий, (+) выраженное бактериостатическое действие, (++) бактериостатическое действие, (+++) слабое бактериостатическое действие, (++++) отсутствие антибактериального действия.

Как следует из данных, приведенных в таблице 5, испытуемый полиэкстракт в высоких концентрациях обладает выраженной антибактериальной активностью по отношению ко всем исследованным штаммам бактерий, наиболее часто вызывающих инфекционные заболевания органов мочеполовой системы. Так, по отношению к Staphylococcus aureus высокие концентрации средства (30,0 и 15,0 мг/мл) оказывают бактерицидное действие, а все остальные (до 0,46 мг/мл) проявляют бактериостатические свойства. По отношению к Proteus vulgaris ИПЭ оказывает бактериостатическое действие во всех концентрациях с наиболее сильным угнетением роста бактерий в концентрациях 30,0 и 15,0 мг/мл. Бактерицидное действие испытуемого средства проявляется по отношению к Streptococcus faecalis в концентрации 30,0 мг/мл и бактериостатическое - в более низких (до концентрации 1,87 мг/мл). Слабое бактериостатическое действие ИПЭ оказывает по отношению к Pseudomonas aerigenosae (до концентрации 7,50 мг/мл). По отношению к Escherichia coli испытуемое средство не активно во всех исследованных концентрациях. Установлено, что антибактериальная активность ИПЭ превосходит таковую у препарата сравнения «бруснивер» по отношению ко всем исследованным микроорганизмам.

Определение фармакотерапевтической эффективности испытуемого полиэкстракта при экспериментальном хроническом простатите

Эксперименты проведены на 20 половозрелых белых крысах-самцах линии Wistar с исходной массой 200-220 г, содержавшихся в стандартных условиях вивария при температуре 21-22°C и естественном световом дне. Экспериментальный хронический простатит вызывали интраоперационной аппликацией ортоксилола на заднюю поверхность предстательной железы предварительно кастрированных животных под барбамиловым наркозом (60 мг/кг) [2]. На следующие сутки после инициации экспериментального простатита животным опытной группы вводили водный раствор испытуемого полиэкстракта в экспериментально-терапевтической дозе 150 мг/кг в объеме 1 мл на 100 г массы животного 1 раз в день в течение 21 суток. Крысы контрольной группы получали эквиобъемное количество дистиллированной воды по аналогичной схеме. Наблюдение проводили на 7, 14 и 21 сутки после начала введения полифитоэкстракта. Для оценки фармакотерапевтической эффективности ИПЭ определяли содержание лейкоцитов и СОЭ в крови, содержание лейкоцитов в секрете предстательной железы [6]. Интенсивность процессов свободнорадикального окисления оценивали по содержанию ТБК-активных продуктов в сыворотке крови [3]. Для патоморфологических исследований предстательную железу фиксировали в 10% растворе формалина и заливали в целлоидин-парафин. Парафиновые срезы окрашивали гематоксилин-эозином и по ван Гизон [8]. Полученные данные представлены в таблице 6.

Таблица 6
Влияние испытуемого полиэкстракта на показатели крови и секрета предстательной железы у белых крыс при экспериментальном простатите
Показатели Группы животных
Интактная Контрольная Опытная (полиэкстр.)
7 сутки
Лейкоциты в крови, ×109 9,21±0,30 18,3±0,77 13,4±0,48*
Лейкоциты в секрете простаты, в поле зрения 0 20,7±1,86 18,8±2,04
СОЭ, мм/ч 5,3±0,42 14,2±0,93 6,6±1,12*
ТБК-акт. продукты, мкмоль/мл 2,38±0,03 3,93±0,11 3,57±0,18
14 сутки
Лейкоциты в крови, ×109 9,21±0,30 15,5±0,34 11,8±0,54*
Лейкоциты в секрете простаты, в поле зрения 0 15,5±1,77 5,0±1,12*
СОЭ, мм/ч 5,3±0,42 8,3±0,62 2,5±0,28*
ТБК-акт. продукты, мкмоль/мл 2,38±0,03 3,82±0,13 3,19±0,10*
21 сутки
Лейкоциты в крови, ×109 9,21±0,30 11,7±0,24 9,5±0,45*
Лейкоциты в секрете простаты, в поле зрения 0 14,0±0,75 5,5±0,65*
СОЭ, мм/ч 5,3±0,42 9,7±0,69 3,2±0,54*
ТБК-акт. продукты, мкмоль/мл 2,38±0,03 3,21±0,03 2,62±0,11*

Результаты патоморфологических исследований показали, что аппликация ортоксилола на предстательную железу сопровождается развитием острого простатита. При этом во все сроки эксперимента у животных контрольной группы наблюдали более выраженные структурные изменения в предстательной железе, чем у крыс опытной группы. Так, у животных контрольной группы на 7 сутки отмечали расширенные железистые ячейки предстательной железы. Эпителиальные клетки, выстилающие расширенные железки, были уплощены. В просвете некоторых железок просматривали мелкозернистые массы секрета, десквамированные клетки эпителия и полиморфно-ядерные лейкоциты, единично лимфоциты. У животных, получавших ИПЭ, в этот срок эксперимента указанные явления были менее выражены: был отмечен лишь отек эпителиальных клеток, выстилающих выводные протоки железы. На 14 сутки эксперимента у животных в контрольной группе отмечали некроз секретирующих клеток в концевых отделах железы, отек соединительной ткани между циркулярными слоями гладких мышечных волокон. Железистые ячейки предстательной железы были также более расширены, чем у животных в опытной группе. В группе животных, получавших ИПЭ, указанные явления, характерные для крыс контрольной группы, практически отсутствовали. Отмечали умеренную инфильтрацию вокруг желез и протоков предстательной железы, менее выраженный отек интерстициальной ткани между циркулярными слоями гладких мышечных волокон. На 21-е сутки исследования у животных в контрольной группе отмечали выраженную инфильтрацию лимфоцитов вокруг секреторных отделов и их выводных протоков. В выводных протоках животных контрольной группы наблюдали дистрофические изменения эпителиальных клеток секреторного отдела с десквамированием их в просвет железы с примесью полиморфно-ядерных лейкоцитов. У животных, получавших ИПЭ, к этому сроку наблюдения не отмечали выраженных органических изменений в предстательной железе. Структура секреторного отдела соответствовала норме.

Развитие острого воспалительного процесса в предстательной железе было подтверждено результатами исследования показателей крови и секрета предстательной железы (табл.6). Так, на 7 сутки эксперимента у крыс контрольной группы отмечали выраженный лейкоцитоз с появлением лейкоцитов в секрете предстательной железы, повышение СОЭ и индукцию процессов свободнорадикального окисления, на что указывает почти двукратное увеличение концентрации ТБК-активных продуктов в сыворотке крови крыс этой группы. Установлено, что у животных, получавших ИПЭ в дозе 150 мг/кг, на 7 сутки эксперимента содержание лейкоцитов в крови уменьшалось на 27%, СОЭ снижалось на 54%, а также наблюдалась тенденция к уменьшению содержания лейкоцитов в секрете предстательной железы (на 9%) по сравнению с таковыми показателями у животных контрольной группы. На 14 и 21 сутки наблюдений у животных опытной группы содержание лейкоцитов в крови уменьшалось на 24 и 19%, в секрете предстательной железы - на 68 и 61%, СОЭ - на 70 и 67% соответственно по сравнению с данными у контрольных животных (табл.6). Также показано, что во все сроки наблюдений у животных опытной группы содержание ТБК-активных продуктов в сыворотке крови было ниже этого показателя у контрольных животных на 10, 17 и 21% соответственно, что свидетельствует об ингибировании процессов свободнорадикального окисления под влиянием испытуемого средства.

Таким образом, полученные данные свидетельствуют, что курсовое введение испытуемого полиэкстракта в экспериментально-терапевтической дозе 150 мг/кг на фоне хронического простатита у белых крыс оказывает выраженное фармакотерапевтическое влияние, характеризующееся уменьшением выраженности деструктивных изменений в предстательной железе и признаков воспаления, нормализацией показателей периферической крови, состава секрета предстательной железы и ингибированием свободнорадикальных процессов. Данный фармакотерапевтический эффект полиэкстракта обусловлен представленным в нем комплексом биологически активных веществ: флавоноидов, фенологликозидов, фенолкарбоновых и органических кислот и других соединений. Полученные данные характеризуют испытуемый полиэкстракт как средство, обладающее выраженным противовоспалительным и антибактериальным действием, и аргументируют целесообразность его применения в комплексном лечении и профилактике простатитов.

Литература

1. Арнольди Э.Г. Хронический простатит. Ростов-на-Дону, 1999.

2. Батрудинов М.Г., Горбачев А.Г., Агулянский Л.И. Рацпредложение №157/85. - 1985. - I ЛМИ им. акад. И.П.Павлова.

3. Владимиров Ю.А., Арчаков А.И. Перекисное окисление липидов в биологических мембранах. - М., 1972. - 115 с.

4. Государственная фармакопея СССР: вып.2. Общие методы анализа. Лекарственное растительное сырье. 11-е изд., доп. - М., 1987. - 400 с.

5. Ефремов А.П. Фитотерапия заболеваний предстательной железы. 1999. - с 120.

6. Корик И.Г. Хронический простатит. - Л., 1975. - 167 с.

7. Кругляк Л.Г. Простатит.- Элиста, 1996. - 64 с.

8. Микроскопическая техника: Руководство / Под ред. Д.С.Саркисова, Ю.Л. - М., 1996. - 544 с.

9. Ойвин И.А., Шетель С.Л. Методика изучения нарушений капиллярной проницаемости // Материалы по патогенезу воспаления и патологии белков крови. - Душанбе, 1961. - Т. 49. - №5. - С.167-173.

10. Першин Г.Н. (ред.) Методы экспериментальной химиотерапии. - М. - 1971. - 539 с.

11. Пидэмский Е.Л., Тульбович Г.А., Голенева А.Ф. и др. Перекисное окисление липидов при асептическом воспалении и воздействии флоголитиков и антиоксидантов // Пат. физиол. и экспер. терапия. - 1990. - №1. - С.19-23.

12. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. - М., 2000. - 678 с.

13. Сергиенко В.И., Бондарева И.Б. Математическая статистика в клинических исследованиях. - М., 2000. - 263 с.

14. Стрельников Ю.Е. Сравнительная характеристика противовоспалительного действия некоторых пипримидиновых производных // Фармакол. и токсикол. - 1960. - №6. - С.526-531.

15. Тареев Е.М., Ермоленко В.М. // Клинич. нефрология - М.: Медицина, 1983. - Т.1. - С.207-230.

16. Ткачук В.Н., Горбачев А.Г., Агулянский Л.И. хронический простатит. - Л.: Медицина. 1989. - 208 с.

17. Требования по доклиническому изучению общетоксического действия новых фармакологических веществ. - М., 1984. - 49 с.

Лекарственное средство, обладающее противовоспалительным и антибактериальным действием, представляющее собой сухой полиэкстракт, состоящий их сухих экстрактов следующего растительного сырья: ортосифон тычиночный (лист), толокнянка обыкновенная (листья), горец птичий (трава), календула лекарственная (цветки), солодка уральская (корень), взятых в соотношении, мас.ч.:

Ортосифон тычиночный (лист) 30
Толокнянка обыкновенная (листья) 20
Горец птичий (трава) 35
Календула лекарственная (цветки) 5
Солодка уральская (корень) 10,

при этом содержание суммы флавоноидов в пересчете на рутин не менее 2,0% и суммы фенологликозидов в пересчете на арбутин не менее 5,0%.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к олигосахариду, пригодному для вакцины против менингита А, включающему первую маннозную единицу, имеющую спейсер в альфа-конфигурации в С-1, где указанный спейсер способен к конъюгации с белком, и соединенную со второй маннозной единицей посредством 1,6-связи, которая соединяет С-6 первой единицы с С-1 второй единицы, при этом 1,6-связь включает фосфонат.

Изобретение относится к области химико-фармацевтической и пищевой промышленности, а именно к области создания жидких форм лекарственных препаратов и биологически активных добавок к пище, с широким спектром фармакологического действия, а именно общеукрепляющим, противовоспалительным, противомикробным, противовирусным, иммуномодулирующим и антиоксидантным действием.

Изобретение относится к новым антибактериальным соединениям формулы (I) Соединения формулы (I) где Q означает группу следующей структуры R1 означает водород, галоген, гидрокси, амино, меркапто, алкил, гетероалкил, алкилокси, гетероалкилокси, циклоалкил, гетероциклоалкил, алкилциклоалкил, гетероалкилциклоалкил, циклоалкилокси, алкилциклоалкилокси, гетероциклоалкилокси или гетероадкилциклоалкилокси, X1, X2, X3, X4, X 5 и X6 каждый независимо друг от друга означает атом азота или группу формулы CR2, R2 означает водород, галоген или гидрокси, амино, алкильную, алкенильную, алкинильную или гетероалкильную группу, R3 выбран из следующих групп R5 означает группу формулы -B-Y, где В означает алкилен, алкенилен, алкинилен, -NH- или гетероалкилен, a Y означает арил, гетероарил, аралкил, гетероаралкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, алкилциклоалкил или гетероалкилциклоалкил, или их фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат или фармацевтически приемлемую композицию, а также к фармацевтической композиции, обладающей антибактериальной активностью, на основе этих соединений и к их применению для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения бактериальных инфекций.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности к средству для профилактики и лечения нарушений нормальной микрофлоры. .
Изобретение относится к области сельского хозяйства, преимущественно к ветеринарии, и может быть использовано для профилактики мастита крупного рогатого скота. .

Изобретение относится к бактерицидным содержащим амидные группы макроциклам формулы (I), в которой R26 обозначает водород или метил, R7 обозначает группу формулы (II), (III), (IV) или (V), где R1 обозначает водород или гидроксигруппу и * указывает положение связывания с атомом углерода, R2 обозначает водород или метил, и способы их получения, их применение для приготовления лекарственных средств, обладающих бактерицидной активностью.

Изобретение относится к соединению, представленному формулой (Ib) в которой R1 представляет (1) -N(R 1A)SO2-R1B, (2) -SO2NR 1CR1D, (3) -COOR1E, (4) -OR1F , (5) -S(O)mR1G, (6) -CONR1H R1J, (7) -NR1KCOR1L, или (8) циано, где m представляет 0, 1 или 2; Х представляет собой связь или спейсер, содержащий 1-3 атома, в качестве основной цепи; R1A, R1B, R1C, R1D , R1E, R1F, R1G, R1H , R1J, R1K и R1L каждый независимо представляет собой (1) атом водорода, (2) С1-8алкильную группу, которая может иметь заместитель(заместители), выбранные из группы, состоящей из [1] гидрокси группы, [2] карбокси группы, [3] С1-6алкокси группы, которая может быть замещена галогеном, и [4] моно- или дизамещенного аминозамещенного С1-8 алкильной группой или (3) тетрагидропиран, пиперазин, пиперидин, азетидин, пирролидин или морфолин, каждый из которых может иметь заместитель (заместители), выбранные из группы, состоящей из гидрокси, галогена, С1-8алканоила и C1-10галогеналкила, и где R1C и R1D или R1H и R1J вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать пиперазин, пиперидин, азетидин, пирролидин или морфолин, каждый из которых может иметь заместитель (заместители), выбранные из группы, состоящей из гидрокси, галогена, С1-8алканоила и C1-10галогеналкила; кольцо А представляет собой бензольное кольцо или пиридиновое кольцо, каждое из которых может иметь заместитель (заместители), выбранные из группы, состоящей из С1-8алкила, нитро, C1-6алкокси и галогена; кольцо В представляет собой бензольное кольцо, пиридиновое кольцо или пиразиновое кольцо, каждое из которых может иметь заместитель (заместители), выбранные из группы, состоящей из С1-8алкила; R51 представляет собой (1) С1-8алкил, С2-8алкенил или С2-8алкинил, каждый из которых может иметь заместитель (заместители) бензола или (2) бензол, пиразол, пиридин, изоксазол, тиофен, бензотиазол, каждый из которых может иметь заместитель (заместители), выбранные из группы, состоящей из С1-4алкокила, C1-6алкокси, C1-6алкилтио, С1-6алкилсульфинила, C1-6алкилсульфоинила и галогена; R52 представляет собой атом водорода; R53 представляет собой (1) С1-8алкил, С2-8алкенил или С2-8алкинил, каждый из которых может иметь заместитель (заместители) бензола или (3) бензол, пиразол, пиридин, тиофен, бензодиоксан, циклогексан или тетрагидропиран, каждый из которых может иметь заместитель(заместители), выбранные из группы, состоящей из [1] гидрокси группы, [2] циано, [3] карбомоила, [4] аминокарбонила, замещенного одним или двумя заместителями выбранными из (а) гидрокси группы, (b) амино, (с) С1-4алкокси, (d) моно или дизамещенного амина, замещенного С1-8углеводородной группой, (е) карбоксила и (f) C1-6алкоксикарбонила, [5] карбокси, [6] галогена, [7] C1-6алкокси, [8] С1-6алкилсульфонила, [9] амино, [10] C1-6ациламино, [11] алкил-сульфониламино, [12] циклического аминокарбонила и [13] С1-8углеводородная группа, замещенная 1 или 2 заместителями, выбранными из (а) гидрокси, (b) амино, (с) С1-4алкокси, (d) моно или дизамещенного амина, замещенного С1-8углеводородной группой, и (е) аминокарбонила, замещенного С1-8углеводородной группой; к его соли, его N-оксиду, его сольвату.
Изобретение относится к медицине, а именно к акушерству, и касается определения тактики ведения при недоношенной беременности, осложненной преждевременным разрывом околоплодных оболочек (ПРПО).

Изобретение относится к области медицины, конкретно к производству материалов, содержащих наносеребро, и изделий на их основе бытового и медицинского назначения, и, в частности, к антибактериальным материалу и способу его получения, в том числе для производства лекарственных форм для лечения пациентов с широким спектром заболеваний различной этиологии, используемых для лечения пациентов с ожоговыми поражениями, герпесом, нейродермитом, псориазом, дерматитом, угревой сыпью, грибковыми поражениями и др.

Изобретение относится к новым соединениям формулы I и их фармацевтически приемлемым солям, обладающим ингибирующей активностью в отношении киназ, выбранных из Abl, Bcr-Abl, Bmx, ВТК, b-RAF, c-RAF, CSK, cSRC, Fes, FGFR3, Flt3, IKK , IKK , JNK1 1, JNK2 2, Lck, Met, MKK4, MKK6, p70S6K, PAK2, PDGFR , PKA, PKC , PKD2, ROCK-II, Ros, Rsk1, SAPK2 , SAPK2 , SAPK3, SAPK4, SGK, Syk, Tie2 и TrkB.

Изобретение относится к способу получения (-)-3-(4-(2,4-дифторбензилокси)-3-бром-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил)-N,4-диметилбензамида или его фармацевтически приемлемой соли, включающему стадии: а) контактирования соединения формулы V с бромирующим реагентом в присутствии по меньшей мере одного растворителя с получением соединения формулы IV, б) контактирования соединения формулы IV с гидролазой в присутствии буферного раствора с получением соединения формулы X, в) контактирования соединения формулы Х с активирующим реагентом в присутствии по меньшей мере одного растворителя и затем контактирования полученной смеси с метиламином с получением соединения формулы IX, г) контактирования соединения формулы IX с 2,4-дифторбензилгалогенидом в присутствии основания и по меньшей мере одного растворителя; где соединения V, IV, Х и IX такие, как представлено в формуле изобретения.

Изобретение относится к рацематам, смесям диастереомеров, а также к индивидуальным стереоизомерам соединений, имеющих формулу (I). .

Изобретение относится к новым соединениям общей формулы (I) или к их фармацевтически приемлемым солям, или стереоизомерам, обладающим противоспалительными свойствами.

Изобретение относится к медицине, а именно - к эндокринологии, рефлексотерапии, физиотерапии. .

Изобретение относится к соединениям, модулирующим рецепторы глюкокортикоидов, и к их применению в терапии. .

Изобретение относится к соединению, представленному формулой (Ib) в которой R1 представляет (1) -N(R 1A)SO2-R1B, (2) -SO2NR 1CR1D, (3) -COOR1E, (4) -OR1F , (5) -S(O)mR1G, (6) -CONR1H R1J, (7) -NR1KCOR1L, или (8) циано, где m представляет 0, 1 или 2; Х представляет собой связь или спейсер, содержащий 1-3 атома, в качестве основной цепи; R1A, R1B, R1C, R1D , R1E, R1F, R1G, R1H , R1J, R1K и R1L каждый независимо представляет собой (1) атом водорода, (2) С1-8алкильную группу, которая может иметь заместитель(заместители), выбранные из группы, состоящей из [1] гидрокси группы, [2] карбокси группы, [3] С1-6алкокси группы, которая может быть замещена галогеном, и [4] моно- или дизамещенного аминозамещенного С1-8 алкильной группой или (3) тетрагидропиран, пиперазин, пиперидин, азетидин, пирролидин или морфолин, каждый из которых может иметь заместитель (заместители), выбранные из группы, состоящей из гидрокси, галогена, С1-8алканоила и C1-10галогеналкила, и где R1C и R1D или R1H и R1J вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать пиперазин, пиперидин, азетидин, пирролидин или морфолин, каждый из которых может иметь заместитель (заместители), выбранные из группы, состоящей из гидрокси, галогена, С1-8алканоила и C1-10галогеналкила; кольцо А представляет собой бензольное кольцо или пиридиновое кольцо, каждое из которых может иметь заместитель (заместители), выбранные из группы, состоящей из С1-8алкила, нитро, C1-6алкокси и галогена; кольцо В представляет собой бензольное кольцо, пиридиновое кольцо или пиразиновое кольцо, каждое из которых может иметь заместитель (заместители), выбранные из группы, состоящей из С1-8алкила; R51 представляет собой (1) С1-8алкил, С2-8алкенил или С2-8алкинил, каждый из которых может иметь заместитель (заместители) бензола или (2) бензол, пиразол, пиридин, изоксазол, тиофен, бензотиазол, каждый из которых может иметь заместитель (заместители), выбранные из группы, состоящей из С1-4алкокила, C1-6алкокси, C1-6алкилтио, С1-6алкилсульфинила, C1-6алкилсульфоинила и галогена; R52 представляет собой атом водорода; R53 представляет собой (1) С1-8алкил, С2-8алкенил или С2-8алкинил, каждый из которых может иметь заместитель (заместители) бензола или (3) бензол, пиразол, пиридин, тиофен, бензодиоксан, циклогексан или тетрагидропиран, каждый из которых может иметь заместитель(заместители), выбранные из группы, состоящей из [1] гидрокси группы, [2] циано, [3] карбомоила, [4] аминокарбонила, замещенного одним или двумя заместителями выбранными из (а) гидрокси группы, (b) амино, (с) С1-4алкокси, (d) моно или дизамещенного амина, замещенного С1-8углеводородной группой, (е) карбоксила и (f) C1-6алкоксикарбонила, [5] карбокси, [6] галогена, [7] C1-6алкокси, [8] С1-6алкилсульфонила, [9] амино, [10] C1-6ациламино, [11] алкил-сульфониламино, [12] циклического аминокарбонила и [13] С1-8углеводородная группа, замещенная 1 или 2 заместителями, выбранными из (а) гидрокси, (b) амино, (с) С1-4алкокси, (d) моно или дизамещенного амина, замещенного С1-8углеводородной группой, и (е) аминокарбонила, замещенного С1-8углеводородной группой; к его соли, его N-оксиду, его сольвату.

Изобретение относится к медицине и может быть использовано для изготовления продукта для лечения или предотвращения доброкачественной гипертрофии предстательной железы и/или эректильной дисфункции у млекопитающих.
Наверх