Соединения и композиции как модуляторы активированных рецепторов пролифератора пероксисомы

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы I и к их фармацевтически приемлемым солям. В формуле I

p является целым числом, равным 0-1; L² выбран из группы, включающей -ХОХ-, -XSX- и -XSXO-; где Х независимо выбран из группы, включающей связь и С₁-С₄алкилен; R¹³ выбран из группы, включающей галоген, C₁-С₆алкил, C₁-С₆алкоксигруппу, -С(O)С₁-С₆алкил; R¹⁴ выбран из группы, включающей -XOXC(O)OR¹⁷ и -С₁-С₄алкилен-С(O)OR¹⁷; где Х обозначает связь или С₁-С₄алкилен; и R¹⁷ выбран из группы, включающей водород и C₁-С₆алкил; R¹⁵ и R¹⁶ независимо выбраны из группы, включающей -R¹⁸ и -YR¹⁸; где Y обозначает С₂-С₆алкенилен, и R¹⁸ выбран из группы, включающей С₆-С₁₀арил, бензо[1,3]диоксолил, пиридинил, пиримидинил, хинолил, феноксатиинил, бензофуранил, дибензофуранил, бензоксазолил, 2,3-дигидробензофуранил, 2-оксо-2,3-дигидробензооксазолил, индолил, 3-оксо-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазинил, 2,3-дигидробензо[1,4]диоксинил, 3,4-дигидро-2Н-бензо[b][1,4]диоксепинил, где любой С₆-С₁₀арил, пиридинил, бензоксазолил, индолил в R¹⁸ необязательно замещен 1-2 радикалами, независимо выбранными из группы, включающей галоген, нитрогруппу, цианогруппу, C₁-С₆алкил, C₁-С₆алкоксигруппу, C₁-С₆алкилтиогруппу, гидрокси-С₁-С₆алкил, галогензамещенный C₁-С₆алкил, галогензамещенную C₁-С₆алкоксигруппу, пиперидинил, морфолинил, пирролидинил, фенил, -XS(O)_0-2R¹⁷, -XNR¹⁷R¹⁷, -XNR¹⁷S(O)₂R¹⁷, -XNR¹⁷C(O)R¹⁷, -XC(O)NR¹⁷R¹⁷, -XC(O)NR¹⁷R¹⁹, -XC(O)R¹⁷, -XC(O)R¹⁹ и -XOXR¹⁹, где Х обозначает связь; R¹⁷ выбран из группы, включающей водород, C₁-С₆алкил, галогензамещенный C₁-С₆алкил; и R¹⁹ выбран из группы, включающей С₃-С₁₂циклоалкил, фенил, пиперидинил, морфолинил. Изобретение также относится к применению соединений изобретения для изготовления лекарственного средства, модулирующего активность активированных рецепторов пролифератора пероксисомы δ (АРППδ), к фармацевтической композиции, обладающей свойствами модулятора активности АРППδ, включающей терапевтически эффективное количество соединения изобретения, и к применению фармацевтической композиции для изготовления лекарственного средства. 4 н. и 4 з.п. ф-лы, 1 табл.

 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

1. Соединение формулы I:

в которой р является целым числом, равным 0-1;
L² выбран из группы, включающей -ХОХ-, -XSX- и -XSXO-; где Х независимо выбран из группы, включающей связь и С₁-С₄алкилен;
R¹³ выбран из группы, включающей галоген, C₁-С₆алкил, C₁-С₆алкоксигруппу,
-С(O)С₁-С₆алкил;
R¹⁴ выбран из группы, включающей -XOXC(O)OR¹⁷ и -С₁-С₄алкилен-С(O)OR¹⁷; где Х обозначает связь или С₁-С₄алкилен; и R¹⁷ выбран из группы, включающей водород и C₁-С₆алкил;
R¹⁵ и R¹⁶ независимо выбраны из группы, включающей -R¹⁸ и -YR¹⁸; где Y обозначает С₂-С₆алкенилен, и R¹⁸ выбран из группы, включающей С₆-С₁₀арил, бензо[1,3]диоксолил, пиридинил, пиримидинил, хинолил, феноксатиинил, бензофуранил, дибензофуранил, бензоксазолил, 2,3-дигидробензофуранил, 2-оксо-2,3-дигидробензооксазолил, индолил, 3-оксо-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазинил, 2,3-дигидробензо[1,4]диоксинил, 3,4-дигидро-2Н-бензо[b] [1,4]диоксепинил,
где любой С₆-С₁₀арил, пиридинил, бензоксазолил, индолил в R¹⁸ необязательно замещен 1-2 радикалами, независимо выбранными из группы, включающей галоген, нитрогруппу, цианогруппу, C₁-С₆алкил, C₁-С₆алкоксигруппу, C₁-С₆алкилтиогруппу, гидрокси-С₁-С₆алкил, галогензамещенный C₁-С₆алкил, галогензамещенную C₁-С₆алкоксигруппу, пиперидинил, морфолинил, пирролидинил, фенил,
-XS(O)_0-2R¹⁷, -XNR¹⁷R¹⁷, -XNR¹⁷S(O)₂R¹⁷, -XNR¹⁷C(O)R¹⁷, -XC(O)NR¹⁷R¹⁷,
-XC(O)NR¹⁷R¹⁹, -XC(O)R¹⁷, -XC(O)R¹⁹ и -XOXR¹⁹, где Х обозначает связь; R¹⁷ выбран из группы, включающей водород, C₁-С₆алкил, галогензамещенный C₁-С₆алкил; и R¹⁹ выбран из группы, включающей С₃-С₁₂циклоалкил, фенил, пиперидинил, морфолинил,
и его фармацевтически приемлемые соли.

2. Соединение по п.1, в котором
р является целым числом, равным 0-1;
L² выбран из группы, включающей -ХОХ-, -XSX- и -XSXO-; где Х независимо выбран из группы, включающей связь и С₁-С₄алкилен;
R¹³ обозначает C₁-С₆алкил, C₁-С₆алкоксигруппу или галоген; и
R¹⁴ выбран из группы, включающей -XOXC(O)OR¹⁷ и -С₁-С₄алкилен-С(O)OR¹⁷; где Х обозначает связь или С₁-С₄алкилен; и R¹⁷ выбран из группы, включающей водород и C₁-С₆алкил;
R¹⁵ и R¹⁶ независимо выбраны из группы, включающей -R¹⁸ и -YR¹⁸; где Y обозначает С₂-С₆алкенилен, и R¹⁸ выбран из группы, включающей С₆-С₁₀арил, бензо[1,3]диоксолил, пиридинил, пиримидинил, хинолил, феноксатиинил, бензофуранил, дибензофуранил, бензоксазолил, 2,3-дигидробензофуранил, 2-оксо-2,3-дигидробензооксазолил, индолил, 3-оксо-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазинил, 2,3-дигидробензо[1,4]диоксинил, 3,4-дигидро-2Н-бензо[b] [1,4]диоксепинил,
где любой С₆-С₁₀арил, пиридинил, бензоксазолил, индолил в R¹⁸ необязательно замещен 1-2 радикалами, независимо выбранными из группы, включающей галоген, нитрогруппу, цианогруппу, C₁-С₆алкил, C₁-С₆алкоксигруппу, C₁-С₆алкилтиогруппу, гидрокси-С₁-С₆алкил, галогензамещенный C₁-С₆алкил, галогензамещенную C₁-С₆алкоксигруппу, пиперидинил, морфолинил, пирролидинил, фенил, -XS(O)_0-2R¹⁷, -XNR¹⁷R¹⁷, -XNR¹⁷S(O)₂R¹⁷, -XNR¹⁷C(O)R¹⁷, -XC(O)NR¹⁷R¹⁷,
-XC(O)NR¹⁷R¹⁹, -XC(O)R¹⁷, -XC(O)R¹⁹ и -XOXR¹⁹, где Х обозначает связь; R¹⁷ выбран из группы, включающей водород и C₁-С₆алкил; и R¹⁹ выбран из группы, включающей фенил, пиперидинил, морфолинил и С₃-С₁₂циклоалкил.

3. Соединение по п.1 формулы Ia:

в которой L выбран из группы, включающей -S(CH₂)_1-4O-, -CH₂SO-, -SO-, -CH₂O- и -ОСН₂-;
R¹³ выбран из группы, включающей C₁-С₆алкил, C₁-С₆алкоксигруппу и галоген;
R¹⁴ выбран из группы, включающей -ОСН₂С(O)ОН и -СН₂С(O)ОН;
R¹⁵ и R¹⁶ независимо выбраны из группы, включающей -R¹⁸ и -YR¹⁸; где Y обозначает С₂-С₆алкенилен; и R¹⁸ выбран из группы, включающей фенил, бифенил, нафтил, бензо[1,3]диоксол-5-ил, бензо[b]фуранил, пиридинил, пиримидинил, дибензофуран-2-ил, феноксатиин-4-ил, бензоксазолил, 3-оксо-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6-ил, 2-оксо-2,3-дигидробензооксазол-6-ил, 2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил, 3,4-дигидро-2Н-бензо[b][1,4]диоксепин-7-ил и хинолил;
где любой С₆-С₁₀арил, пиридинил, бензоксазолил в R¹⁸ необязательно замещен 1-2 радикалами, независимо выбранными из группы, включающей галоген, цианогруппу, нитрогруппу, метил, изопропил, изопропилсульфанил, изопропилоксигруппу, гидроксиметил, метилсульфанил, метоксигруппу, этоксигруппу, пентафторэтоксигруппу, трифторметил, трифторметоксигруппу, трифторметилсульфонил, морфолиновую группу, этилсульфонил, диметиламиногруппу, метилсульфониламиногруппу, пропил, пропилоксигруппу, втор-бутоксигруппу, трифторметилсульфанил, диметиламинокарбонил, диэтиламинокарбонил, метилкарбониламиногруппу, метилкарбонил, изопропилметиламинокарбонил, пирролидинил, изопропилметиламиногруппу, изопропилметиламинокарбонил, диэтиламиногруппу.

4. Соединение по п.3 формулы Ib:

в которой р1 и р2 независимо выбраны из группы значений 0, 1 и 2;
Y выбран из группы, включающей N и СН;
R¹³ выбран из группы, включающей C₁-С₆алкил, C₁-С₆алкоксигруппу и галоген;
R²⁰ выбран из группы, включающей трифторметил и трифторметоксигруппу; и
R²¹ выбран из группы, включающей изопропилоксигруппу и метоксигруппу.

5. Соединение по п.4, выбранное из группы, включающей {4-[4-(4-изопропоксифенил)-5-(4-трифторметоксифенил)-тиазол-2-илметокси]-2-метилфенокси}-уксусную кислоту; {4-[4-(4-изопропоксифенил)-5-(4-трифторметилфенил)-тиазол-2-илметокси]-2-метилфенокси}-уксусную кислоту и {4-[4-(6-метоксипиридин-3-ил)-5-(4-трифторметоксифенил)-тиазол-2-илметокси]-2-метилфенокси}-уксусную кислоту.

6. Применение соединения по любому из пп.1-5 при изготовлении лекарственного средства, модулирующего активность активированных рецепторов пролифератора пероксисомы δ (АРППδ).

7. Фармацевтическая композиция, обладающая свойствами модулятора активности АРППδ, включающая терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-5 в комбинации с одним или большим количеством фармацевтически приемлемых инертных наполнителей.

8. Применение фармацевтической композиции по п.7 для изготовления лекарственного средства, модулирующего активность АРППδ.