Антигипертензивная органическая соль

Изобретение относится к области органической химии и фармацевтики и касается новой антигипертензивной органической соли общей формулы [(R1-COO-)·(H3N-R2)], где R1 - ингибитор ангиотензинпревращающего фермента, выбранный из группы, состоящей из периндоприлата, рамиприлата, спираприлата, беназеприлата, моэксиприлата, трандалаприлата, фозиноприлата, эналаприлата, зофеноприлата или лизиноприла, и R2 - блокатор кальциевых каналов, выбранный из группы, состоящей из амлодипина, лацидипина, фелодипина, исрадипина. Изобретение обеспечивает снижение терапевтических доз и побочных эффектов. 3 ил., 2 табл.

 

Область техники

Изобретение относится к антигипертензивной органической соли на основе аниона кислого ингибитора ангиотензинпревращающего фермента (далее иАПФ) и катиона щелочного блокатора кальциевых каналов (далее БКК).

Уровень техники

Препараты типа иАПФ и типа БКК давно и хорошо известны в кардиотерапии как классические средства лечения и профилактики повышенного артериального давления (Шагако С.В. Сравнительная характеристика фармакодинамической и клинической эффективности каптоприла и празозина у больных с хронической недостаточностью кровообращения: Автореф. дис. канд. мед. наук. М.: 1988; 23 с.).

Так, первый представитель этой группы препаратов - каптоприл - известен в этом качестве еще с 1978 года (John Hakim, Тех Heart Inst J. 2001; 28(1): 47-52).

Другие антигипертензивные препараты этой группы синтезированы и используются с середины 80-х гг. XX века. Эффективность препаратов зависит от степени связывания и блокирования активного центра фермента, называемого ангиотензинпревращающим (или кининазой II), и, таким образом, от их способности уменьшать образование естественных сосудосужающих (например, ангиотензина II, вазопрессина, эндотелина, адреналина и пр.) и увеличивать накопление сосудорасширяющих (ангиотензин I, простагландины группы Е) биологических веществ.

Среди ингибиторов АПФ есть препараты, образующие с активным центром этого фермента как относительно слабую (каптоприл), так и прочную (рамиприл, периндоприл, лизиноприл) связь (Джанашия П.Х., Назаренко В.А., Николенко С.А. Фармакотерапия сердечно-сосудистых заболеваний. - М.: РГМУ, 1998. - с.38-47). Так, константа ингибирования АПФ у рамиприла в 47 раз больше, чем у каптоприла, и в 7 раз больше, чем у эналаприла. Это позволяет разделить ингибиторы АПФ на более и менее мощные (в расчете миллиграмм на миллиграмм).

Однако только четыре иАПФ (каптоприл, либензаприл, лизиноприл и ценонаприл) непосредственно обладают биологической активностью. Прочие известные иАПФ неактивны сами по себе и становятся эффективными антигипертензивными средствами только после определенных метаболических превращений в организме. Поэтому их называют пролекарствами (от англ. prodrugs).

Эти пролекарства лишь после всасывания в ЖКТ в результате ферментативного гидролиза в слизистой оболочке этого тракта и/или в печени превращаются в активные диацидные метаболиты (для обозначения которых используют окончание -прилат). Например, эналаприл превращается в эналаприлат, периндоприл - в периндоприлат, фозиноприл - в фозиноприлат и т.д. Соответственно, при заболеваниях ЖКТ и печени препараты, нуждающиеся в трансформации для приобретения активности, действуют слабее (Преображенский Д.В., Сидоренко Б.А., Романова Н.Е., Шатунова И.М. Клиническая фармакология основных классов антигипертензивных препаратов. Consilium Medicum 2000; №2, р.3).

Кроме того, активность (и, отчасти, продолжительность действия) иАПФ зависит от степени всасывания в ЖКТ (см. там же).

Фармакокинетика активных иАПФ не одинакова. Например, липофильный каптоприл частично метаболизируется в печени с образованием метаболитов, часть из которых обладает биологической активностью, тогда как гидрофильные иАПФ типа лизиноприла, либензаприла и церонаприла не метаболизируются и выводятся с мочой в неизмененном виде. Системная биодоступность липофильных иАПФ, обычно выше, чем у их гидрофильных аналогов.

Фармакокинетика пролекарственных форм иАПФ также различна. Как пролекарства, так и активные диацидные метаболиты иАПФ различаются по растворимости в жирах. От липофильности пролекарственных форм иАПФ в значительной мере зависит их всасываемость в ЖКТ. Наряду со всасываемостью пролекарств системная биодоступность неактивных иАПФ определяется скоростью и степенью выраженности их деэстерификации в результате гидролиза.

Общеизвестно, что биотрансформация неактивных иАПФ в активные диацидные метаболиты происходит главным образом в печени, в частности, от 40 до 60% эналаприла именно в ней превращается в эналаприлат. Кроме печени, определенную роль в метаболической трансформации пролекарственных форм ингибиторов АПФ играют гидролазы слизистой оболочки ЖКТ, крови и внесосудистых тканей. Например, в отличие от эналаприла, фозиноприл и периндоприл быстро и практически полностью превращаются в фозиноприлат и периндоприлат, причем их биотрансформация происходит не только в печени, но и в слизистой оболочке ЖКТ и в крови. Иными словами, неактивные иАПФ существенно различаются тем, насколько легко и полностью они деэстерифицируются путем гидролиза, превращаясь в активные диацидные метаболиты.

Тем не менее, большинство иАПФ (кроме вышеперечисленных четырех препаратов) не применяют в виде активных, то есть гидролизованных, форм, содержащих свободную кислотную группу, потому что их всасываемость не превышает 10-20% (CD Mosby, 2003), а остаточные дозы не могут проявлять системное действие по снижению артериального давления. Поэтому для достижения терапевтического эффекта их следовало бы применять в больших дозах (иногда 10-20-кратно превышающих дозы пролекарств).

Однако, ныне общеизвестно, что даже в сравнительно небольших дозах иАПФ могут оказывать такие выраженные побочные эффекты, как артериальная гипотония, нарушение функции почек, гиперкалиемия, сухой кашель и ангионевротический отек.

Так, сухой кашель, заставляющий отказаться пациентов от лечения, по данным литературы, встречается при лечении иАПФ с частотой от 1 до 48%. Мало того, частота такого кашля существенно зависит от пола и расы больных. Так, у женщин он наблюдается значительно чаще, чем у мужчин (соотношение примерно 7:3), а у негров и монголоидов чаще, чем у белых.

По некоторым наблюдениям, добавление БКК ослабляет такой кашель.

Ангионевротический отек (отек Квинке) также является характерным побочным эффектом иАПФ. Он встречается гораздо реже, чем сухой кашель (в 0,1-0,5% случаев), однако в отличие от кашля может представлять непосредственную угрозу жизни больных.

Кроме того, все иАПФ могут вызывать нарушение вкусовых ощущений, лейкопению (нейропению), кожные высыпания, диспептические расстройства, а также единичные случаи повреждения почек и печени и развития анемии.

Естественно, что не прекращается поиск более совершенных антигипертензивных препаратов, которые должны комплексно соответствовать таким условиям:

(1) обеспечивать быстрый и стойкий во времени терапевтический эффект при использовании как можно меньших разовых доз и

(2) давать как можно меньше заметных побочных эффектов.

Часть этих требований можно выполнить, применяя активные вещества взамен пролекарств. Однако, как уже упоминалось, они плохо всасываются из ЖКТ и требуют больших доз. Возможно, в будущем появятся более эффективные простые антигипертензивные препараты. Однако врачи и фармакологи хорошо знают, что комбинирование по меньшей мере двух порознь известных препаратов нередко способно усилить полезные и/или ослабить побочные эффекты их раздельного применения.

Если механизм действия отдельных препаратов хорошо изучен, то их комбинирование иногда может быть целенаправленным и давать вполне ожидаемые результаты. Например, как уже упоминалось, комбинирование БКК с иАПФ может ослаблять кашель. Более того, в ходе мегаисследования EUROPA-2005 установлено, что последовательное введение иАПФ (периндоприла) и БКК (амлодипина) более эффективно для лечения артериальной гипертонии и профилактики осложнений, поскольку удалось документировать значительное уменьшение смертности пациентов.

Следовательно, создание на основе иАПФ комбинированных антигипертензивных препаратов, снижающих вероятность развития (или, по меньшей мере, выраженности) побочных эффектов, остается актуальной задачей.

Одним из таких препаратов, который по технической сущности наиболее близок к предлагаемой далее антигипертензивной соли, является механическая смесь лизиноприла и амлодипина, известная под торговой маркой «Экватор».

Ее применяют для лечения и профилактики повышенного артериального давления, сердечной недостаточности и осложнений сахарного диабета.

Однако комбинация лизиноприла с амлодипином не лишена побочного действия и менее эффективна у пациентов с заболеваниями печени и ЖКТ по причинам, описанным выше. Эти побочные эффекты особенно заметны у пожилых пациентов (то есть именно у тех людей, которые чаще всего страдают сердечными заболеваниями).

Сущность изобретения

В основу изобретения положена задача путем комбинирования аниона по меньшей мере одного иАПФ и катиона по меньшей мере одного БКК создать такой антигипертензивный препарат, который способен легко всасываться из ЖКТ и обеспечить снижение терапевтических доз и побочных эффектов.

Поставленная задача решена тем, что согласно изобретению предложена антигипертензивная органическая соль общей формулы [(R1-COO-)·(+H3N-R2)], где R1 - ингибитор ангиотензинпревращающего фермента, выбранный из группы, состоящей из:

периндоприлата, то есть 1-[N-[1-карбоксибутил]аланил]гексагидро-2-индолинкарбоновой кислоты,

рамиприлата, то есть [1-карбокси-3-фенилпропил]аланил]октагидроцилопента[b]-пирроло-2-карбоновой кислоты,

спираприлата, то есть (8S)-7-[(S)-N-[(S)-1-карбокси-3-фенилпропил]аланин]-1,4-дитиа-7-азаспиро[4,4]нонан-8-карбоновой кислоты,

беназеприлата, то есть [S-(R*,R*)]-3-[[1-(карбонил)-3-фенилпропил]амино]-2,3,4,5-тетрагидро-2-оксо-1Н-1-бензазепин-1-уксусной кислоты,

моэксиприлата, то есть (3S-[2[R*(R*)],3R*]]-2-[2-[[1-(карбонил)-3-фенилпропил]аминол]-1-оксопропил]-1,2,3,4-тетрагидро-6,7-диметокси-3-изохинолинкарбоксиловой кислоты),

трандалаприлата, то есть 1-карбокси-3-фенилпропил]аланил]-гексагидро-2-индолинкарбоновой кислоты,

фозиноприлата, то есть [1-[S*(R*)]-2альфа,4бета]-4-циклогексил-1-[[[2-метил-1-(1-оксопропокси)пропокси]-(4-фенилбутил)фосфинил]ацетил]-L-пролина,

эналаприлата, то есть S-1-[N-[1-карбонил-3-фенилпропил]-L-аланил]-L-пролина,

зофеноприлата, то есть (2S,4S)-[(2S)-3-(сульфанил)-2-метилпропаноил]-4-фенилпироллидин-2-карбоновой кислоты,

лизиноприла, то есть (N-[N-[(15)-1-карбокси-3-фенилпропил]-L-лизил]-L-пролина, а R2 - блокатор кальциевых каналов, выбранный из группы, состоящей из:

амлодипина, то есть 3-этил-5-метилового эфира (±)-2-[(аминометокси)-метил]-4-(o-хлорфенил)-1,4-дигидро-6-метил-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты,

лацидипина, то есть 4-трет-бутил диэтилового эфира 4-[орто-[2-карбоксивинил]фенил]1,4-дигидро-2,6-диметил-3,5-пиридинкарбоновой кислоты,

фелодипина, то есть (+)-этил метил, 4-(2,3-дихлорфенил)-1,4-дигидро-2,6-диметил-3,5-пиридиндикарбоксилата и

исрадипина, то есть изопропилметилового эфира 4-(4-бензофуразанил)-1,4-дигидро-2,6-диметил-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты.

Краткое описание иллюстраций

Для иллюстрации принципиальной возможности синтеза антигипертензивной органической соли на основе аниона кислого иАПФ и катиона щелочного БКК к описанию приложены иллюстрации, где изображены на:

фиг.1 - ЯМР-спектр, характеризующий периндоприлат как таковой;

фиг.2 - ЯМР-спектр, характеризующий амлодипин как таковой;

фиг.3 - ЯМР-спектр, характеризующий периндоприлат амлодипина.

Наилучшие примеры осуществления изобретения

Далее сущность изобретения поясняется:

описанием лабораторных методов получения соли периндоприлата с амлодипином и

описанием лечения гипертонии с применением этой соли на лабораторных моделях и полученных результатов в сравнении с общепринятыми гипотензивными препаратами.

Сырьем для синтеза во всех случаях служили субстанции, доступные на фармацевтическом рынке как фармакопейные препараты или химические реактивы, качеством не ниже «хч».

Соль иАПФ (в частности, периндоприлата) с амлодипином получали несколькими конкурентными методами.

Метод 1. Получение соли периндоприлата с амлодипином из периндоприла эрбумина и амлодипина путем гидролиза без рацемизации.

Первоначально в реактор загружают эквимолярные количества периндоприла эрбумина и амлодипина, затем добавляют в водный раствор карбонат калия, который предварительно растворен в смеси воды, метанола и диэтилового эфира. Через 2 суток реакционную массу упаривают в вакууме при комнатной температуре до сухого остатка постоянной массы, после чего к остатку добавляют маленькими порциями охлажденную до 5°С дистиллированную воду и присыпают лимонную кислоту до достижения рН - 6,5.

Выход периндоприлата амлодипина составляет около 90%.

Полученный продукт представляет собой соль амлодипина и периндоприлата, что подтверждается спектрометрически.

Метод 2. Получение соли периндоприлата с амлодипином из периндоприла эрбумина и амлодипина путем гидролиза без рацемизации.

Первоначально в реактор загружают эквимолярные количества периндоприла эрбумина и амлодипина, затем добавляют в водный раствор гидрокарбоната натрия, который предварительно растворен в смеси воды, метанола и диэтилового эфира. Через 2 суток реакционную массу упаривают в вакууме при комнатной температуре до сухого остатка постоянной массы, после чего к остатку добавляют маленькими порциями охлажденную до 5°С дистиллированную воду и присыпают лимонную кислоту до достижения рН - 6,5.

Выход периндоприлата амлодипина составляет около 80-82%.

Полученный продукт представляет собой соль амлодипина и периндоприлата, что подтверждается спектрометрически.

Метод 3. Получение соли периндоприлата с амлодипином из периндоприла эрбумина и амлодипина путем гидролиза без рацемизации.

Первоначально в реактор загружают эквимолярные количества периндоприла эрбумина и амлодипина, затем добавляют избыток гидрокарбоната натрия, который предварительно растворен в метиловом спирте. Через 3 суток реакционную массу упаривают в вакууме при комнатной температуре до сухого остатка постоянного веса, после чего добавляют маленькими порциями охлажденную до 5°С дистиллированную воду и присыпают лимонную кислоту остатка до достижения рН - 6,5.

Выход периндоприлата амлодипина составляет около 92%.

Полученный продукт представляет собой соль амлодипина и периндоприлата, что подтверждается ЯМР-спектрами (см. фиг.1-3).

Метод 4. Получение соли периндоприлата с амлодипином из смеси периндоприлата и амлодипина.

Первоначально периндоприл как этиловый моноэфир дикислоты получают из эрбуминовой соли периндоприла ее разложением в водном растворе гидроксида натрия в присутствии тозилата с последующей экстракцией эфиром.

Выход периндоприла составил 100% от расчетного.

Далее периндоприл растворяют в метаноле, содержащем избыток гидроксида натрия, после чего упаривают досуха и нейтрализуют избыток щелочи лимонной кислотой. Полученный осадок - периндоприлат - фильтруют и высушивают.

При выбранном температурном режиме гидролиза выход периндоприлата составляет более 90%.

Соль периндоприлата с амлодипином получают смешиванием их эквимолярных количеств в абсолютном этаноле с последующим упариванием до получения твердого остатка постоянной массы. Выход составляет около 100%.

Полученный продукт является солью амлодипина и периндоприлата, что подтверждается спектрометрически.

Четвертый метод получения довольно прост и обеспечивает наиболее высокий выход соли периндоприлата с амлодипином. Поэтому именно этот метод может послужить основой для промышленного технологического регламента.

Специалистам понятно, что соли иных вышеуказанных иАПФ и БКК могут быть получены сходными методами.

Исследования эффективности полученной антигипертензивной органической соли проводили на породе генетически гипертензионных крыс (SRH). Гипертоническая болезнь у этих крыс официально признана адекватной экспериментальной моделью гипертонической болезни у людей (Методические рекомендации. К.: Фарм. Комитет МЗ Украины, 1995, 62 с.).

Все манипуляции с лабораторными животными, взятыми в одинаковых группах по 6 особей, выполняли под этаминал-натриевым (40 мг/кг) наркозом. Экспериментальный препарат и препараты сравнения и механическую смесь препаратов вводили в эквивалентных дозах через зонд непосредственно в желудок, растворяя их в крахмальной слизи.

Артериальное давление (АД) регистрировали в хвостовой артерии на протяжении 24 часов и оценивали через 1, 2, 3, 6, 12 и 24 часа. Полученные данные обрабатывали статистически. Значки (*) после чисел указывают, что статистические различия p<0,05 по сравнению с контролем. По результатам экспериментов комплексно оценивали активность препаратов.

Таблица 1
Сравнительные данные об антигипертензивной эффективности препаратов у спонтанно гипертензивных крыс
Использованные препараты и дозы АД, мм рт.ст.
Исходное 1 ч 2 ч 3 ч 6 ч 12 ч 24 ч
Контроль (крахмальная слизь) 152/88 152/90 154/92 152/88 152/90 152/90 154/92
Периндоприл, 0,05 мг/кг 152/88 148/84 140*/80 138*/82 142/88 144/88 150/90
Периндоприлат, 0,05 мг/кг 154/88 152/90 145/86 140*/80 148/86 150/80 150/90
Амлодипин, 0,05 мг/кг 152/88 150/80 145/80 145/80 142/78 150/80 142/78
Смесь периндоприла 0,05 мг/кг и амлодипина 0,05 мг/кг 152/88 150/80 144/80 140*/76 150/84 142/80 144/80
Смесь периндоприлата 0,05 мг/кг и амлодипина 0,05 мг/кг 152/88 150/80 142*/86 145/84 150/80 148/80 142/78
Соль периндоприлата с амлодипином (амлоприлат) 0,05 мг/кг 152/88 150/80 140*/78 135*/70* 134*/70* 136*/72* 132*/70*

Из табл.1 следует, что:

все использованные препараты снижали АД, наиболее быстро действовал периндоприл,

механические смеси периндоприла или периндоприлата с амлодипином по быстроте, силе и продолжительности действия существенно не отличались от периндоприла, однако

наиболее сильное и стабильное действие проявила именно соль периндоприлата с амлодипином (сокращенно названная «амлоприлат»).

Для выяснения проницаемости через стенку ЖКТ использовали методику для изучения транспорта веществ через клетки культуры Сасо-2, которые имеют морфологические и функциональные свойства, аналогичные кишечным абсорбирующим энтероцитам.

Клетки Сасо-2 при культивировании образуют плотные монослои, экспрессируют основные ферменты ворсистого слоя тонкого кишечника и имеют соответствующие транспортные системы, включая транспорт аминокислот, дипептидов, витаминов и цитостатиков.

Необычно высокая степень дифференцирования в сочетании со способностью спонтанно дифференцироваться при нормальных условиях культивирования превратили клетки Сасо-2 в основную клеточную модель для изучения эпителиальной проницаемости и транспорта веществ.

Время измерения концентрации препаратов в акцепторной камере после прохождения через монослой Сасо-2 оценивали через 30, 60, 90, 120 и 180 мин. После каждого измерения вычисляли коэффициент проницаемости Р по формуле:

Р=[Va/A·Cd]·dCa/dt, где

Va - объем акцепторной части,

А - площадь мембраны инсерта (в данном случае 0,6 см2),

Cd - концентрация препарата в донорной части,

Са - концентрация препаратов в акцепторной части,

t - время экспозиции.

Полученные данные усреднили и свели в табл.2.

Таблица 2
Средние значения коэффициента проницаемости Р
Препарат (в разовой удельной дозе 0,05 мг/кг) Среднее значение коэффициента проницаемости, см/с
Периндоприл 18,1±3,2·10-6
Периндоприлат 9,1±2,8·10-6
Амлодипин 23,1±3,0·10-6
Соль периндоприлата с амлодипином (амлоприлат) 18,1±3,0·10-6

Как следует из табл.2, соль периндоприлата с амлодипином проникает через монослой клеток Сасо-2 значительно интенсивнее, чем периндоприлат, и примерно так же, как периндоприл. Таким образом, предложенная соль может хорошо всасываться из ЖКТ.

Ниже приведены характерные примеры лечебной и профилактической гипотензивной активности препаратов согласно изобретению.

Пример 1. Крысе породы SHR массой 200 г с исходным АД 157/84 мм рт.ст. внутрь через зонд ввели субстанцию периндоприла в дозе 0,05 мг/кг. Через 3 часа АД составило 148/80 мм рт.ст. Через 24 часа АД вернулось к исходным значениям.

Пример 2. Крысе породы SHR массой 180 г с исходным АД 155/84 мм рт.ст. внутрь через зонд ввели субстанцию периндоприлата в дозе 0,05 мг/кг. Через 3 часа АД составило 144/80 мм рт.ст. Через 24 часа АД проявило тенденцию к возвращению к исходным значениям и составило 150/80 мм рт.ст.

Пример 3. Крысе породы SHR массой 200 г с исходным АД 156/88 мм рт.ст. внутрь через зонд ввели субстанцию соли периндоприлата с амлодипином в дозе 0,05 мг/кг. Через 3 часа АД составило 140/80 мм рт.ст. Через 24 часа АД оставалось сниженным по отношению к исходным значениям и составило 138/78 мм рт.ст.

Это свидетельствует о выраженном и длительном действии предложенной соли.

Промышленная применимость

Предложенная соль может быть легко изготовлена из доступных на фармацевтическом рынке субстанций и использована как лекарственный препарат:

для понижения артериального давления при купировании приступов и профилактике гипертонической болезни,

для лечения и профилактики сердечной недостаточности на фоне ИБС,

для лечения и профилактики легочной гипертензии и

для профилактики почечной недостаточности и/или сосудистых осложнений на фоне сахарного диабета.

Кроме того, препараты на основе предложенной соли в сочетании с β-блокаторами адренергических рецепторов, гиполипидемическими и антитромботическими препаратами могут быть применены для предупреждения осложнений при лечении постинфарктных больных.

Антигипертензивная органическая соль общей формулы [(R1-COO-)·(+H3N-R2)], где R1 - ингибитор ангиотензинпревращающего фермента, выбранный из группы, состоящей из:
периндоприлата, то есть 1-[N-[1-карбоксибутил]аланил]гексагидро-2-индолинкарбоновой кислоты,
рамиприлата, то есть [[1-карбокси-3-фенилпропил]аланил]октагидроцилопента[b]-пирроло-2-карбоновой кислоты,
спираприлата, то есть (8S)-7-[(S)-N-[(8)-1-карбокси-3-фенилпропил]аланин]-1,4-дитиа-7-азаспиро[4,4]нонан-8-карбоновой кислоты,
беназеприлата, то есть [S-(R*,R*)]-3-[[1-(карбонил)-3-фенилпропил]амино]-2,3,4,5-тетрагидро-2-оксо-1Н-1-бензазепин-1-уксусной кислоты,
моэксиприлата, то есть (3S-[2[R*(R*)],3R*]-2-[2-[[1-(карбонил)-3-фенилпропил]аминол]-1-оксопропил]-1,2,3,4-тетрагидро-6,7-диметокси-3-изохинолинкарбоксиловой кислоты),
трандалаприлата, то есть [[1-карбокси-3-фенилпропил]аланил]-гексагидро-2-индолинкарбоновой кислоты,
фозиноприлата, то есть [1-[S*(R*)]-2альфа,4бета]-4-циклогексил-1-[[[2-метил-1-(1-оксопропокси)пропокси]-(4-фенилбутил)фосфинил]ацетил]-L-пролина,
эналаприлата, то есть S-1-[N-[1-карбонил-3-фенилпропил]-L-аланил]-L-пролина,
зофеноприлата, то есть (2S,4S)-[(2S)-3-(сульфанил)-2-метилпропаноил]-4-фенилпироллидин-2-карбоновой кислоты,
лизиноприла, то есть N-[N-[(15)-1-карбокси-3-фенилпропил]-L-лизил]-L-пролина, a R2 - блокатор кальциевых каналов, выбранный из группы, состоящей из:
амлодипина, то есть 3-этил-5-метилового эфира (±)-2-[(аминометокси)-метил]-4-(о-хлорфенил)-1,4-дигидро-6-метил-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты,
лацидипина, то есть 4-трет-бутил диэтилового эфира 4-[орто-[2-карбоксивинил]фенил]1,4-дигидро-2,6-диметил-3,5-пиридинкарбоновой кислоты,
фелодипина, то есть (+)-этил метил, 4-(2,3-дихлорфенил)-1,4-дигидро-2,6-диметил-3,5-пиридиндикарбоксилата и
исрадипина, то есть изопропилметилового эфира 4-(4-бензофуразанил)-1,4-дигидро-2,6-диметил-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новой соли метансульфоновой кислоты 4-[(3-фторфенокси)фенилметил]пиперидина формулы I, к ее энантиомерам или к их смеси. .

Изобретение относится к новым соединениям, выбранным из группы, состоящей из амидов пиперидинкарбоновой кислоты формулы (I) в которой W представляет собой фенильный цикл или шестичленный, не бензоконденсированный ароматический цикл, содержащий один атом азота, где указанные циклы замещены в пара-положении посредством V; V представляет собой связь; -A-(CH 2)s- или -A-(CH2)v-B-; А и В независимо представляют собой -O-; U представляет собой моно-, ди-, три- или тетразамещенный арил, в котором заместители независимо выбраны из группы, состоящей из галогена, алкила и -CF3; Q представляет собой метилен; М представляет собой арильную группу, где указанная группа может быть необязательно моно- или дизамещенной заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из алкила; алкокси; -CF3; галогена; алкил-O-(СН2)0-4-СН2- и R' 2N-(СН2)0-4-СН2-, где R' независимо выбран из группы, состоящей из водорода, алкила (необязательно замещенного одним, двумя или тремя атомами фтора), циклопропила, циклопропилметила, -C(=O)-R'', где R'' означает С1-С4-алкил или -СН2 -CF3; R1 представляет собой циклоалкил; n представляет собой целое число 0 или 1; s представляет собой целое число 3; v представляет собой целое число 2; и заместители в цикле, -CON(R1)-Q-M и -W-V-U, находятся в транс-положении друг к другу, если n представляет собой целое число 1, и где конфигурации в положениях 3 и 4 пиперидинового цикла формулы (I) представляют собой 3R и 4R соответственно, если n представляет собой целое число 0; и к оптически чистым энантиомерам, смеси энантиомеров, такие как рацематы, диастереомеры, смеси диастереомеров, диастереомерные рацематы, смеси диастереомерных рацематов, и мезоформы, а также к солям таких соединений.

Изобретение относится к соединению, представленному формулой (Ib) в которой R1 представляет (1) -N(R 1A)SO2-R1B, (2) -SO2NR 1CR1D, (3) -COOR1E, (4) -OR1F , (5) -S(O)mR1G, (6) -CONR1H R1J, (7) -NR1KCOR1L, или (8) циано, где m представляет 0, 1 или 2; Х представляет собой связь или спейсер, содержащий 1-3 атома, в качестве основной цепи; R1A, R1B, R1C, R1D , R1E, R1F, R1G, R1H , R1J, R1K и R1L каждый независимо представляет собой (1) атом водорода, (2) С1-8алкильную группу, которая может иметь заместитель(заместители), выбранные из группы, состоящей из [1] гидрокси группы, [2] карбокси группы, [3] С1-6алкокси группы, которая может быть замещена галогеном, и [4] моно- или дизамещенного аминозамещенного С1-8 алкильной группой или (3) тетрагидропиран, пиперазин, пиперидин, азетидин, пирролидин или морфолин, каждый из которых может иметь заместитель (заместители), выбранные из группы, состоящей из гидрокси, галогена, С1-8алканоила и C1-10галогеналкила, и где R1C и R1D или R1H и R1J вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать пиперазин, пиперидин, азетидин, пирролидин или морфолин, каждый из которых может иметь заместитель (заместители), выбранные из группы, состоящей из гидрокси, галогена, С1-8алканоила и C1-10галогеналкила; кольцо А представляет собой бензольное кольцо или пиридиновое кольцо, каждое из которых может иметь заместитель (заместители), выбранные из группы, состоящей из С1-8алкила, нитро, C1-6алкокси и галогена; кольцо В представляет собой бензольное кольцо, пиридиновое кольцо или пиразиновое кольцо, каждое из которых может иметь заместитель (заместители), выбранные из группы, состоящей из С1-8алкила; R51 представляет собой (1) С1-8алкил, С2-8алкенил или С2-8алкинил, каждый из которых может иметь заместитель (заместители) бензола или (2) бензол, пиразол, пиридин, изоксазол, тиофен, бензотиазол, каждый из которых может иметь заместитель (заместители), выбранные из группы, состоящей из С1-4алкокила, C1-6алкокси, C1-6алкилтио, С1-6алкилсульфинила, C1-6алкилсульфоинила и галогена; R52 представляет собой атом водорода; R53 представляет собой (1) С1-8алкил, С2-8алкенил или С2-8алкинил, каждый из которых может иметь заместитель (заместители) бензола или (3) бензол, пиразол, пиридин, тиофен, бензодиоксан, циклогексан или тетрагидропиран, каждый из которых может иметь заместитель(заместители), выбранные из группы, состоящей из [1] гидрокси группы, [2] циано, [3] карбомоила, [4] аминокарбонила, замещенного одним или двумя заместителями выбранными из (а) гидрокси группы, (b) амино, (с) С1-4алкокси, (d) моно или дизамещенного амина, замещенного С1-8углеводородной группой, (е) карбоксила и (f) C1-6алкоксикарбонила, [5] карбокси, [6] галогена, [7] C1-6алкокси, [8] С1-6алкилсульфонила, [9] амино, [10] C1-6ациламино, [11] алкил-сульфониламино, [12] циклического аминокарбонила и [13] С1-8углеводородная группа, замещенная 1 или 2 заместителями, выбранными из (а) гидрокси, (b) амино, (с) С1-4алкокси, (d) моно или дизамещенного амина, замещенного С1-8углеводородной группой, и (е) аминокарбонила, замещенного С1-8углеводородной группой; к его соли, его N-оксиду, его сольвату.

Изобретение относится к химии производных адамантана, а именно к новому способу получения 2-(2-алкил(диалкил)амино)адамантил-алкил(арил)кетонов общей формулы которые могут представлять интерес в качестве полупродуктов в синтезе некоторых биологически активных веществ.

Изобретение относится к новым соединениям, представленным следующей общей формулой (1), или к их солям: где R10 представляет собой циклогексил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы А1, или циклогексенил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы А1, R30, R31 и R 32 представляют собой водород, R40 представляет собой С1-10алкил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы D1, n равно целому числу 0 или 1, X1 представляет собой азот, и R20, R21, R 22 и R23 независимо представляют собой водород, за исключением случая, когда R20, R21, R22 и R23 все представляют собой водород, С1-6 алкилтио, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы F1, C2-7 алкоксикарбонил, C 1-6 алкил, замещенный заместителем, выбранным из группы W1, C1-6 алкил, замещенный заместителем, выбранным из группы К1, C1-6 алкокси, замещенный заместителем, выбранным из группы W1, 5-6-членную гетероциклическую группу, которая представляет собой неароматическое насыщенное кольцо, содержащее один или два гетероатома, выбранных из атомов N или S, замещенную заместителем, выбранным из группы W1, 6-членную гетероциклическую группу, которая представляет собой неароматическое насыщенное кольцо, содержащее один или два гетероатома, выбранных из атомов N или S, замещенную заместителем, выбранным из группы V1, пиридил, замещенный заместителем, выбранным из группы W1, фенил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы W1, C2-7 алкенил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы W1, C2-7 алкинил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы W1, 3-6-членный циклоалкил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы W1, 5-6-членный циклоалкенил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы W1, -NR1XR2X , -CO-R1X, -CO-NR1XR2X, -NR 1X-CO-R2X, -SO2-R3X или -O-SO2-R3X,где R 1X представляет собой водород или 6-членную гетероциклическую группу, которая представляет собой неароматическое насыщенное кольцо, содержащее один или два гетероатома, выбранных из атомов N или О, R2X представляет собой 6-членную гетероциклическую группу, которая представляет собой неароматическое насыщенное кольцо, содержащее один или два гетероатома, выбранных из атомов N или О, и R3X представляет собой C1-6 алкил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы F1; или R21 и R22 вместе образуют кольцо, выбранное из группы Z1, где группа А1 состоит из С1-6 алкила, группа D1 состоит из циклопропила и тетрагидропиранила, группа F1 состоит из галогена, группа W1 состоит из гидроксила, C2-7 алкоксиалкила, фенокси, С2-7 алкоксикарбонила, -NR6XR7X и -CO-NR6XR7X , где R6X и R7X независимо представляют собой водород или С1-6 алкил, группа V1 состоит из оксо (=O) и этилендиокси(-O-СН2СН2-O-), где этилендиокси допустим только в том случае, если образуется соединение двух колец с одним общим атомом вместе с замещенной 6-членной гетероциклической группой, группа К1 состоит из 6-членной гетероциклической группы, которая представляет собой неароматическое насыщенное кольцо, содержащее один или два гетероатома, выбранных из атомов N или О, группа U1 состоит из карбоксила, C1-6 алкокси, фенила и -CO-NR8XR9X, где R 8X и R9X представляют собой водород, и группа Z1 состоит из и где R1Z представляет собой C1-6 алкил или бензил.

Изобретение относится к новым соединениям, представленным следующей общей формулой (1), или к их солям: где R10 представляет собой циклогексил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы А1, или циклогексенил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы А1, R30, R31 и R 32 представляют собой водород, R40 представляет собой С1-10алкил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы D1, n равно целому числу 0 или 1, X1 представляет собой азот, и R20, R21, R 22 и R23 независимо представляют собой водород, за исключением случая, когда R20, R21, R22 и R23 все представляют собой водород, С1-6 алкилтио, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы F1, C2-7 алкоксикарбонил, C 1-6 алкил, замещенный заместителем, выбранным из группы W1, C1-6 алкил, замещенный заместителем, выбранным из группы К1, C1-6 алкокси, замещенный заместителем, выбранным из группы W1, 5-6-членную гетероциклическую группу, которая представляет собой неароматическое насыщенное кольцо, содержащее один или два гетероатома, выбранных из атомов N или S, замещенную заместителем, выбранным из группы W1, 6-членную гетероциклическую группу, которая представляет собой неароматическое насыщенное кольцо, содержащее один или два гетероатома, выбранных из атомов N или S, замещенную заместителем, выбранным из группы V1, пиридил, замещенный заместителем, выбранным из группы W1, фенил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы W1, C2-7 алкенил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы W1, C2-7 алкинил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы W1, 3-6-членный циклоалкил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы W1, 5-6-членный циклоалкенил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы W1, -NR1XR2X , -CO-R1X, -CO-NR1XR2X, -NR 1X-CO-R2X, -SO2-R3X или -O-SO2-R3X,где R 1X представляет собой водород или 6-членную гетероциклическую группу, которая представляет собой неароматическое насыщенное кольцо, содержащее один или два гетероатома, выбранных из атомов N или О, R2X представляет собой 6-членную гетероциклическую группу, которая представляет собой неароматическое насыщенное кольцо, содержащее один или два гетероатома, выбранных из атомов N или О, и R3X представляет собой C1-6 алкил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы F1; или R21 и R22 вместе образуют кольцо, выбранное из группы Z1, где группа А1 состоит из С1-6 алкила, группа D1 состоит из циклопропила и тетрагидропиранила, группа F1 состоит из галогена, группа W1 состоит из гидроксила, C2-7 алкоксиалкила, фенокси, С2-7 алкоксикарбонила, -NR6XR7X и -CO-NR6XR7X , где R6X и R7X независимо представляют собой водород или С1-6 алкил, группа V1 состоит из оксо (=O) и этилендиокси(-O-СН2СН2-O-), где этилендиокси допустим только в том случае, если образуется соединение двух колец с одним общим атомом вместе с замещенной 6-членной гетероциклической группой, группа К1 состоит из 6-членной гетероциклической группы, которая представляет собой неароматическое насыщенное кольцо, содержащее один или два гетероатома, выбранных из атомов N или О, группа U1 состоит из карбоксила, C1-6 алкокси, фенила и -CO-NR8XR9X, где R 8X и R9X представляют собой водород, и группа Z1 состоит из и где R1Z представляет собой C1-6 алкил или бензил.

Изобретение относится к новым соединениям, представленным следующей общей формулой (1), или к их солям: где R10 представляет собой циклогексил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы А1, или циклогексенил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы А1, R30, R31 и R 32 представляют собой водород, R40 представляет собой С1-10алкил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы D1, n равно целому числу 0 или 1, X1 представляет собой азот, и R20, R21, R 22 и R23 независимо представляют собой водород, за исключением случая, когда R20, R21, R22 и R23 все представляют собой водород, С1-6 алкилтио, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы F1, C2-7 алкоксикарбонил, C 1-6 алкил, замещенный заместителем, выбранным из группы W1, C1-6 алкил, замещенный заместителем, выбранным из группы К1, C1-6 алкокси, замещенный заместителем, выбранным из группы W1, 5-6-членную гетероциклическую группу, которая представляет собой неароматическое насыщенное кольцо, содержащее один или два гетероатома, выбранных из атомов N или S, замещенную заместителем, выбранным из группы W1, 6-членную гетероциклическую группу, которая представляет собой неароматическое насыщенное кольцо, содержащее один или два гетероатома, выбранных из атомов N или S, замещенную заместителем, выбранным из группы V1, пиридил, замещенный заместителем, выбранным из группы W1, фенил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы W1, C2-7 алкенил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы W1, C2-7 алкинил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы W1, 3-6-членный циклоалкил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы W1, 5-6-членный циклоалкенил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы W1, -NR1XR2X , -CO-R1X, -CO-NR1XR2X, -NR 1X-CO-R2X, -SO2-R3X или -O-SO2-R3X,где R 1X представляет собой водород или 6-членную гетероциклическую группу, которая представляет собой неароматическое насыщенное кольцо, содержащее один или два гетероатома, выбранных из атомов N или О, R2X представляет собой 6-членную гетероциклическую группу, которая представляет собой неароматическое насыщенное кольцо, содержащее один или два гетероатома, выбранных из атомов N или О, и R3X представляет собой C1-6 алкил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы F1; или R21 и R22 вместе образуют кольцо, выбранное из группы Z1, где группа А1 состоит из С1-6 алкила, группа D1 состоит из циклопропила и тетрагидропиранила, группа F1 состоит из галогена, группа W1 состоит из гидроксила, C2-7 алкоксиалкила, фенокси, С2-7 алкоксикарбонила, -NR6XR7X и -CO-NR6XR7X , где R6X и R7X независимо представляют собой водород или С1-6 алкил, группа V1 состоит из оксо (=O) и этилендиокси(-O-СН2СН2-O-), где этилендиокси допустим только в том случае, если образуется соединение двух колец с одним общим атомом вместе с замещенной 6-членной гетероциклической группой, группа К1 состоит из 6-членной гетероциклической группы, которая представляет собой неароматическое насыщенное кольцо, содержащее один или два гетероатома, выбранных из атомов N или О, группа U1 состоит из карбоксила, C1-6 алкокси, фенила и -CO-NR8XR9X, где R 8X и R9X представляют собой водород, и группа Z1 состоит из и где R1Z представляет собой C1-6 алкил или бензил.

Изобретение относится к новым соединениям общей формулы где: R1 означает -OR1' , -SR1 , 6-членный гетероциклоалкил, с одним атомом О и возможно одним атомом N, фенил или 5-членный гетероарил с двумя атомами N, 6-членный гетероарил с одним атомом N; R1' /R1 означают C1-6-алкил, C1-6-алкил, замещенный галогеном, -(CH2)х-С3-6 циклоалкил или -(СН2)х-фенил; R2 означает -S(O)2-С1-6-алкил, -S(O) 2NH-С1-6-алкил, CN; означает группу: , , , , , , , ,и где один дополнительный N-атом ядра ароматического или частично ароматического бициклического амина может присутствовать в форме своего оксида ;R3-R10 означает Н, галоген, C1-6-алкил, С3-6циклоалкил, 4-6-членный гетероциклоалкил с одним атомом N или О, 6-членный гетероциклоалкил с двумя атомами О или двумя атомами N, 6-8-членный гетероциклоалкил, содержащий один атом N и один атом О или S, 5-членный гетероарил с двумя или тремя атомами N, 5-членный гетероарил с одним атомом S, в котором один атом углерода может быть дополнительно замещен на N или О, 6-членный гетероарил с одним или двумя атомами N, C1-6-алкокси, CN, NO2, NH2, фенил, -С(O)-5-членный циклический амид, S-C1-6-алкил, -S(O)2-С1-6-алкил, С1-6-алкил, замещенный галогеном, C1-6-алкокси, замещенный галогеном, C1-6-алкил, замещенный ОН, -O-(СН2) y-С1-6-алкокси, -O(СН2)y C(O)N(С1-6-алкил)2, -С(O)-С1-6 -алкил, -O-(СН2)х-фенил, -O-(СН2 )х-С3-6циклоалкил, -O-(СН2) х-6-членный гетероциклоалкил с одним атомом О, -С(O)O-С 1-6-алкил, -С(O)-NH-С1-6-алкил, -С(O)-N(С 1-6-алкил)2, 2-окса-5-аза-бицикло[2.2.1]гепт-5-ил или 3-окса-8-аза-бицикло[3.2.1]окт-8-ил; R' и R'" в группе (д) вместе с -(СН2)2-, с которым они связаны, могут образовывать шестичленное кольцо; R, R', R" и R'" независимо друг от друга означают H, C 1-6-алкил; и где все группы фенил-, циклоалкил-, циклический амид, гетероциклоалкил- или 5- или 6-членный гетероарил, как определено для R1, R1', R1 ' и R3-R10, могут являться незамещенными или замещенными одним или более чем одним заместителем, выбранным из ОН, =O, галогена, C1-6-алкила, фенила, C1-6-алкила, замещенного галогеном, или C1-6 -алкокси; n, m, о, р, q, r, s и t=1, 2; х=0, 1 или 2; y=1, 2; и их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты.

Изобретение относится к новым соединениям общей формулы (I) где R1 и R2 независимо выбраны из водорода, галогена, нитро, алкила, алкиларила и XYR 5; Х и Y независимо выбраны из О и (CR6R 7)n; R3 обозначает водород, алкил или М; М обозначает ион, выбранный из алюминия, кальция, лития, магния, калия, натрия, цинка или их смеси; Z обозначает CR 4; R4 выбран из водорода, галогена, алкила, алкиларила и XYR5; R5 выбран из арила, замещенного арила, гетероарила и замещенного гетероарила; R 6 и R7 независимо выбраны из водорода и алкила; n обозначает целое число от 1 до 6; по меньшей мере один из R 1 и R2 обозначает XYR5; и по меньшей мере один из Х и Y обозначает(CR6 R7)n, а также к способу повышения концентрации D-серина и/или снижения концентрации токсичных продуктов окисления D-серина под действием DAAO у млекопитающего, включающему введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, к способу лечения шизофрении, лечения или профилактики потери памяти и/или познавательной способности, к способу улучшения способности к обучению, способу лечения невропатической боли, а кроме того, к фармацевтической композиции, обладающей DAAO ингибирующей активностью, на основе этих соединений.

Изобретение относится к соединениям формулы I в форме свободного основания или кислотно-аддитивной соли, способу их получения, фармацевтической композиции на их основе и их применению в качестве антагонистов метаботропных глутаматных рецепторов (mGluR5).

Изобретение относится к малонамидным производным формул (IA) или (IB) и к их фармацевтически приемлемым кислотным аддитивным солям, где R1, R 1', (R2)1,2,3 , R3, R4, R 14, L, и являются такими, как определено в настоящем изобретении.

Изобретение относится к новым соединениям, фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения, и к их применению в терапии, в частности, в качестве антипсихотических агентов.

Изобретение относится к способу получения простых эфиров аминоксилов, например, N-гидрокарбилоксипроизводных пространственно затрудненных аминов, которые могут быть использованы в качестве свето- и/или термостабилизаторов органических материалов и/или регулятора полимеризации.

Изобретение относится к новым производным азабициклоалканов, обладающих биологической активностью, в частности к производным N- замещенных 3-азабицикло[3.2.0]гептанов.

Изобретение относится к новым химическим соединениям с ценными биологическими свойствами, в частности к производным хинолон- и нафтиридонкарбоновой кислоты с антибактериальной активностью, а также к производным изоиндола в качестве исходных соединений для получения производных хинолон- и нафтиридонкарбоновой кислоты.

Изобретение относится к амиду -амино- -гидрокси- -арилалкановой кислоты формулы (I) и его фармацевтически приемлемым солям, обладающему способностью ингибировать ренин.

Изобретение относится к области органической химии и фармацевтики и касается новой антигипертензивной органической соли общей формулы [·], где R1 - ингибитор ангиотензинпревращающего фермента, выбранный из группы, состоящей из периндоприлата, рамиприлата, спираприлата, беназеприлата, моэксиприлата, трандалаприлата, фозиноприлата, эналаприлата, зофеноприлата или лизиноприла, и R2 - блокатор кальциевых каналов, выбранный из группы, состоящей из амлодипина, лацидипина, фелодипина, исрадипина

Наверх