Новые растворимые в воде пролекарства

Авторы патента:

УМЕДА Исао (JP)

ОХВАДА Дзун (JP)

ОЗАВА Савако (JP)

C07D491/22 - в которых конденсированная система содержит четыре или более гетероциклических кольца

A61P35 - Противоопухолевые средства

A61P31/10 - противогрибковые средства

A61P15 - Лекарственные средства для лечения половых или сексуальных расстройств (для лечения гормональных расстройств половой системы A61P 5/24); контрацептивы

A61P13/10 - мочевого пузыря

A61P11 - Лекарственные средства для лечения дыхательной системы

A61P1 - Лекарственные средства для лечения расстройства пищеварительного тракта или пищеварительной системы

A61K31/519 - орто- или пери-конденсированные с гетероциклическими кольцами

Владельцы патента RU 2413731:

ЧУГАИ СЕЙЯКУ КАБУСИКИ КАЙСЯ (JP)

Настоящее изобретение относится к новым растворимым в воде пролекарствам, которые могут быть введены парентерально и которые демонстрируют высокую растворимость в воде, быстро превращаются в активную форму. Указанные пролекарства представлены формулой (2) или (3)

в которых в формуле (2) R¹ является атомом водорода или С1-С6-алкильной группой; X является С=O или С1-С3 алкиленовой группой; R² и R⁴ каждый независимо является атомом водорода, С1-С6 алкильной группой; и R³ является С1-С6 алкильной группой, а в формуле (3) R¹ имеет значения, определенные в формуле (2); n является целым числом от 1 до 6; и R5 является атомом водорода или -COOR⁶ (где R⁶ является атомом водорода или С1-С6 алкильной группой), где в формуле (2) и (3) Y является группой, представленной формулой (5), которая указана в формуле изобретения. 3 н. и 9 з.п. ф-лы, 7 ил., 7 табл.

Данное изобретение относится к новым растворимым в воде пролекарствам, или их фармацевтически приемлемым солям, или их гидратам или сольватам. Данное изобретение также относится к фармацевтическим композициям, которые содержат указанные вещества, или жидким препаративным формам, которые содержат указанные вещества в водных растворах.

Камптотецины, таксаны, противораковые нуклеотиды и подобные им активны против множества раковых клеток и, таким образом, потенциально полезны в качестве терапевтических агентов, таких как противораковые агенты (патентные документы 1 и 2). Многие из этих соединений являются липофильными и из-за низкой растворимости в воде их применение для инъекций (парентеральное введение) иногда ограничено (патентный документ 1).

Растворимые в воде пролекарства были изучены при попытке солюбилизировать такие липофильные фармацевтические агенты в воде (не патентный документ 1 и патентный документ 1).

[патентный документ 1] WO 03/043631

[патентный документ 2] WO 03/045952

[не патентный документ 1] Shan et al., J. Pharm. Sci., 86(7), 765-767, 1997

Проблемы, решаемые данным изобретением

Большинство растворимых в воде пролекарств липофильных фармацевтических агентов превращаются в их активную форму после введения, в основном, с помощью ферментов. Однако такое превращение происходит через определенный период времени после введения и варьируется в зависимости от вида агента и пациента, таким образом, имеется препятствие для развития указанных пролекарств. Поэтому существует острая необходимость в развитии растворимых в воде пролекарств, которые могут вводиться парентерально, которые не зависят от ферментного превращения и демонстрируют незначительные межвидовые и индивидуальные различия.

Более того, в некоторых случаях скорость и эффективность превращения пролекарства в его активную форму в крови являются недостаточными, и поэтому существует необходимость в сокращении срока, необходимого для увеличения концентрации фармацевтических агентов в крови.

Более конкретно, объектом данного изобретения являются растворимые в воде пролекарства, которые могут быть введены парентерально, и превращение которых в активную форму не зависит от ферментов или имеет незначительные межвидовые и индивидуальные отличия, и которые демонстрируют превосходную скорость и эффективность превращения.

Способы решения проблем

При проведении обширных исследований, направленных на решение указанной выше проблемы, авторы данного изобретения обнаружили, что пролекарства соединений, имеющих солюбилизирующие боковые цепи определенной структуры, демонстрируют превосходную растворимость в воде, и что их межвидовые и индивидуальные различия незначительны благодаря быстрому химическому превращению в активную форму. Таким образом, было получено данное изобретение. Данное изобретение особенно полезно для применения к нерастворимым в воде фармацевтическим агентам, таким как камптотецин, которые содержат вторичную спиртовую гидроксильную группу или третичную спиртовую гидроксильную группу.

Более конкретно, данное изобретение включает:

<1> растворимое в воде пролекарство, представленное формулой (1), или его фармацевтически приемлемую соль, или их гидрат или сольват,

(где R¹ является атомом водорода или C1-C6-алкильной группой;

W является двухвалентной группой, содержащей третичную аминогруппу или сульфонильную группу;

Y является остатком соединения, представленного Y-OH, имеющего спиртовую гидроксильную группу);

<2> растворимое в воде пролекарство по п.1 или его фармацевтически приемлемую соль, или их гидрат или сольват, где растворимое в воде пролекарство представлено формулой (2):

[где R¹ и Y такие, как определены для формулы (1);

X является C=O или C1-C3-алкиленовой группой;

R² и R⁴, каждый независимо, является атомом водорода, C1-C6-алкильной группой или боковой цепью аминокислоты; и

R³ является C1-C6-алкильной группой];

<3> растворимое в воде пролекарство по п.2, или его фармацевтически приемлемую соль, или их гидрат или сольват, в котором R¹ является атомом водорода, метильной группой или этильной группой;

<4> растворимое в воде пролекарство по пп. 2 или 3, или его фармацевтически приемлемую соль, или их гидрат или сольват, в котором R² является атомом водорода или метильной группой;

<5> растворимое в воде пролекарство по любому из пп. 2-4, или его фармацевтически приемлемую соль, или их гидрат или сольват, в котором R³ является C1-C3-алкильной группой;

<6> растворимое в воде пролекарство по любому из пп. 2-5, или его фармацевтически приемлемую соль, или их гидрат или сольват, в котором R⁴ является водородом или метильной группой;

<7> растворимое в воде пролекарство по п.1 или его фармацевтически приемлемую соль, или их гидрат или сольват, где растворимое в воде пролекарство представлено формулой (3):

[где R¹ и Y такие, как определены для формулы (1);

n равно целому числу от 1 до 6; и

R⁵ является атомом водорода или -COOR⁶ (где R⁶ является атомом водорода или C1-C6-алкильной группой)];

<8> растворимое в воде пролекарство по п.7, или его фармацевтически приемлемую соль, или их гидрат или сольват, в котором R¹ является атомом водорода, метильной группой или этильной группой;

<9> растворимое в воде пролекарство по пп. 7 или 8, или его фармацевтически приемлемую соль, или их гидрат или сольват, в котором n равно 1 и R⁵ является атомом водорода или -COOR⁶ (где R⁶ является атомом водорода или C1-C6-алкильной группой);

<10> растворимое в воде пролекарство по пп. 7 или 8, или его фармацевтически приемлемую соль, или их гидрат или сольват, в котором n равно целому числу от 2 до 6 и R⁵ является атомом водорода;

<11> растворимое в воде пролекарство по любому из пп. 1-10, или его фармацевтически приемлемую соль, или их гидрат или сольват, в котором гидроксильной группой (-OH) группы Y-OH является вторичная или третичная спиртовая гидроксильная группа;

<12> растворимое в воде пролекарство по любому из пп. 1-11, или его фармацевтически приемлемую соль, или их гидрат или сольват, в котором Y-OH является нерастворимым соединением;

<13> растворимое в воде пролекарство по любому из пп. 1-12, или его фармацевтически приемлемую соль, или их гидрат или сольват, в котором Y-OH является камптотецином, азольным противогрибковым агентом, таксаном или противораковым нуклеотидом;

<14> растворимое в воде пролекарство по любому из пп. 1-13, или его фармацевтически приемлемую соль, или их гидрат или сольват, в котором Y является группой, представленной формулой (4):

[где

* указывает на место связывания;

m равно либо 0, либо 1;

R¹¹ является атомом водорода, атомом галогена или C1-C6-алкильной группой;

R¹² является атомом водорода, атомом галогена, C1-C6-алкильной группой или гидроксильной группой;

R¹³ является атомом водорода, аминогруппой, нитрогруппой или (диметиламино)метильной группой;

R¹⁴ является атомом водорода, C1-C6-алкильной группой, (4-метилпиперазинил)метильной группой или (трет-бутоксиимино)метильной группой;

R¹³ и R¹⁴, и R¹¹ и R¹², могут, соответственно, быть связаны друг с другом с образованием 5- или 6-членного кольца, где 5- или 6-членное кольцо может содержать от 1 до 2 гетероатомов и может иметь от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы А, перечисленной ниже, где заместители из группы А могут также иметь от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы В, перечисленной ниже:

Группа A: C1-C10-алкильная группа, аминогруппа, моно-C1-C8-алкиламиногруппа, ди-C1-C8-алкиламиногруппа, C1-C8-алкоксигруппа, C1-C8-алкилтиогруппа и группа, представленная X= (где X является атомом кислорода или атомом серы);

Группа B: C1-C6-алкоксигруппа, гидроксигруппа, атом галогена, аминогруппа, моно-C1-C6-алкиламиногруппа, ди-C1-C6-алкиламиногруппа, C3-C7-циклоалкильная группа, гетероцикл и арильное кольцо (которое может иметь от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей гидроксигруппу, C1-C6-алкоксигруппу, атом галогена, аминогруппу, моно-C1-C6-алкиламиногруппу и ди-C1-C6-алкиламиногруппу)];

<15> растворимое в воде пролекарство по п.14, или его фармацевтически приемлемую соль, или их гидрат или сольват, где Y является группой, представленной формулой (5):

{где * указывает на место связывания;

R¹¹ и R¹² такие, как определены в п.14; и

Z является -NH-C(=X)-N(R²¹)- или -N=C(R²²)-N(R²¹)-

[где R²¹ является атомом водорода или C1-C10-алкильной группой, которая может иметь 1-3 заместителя, выбранных из группы В, перечисленной ниже:

R²² является атомом водорода, аминогруппой или C1-C6-алкильной группой, которая может иметь от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы С, перечисленной ниже, C1-C6-алкоксигруппой, которая может иметь от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы С, перечисленной ниже, C1-C6-алкилтиогруппой, которая может иметь от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы С, перечисленной ниже, моно-C1-C6-алкиламиногруппой, которая может иметь от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы С, перечисленной ниже, или ди-C1-C6-алкиламиногруппой, которая может иметь от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы С, перечисленной ниже:

Группа C: C1-C6-алкоксигруппа, гидроксигруппа, атом галогена, аминогруппа, C3-C7-циклоалкильная группа, гетероцикл и арильное кольцо (которое может иметь от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей гидроксигруппу, C1-C6-алкоксигруппу, аминогруппу, моно-C1-C6-алкиламиногруппу и ди-C1-C6-алкиламиногруппу); и

X является атомом кислорода или атомом серы]};

<16> растворимое в воде пролекарство по п.15, или его фармацевтически приемлемую соль, или их гидрат или сольват, где Y является группой, представленной формулой (6):

[где * указывает на место связывания; и

R¹¹, R¹² и R²¹ такие, как определены в п.15];

<17> растворимое в воде пролекарство по п.16, или его фармацевтически приемлемую соль, или их гидрат или сольват, в котором R¹¹ и R¹² являются атомами водорода; и

R²¹ является атомом водорода или C1-C8-алкильной группой, которая может иметь заместитель, выбранный из группы D, описанной ниже:

Группа D: C1-C3-алкоксигруппа, гидроксигруппа, атом галогена, аминогруппа, моно-C1-C3-алкиламиногруппа, ди-C1-C3-алкиламиногруппа, C3-C7-циклоалкильная группа, гетероцикл и арильное кольцо (которое может иметь от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей гидроксигруппу, C1-C3-алкоксигруппу и атом галогена);

<18> растворимое в воде пролекарство по пп. 16 или 17, или его фармацевтически приемлемую соль, или их гидрат или сольват, в котором Y является остатком соединения (Y-OH), включающим, по крайней мере, одну спиртовую гидроксильную группу, где соединение выбирают из группы, включающей:

a) (9S)-1-бутил-9-этил-9-гидрокси-1H,12H-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2,10,13(3H,9H,15H)трион;

b) (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-[2-(4-морфолино)этил]-1H,12H-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2,10,13(3H,9H,15H)трион;

c) (9S)-1-[3-(диметиламино)пропил]-9-этил-9-гидрокси-1H,12H-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2,10,13(3H,9H,15H)трион;

d) (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-фенетил-1H,12H-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2,10,13(3H,9H,15H)трион;

e) (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-[2-(пиридин-2-ил)этил]-1H,12H-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2,10,13(3H,9H,15H)трион;

f) (9S)-9-этил-1-гептил-9-гидрокси-1H,12H-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2,10,13(3H,9H,15H)трион;

g) (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-пропил-1H,12H-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2,10,13(3H,9H,15H)трион;

h) (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-[2-(пиридин-3-ил)этил]-1H,12H-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2,10,13(3H,9H,15H)трион;

i) (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-(3-фенилпропил)-1H,12H-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2,10,13(3H,9H,15H)трион;

j) (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-(2-метилпропил)-1H,12H-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2,10,13(3H,9H,15H)трион;

k) (9S)-9-этил-1-гексил-9-гидрокси-1H,12H-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2,10,13(3H,9H,15H)трион;

l) (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-пентил-1H,12H-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2,10,13(3H,9H,15H)трион;

m) (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-[2-(4-метоксифенил)этил]-1H,12H-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2,10,13(3H,9H,15H)трион;

n) (9S)-1-бензил-9-этил-9-гидрокси-1H,12H-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2,10,13(3H,9H,15H)трион;

o) (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-(3-метилбутил)-1H,12H-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2,10,13(3H,9H,15H)трион;

p) (9S)-1,9-диэтил-9-гидрокси-1H,12H-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2,10,13(3H,9H,15H)трион;

q) (9S)-1-[2-(4-хлорфенил)этил]-9-этил-9-гидрокси-1H,12H-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2,10,13(3H,9H,15H)трион;

r) (9S)-9-этил-1-[2-(4-фторфенил)этил]-9-гидрокси-1H,12H-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2,10,13(3H,9H,15H)трион;

s) (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-(1-метилэтил)-1H,12H-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2,10,13(3H,9H,15H)трион и

t) (9S)-1-(3,3-диметилбутил)-9-этил-9-гидрокси-1H,12H-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2,10,13(3H,9H,15H)трион;

<19> растворимое в воде пролекарство по п.15, или его фармацевтически приемлемую соль, или их гидрат или сольват, где Y является группой, представленной формулой (7):

[где * указывает на место связывания; и

R¹¹, R¹² и R²¹ такие, как определены в п.15];

<20> растворимое в воде пролекарство по п.19, или его фармацевтически приемлемую соль, или их гидрат или сольват, в котором R¹¹ и R¹² являются атомами водорода; и

<21> растворимое в воде пролекарство по пп. 19 или 20, или его фармацевтически приемлемую соль, или их гидрат или сольват, в котором Y является остатком соединения (Y-OH), включающим, по крайней мере, одну спиртовую гидроксильную группу, где соединение выбирают из группы, включающей:

a) (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-(3-метилбутил)-1H,12H-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2(3H)тион-10,13(9H,15H)дион;

b) (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-фенетил-1H,12H-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2(3H)тион-10,13(9H,15H)дион и

c) (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-пентил-1H,12H-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2(3H)тион-10,13(9H,15H)дион;

<22> растворимое в воде пролекарство по п.15, или его фармацевтически приемлемую соль, или их гидрат или сольват, где Y является группой, представленной формулой (8):

[где * указывает на место связывания; и

R¹¹, R¹², R²¹ и R²² такие, как определены в п.15];

<23> растворимое в воде пролекарство по п.22, или его фармацевтически приемлемую соль, или их гидрат или сольват, в котором R¹¹ является атомом водорода;

R¹² является атомом водорода или C1-C3-алкильной группой;

R²¹ является атомом водорода или C1-C8-алкильной группой, которая может иметь заместитель, выбранный из группы D, описанной ниже; и

R²² является атомом водорода, аминогруппой или C1-C6-алкильной группой, которая может иметь от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы D, описанной ниже, C1-C6-алкоксигруппой, которая может иметь от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы D, описанной ниже, C1-C6-алкилтиогруппой, которая может иметь от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы D, описанной ниже, моно-C1-C6-алкиламиногруппой, которая может иметь от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы D, описанной ниже, или ди-C1-C6-алкиламиногрупой, которая может иметь от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы D, описанной ниже:

<24> растворимое в воде пролекарство по пп. 22 или 23, или его фармацевтически приемлемую соль, или их гидрат или сольват, в котором Y является остатком соединения (Y-OH), включающим, по крайней мере, одну спиртовую гидроксильную группу, где соединение выбирают из группы, включающей:

a) (9S)-1-бутил-9-этил-9-гидрокси-1H,12H-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9H,15H)дион;

b) (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-[2-(4-морфолино)этил]-1H,12H-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9H,15H)дион;

c) (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-пропил-1H,12H-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9H,15H)дион;

d) (9S)-1-бензил-9-этил-9-гидрокси-1H,12H-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9H,15H)дион;

e) (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-фенетил-1H,12H-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9H,15H)дион;

f) (9S)-2,9-диэтил-9-гидрокси-1-фенетил-1H,12H-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9H,15H)дион;

g) (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-(3-фенилпропил)-1H,12H-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9H,15H)дион;

h) (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-(3-метилбутил)-1H,12H-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9H,15H)дион;

i) (9S)-2,9-диэтил-9-гидрокси-1-(3-метилбутил)-1H,12H-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9H,15H)дион;

j) (9S)-2,9-диэтил-9-гидрокси-1-(2-метилпропил)-1H,12H-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9H,15H)дион;

k) (9S)-9-этил-1-гептил-9-гидрокси-1H,12H-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1'2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9H,15H)дион;

l) (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-метил-1H,12H-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9H,15H)дион;

m) (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-(2-метилпропил)-1H,12H-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9H,15H)дион;

n) (9S)-9-этил-1-гексил-9-гидрокси-1H,12H-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9H,15H)дион;

o) (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-пентил-1H,12H-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9H,15H)дион;

p) (9S)-1,9-диэтил-9-гидрокси-1H,12H-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9H,15H)дион;

q) (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-[2-(4-метоксифенил)этил]-1H,12H-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9H,15H)дион;

r) (9S)-1-[2-(4-хлорфенил)этил]-9-этил-9-гидрокси-1H,12H-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9H,15H)дион;

s) (9S)-9-этил-1-[2-(4-фторфенил)этил]-9-гидрокси-1H,12H-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9H,15H)дион;

t) (9S)-9-этил-1-[2-(4-фторфенил)этил]-9-гидрокси-2-метил-1H,12H-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9H,15H)дион;

u) (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-(1-метилэтил)-1H,12H-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9H,15H)дион;

v) (9S)-1-(3,3-диметилбутил)-9-этил-9-гидрокси-1H,12H-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9H,15H)дион;

w) (9S)-9-этил-9-гидрокси-2-метокси-1-(3-метилбутил)-1H,12H-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9H,15H)дион;

x) (9S)-2,9-диэтил-9-гидрокси-1-(3-метилбутил)-1H,12H-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9H,15H)дион;

y) (9RS)-9-этил-9-гидрокси-4-метил-1-пентил-1H,12H-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9H,15H)дион;

z) (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-(2-гидроксиэтил)-1H,12H-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9H,15H)дион;

aa) (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-(2-гидроксиэтил)-2-метил-1H,12H-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9H,15H)дион;

bb) (9S)-9-этил-9-гидрокси-2-метил-1-пентил-1H,12H-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9H,15H)дион;

cc) (9S)-2,9-диэтил-9-гидрокси-1-пентил-1H,12H-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9H,15H)дион;

dd) (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-пентил-2-пропил-1H,12H-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9H,15H)дион;

ee) (9S)-9-этил-9-гидрокси-2-гидроксиметил-1-пентил-1H,12H-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9H,15H)дион;

ff) (9S)-9-этил-9-гидрокси-2-гидроксиметил-1-(2-метилпропил)-1H,12H-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9H,15H)дион;

gg) (9S)-9-этил-9-гидрокси-2-гидроксиметил-1-(3-метилбутил)-1H,12H-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9H,15H)дион;

hh) (9S)-2-хлорметил-9-этил-9-гидрокси-1-(3-метилбутил)-1H,12H-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9H,15H)дион;

ii) (9S)-2-аминометил-9-этил-9-гидрокси-1-пентил-1H,12H-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9H,15H)дион;

jj) (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-пентил-2-трифторметил-1H,12H-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9H,15H)дион;

kk) (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-(3-метилбутил)-2-метилтио-1H,12H-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9H,15H)дион;

ll) (9S)-9-этил-2-этилтио-9-гидрокси-1-(3-метилбутил)-1H,12H-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9H,15H)дион;

mm) (9S)-2-(диметиламино)-9-этил-9-гидрокси-1-(2-метилпропил)-1H,12H-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9H,15H)дион; и

nn) (9S)-2-(бутиламино)-9-этил-9-гидрокси-1-(3-метилбутил)-1H,12H-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9H,15H)дион;

<25> растворимое в воде пролекарство по п.13, или его фармацевтически приемлемую соль, или их гидрат или сольват, в котором азольным противогрибковым агентом является триазол;

<26> растворимое в воде пролекарство по п.25, или его фармацевтически приемлемую соль, или их гидрат или сольват, содержащее, по крайней мере, один триазол, выбранный из группы, включающей:

a) 2-[(1R,2R)-2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-1-метил-3-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пропил]-4-[4-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)фенил]-3(2H,4H)-1,2,4-триазолон;

b) (+)-2-(2,4-дифторфенил)-3-метил-1-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)-3-(6-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пиридазин-3-илтио)бутан-2-ол;

c) (2R)-2-(2,4-дифторфенил)-1-[3-[(E)-4-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)стирил]-(1,2,4-триазол-1-ил)-3-(1,2,4-триазол-1-ил)]пропан-2-ол;

d) dl-трео-2-(2,4-дифторфенил)-3-метилсульфонил-1-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)бутан-2-ол;

e) (-)-4-[4-[4-[4-[[5-(2,4-дифторфенил)-5-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)тетрагидрофуран-3-ил]метокси]фенил]пиперазинил]фенил]-2-[(1S,2S)-1-этил-2-гидроксипропил]-3H-1,2,4-триазол-3-он;

f) (2R,3R)-3-[4-(4-цианофенил)тиазол-2-ил]-2-(2,4-дифторфенил)-1-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)бутан-2-ол;

g) 3-метил-3-метилтио-1-(1,2,4-триазол-1-ил)-2-(трифторметилфенил)бутан-2-ол;

h) (2R,3R)-3-[4-(4-цианофенил)тиазол-2-ил]-1-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)-2-(2,4,5-трифторфенил)бутан-2-ол;

i) (2R,3R)-3-[4-(4-цианофенил)тиазол-2-ил]-2-(3-фторфенил)-1-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)бутан-2-ол и

j) (2R,3R)-3-[4-(4-цианофенил)тиазол-2-ил]-2-(2,5-дифторфенил)-1-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)бутан-2-ол;

<27> растворимое в воде пролекарство по п.1, представленное формулой (1), или его фармацевтически приемлемую соль, или их гидрат или сольват, содержащее, по крайней мере, одно растворимое в воде пролекарство, выбранное из группы, включающей:

(a) (9S)-9-этил-9-{[метил-(2-метиламиноэтил)амино]ацетокси}-1-пентил-1H,12H-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9H,15H)дион;

(b) (9S)-9-этил-9-(глицилсаркозилокси)-1-пентил-1H,12H-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9H,15H)дион;

(c) (9S)-9-{[(2-аминоэтил)метиламино]ацетокси}-9-этил-1-пентил-1H,12H-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9H,15H)дион;

(d) (9S)-9-этил-9-(саркозилсаркозилокси)-1-пентил-1H,12H-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9H,15H)дион;

(e) (9S)-9-[2-(2-аминоэтансульфонил)этоксикарбонилокси]-9-этил-1-пентил-1H,12H-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9H,15H)дион;

(f) (S)-4-этил-3,13-диоксо-3,4,12,13-тетрагидро-1H-2-окса-6,12a-диазадибензо[b,h]флуорен-4-иловый эфир (аминоацетилметиламино)уксусной кислоты;

(g) (9S)-9-{2-[(R-2-амино-2-метоксикарбонил)этансульфонил]этоксикарбонилокси}-9-этил-1-пентил-1H,12H-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9H,15H)дион;

(h) (9S)-9-{2-[(R-2-амино-2-этоксикарбонил)этансульфонил]этоксикарбонилокси}-9-этил-1-пентил-1H,12H-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9H,15H)дион;

(i) (9S)-9-этил-9-(N-метилаланил-N-метилаланилокси)-1-пентил-1H,12H-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9H,15H)дион и

(j) (9S)-9-этил-9-(саркозил-N-метилаланилокси)-1-пентил-1H,12H-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9H,15H)дион;

<28> фармацевтическую композицию, содержащую растворимое в воде пролекарство по любому из пп. 1-27, или его фармацевтически приемлемую соль, или их гидрат или сольват в качестве эффективного ингредиента;

<29> терапевтический агент для расстройств пролиферации клетки, содержащий растворимое в воде пролекарство по любому из пп. 14-24, или его фармацевтически приемлемую соль, или их гидрат или сольват в качестве эффективного ингредиента;

<30> терапевтический агент по п.29, где расстройством пролиферации клеток является рак;

<31> терапевтический агент по п.30, где раком является твердая опухоль;

<32> терапевтический агент по пп. 30 или 31, где раком является рак кишечника, рак легких, рак груди, рак желудка, рак шейки матки и/или рак мочевого пузыря;

<33> противогрибковый агент, содержащий растворимое в воде пролекарство по любому из пп. 25-27, или его фармацевтически приемлемую соль, или их гидрат или сольват, в качестве эффективного ингредиента; и

<34> применение соединения, представленного формулой (9), для производства растворимого в воде пролекарства, представленного формулой (2), его фармацевтически приемлемой соли, их гидрата или сольвата:

[где X является C=O или C1-C3-алкиленовой группой;

R¹ является атомом водорода или C1-C6-алкильной группой;

атом азота, связанный с R¹, может быть защищен защитной группой;

R² и R⁴, каждый независимо, является атомом водорода, C1-6-алкильной группой или боковой цепью аминокислоты;

R³ является C1-C6-алкильной группой; и

R⁷ является атомом галогена или группой, представленной OR⁸ (где R⁸ является атомом водорода или C1-C6-алкильной группой)],

(где Y является остатком соединения, представленного Y-OH, который содержит спиртовую гидроксильную группу; и

X, R¹, R², R³ и R⁴ такие, как определены для формулы (9));

<35> способ получения соединения, представленного формулой (2);

(где X является C=O или C1-C3-алкиленовой группой;

R¹ является атомом водорода или C1-C6-алкильной группой;

R² и R⁴, каждый независимо, является атомом водорода, C1-6-алкильной группой или боковой цепью аминокислоты;

R³ является C1-C6-алкильной группой;

Y является остатком соединения, представленного Y-OH, который содержит спиртовую гидроксильную группу), где способ включает стадии:

взаимодействия соединения, представленного формулой (9)

[где X, R¹, R², R³ и R⁴ такие, как определены для формулы (2);

R⁷ является атомом галогена или группой, представленной OR⁸ (где R⁸ является атомом водорода или C1-C6-алкильной группой); и

атом азота, связанный с R¹, может быть защищен защитной группой]

с соединением, представленным Y-OH, которое содержит спиртовую гидроксильную группу, с получением соединения, представленного формулой (2);

<36> соединение, представленное формулой (9), его фармацевтически приемлемую соль, или их гидрат или сольват:

[где X является C=O или C1-C3-алкиленовой группой;

R¹ является атомом водорода или C1-C6-алкильной группой;

атом азота, связанный с R¹, может быть защищен защитной группой;

R² и R⁴, каждый независимо, является атомом водорода, C1-6-алкильной группой или боковой цепью аминокислоты;

R³ является C1-C6-алкильной группой; и

R⁷ является атомом галогена или группой, представленной OR⁸ (где R⁸ является атомом водорода или C1-C6-алкильной группой)].

В данном описании термин «алкильная группа» относится к одновалентной группе, которую получают удалением одного атома водорода из алифатического углеводорода и которая частично состоит из гидрокарбильной или углеводородной структуры, включающей атомы водорода и углерода, и не содержит гетероатом или ненасыщенную связь углерод-углерод в основной цепи. Алкильная группа может иметь прямую или разветвленную цепь.

Термин «C1-C3-алкильная группа» относится к алкильной группе, содержащей от 1 до 3 атомов углерода, термин «C1-C6-алкильная группа» относится к алкильной группе, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, термин «C1-C8-алкильная группа» относится к алкильной группе, содержащей от 1 до 8 атомов углерода, и термин «C1-C10-алкильная группа» относится к алкильной группе, содержащей от 1 до 10 атомов углерода.

Конкретные примеры алкильной группы включают метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу, изопропильную группу, н-бутильную группу, втор-бутильную группу, трет-бутильную группу, изобутильную группу, пентильную группу, изопентильную группу, 2,3-диметилпропильную группу, гексильную группу, 2,3-диметилгексильную группу, 1,1-диметилпентильную группу, гептильную группу и октильную группу.

В данном описании термин «алкиленовая группа» относится к двухвалентной группе, полученной удалением второго атома водорода из алкильной группы, описанной выше, и примеры алкиленовой группы предпочтительно включают C1-C3-алкиленовую группу, более предпочтительно включают C1-C2-алкиленовую группу. Конкретные примеры алкиленовой группы включают метиленовую группу, 1,2-этиленовую группу, 1,1-этиленовую группу, 1,3-пропиленовую группу, тетраметиленовую группу, пентаметиленовую группу и гексаметиленовую группу.

В данном описании термин «алкоксигруппа» относится к -O-R' группе, в которой R' является алкильной группой, определенной выше. Примеры «C1-C6-алкоксигруппы» включают метоксигруппу, этоксигруппу, пропоксигруппу, изопропоксигруппу, бутоксигруппу, изобутоксигруппу, трет-бутоксигруппу, пентоксигруппу, 3-метилбутоксигруппу и 2,2-диметилпропоксигруппу.

В данном описании термин «алкилтиогруппа» относится к -S-R' группе, в которой в которой R' является алкильной группой, определенной выше. Примеры «C1-C8-алкилтиогруппы» включают метилтиогруппу, этилтиогруппу, пропилтиогруппу, бутилтиогруппу, пентилтиогруппу, гексилтиогруппу, гептилтиогруппу и октилтиогруппу.

В данном описании термин «гидроксигруппа» относится к HO-группе.

В данном описании термин «атом галогена» относится к атому фтора, атому хлора, атому брома или атому иода.

В данном описании термин «аминогруппа» относится к NH₂-группе и включает аминогруппы, защищенные формилом, ацетилом, тритилом, трет-бутоксикарбонилом, бензилом, бензилоксикарбонилом и такими защитными группами, которые хорошо известны в данной области техники. Предпочтительной аминогруппой является NH₂-.

В данном описании термин «моноалкиламиногруппа» относится к -NH-R' группе, в которой R' является алкильной группой, определенной выше, и включает аминогруппы, защищенные формилом, ацетилом, тритилом, трет-бутоксикарбонилом, бензилом, бензилоксикарбонилом и такими защитными группами, которые хорошо известны в данной области техники. Примеры «моно-C1-C6-алкиламиногруппы» предпочтительно включают N-метиламиногруппу, N-этиламиногруппу, N-пропиламиногруппу, N-изопропиламиногруппу, N-бутиламиногруппу, N-(1-метилпропил)аминогруппу, N-(2-метилпропил)аминогруппу и N-пентиламиногруппу, более предпочтительно включают N-этиламиногруппу, N-пропиламиногруппу и N-бутиламиногруппу.

В данном описании термин «диалкиламиногруппа» относится к -NR'R'' группе, в которой R' и R'', каждый независимо, является алкильной группой, определенной выше. Примеры «ди-C1-C6-алкиламиногруппы» предпочтительно включают N,N-диметиламиногруппу, N,N-диэтиламиногруппу, N,N-дипропиламиногруппу, N,N-диизопропиламиногруппу, N,N-дибутиламиногруппу, N-метил-N-этиламиногруппу и N-метил-N-пропиламиногруппу, более предпочтительно включают N,N-диметиламиногруппу и N,N-диэтиламиногруппу.

В данном описании термин «третичная аминогруппа» относится к группе, в которой все атомы водорода аминогруппы замещены.

В данном описании термин «сульфонильная группа» относится к группе, представленной -SO₂-.

В данном описании термин «спиртовой остаток» относится к части, представленной Y, в спирте, представленном Y-OH.

В данном описании термин «C3-C7-циклоалкильная группа» относится к 3-7-членному кольцу, которое не содержит гетероатом в кольце. Примеры «циклоалкильной группы» предпочтительно включают циклопропильную группу, циклобутильную группу, циклопентильную группу, циклогексильную группу и циклогептильную группу и более предпочтительно включают циклопентильную группу и циклогексильную группу.

В данном описании термин «гетероцикл» относится к 3-10-членному кольцу, включающему один или более гетероатома, выбранного из N, S и O. Предпочтительные примеры таких колец включают оксазолильную группу, тиазолильную группу, 4,5-дигидроксазолильную группу, 4,5-дигидротиазолильную группу, фурильную группу, пирролильную группу, тиенильную группу, имидазолильную группу, триазолильную группу, тетразолильную группу, пиридильную группу, пиразинильную группу, пиримидинильную группу, триазинильную группу, оксадиазолильную группу, тиадиазолильную группу, пирролидинильную группу, тетрагидротиенильную группу, тетрагидрофурильную группу, морфолинильную группу, пиперидильную группу, пиперазинильную группу и 1-метилпиперазинильную группу и более предпочтительно включают имидазолильную группу, пиридильную группу, морфолинильную группу и пирролидинильную группу.

В данном описании термин «арильное кольцо» относится к ароматической карбоциклической группе, или более предпочтительно к 6-10-членному ароматическому кольцу или частично ароматическому кольцу, и их примеры включают фенильное, нафтильное и тетрагидронафтильное кольца, более предпочтительно фенильное и нафтильное кольца и наиболее предпочтительно фенильные кольца.

В данном описании термин «фенил-C1-C8-алкильная группа» относится к группе, в которой один из атомов водорода C1-C8-алкильной группы замещен фенильной группой.

В данном описании термин «гетероциклическая-C1-C8-алкильная группа» относится к группе, в которой один из атомов водорода C1-C8-алкильной группы замещен гетероциклом.

В данном описании термин «алкоксифенил-C1-C8-алкильная группа» относится к группе, в которой один из атомов водорода C1-C8-алкильной группы замещен алкоксифенильной группой. Термин «алкоксифенильная группа» относится к группе, в которой один из атомов водорода фенильной группы замещен алкоксигруппой.

В данном описании термин «галогенфенил-C1-C8-алкильная группа» относится к группе, в которой один из атомов водорода C1-C8-алкильной группы замещен атомом галогена.

Термин «фармацевтически приемлемая соль» относится к обычной соли растворимого в воде пролекарства, представленного формулой (1), которую получают с подходящей нетоксичной органической или неорганической кислотой, или органическим или неорганическим основанием, и которая сохраняет биологическую эффективность и характеристики пролекарства.

Примеры соли, полученной с кислотой, включают соли, полученные из неорганических кислот, таких как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, иодистоводородная кислота, серная кислота, сульфаминовая кислота, фосфорная кислота и азотная кислота; и соли, полученные из органических кислот, таких как п-толуолсульфоновая кислота, салициловая кислота, метансульфоновая кислота, щавелевая кислота, янтарная кислота, лимонная кислота, яблочная кислота, молочная кислота и фумаровая кислота.

Примеры солей с основанием включают соли, полученные из гидроксида калия, гидроксида натрия, гидроксида аммония и гидроксида четвертичного аммония, такого как гидроксид тетраметиламмония.

Растворимое в воде пролекарство в соответствии с данным изобретением может абсорбировать влагу, абсорбировать воду или образовывать гидраты, если его выдерживать в атмосферных условиях, и такие гидраты также включены в объем данного изобретения.

Далее, растворимое в воде пролекарство в соответствии с данным изобретением может абсорбировать определенные другие типы растворителей, с получением сольватов, и такие сольваты также включены в объем данного изобретения.

Примеры «боковой цепи аминокислоты» в данном описании включают боковые цепи природных аминокислот и боковые цепи искусственных аминокислот.

Примеры «боковых цепей природных аминокислот» предпочтительно включают боковые цепи существующих в природе аминокислот, такие как метильная группа, изопропильная группа, 2-метилпропильная группа, 1-метилпропильная группа, бензильная группа, индол-3-илметильная группа, 2-(метилтио)этильная группа, 4-аминобутильная группа и 3-аминопропильная группа, более предпочтительно боковые цепи природных липофильных аминокислот, такие как метильная группа, 2-метилпропильная группа, бензильная группа и индол-3-илметильная группа.

Примеры «боковых цепей искусственных аминокислот» предпочтительно включают C5-C12-алкильные группы, циклоалкилметильные группы, замещенные или незамещенные арилметильные группы, (циклоалкилтио)метильные группы и алкилтио-(CH₂)_r-, где r равно целому числу 1 или 2.

Примеры «C5-C12-алкильной группы» включают прямые или разветвленные алкильные группы, включающие от 5 до 12 атомов углерода; и более предпочтительно C8-C12-прямые алкильные группы, такие как н-октильная группа, нонильная группа, децильная группа, ундецильная группа и додецильная группа.

Примеры «алкилтио-(CH₂)_r-» включают алкилтиометильные группы или алкилтиоэтильные группы, включающие прямые или разветвленные алкильные цепи, содержащие от 2 до 10 атомов углерода, такие как этилтиометильная группа, этилтиоэтильная группа, н-пропилтиометильная группа, н-бутилтиометильная группа, н-пентилтиометильная группа, н-октилтиометильная группа, н-нонилтиометильная группа, н-децилтиометильная группа и трет-бутилтиометильная группа; и более предпочтительно этилтиоэтильная группа, н-пропилтиометильная группа и н-бутилтиометильная группа.

Примеры «замещенной или незамещенной арилметильной группы» предпочтительно включают 4-фенилбензильную группу, нафто-2-илметильную группу, [4-(4-гидроксифенокси)фенил]метильную группу и (4-низший-алкоксифенил)метильную группу (термин «низший алкокси» относится к прямой или разветвленной алкильной цепи, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, предпочтительные примеры включают метоксигруппу, этоксигруппу, пропоксигруппу, бутоксигруппу и изопропоксигруппу). Наиболее предпочтительные варианты «замещенной или незамещенной арилметильной группы» включают 4-фенилбензильную группу, нафто-2-илметильную группу, (4-метоксифенил)метильную группу и [4-(4-гидроксифенокси)фенил]метильную группу.

В данном описании термин «нерастворимое соединение» относится ко всем соединениям, нерастворимым в воде, и их примеры включают соединения, растворимость которых в дистиллированной воде предпочтительно составляет 0,1 мг/ил или менее (растворимость соответствует характеристикам, представленным в “Japanese Pharmacopoeia, 14th edition, Ggeneric Rule 23”). Примеры таких соединений включают камптотецины, азольные противогрибковые агенты, таксаны и противораковые нуклеотиды.

В данном описании термин «солюбилизирующие боковые цепи» относится к группе, которая связывается с «Y», или, например, в уравнении (1) он относится к «R¹-NH-W-CO-O-».

В данном описании термин «активная форма» относится к соединению (Y-O-), которое получают гидролизом растворимого в воде пролекарства, его фармацевтически приемлемой соли или их гидрата или сольвата.

Термин «таксаны» в соответствии с данным изобретением относится к таксолу [Front. Biotechnol. Pharm. (2000), 1, 336-348], таксотеру [J. Med. Aromat. Plant Sci. (2001), 22/4A-23/lA 4-5], IDN 5109 [Chirality, (2000), 12(5/6), 431-441], BMS 188797 [Clinical Cancer Research. 5 (suppl.), 3859, Nov 1999] и BMS184476 [J. Clinical Oncology 19: 2493-2503, 1 May 2001].

В данном описании термин «камптотецины» [(a) Cancer Chemotherapy and Biotherapy: Principle and Practice, 2nd edition, Lippincott-Ravenmeans, p.463-484, (b) Biochim. Biophys. Acta (1998), 1400(1-3), 107-119] относится к любому соединению, содержащему основную цепь камптотецина, такому как камптотецин, SN-38, 9-аминокамптотецин, 9-нитрокамптотецин и BN-80915 [Anti-cancer Drugs (2001), 12(1), 9-19].

В данном описании термин «противораковые нуклеозиды» относятся к производным цитидина [Cancer Chemotherapy and Biotherapy: Principle and Practice, 2nd edition, Lippincott-Ravenmeans, p.213-233], таким как DFDC (гемцитабин), DMDC [Clin. Cancer Res. (2000), 6(6), 2288-2294], FMDC [Curr. Opin. Invest. Drugs (PharmaPress Ltd.) (2000), 1(1), 135-140], Ara-C, децитабин, [IDrugs (2000), 3(12), 1525-1533], троксацитабин [Clin. Cancer Res. (2000), 6(4), 1574-1588], 2'-циано-2'-деоксицитидин (CNDAC), 3'-этинилцитидин (TAS106) [Jpn. J. Cancer Res. (2001), 92(3), 343-351], 5-фтор-5'-деоксицитидин [Bioorg. Med. Chem. Lett., (2000), 8, 1697-1706] и 5-винил-5'-деоксицитидин, или к производным аденозина [Cancer Chemotherapy and Biotherapy: Principle and Practice, 2nd edition, Lippincott-Ravenmeans, p.235-252], таким как флударабин и кладрибин.

В данном описании термин «расстройство пролиферации клеток» относится к расстройству, вызываемому дефектом системы трансдукции внутриклеточного сигнала, или механизма трансдукции сигнала определенного белка, примеры включают такие расстройства, которые вызывают рак.

Среди пролекарств в соответствии с данным изобретением, представленных формулой (1), примерами предпочтительных соединений являются следующие.

Среди растворимых в воде пролекарств, представленных формулой (1), предпочтительны соединения, представленные формулой (2) или (3).

В соединениях, представленных формулой (2), R¹ предпочтительно является атомом водорода, метильной группой или этильной группой; и более предпочтительно атомом водорода или метильной группой; и особенно предпочтительно атомом водорода.

X предпочтительно является карбонильной группой или метиленовой группой, более предпочтительно карбонильной группой.

R² предпочтительно является атомом водорода или метильной группой.

R⁴ предпочтительно является атомом водорода или метильной группой.

R³ предпочтительно является C1-C3-алкильной группой, более предпочтительно метильной группой или этильной группой и особенно предпочтительно метильной группой.

Примеры предпочтительных сочетаний Х и R¹ - R⁴, которые составляют солюбилизирующую боковую цепь соединения, представленного формулой (2), показаны ниже, но данное изобретение не должно рассматриваться как ограниченное ими.

Таблица 1
	R¹	R²	R³	R⁴	X
1	H	H или -CH₃	-CH₃	H или -CH₃	C=O
2	H	H или -CH₃	-C₂H₅	H или -CH₃	C=O
3	-CH₃	H или -CH₃	-CH₃	H или -CH₃	C=O
4	-CH₃	H или -CH₃	-C₂H₅	H или -CH₃	C=O
5	-C₂H₅	H или -CH₃	-CH₃	H или -CH₃	C=O
6	-C₂H₅	H или -CH₃	-C₂H₅	H или -CH₃	C=O
7	H	H или -CH₃	-CH₃	H или -CH₃	-CH₂-
8	H	H или -CH₃	-C₂H₅	H или -CH₃	-CH₂-
9	-CH₃	H или -CH₃	-CH₃	H или -CH₃	-CH₂-
10	-CH₃	H или -CH₃	-C₂H₅	H или -CH₃	-CH₂-
11	-C₂H₅	H или -CH₃	-CH₃	H или -CH₃	-CH₂-
12	-C₂H₅	H или -CH₃	-C₂H₅	H или -CH₃	-CH₂-

В таблице 1 примеры соединений формулы (2), которые включают солюбилизирующие боковые цепи, предпочтительно включают соединения со ссылочными номерами 1, 2, 3 и 4, более предпочтительно такие, которые включают солюбилизирующие боковые цепи, со ссылочными номерами 1 и 2.

Если присутствуют такие солюбилизирующие боковые цепи, даже если Y-OH является нерастворимым соединением, оно может быть превращено в соединение, имеющее хорошую растворимость в воде. Например, такое растворимое в воде пролекарство может стабильно существовать в течение длительного периода времени в растворе при pH 4 или ниже; но при pH 5 или выше, особенно в физиологических условиях при pH 7-8, активная форма, полученная из вторичной или третичной спиртовой гидроксильной группы, может быть количественно и быстро диссоциирована в течение короткого периода времени.

В соединении, представленном формулой (3), R¹ предпочтительно является атомом водорода, метильной группой или этильной группой; и более предпочтительно атомом водорода или метильной группой; особенно предпочтительно атомом водорода.

В уравнении (3) n предпочтительно равно от 1 до 3, более предпочтительно 1.

Если n равно 1, R⁵ предпочтительно является атомом водорода или -COOR⁶ (R⁶ является C1-C3-алкильной группой) и более предпочтительно атомом водорода, -COOCH₃ или -COOC₂H₅.

Если n равно от 2 до 6, R⁵ предпочтительно является атомом водорода.

Примеры предпочтительных сочетаний n, R¹ и R⁵, которые составляют солюбилизирующую боковую цепь соединения, представленного формулой (3), показаны ниже, но данное изобретение не должно рассматриваться как ограниченное ими.

Таблица 2
	R¹	n	R⁵
1	H	1	H
2	H	1	-CO₂CH₃
3	H	1	-CO₂C₂H₅
4	-CH₃	1	H
5	-CH₃	1	-CO₂CH₃
6	-CH₃	1	-CO₂C₂H₅
7	-C₂H₅	1	H
8	-C₂H₅	1	-CO₂CH₃
9	-C₂H₅	1	-CO₂C₂H₅
10	H	2	H
11	H	2	-CO₂CH₃
12	H	2	-CO₂C₂H₅
13	-CH₃	2	H
14	-CH₃	2	-CO₂CH₃
15	CH₃	2	-CO₂C₂H₅
16	-C₂H₅	2	H
17	-C₂H₅	2	-CO₂CH₃
18	-C₂H₅	2	-CO₂C₂H₅
19	H	3	H
20	H	3	-CO₂CH₃
21	H	3	-CO₂C₂H₅
22	-CH₃	3	H
23	-CH₃	3	-CO₂CH₃
24	-CH₃	3	-CO₂C₂H₅
25	-C₂H₅	3	H
26	-C₂H₅	3	-CO₂CH₃
27	-C₂H₅	3	-CO₂C₂H₅

В таблице 2 примеры соединений формулы (3), которые включают солюбилизирующую боковую цепь, предпочтительно включают соединения со ссылочными номерами 1, 2, 3, 4, 5 и 6, более предпочтительно соединения со ссылочными номерами 1, 3 и 4.

В данном изобретении Y в формуле (1) представляет собой остаток соединения, представленного Y-OH, который содержит спиртовую гидроксильную группу.

Гидроксильная группа Y-OH предпочтительно является вторичной или третичной спиртовой гидроксильной группой. Такое соединение Y-OH может быть нерастворимым соединением, но даже если оно нерастворимое, оно будет иметь хорошую растворимость в воде при присоединении указанной выше группы. Более того, растворимое в воде пролекарство может стабильно существовать в течение длительного периода времени в растворе при pH 4 или ниже; но при pH 5 или выше, особенно в физиологических условиях при pH 7-8, активная форма (Y-O-), производная из спиртовой гидроксильной группы, может быть количественно и быстро диссоциирована в течение короткого периода времени.

Соединение Y-OH, включенное в указанную выше формулу в соответствии с данным изобретением, которое может быть присоединено к солюбилизирующей группе, особенно не ограничено, пока оно является соединением, содержащим спиртовую гидроксильную группу, предпочтительно вторичную или третичную спиртовую гидроксильную группу, более предпочтительно третичную спиртовую гидроксильную группу.

Примеры таких соединений предпочтительно включают камптотецины, азольные противогрибковые агенты, таксаны и противораковые нуклеотиды.

Камптотецины

Примеры групп, полученных из камптотецинов, включают группы, представленные Y, показанные ниже.

Указанный Y представляет собой группу, представленную формулой (4):

где * указывает на место связывания;

m равно либо 0, либо 1;

R¹¹ является атомом водорода, атомом галогена или C1-C6-алкильной группой;

R¹² является атомом водорода, атомом галогена, C1-C6-алкильной группой или гидроксильной группой;

R¹³ является атомом водорода, аминогруппой, нитрогруппой или (диметиламино)метильной группой;

R¹⁴ является атомом водорода, C1-C6-алкильной группой, (4-метилпиперазинил)метильной группой или (трет-бутоксиимино)метильной группой; и

В группе, представленной формулой (4), стереохимия атома углерода, к которому присоединен атом кислорода, полученный из спиртовой гидроксильной группы, предпочтительно имеет S-конфигурацию.

Предпочтительный вариант соединений, представленных формулой (4), включает соединения, в которых R¹¹ предпочтительно является атомом водорода, R¹² предпочтительно является атомом водорода или гидроксильной группой, R¹³ является атомом водорода или (диметиламино)метильной группой и R¹⁴ является атомом водорода или этильной группой.

Примеры соединений, представленных формулой (4), включают следующие соединения:

4(S)-этил-4-гидрокси-1H-пирано[3',4':6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,14(4H,12H)дион(камптотецин);

9-аминокамптотецин;

9-нитрокамптотецин;

5(R)-этил-9,10-дифтор-1,4,5,13-тетрагидро-5-гидрокси-3H,15H-оксепино[3',4':6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15-дион (BN-80915) и

7-этил-10-гидроксикамптотецин (SN-38).

Другой предпочтительный вариант соединений, представленных формулой (4), включает соединения, в которых указанный Y представлен общей формулой (5):

где * указывает на место связывания;

R¹¹ и R¹² имеют такие же значения, как R¹¹ и R¹², определенные для формулы (4), соответственно;

Z является -NH-C(=X)-N(R²¹)- или -N=C(R²²)-N(R²¹)-.

Где R²¹ является атомом водорода или C1-C10-алкильной группой, которая может иметь 1-3 заместителя, выбранных из группы В, перечисленной ниже:

X является атомом кислорода или атомом серы.

Далее, предпочтительные примеры соединений, в которых Y представлен формулой (5), включают соединения, которые содержат Y, представленный формулами (6), (7) или (8).

Указанный выше Y представляет собой растворимое в воде пролекарство, представленное формулой (6) ниже.

R¹¹, R¹² и R²¹ такие, как определены в формулах (4) и (5).

В формуле (6) R¹¹ и R¹² предпочтительно являются атомами водорода.

Более предпочтительно R²¹ является C1-C8-алкильной группой, фенил-C1-C8-алкильной группой, гетероциклической C1-C8-алкильной группой, алкоксифенил-C1-C8-алкильной группой или галогенированной фенил-C1-C8-алкильной группой.

Еще более предпочтительно R²¹ является метильной группой, этильной группой, н-пропильной группой, 1-метилэтильной группой, н-бутильной группой, 1,1-диметилэтильной группой, 2-метилпропильной группой, 2,2-диметилпропильной группой, н-пентильной группой, 3-метилбутильной группой, 2-н-гексильной группой, 3,3-диметилбутильной группой, н-гептильной группой, н-октильной группой, бензильной группой, фенетильной группой, 2-(диметиламино)этильной группой, 2-(4-морфолино)этильной группой, 3-(диметиламино)пропильной группой, 2-(пиридин-2-ил)этильной группой, 2-(пиридин-3-ил)этильной группой, 2-(4-метоксифенил)этильной группой, 2-(4-хлорфенил)этильной группой, 2-(4-фторфенил)этильной группой или 3-фенилпропильной группой.

Примеры таких соединений, представленных формулой (6), включают те, в которых Y является остатком соединения (Y-OH), содержащим, по крайней мере, одну спиртовую гидроксильную группу (например, в положении 9), где соединение выбирают из группы, включающей:

а) (9S)-1-бутил-9-этил-9-гидрокси-1H,12H-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2,10,13(3H,9H,15H)трион;

с) (9S)-1-[3-(диметиламино)пропил]-9-этил-9-гидрокси-1H,12H-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2,10,13(3H,9H,15H)трион;

d) (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-фенетил-1H,12H-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2,10,13(3H,9H,15H)трион;

f) (9S)-9-этил-1-гептил-9-гидрокси-1H,12H-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2,10,13(3H,9H,15H)трион;

g) (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-пропил-1H,12H-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2,10,13(3H,9H,15H)трион;

k) (9S)-9-этил-1-гексил-9-гидрокси-1H,12H-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2,10,13(3H,9H,15H)трион;

l) (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-пентил-1H,12H-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2,10,13(3H,9H,15H)трион;

n) (9S)-1-бензил-9-этил-9-гидрокси-1H,12H-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2,10,13(3H,9H,15H)трион;

p) (9S)-1,9-диэтил-9-гидрокси-1H,12H-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2,10,13(3H,9H,15H)трион;

t) (9S)-1-(3,3-диметилбутил)-9-этил-9-гидрокси-1H,12H-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2,10,13(3H,9H,15H)трион.

Среди них более предпочтительными являются следующие соединения:

a) (9S)-1-бутил-9-этил-9-гидрокси-1H,12H-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2,10,13(3H,9H,15H)трион;

b) (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-фенетил-1H,12H-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2,10,13(3H,9H,15H)трион;

c) (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-(2-метилпропил)-1H,12H-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2,10,13(3H,9H,15H)трион;

d) (9S)-9-этил-1-гексил-9-гидрокси-1H,12H-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2,10,13(3H,9H,15H)трион;

e) (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-пентил-1H,12H-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2,10,13(3H,9H,15H)трион;

f) (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-(3-метилбутил)-1H,12H-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2,10,13(3H,9H,15H)трион;

g) (9S)-1-[2-(4-хлорфенил)этил]-9-этил-9-гидрокси-1H,12H-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2,10,13(3H,9H,15H)трион;

h) (9S)-9-этил-1-[2-(4-фторфенил)этил]-9-гидрокси-1H,12H-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2,10,13(3H,9H,15H)трион и

i) (9S)-1-(3,3-диметилбутил)-9-этил-9-гидрокси-1H,12H-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2,10,13(3H,9H,15H)трион.

Указанный выше Y представляет собой соединение, представленное формулой (7) ниже.

R¹¹, R¹² и R²¹ такие, как определены в формулах (4) и (5).

В формуле (7) R¹¹ и R¹² предпочтительно являются атомами водорода.

R²¹ предпочтительно является атомом водорода или C1-C8-алкильной группой, которая может иметь заместитель, выбранный из группы D, описанной ниже:

Более предпочтительно R²¹ является фенильной группой или C1-C6-алкильной группой, еще более предпочтительно фенильной группой, 3-метилбутильной группой или н-пентильной группой.

Примеры таких соединений, представленных формулой (7), включают те, в которых Y является остатком соединения (Y-OH), содержащим, по крайней мере, одну спиртовую гидроксильную группу (например, в положении 9), где соединение выбирают из группы, включающей:

b) (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-фенетил-1H,12H-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2(3H)тион-10,13(9H,15H)дион и

c) (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-пентил-1H,12H-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2(3H)тион-10,13(9H,15H)дион.

Соединения, в которых Y представлен формулой (8), такие, как описаны ниже.

R¹¹, R¹², R²¹ и R²² имеют те же значения, что R¹¹, R¹², R²¹ и R²², соответственно, в формулах (4) и (5).

В формуле (8)

(i) R¹¹ предпочтительно является атомом водорода.

(ii) R¹² предпочтительно является атомом водорода или C1-C3-алкильной группой и более предпочтительно является атомом водорода или метильной группой.

(iii) R²¹ предпочтительно является атомом водорода или C1-C8-алкильной группой, которая может иметь заместитель, выбранный из группы D, описанной ниже:

(iv) Более предпочтительно R²¹ является метильной группой, этильной группой, н-пропильной группой, 1-метилэтильной группой, н-бутильной группой, 1,1-диметилэтильной группой, 2-метилпропильной группой, 2,2-диметилпропильной группой, н-пентильной группой, 3-метилбутильной группой, 2-н-гексильной группой, 3,3-диметилбутильной группой, н-гептильной группой, н-октильной группой, бензильной группой, фенетильной группой, 2-(диметиламино)этильной группой, 2-(4-морфолино)этильной группой, 3-(диметиламино)пропильной группой, 2-(пиридин-2-ил)этильной группой, 2-(пиридин-3-ил)этильной группой, 2-(4-метоксифенил)этильной группой, 2-(4-хлорфенил)этильной группой, 2-(4-фторфенил)этильной группой или 3-фенилпропильной группой.

(v) R²² предпочтительно является атомом водорода, аминогруппой, C1-C6-алкильной группой, С1-С6-алкоксигруппой, С1-С6-алкилтиогруппой, которые могут иметь от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы D, описанной ниже, моно-C1-C6-алкиламиногруппой, которая может иметь от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы D, описанной ниже, или ди-C1-C6-алкиламиногрупой, которая может иметь от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы D, описанной ниже:

(vi) Более предпочтительно R²² является атомом водорода, метильной группой, этильной группой, пропильной группой, гидроксиметильной группой, аминометильной группой, (метиламино)метильной группой, (диметиламино)метильной группой, хлорметильной группой, трифторметильной группой, фенильной группой, 2-пиридильной группой, метоксигруппой, этоксигруппой, метилтиогруппой, этилтиогруппой, метиламиногруппой, бутиламиногруппой или диметиламиногруппой.

Согласно указанным выше (i)-(vi) предпочтительные варианты по возможности могут быть объединены. Примеры разрешенных сочетаний включают (i), (ii), (iii) и (v); (i), (ii), (iii) и (vi); (i), (ii), (iv) и (v); и (i), (ii), (iv) и (vi).

Примеры таких соединений, представленных формулой (8), включают те, в которых Y является остатком соединения (Y-OH), содержащим, по крайней мере, одну спиртовую гидроксильную группу (например, в положении 9), где соединение выбирают из группы, включающей:

a) (9S)-1-бутил-9-этил-9-гидрокси-1H,12H-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9H,15H)дион;

b) гидрохлорид (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-[2-(4-морфолино)этил]-1H,12H-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9H,15H)диона;