Метил 6-ацетил-7-(2,5-диметоксифенил)-4,7-дигидротетразоло[1,5-a]пиримидин-5-карбоксилат, проявляющий жаропонижающее действие



Метил 6-ацетил-7-(2,5-диметоксифенил)-4,7-дигидротетразоло[1,5-a]пиримидин-5-карбоксилат, проявляющий жаропонижающее действие
Метил 6-ацетил-7-(2,5-диметоксифенил)-4,7-дигидротетразоло[1,5-a]пиримидин-5-карбоксилат, проявляющий жаропонижающее действие
Метил 6-ацетил-7-(2,5-диметоксифенил)-4,7-дигидротетразоло[1,5-a]пиримидин-5-карбоксилат, проявляющий жаропонижающее действие
Метил 6-ацетил-7-(2,5-диметоксифенил)-4,7-дигидротетразоло[1,5-a]пиримидин-5-карбоксилат, проявляющий жаропонижающее действие
Метил 6-ацетил-7-(2,5-диметоксифенил)-4,7-дигидротетразоло[1,5-a]пиримидин-5-карбоксилат, проявляющий жаропонижающее действие

 


Владельцы патента RU 2413730:

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Пермская государственная фармацевтическая академия федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию" (ГОУ ВПО ПГФА Росздрава) (RU)

Описывается новое производное пиримидинотетразола - метил 6-ацетил-7-(2,5-диметоксифенил)-4,7-дигидротетразоло[1,5-а]пиримидин-5-карбоксилат формулы:

обладающее жаропонижающим действием.

1 табл.

 

Изобретение относится к области органической химии, производным пиримидинотетразола, а именно новому биологически активному метил 6-ацетил-7-(2,5-диметоксифенил)-4,7-дигидротетразоло[1,5-a]пиримидин-5-карбоксилату (1) формулы:

обладающему жаропонижающим действием, что позволяет предположить его использование в медицине в качестве жаропонижающего средства.

Ближайшим структурным аналогом к заявляемому соединению является метил 6-ацетил-7-фенил-4,7-дигидротетразоло[1,5-a]пиримидин-5-карбоксилат, не обладающий жаропонижающим действием [Синтез 7-арил-6-ацил-5-карбокси(метокси)карбонил-4,7-дигидротетразоло[1,5-a]пиримидинов / В.Л.Гейн, Л.Ф.Гейн, Е.П.Цыплякова, О.С.Панова // Журн. органич. химии. - 2007. - Т.43. - №9. - С.1386-1390].

Целью предлагаемого изобретения является поиск среди производных пиримидинотетразола соединений, обладающих жаропонижающим действием. Поставленная цель достигается получением метил 6-ацетил-7-(2,5-диметоксифенил)-4,7-дигидротетразоло[1,5-a]пиримидин-5-карбоксилата (1), который синтезируют реакцией метилового эфира ацетилпировиноградной кислоты со смесью 5-аминотетразола и 2,5-диметоксибензальдегида.

Методика получения метил 6-ацетил-7-(2,5-диметоксифенил)-4,7-дигидротетразоло[1,5-a]пиримидин-5-карбоксилата. Смесь 1,44 г (0.01 моль) метилового эфира ацетилпировиноградной кислоты, 1,03 г (0.01 моль) 5-аминотетразола моногидрата и 1,66 г (0.01 моль) 2,5-диметоксибензальдегида сплавляли при 110-130°С до прекращения газовыделения, охлаждали, обрабатывали этанолом, осадок отфильтровывали и перекристаллизовывали из уксусной кислоты. Выход 1 составляет 1,12 г (31%).

Заявляемое соединение представляет собой кристаллическое вещество белого цвета, нерастворимое в воде, при нагревании растворимое в этаноле, уксусной кислоте, легкорастворимое в ДМСО, ДМФА. Тпл 176-178°С. Вычислено, % С 53,48; Н 4,77; N 19,49. C16H17N5O5. Найдено, % С 53,38; Н 4,91; N 19,39.

В спектре ЯМР 1H (Varian Mercury-300 (300 МГц) в ДМСО-d6, внутренний стандарт - ТМС) соединения 1 имеются: синглеты метильной группы ацетильного остатка при 1.99 м.д., трех протонов метоксигруппы при 3.77 м.д., метинового протона в положении 7 гетероцикла при 6.90 м.д., группа линий ароматических протонов с центром при 6.99 м.д., синглет NH протона в положении 4 при 11.81 м.д., а также сигналы двух метоксигрупп арильного остатка при 3.62 и 3.65 м.д.

В ИК спектре соединения 1, снятом в вазелиновом масле, наблюдаются полосы, обусловленные валентными колебаниями, кетонной и сложноэфирной групп в областях 1656 и 1740 см-1, соответственно, а также полоса поглощения группы NH в области 3180 см-1.

Соединение 1 исследовали на наличие жаропонижающего действия [Шварц Г.Я. Методические указания по изучению новых нестероидных противовоспалительных препаратов / Г.Я.Шварц, Р.Д.Сюбаев / в кн.: Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. - М., 2000. - С.234-241]. Исследования проводили на беспородных белых крысах обоего пола, массой 220-280 грамм, лихорадочную реакцию вызывали внутримышечным введением пирогенала в дозе 400 мг/кг. Ректальную температуру измеряли цифровым электротермометром OMRON Eco Temp (MC-203-E) до введения пирогенала (исходная температура) и через 3 часа после него (разница этих измерений представляет собой оцениваемую гипертермическую реакцию). Исследуемые вещества вводили внутрибрюшинно в дозе 50 мг/кг через 3 часа после введения пирогенала, т.е. на пике гипертермии. Жаропонижающее действие оценивали по уменьшению гипертермии через 30 мин, 1, 2 и 3 ч после введения исследуемого вещества. В качестве препарата сравнения использовали ацетилсалициловую кислоту в дозе 50 мг/кг при внутрибрюшинном введении. Каждое соединение исследовалось на шести животных.

Таблица
Жаропонижающее действие заявляемого соединения и эталона сравнения
Соединение Доза, мг/кг Исходная температура (°С) Температура при лихорадочной реакции (°С) Изменение температуры (°С) под влиянием изучаемых веществ
0,5 ч 1 ч 2 ч 3 ч
метил 6-ацетил-7-(2,5-диметоксифенил)-4,7-дигидротетразоло[1,5-a]пиримидин-5-карбоксилат (заявляемое соединение) 50 37,85±0,19 38,72±0,22
(+0,87)
38,3±0,19**
(-0,42)
38,48±0,16*** (-0,23) 38,85±0,15** (+0,13) 39,2±0,19
(+0,48)
метил 6-ацетил-7-фенил-4,7-дигидротетразоло[1,5-a]пиримидин-5-карбоксилат (аналог по структуре) 50 37,83±0,16 38,72±0,17
(+0,88)
38,58±0,15**
(-0,13)
38,68±0,13*
(-0,03)
38,97±0,16** (+0,25) 39,3±0,14
(+0,58)
Контроль 37,95±0,13 38,78±0,10
(+0,83)
39,35±0,17
(+0,58)
39,38±0,19
(+0,68)
39,65±0,13
(+0,88)
39,4±0,14
(+0,63)
Ацетилсалициловая кислота (эталон сравнения) 50 37,98±0,18 38,95±0,15
(+0,98)
38,9±0,09*
(-0,05)
38,62±0,10**
(-0,33)
39,23±0,10*
(+0,28)
39,48±0,21
(+0,53)
* - достоверно отличается от контроля при p<0,05
** - достоверно отличается от контроля при p<0,01
*** - достоверно отличается от контроля при p<0,001

Как видно из таблицы, под влиянием заявляемого соединения температура снижается во все сроки наблюдения по сравнению с контролем, жаропонижающий эффект заявляемого соединения превышает эталон сравнения - ацетилсалициловую кислоту.

Острую токсичность изучали по методике В.Б.Прозоровского [Прозоровский В.Б. Экспресс-метод определения средней эффективной дозы и ее ошибки / В.Б.Прозоровский, М.П.Прозоровская, В.М.Демченко // Фармакология и токсикология. - 1978. - Т.41. - №4. - С.497-502] на белых беспородных мышах. Исследуемые соединения вводили животным внутрибрюшинно в различных дозах, и затем регистрировали клиническую картину и время гибели. Результаты обрабатывали по Прозоровскому с вычислением средней смертельной дозы (ЛД50) при P=0,05.

Острая токсичность (ЛД50) заявляемого соединения составила 3550,0 (3100,0÷4000,0) мг/кг, ацетилсалициловой кислоты - 179,6 (109,1÷295,5) мг/кг [Eagle, E. Toxicity antipyretic and analgetic on 39 compounds including Aspirin, Phenacetin and 27 derivatives of Carbazole and Tetrahydrocarbazole / E.Eagle, A.J.Carlson // J. Pharmacol. exp. Ther. - 1950. - V.99. - P.450-457].

Таким образом, заявляемое соединение 1 - метил 6-ацетил-7-(2,5-диметоксифенил)-4,7-дигидротетразоло[1,5-a]пиримидин-5-карбоксилат - проявляет жаропонижающее действие, по силе действия не уступает препарату сравнения ацетилсалициловой кислоте при меньшей токсичности, и поэтому может найти применение в медицине в качестве жаропонижающего средства.

БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК

1. Синтез 7-арил-6-ацил-5-карбокси(метокси)карбонил-4,7-дигидро-тетразоло[1,5-a]пиримидинов / В.Л.Гейн, Л.Ф.Гейн, Е.П.Цыплякова, О.С.Панова // Журн. органич. химии. - 2007. - Т.43. - №9. - С.1386-1390.

2. Шварц Г.Я. Методические указания по изучению новых нестероидных противовоспалительных препаратов / Г.Я.Шварц, Р.Д.Сюбаев / в кн.: Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. - М., 2000. - С.234-241.

3. Прозоровский В.Б. Экспресс-метод определения средней эффективной дозы и ее ошибки / В.Б.Прозоровский, М.П.Прозоровская, В.М.Демченко // Фармакология и токсикология. - 1978. - Т.41. - №4. - С.497-502.

4. Eagle, E. Toxicity antipyretic and analgetic on 39 compounds including Aspirin, Phenacetin and 27 derivatives of Carbazole and Tetrahydrocarbazole / E.Eagle, A.J.Carlson // J. Pharmacol. exp. Ther. - 1950. - V.99. - P.450-457.

Метил 6-ацетил-7-(2,5-диметоксифенил)-4,7-дигидротетразоло[1,5-а]пиримидин-5-карбоксилат формулы:

проявляющий жаропонижающее действие.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новым пирролохинолинилпирролидин-2,5-дионам формулы IVa, IVb, Va или Vb или их фармацевтически приемлемым солям: где R1, R2, R3 и R4 независимо означает Н; Q означает бензоконденсированный 5-членный гетероарил с одним атомом N; Х означает -(СН2)-; Y означает -(СН 2)-связи; m равно 1 или 2.

Изобретение относится к способу получения нового класса соединений с общей формулой I-VI: где: I R1=Me R2=Me R3=CHO X=CO2Me II R1=Et R2=Me R3=CHO X=CO2Me III R2=Et R2=Me R3=CF3 COa) X=CO2 Me, b) X=COMe IV R1=Bn R2=Me R3=CHO X=CO2Me V R1=Me R2=Ph R3=CHO a) X= CO2Me, b) X=COMe VI R1=Me R2=Ph R3=CF3 COa) X=CO2 Me, b) X= COMe Синтез близких по строению соединений описан лишь в двух работах (Т.А.Гудашева, Н.И.Василевич, Р.У.Островская, С.С.Трофимов, Т.А.Воронина, А.П.Сколдинов, Г.Г.Розанцев.

Изобретение относится к новым производным 1,3,4-триазафеналена и 1,3,4,6-тетраазафеналена формулы I и их фармацевтически приемлемым солям, обладающим свойствами ингибировать эпидермальный фактор роста (РЭФР) тирозинкиназы и обладающим антипролиферативной активностью.

Изобретение относится к новым конденсированным производным азолпиримидина формулы (I), их таутомерной или стереоизомерной форме и их физиологически приемлемым солям.

Изобретение относится к применению в медицине или ветеринарии соединений, имеющих общую структурную формулу R1=-H, -NH 2, -Br, -Cl, -ОН, -СООН,B=-N=, -CH=, Z=-CH=, -N=, A=-N= при B=-N=, Z=-CH-,A=-CH- при B=-N=, Z=-CH-, A=-CH- при B=-N=, Z=-N=,A=-CH- при В=-СН=, Z=-CH=, A=-CH= при В=-СН=, Z=-N=.

Изобретение относится к новым, содержащим диазепиновую группу соединениям с биологической активностью, более конкретно к производным диазепиноиндола, их рацемическим формам, их изомерным конфигурациям, определяемым углеродом в положении 3 диазепиноиндол-4-онового ядра и их фармакологическим приемлемым солям, промежуточным соединениям и фармацевтической композиции с ингибирующей фосфодиэстеразу IV активностью.

Изобретение относится к новым, содержащим в 3-положении индольного кольца замещенный пиперазиноалкильный остаток 1,7-анеллированным производным индола и их солям, к способу их получения, а также к содержащим эти соединения фармацевтическим композициям и промежуточному продукту для получения этих соединений.

Изобретение относится к химии фторсодержащих азотистых гетероциклов, а именно к новому соединению 2-трифторметил-3-гептафторизопропил-4,4-бистрифторметилин-долизидину-2 формулы (ТГБИ) обладающему ростстимулирующий активностью по отношению к патогенным грибам Verticillium dahlia, Fusarium oxysporium, Thialaviopsis basicola, Risoctonia solani, и эрготаминовому штамму спорыньи, который может найти применение в биотехнологии.

Изобретение относится к соединению формулы: или к его фармацевтически приемлемой соли, где: Ar2 представляет собой фенил или пиридил, каждый из которых замещен 0-4 заместителями, независимо выбранными из R2; Х и Z представляют собой N; Y представляет собой CRx; D представляет собой N; F представляет собой N, СН или углерод, замещенный заместителем, представляющим собой R1 или R10; К и J независимо представляют собой СН или углерод, замещенный заместителем, представляющим собой R1 или R10; Rx в каждом случае независимо выбран из водорода, галогена, С1 -С4алкила, амино, циано и моно- или ди-(С1 -С4алкил)амино; R1 представляет собой 0-3 заместителя, независимо выбранные из: (а) галогена, циано и нитро; (б) групп формулы -Q-M-Ry; R10 представляет собой один заместитель, выбранный из: (а) групп формулы -Q-M-R y; так, что R10 не является гидрокси, амино или незамещенной группой, выбранной из C1-С6 алкила, С2-С6алкенила, С2-С 6алкинила, C1-С6алкокси, С2 -С6алкилового простого, эфира, С2-С 6алканоила, С3-С6алканона, C 1-С6галогеноалкила, C1-С6 галогеноалкокси, моно- или ди-(С1-С6алкил)амино, C1-С6алкилсульфонила, моно- или ди-(С 1-С6алкил)аминосульфонила или моно- или ди-(С 1-С6алкил)аминокарбонила; каждый Q независимо выбран из С0-С4алкилена; каждый М независимо отсутствует или выбран из О, С(=O), ОС(=O), С(=O)O, S(O) m, N(Rz), C(=O)N(Rz), C(=NH)N(R z), N(Rz)C(=O), N(Rz)C(=NH), N(R z)S(O)m, S(O)mN(Rz) и N[S(O)mRz]S(O)m, где m равен 2; и Rz в каждом случае независимо выбран из водорода, С1-С8алкила и групп, которые, взятые вместе с Ry, образуют возможно замещенный (4-7)-членный гетероцикл; и каждый Ry независимо представляет собой водород, С1-С8галогеноалкил, С1-С 8алкил, С2-С8алкенил, (С3 -С8карбоцикл)С0-С4алкил, ((4-7)-членный гетероцикл)С0-С4алкил или взятый вместе с Rz образует (4-7)-членный гетероцикл, где каждый алкил, карбоцикл и гетероцикл замещен 0-4 заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена, амино, циано, нитро, -СООН, аминокарбонила, аминосульфонила, C1-С6алкила, С3-С7циклоалкила, С2-С6 алкилового простого эфира, C1-С6алканоила, C1-С6алкилсульфонила, С1-С 8алкокси, С1-С8гидроксиалкила, моно- и ди-(С1-С6алкил)аминокарбонила, моно- и ди-(С1-С6алкил)аминосульфонила, моно- и ди-(С1-С6алкил)амино, C1-С 6алканоиламино и фенила; так, что Ry не является водородом, если Q представляет собой С0алкил и М отсутствует; каждый R2: (а) независимо выбран из (1) гидрокси, амино, циано, галогена, -СООН, нитро и (2) C1-С 6алкила, (С3-С8циклоалкил)С0 -С4алкила, C1-С6галогеноалкила; R3 выбран из: (1) водорода; (2) C1- 6алкила и (С3-С8Циклоалкил)С 0-2алкила; и (3) групп формулы: , где: L представляет собой С0-С6 алкилен; R5 и R6: (а) независимо выбраны из С1-С12алкила, (С3-С8 циклоалкил)С0-С4алкила; или (б) объединены с образованием (4-6)-членного гетероцикла, содержащего один или два гетероатома, независимо выбранные из О и N; и где каждый из (2) и (3) замещен 0-4 заместителями, независимо выбранными из: C1-С6алкила и (С3-С 8циклоалкил)С0-С2алкила, каждый их которых замещен 0-4 вторичными заместителями, независимо выбранным из гидрокси, С1-С4алкила и С1 -С4алкокси; и R4 представляет собой 0-2 заместителя, независимо выбранных из C1-С3 алкила.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно к созданию средства, обладающего противовоспалительным и антибактериальным действием, представляющее собой сухой полиэкстракт, состоящий их сухих экстрактов следующего растительного сырья: ортосифона тычиночного (лист), толокнянки обыкновенной (листья), горца птичьего (трава), календулы лекарственной (цветки), солодки уральской (корень).

Изобретение относится к новым соединениям формулы I и их фармацевтически приемлемым солям, обладающим ингибирующей активностью в отношении киназ, выбранных из Abl, Bcr-Abl, Bmx, ВТК, b-RAF, c-RAF, CSK, cSRC, Fes, FGFR3, Flt3, IKK , IKK , JNK1 1, JNK2 2, Lck, Met, MKK4, MKK6, p70S6K, PAK2, PDGFR , PKA, PKC , PKD2, ROCK-II, Ros, Rsk1, SAPK2 , SAPK2 , SAPK3, SAPK4, SGK, Syk, Tie2 и TrkB.

Изобретение относится к способу получения (-)-3-(4-(2,4-дифторбензилокси)-3-бром-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил)-N,4-диметилбензамида или его фармацевтически приемлемой соли, включающему стадии: а) контактирования соединения формулы V с бромирующим реагентом в присутствии по меньшей мере одного растворителя с получением соединения формулы IV, б) контактирования соединения формулы IV с гидролазой в присутствии буферного раствора с получением соединения формулы X, в) контактирования соединения формулы Х с активирующим реагентом в присутствии по меньшей мере одного растворителя и затем контактирования полученной смеси с метиламином с получением соединения формулы IX, г) контактирования соединения формулы IX с 2,4-дифторбензилгалогенидом в присутствии основания и по меньшей мере одного растворителя; где соединения V, IV, Х и IX такие, как представлено в формуле изобретения.

Изобретение относится к рацематам, смесям диастереомеров, а также к индивидуальным стереоизомерам соединений, имеющих формулу (I). .

Изобретение относится к новым соединениям общей формулы (I) или к их фармацевтически приемлемым солям, или стереоизомерам, обладающим противоспалительными свойствами.

Изобретение относится к медицине, а именно - к эндокринологии, рефлексотерапии, физиотерапии. .

Изобретение относится к соединениям, модулирующим рецепторы глюкокортикоидов, и к их применению в терапии. .

Изобретение относится к соединениям формулы (I): в которой R означает дигидроксизамещенную С2-С6алкильную группу, и Су представляет собой спиро[4.5]дец-6-ил, спиро[2.5]окт-4-ил, спиро[3.5]нон-5-ил, 3,3-диметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ил или 1-спиро(бицикло[2.2.1]гептан-2,1'-циклопропан)-3-ил-группу
Наверх