Способ получения 2,2'-бисбензимидазола

Настоящее изобретение относится к способу получения азотсодержащих гетероциклов, а именно 2,2'-бисбензимидазола, который заключается во взаимодействии метилового эфира 3-(4-хлорфенил)-3-хлоро-2-оксопропионовой кислоты и 1,2-диаминобензола в уксусной кислоте при комнатной температуре в молярном соотношении 1:1 в течение 12 часов и выделении осадка 3-(α-хлор-4-хлорбензил)-2-оксо-1,2-дигидрохиноксалина; и последующем взаимодействии 3-(α-хлор-4-хлорбензил)-2-оксо-1,2-дигидрохиноксалина и 1,2-диаминобензола в молярном соотношении 1:1 в ДМСО при комнатной температуре не менее пяти суток, разбавление водой, подщелачивание водным раствором NаНСО₃ до выпадения осадка, выделении образовавшегося осадка, кипячении раствора этого осадка в уксусной кислоте в течение 2 часов и выделении фильтрованием целевого соединения. Технический результат: разработан новый способ получения 2,2'-бисбензимидазола, отличающейся простотой и эффективностью, а также использованием в процессе доступных исходных соединений.

 

Изобретение относится к химии и технологии получения азотсодержащих гетероциклов, а именно 2,2'-бисбензимидазола, который под шифром BBI, NCS-322921 рекомендован к применению в медицине в качестве противоопухолевого препарата (Negwer M., Schamow H-G. Organicchemical drugs and their synonyms. / Weinheim-New York-Singapore-Toronto: WILEY-VCH, 2001, Vol.2, ISBN 3-527-30247-6).

Известно несколько способов получения 2,2'-бисбензимидазола. Предложен способ синтеза указанного соединения восстановлением 2,2'-динитрооксанилида [(Hubner H. Uber Anhydroverbindungen. / J. Lieb. Ann. Chem., 1888, 209, P.370]. Существенным недостатком этого способа является низкий выход целевого продукта (33%). Известны способы получения 2,2'-бисбензимидазола взаимодействием метил трихлорацетамидата [Holan G., Samuel E.L., Ennis B.C., Hinde R.W. 2-Trihalogenomethyl-benzazoles. Part 1. Formation. / J. Chem. Soc. (C), 1967, P.20-25] и гекса-хлорацетона [Rezende С., Dall'Oglio E.L., Zucco С./ Tetrahedron Lett., 1996, Vol.37, №30, P.5265-5268] с 1,2-диаминобензолом. Основными недостатками являются труднодоступность исходных соединений и использование высокотоксичных веществ (метанол и этиленгликоль соответственно).

Предложены способы синтеза 2,2'-бисбензимидазола взаимодействием трифторзамещенных соединений (2-трифторзамещенного бензимидазола и трифторуксусной кислоты) в присутствии 2-аминоэтанола с 1,2-диаминобензолом [Lane E.S. The Reactivity of the Perfluoroalkyi Groups in 2-(Perfluoroalkyl)benziminazoles. / J. Chem. Soc., 1955, P.534-539]. Основными недостатками являются низкий выход целевого продукта (41-64%) и использование высокотоксичных веществ (этиленгликоль).

Часть известных способов получения 2,2'-бисбензимидазола условно можно обозначить как реакции 1,2-ди(тио)карбонильных соединений с 1,2-диаминобензолом. Основными недостатками являются использование высокотоксичных веществ (этиленгликоль) и низкий выход целевого продукта [Lane E.S. A Modified Benziminazole Synthesis. Part II. A Route to Unsymmtrically Substituted 2,2'-Dibenziminazolyls and Methylenbis-2-benziminazoles. / J. Chem. Soc., 1955, P.1079-1081; Lane E.S. A modified Benziminazole Synthesis. / J. Chem. Soc., 1953, P.2238-2240], использование труднодоступных исходных соединений и низкий выход целевого продукта [Lane E.S. A Modified Benziminazole Synthesis. Part II. A Route to Un-symmtrically Substituted 2,2'-Dibenziminazolyls and Methylenbis-2-benziminazoles. / J. Chem. Soc., 1955, P.1079-1081], использование труднодоступных исходных соединений [Hill J.H.M. Oxidative Dimerization of Benzimidazole. / J. Org. Chem., 1963, Vol.28, P.1931-1932].

Известны способы получения 2,2'-бисбензимидазола, основным недостатком которых является образование целевого продукта в смеси с другими продуктами реакции (Kaupp G., Naimi-Jamal M.R. Quantitative Cascade Condensation between o-Phenylenediamines and 1,2-Dicarbonyl Compounds without Production of Wastes. / Eur. J. Org. Chem., 2002, P. 1368-1373; Sekine Т., Higuchi Y., Yamada Т., Murakoshi I. / Chem. Pharm. Bull., 1989, Vol.37, №8, P.1987-1989; Kunh R, Scrabal P., Fischer P.H.H. Das Radical-anion von Chinoxalino[2, 3-b]chinoxalin / Tetrahedron, 24, P.1843-1849). Недостатком последних двух способов также является низкий выход целевого продукта - 48 и 17% соответственно.

Цель изобретения - разработка простого и эффективного, базирующегося на доступных исходных соединениях, метода синтеза 2,2'-бисбензимидазола.

Технический результат предлагаемого изобретения заключается в возможности получения 2,2'-бисбензимидазола с хорошим выходом на основе доступных исходных соединений.

Технический результат достигается заявляемым способом получения 2,2'-бисбензимидазола, включающим:

- взаимодействие метилового эфира 3-(4'-хлорфенил)-3-хлоро-2-оксопропионовой кислоты I и 1,2-диаминобензола II в уксусной кислоте при комнатной температуре в молярном соотношении 1:1 в течение 12 часов и выделение осадка 3-(α-хлор-4'-хлорбензил)-2-оксо-1,2-дигидрохиноксалина III;

- последующее взаимодействие дигидрохиноксалина III и 1,2-диаминобензола в молярном соотношении 1:1 в ДМСО при комнатной температуре не менее пяти суток, разбавление водой, подщелачивание 5%-ным водным раствором NaHCO₃ до образования осадка и выделение образовавшегося осадка соединения [X];

- кипячение раствора соединения [X] в уксусной кислоте в течение 2 часов и выделение фильтрованием целевого соединения IV.

Исходные соединения - метиловый эфир 3-(4-хлорфенил)-3-хлоро-2-оксопропионовой кислоты I получен по известной методике [Мамедов В.А, Нуретдинов И.А. // Изв. АН. Сер. хим., 1992, №9, С.2159-2162], а 1,2-диаминобензол II - продажный реагент фирмы Aldrich.

Способ осуществляется следующим образом.

Раствор метилового эфира 3-(4-хлорфенил)-3-хлоро-2-оксо-пропионовой кислоты I (1 г, 4.08 ммоль) и 1,2-диаминобензола II (0.44 г, 4.08 ммоль) в 50 мл уксусной кислоты перемешивают при комнатной температуре 12 часов, выпавший осадок 3-(а-хлор-4-хлорбензил)-2-оксо-1,2-дигидрохиноксалина III отфильтровывают. Выход 1.21 г (98%); т.пл. 210-212°C. Найдено (%): С, 58.79; Н, 3.18; N, 8.98. C₁₅H₁₀Cl₂N₂O. Вычислено (%): С, 59.04; Н, 3.30; N, 9.18. ИК-спектр (KBr), ν/см^-1: 3159, 3094, 3061, 3002, 2957, 2885, 2824, 2767, 2709, 1658, 1608, 1557, 1433, 1402, 1284, 1087, 946, 925, 860, 823, 755, 579.

Далее раствор 3-(α-хлор-4-хлорбензил)-2-оксо-1,2-дигидро-хиноксалина III (1 г, 3.29 ммоль) и 1,2-диаминобензола II (0.36 г, 3.29 ммоль) в ДМСО выдерживают при комнатной температуре не менее пяти суток, выливают в воду, подщелачивают 5%-ным водным раствором Na-HCO₃ до образования осадка, образующийся при этом осадок соединения [X] отфильтровывают, промывают водой, высушивают. Выход 1.2 г (88%). Найдено (%): С, 58.91; Н, 4.85; N, 16.11. C₂₁H₁₈Cl₂N₅O. Вычислено (%): С, 59.15; Н, 4.78; N, 16.43. ИК-спектр (вазелиновое масло), ν/см^-1: 3235, 1668, 1559, 1546, 1461, 1447, 1377, 739. ЯМР ¹H спектр в ДМСО-d₆ (δ, м.д., J/Гц): 6.59-8.23 (м, 16Н); 10.06, 10.08 (оба уш.с, NH). Результаты элементного анализа и спектральные данные выделенного осадка [X] не противоречат приписанной этому соединению структуры, однако требуют уточнения методом РСА.

Затем раствор соединения [X] (1.2 г, 2.91 ммоль) в уксусной кислоте кипятят 2 ч. После охлаждения отфильтровывают кристаллы целевого соединения 2,2'-бисбензимидазола IV. Выход 0.56 г (82%); т.пл. >350°C (АсОН). Найдено (%): С, 71.59; Н, 4.29; N, 23.82. C₁₄H₁₀N₄. Вычислено (%): С, 71.78; Н, 4.30; N, 23.92. ИК спектр (KBr), ν/см^-1: 3062, 2950, 2874, 2799, 2757, 2675, 1685, 1398, 1344, 1344, 1290, 1272, 949, 741. ЯМР ¹H спектр в ДМСО-d₆ (δ, м.д.,.J/Гц): 7.71-7.21 (м, 4Н), 7.57-7.61 (м, 4Н), (уш.с., 2Н).

Общий выход в расчете на метиловый эфир 3-(4-хлорфенил)-3-хлоро-2-оксопропионовой кислоты составляет 71%.

Таким образом, предложен новый простой способ получения 2,2'-бисбензимидазола, рекомендованного к применению в медицине в качестве противоопухолевого препарата, из доступных исходных соединений, а именно метилового эфира 3-(4-хлорфенил)-3-хлоро-2-оксопропионовой кислоты и 1,2-диаминобензола с высоким выходом.

Способ получения 2,2'-бисбензимидазола, включающий:
взаимодействие метилового эфира 3-(4-хлорфенил)-3-хлоро-2-оксо пропионовой кислоты и 1,2-диаминобензола в уксусной кислоте при комнатной температуре в молярном соотношении 1:1 в течение 12 ч и выделение осадка 3-(α-хлор-4-хлорбензил)-2-оксо-1,2-дигидрохиноксалина;
последующее взаимодействие 3-(α-хлор-4-хлорбензил)-2-оксо-1,2-дигидрохиноксалина и 1,2-диаминобензола в молярном соотношении 1:1 в ДМСО при комнатной температуре не менее пяти суток, разбавление водой, подщелачивание водным раствором NaHCO₃ до выпадения осадка, выделение образовавшегося осадка, кипячение раствора этого осадка в уксусной кислоте в течение 2 ч и выделение фильтрованием целевого соединения.