Способ получения 2,2'-бисбензимидазола


 


Владельцы патента RU 2413722:

Учреждение Российской академии наук Институт органической и физической химии им. А.Е. Арбузова Казанского научного центра Российской академии наук (RU)
Российская Федерация, от имени которой выступает Министерство образования и науки Российской Федерации (RU)

Настоящее изобретение относится к способу получения азотсодержащих гетероциклов, а именно 2,2'-бисбензимидазола, который заключается во взаимодействии метилового эфира 3-(4-хлорфенил)-3-хлоро-2-оксопропионовой кислоты и 1,2-диаминобензола в уксусной кислоте при комнатной температуре в молярном соотношении 1:1 в течение 12 часов и выделении осадка 3-(α-хлор-4-хлорбензил)-2-оксо-1,2-дигидрохиноксалина; и последующем взаимодействии 3-(α-хлор-4-хлорбензил)-2-оксо-1,2-дигидрохиноксалина и 1,2-диаминобензола в молярном соотношении 1:1 в ДМСО при комнатной температуре не менее пяти суток, разбавление водой, подщелачивание водным раствором NаНСО3 до выпадения осадка, выделении образовавшегося осадка, кипячении раствора этого осадка в уксусной кислоте в течение 2 часов и выделении фильтрованием целевого соединения. Технический результат: разработан новый способ получения 2,2'-бисбензимидазола, отличающейся простотой и эффективностью, а также использованием в процессе доступных исходных соединений.

 

Изобретение относится к химии и технологии получения азотсодержащих гетероциклов, а именно 2,2'-бисбензимидазола, который под шифром BBI, NCS-322921 рекомендован к применению в медицине в качестве противоопухолевого препарата (Negwer M., Schamow H-G. Organicchemical drugs and their synonyms. / Weinheim-New York-Singapore-Toronto: WILEY-VCH, 2001, Vol.2, ISBN 3-527-30247-6).

Известно несколько способов получения 2,2'-бисбензимидазола. Предложен способ синтеза указанного соединения восстановлением 2,2'-динитрооксанилида [(Hubner H. Uber Anhydroverbindungen. / J. Lieb. Ann. Chem., 1888, 209, P.370]. Существенным недостатком этого способа является низкий выход целевого продукта (33%). Известны способы получения 2,2'-бисбензимидазола взаимодействием метил трихлорацетамидата [Holan G., Samuel E.L., Ennis B.C., Hinde R.W. 2-Trihalogenomethyl-benzazoles. Part 1. Formation. / J. Chem. Soc. (C), 1967, P.20-25] и гекса-хлорацетона [Rezende С., Dall'Oglio E.L., Zucco С./ Tetrahedron Lett., 1996, Vol.37, №30, P.5265-5268] с 1,2-диаминобензолом. Основными недостатками являются труднодоступность исходных соединений и использование высокотоксичных веществ (метанол и этиленгликоль соответственно).

Предложены способы синтеза 2,2'-бисбензимидазола взаимодействием трифторзамещенных соединений (2-трифторзамещенного бензимидазола и трифторуксусной кислоты) в присутствии 2-аминоэтанола с 1,2-диаминобензолом [Lane E.S. The Reactivity of the Perfluoroalkyi Groups in 2-(Perfluoroalkyl)benziminazoles. / J. Chem. Soc., 1955, P.534-539]. Основными недостатками являются низкий выход целевого продукта (41-64%) и использование высокотоксичных веществ (этиленгликоль).

Часть известных способов получения 2,2'-бисбензимидазола условно можно обозначить как реакции 1,2-ди(тио)карбонильных соединений с 1,2-диаминобензолом. Основными недостатками являются использование высокотоксичных веществ (этиленгликоль) и низкий выход целевого продукта [Lane E.S. A Modified Benziminazole Synthesis. Part II. A Route to Unsymmtrically Substituted 2,2'-Dibenziminazolyls and Methylenbis-2-benziminazoles. / J. Chem. Soc., 1955, P.1079-1081; Lane E.S. A modified Benziminazole Synthesis. / J. Chem. Soc., 1953, P.2238-2240], использование труднодоступных исходных соединений и низкий выход целевого продукта [Lane E.S. A Modified Benziminazole Synthesis. Part II. A Route to Un-symmtrically Substituted 2,2'-Dibenziminazolyls and Methylenbis-2-benziminazoles. / J. Chem. Soc., 1955, P.1079-1081], использование труднодоступных исходных соединений [Hill J.H.M. Oxidative Dimerization of Benzimidazole. / J. Org. Chem., 1963, Vol.28, P.1931-1932].

Известны способы получения 2,2'-бисбензимидазола, основным недостатком которых является образование целевого продукта в смеси с другими продуктами реакции (Kaupp G., Naimi-Jamal M.R. Quantitative Cascade Condensation between o-Phenylenediamines and 1,2-Dicarbonyl Compounds without Production of Wastes. / Eur. J. Org. Chem., 2002, P. 1368-1373; Sekine Т., Higuchi Y., Yamada Т., Murakoshi I. / Chem. Pharm. Bull., 1989, Vol.37, №8, P.1987-1989; Kunh R, Scrabal P., Fischer P.H.H. Das Radical-anion von Chinoxalino[2, 3-b]chinoxalin / Tetrahedron, 24, P.1843-1849). Недостатком последних двух способов также является низкий выход целевого продукта - 48 и 17% соответственно.

Цель изобретения - разработка простого и эффективного, базирующегося на доступных исходных соединениях, метода синтеза 2,2'-бисбензимидазола.

Технический результат предлагаемого изобретения заключается в возможности получения 2,2'-бисбензимидазола с хорошим выходом на основе доступных исходных соединений.

Технический результат достигается заявляемым способом получения 2,2'-бисбензимидазола, включающим:

- взаимодействие метилового эфира 3-(4'-хлорфенил)-3-хлоро-2-оксопропионовой кислоты I и 1,2-диаминобензола II в уксусной кислоте при комнатной температуре в молярном соотношении 1:1 в течение 12 часов и выделение осадка 3-(α-хлор-4'-хлорбензил)-2-оксо-1,2-дигидрохиноксалина III;

- последующее взаимодействие дигидрохиноксалина III и 1,2-диаминобензола в молярном соотношении 1:1 в ДМСО при комнатной температуре не менее пяти суток, разбавление водой, подщелачивание 5%-ным водным раствором NaHCO3 до образования осадка и выделение образовавшегося осадка соединения [X];

- кипячение раствора соединения [X] в уксусной кислоте в течение 2 часов и выделение фильтрованием целевого соединения IV.

Исходные соединения - метиловый эфир 3-(4-хлорфенил)-3-хлоро-2-оксопропионовой кислоты I получен по известной методике [Мамедов В.А, Нуретдинов И.А. // Изв. АН. Сер. хим., 1992, №9, С.2159-2162], а 1,2-диаминобензол II - продажный реагент фирмы Aldrich.

Способ осуществляется следующим образом.

Раствор метилового эфира 3-(4-хлорфенил)-3-хлоро-2-оксо-пропионовой кислоты I (1 г, 4.08 ммоль) и 1,2-диаминобензола II (0.44 г, 4.08 ммоль) в 50 мл уксусной кислоты перемешивают при комнатной температуре 12 часов, выпавший осадок 3-(а-хлор-4-хлорбензил)-2-оксо-1,2-дигидрохиноксалина III отфильтровывают. Выход 1.21 г (98%); т.пл. 210-212°C. Найдено (%): С, 58.79; Н, 3.18; N, 8.98. C15H10Cl2N2O. Вычислено (%): С, 59.04; Н, 3.30; N, 9.18. ИК-спектр (KBr), ν/см-1: 3159, 3094, 3061, 3002, 2957, 2885, 2824, 2767, 2709, 1658, 1608, 1557, 1433, 1402, 1284, 1087, 946, 925, 860, 823, 755, 579.

Далее раствор 3-(α-хлор-4-хлорбензил)-2-оксо-1,2-дигидро-хиноксалина III (1 г, 3.29 ммоль) и 1,2-диаминобензола II (0.36 г, 3.29 ммоль) в ДМСО выдерживают при комнатной температуре не менее пяти суток, выливают в воду, подщелачивают 5%-ным водным раствором Na-HCO3 до образования осадка, образующийся при этом осадок соединения [X] отфильтровывают, промывают водой, высушивают. Выход 1.2 г (88%). Найдено (%): С, 58.91; Н, 4.85; N, 16.11. C21H18Cl2N5O. Вычислено (%): С, 59.15; Н, 4.78; N, 16.43. ИК-спектр (вазелиновое масло), ν/см-1: 3235, 1668, 1559, 1546, 1461, 1447, 1377, 739. ЯМР 1H спектр в ДМСО-d6 (δ, м.д., J/Гц): 6.59-8.23 (м, 16Н); 10.06, 10.08 (оба уш.с, NH). Результаты элементного анализа и спектральные данные выделенного осадка [X] не противоречат приписанной этому соединению структуры, однако требуют уточнения методом РСА.

Затем раствор соединения [X] (1.2 г, 2.91 ммоль) в уксусной кислоте кипятят 2 ч. После охлаждения отфильтровывают кристаллы целевого соединения 2,2'-бисбензимидазола IV. Выход 0.56 г (82%); т.пл. >350°C (АсОН). Найдено (%): С, 71.59; Н, 4.29; N, 23.82. C14H10N4. Вычислено (%): С, 71.78; Н, 4.30; N, 23.92. ИК спектр (KBr), ν/см-1: 3062, 2950, 2874, 2799, 2757, 2675, 1685, 1398, 1344, 1344, 1290, 1272, 949, 741. ЯМР 1H спектр в ДМСО-d6 (δ, м.д.,.J/Гц): 7.71-7.21 (м, 4Н), 7.57-7.61 (м, 4Н), (уш.с., 2Н).

Общий выход в расчете на метиловый эфир 3-(4-хлорфенил)-3-хлоро-2-оксопропионовой кислоты составляет 71%.

Таким образом, предложен новый простой способ получения 2,2'-бисбензимидазола, рекомендованного к применению в медицине в качестве противоопухолевого препарата, из доступных исходных соединений, а именно метилового эфира 3-(4-хлорфенил)-3-хлоро-2-оксопропионовой кислоты и 1,2-диаминобензола с высоким выходом.

Способ получения 2,2'-бисбензимидазола, включающий:
взаимодействие метилового эфира 3-(4-хлорфенил)-3-хлоро-2-оксо пропионовой кислоты и 1,2-диаминобензола в уксусной кислоте при комнатной температуре в молярном соотношении 1:1 в течение 12 ч и выделение осадка 3-(α-хлор-4-хлорбензил)-2-оксо-1,2-дигидрохиноксалина;
последующее взаимодействие 3-(α-хлор-4-хлорбензил)-2-оксо-1,2-дигидрохиноксалина и 1,2-диаминобензола в молярном соотношении 1:1 в ДМСО при комнатной температуре не менее пяти суток, разбавление водой, подщелачивание водным раствором NaHCO3 до выпадения осадка, выделение образовавшегося осадка, кипячение раствора этого осадка в уксусной кислоте в течение 2 ч и выделение фильтрованием целевого соединения.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к [2-(азол-1-ил)алкилбензимидазол-1-ил]алкановым кислотам и их эфирам общей формулы I, где Z и Y означают атом азота или СН-группу, или одновременно являются цепью С-СН=СН-СН=СН-С, составляющую вместе аннелированное кольцо, n и m одинаковые или разные означают целое число от 1 до 3, R означает атом водорода или алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4, за исключением [2-(1Н-бензимидазол-1-илметил)-1H-бензимидазол-1-ил]уксусной кислоты.

Изобретение относится к способу получения динатриевой соли фенилен-бис-бензимидазол-тетрасульфоновой кислоты, заключающийся во взаимодействии о-фенилендиамина с терефталевой и хлорсульфоновой кислотами в присутствии сильных кислот, продолжительность реакции составляет 10-15 ч, причем полученную на первой стадии после реакции фенилен-бис-бензимидазол-тетрасульфоновую кислоту растворяют в воде и обрабатывают активированным углем, который затем удаляют, при этом динатриевую соль фенилен-бис-бензимидазол-тетрасульфоновой кислоты осаждают добавлением хлорида натрия и отделяют, на втором этапе ее вновь растворяют в воде, повторно обрабатывают активированным углем, который затем вновь отделяют, причем чистую динатриевую соль фенилен-бис-бензимидазол-тетрасульфоновой кислоты осаждают из фильтрата путем его подкисления, полученная соль при необходимости может быть затем дополнительно очищена.

Изобретение относится к производным бис-бензимидазолов, в частности к тригидрохлориду 2-[2-фенил-5(6)-бензимидазолил]-N-(3-диметиламинопропил)-5(6)-бензимидазолкарбоксамида, который может быть использован в качестве флуоресцентного красителя для исследования ДНК в биологии.

Изобретение относится к способу получения телмисартана или его гидрохлорида

Изобретение относится к области органической химии, а именно к производным бензимидазол-4-карбоксамида формулы (I), где X означает алкенильную группу С2-С7, замещенную двумя метилами, однозамещенный нитро-радикалом тиенил, незамещенный хинолинил, незамещенный индолил, незамещенный пиридазинил, незамещенный пиперазинил, дизамещенный C1-С6-алкилом пиперазинил, незамещенный пиперидинил, незамещенный пиразинил, незамещенный имидазолил, незамещенный пиримидинил, однозамещенный фенилом пиримидинил, пиримидинил, дизамещенный аминовым радикалом и радикалом, выбранным из группы, включающей -F, -Cl, -Br или -I, тризамещенный гидроксилом фенил, тризамещенный метокси-радикалом фенил, дизамещенный гидроксилом и метокси-радикалом фенил, пиразолил, дизамещенный радикалом, выбранным из группы, включающей C1-С6-алкил, и радикалом, выбранным из группы, включающей -F, -С1, -Br или -I; Y обозначает аминофенил, однозамещенный радикалом из -F, -Cl, -Br или -I фенил, гидроксиэтил, дизамещенный гидроксиметилом или C1-С6-алкилом и однозамещенным нитрогруппой, аминогруппой или атомом галогена фенилом, незамещенный пиперазинил, незамещенный пиридил, незамещенный пиразинил, однозамещенный C1-С6-алкилом тиазол, незамещенный пиримидинил, незамещенный пуринил. Также изобретение относится к фармацевтической композиции на основе соединения формулы (I), применению соединения формулы (I), способу получения соединения формулы (I). Технический результат: получены новые производные бензимидазол-4-карбоксамида, обладающие противовирусной активностью. 4 н. и 1 з.п. ф-лы, 6 ил., 4 табл., 688 пр.
Наверх