Способ получения 4-хлор-n-(2-морфолиноэтил)бензамида


 


Владельцы патента RU 2414462:

Федеральное государственное унитарное предприятие "Государственный научный центр "Научно-исследовательский институт органических полупродуктов и красителей" (ФГУП "ГНЦ "НИОПИК") (RU)

Изобретение относится к области органической химии и медицины и касается улучшенного способа получения 4-хлор-N-(2-морфолиноэтил) бензамида, являющегося субстанцией лекарственного препарата моклобемида, взаимодействием 4-хлорбензоилхлорида с 2-морфолиноэтиламином в среде несмешивающегося с водой растворителя, в котором продукт растворяют при обработке реакционной смеси водными щелочными растворами с последующим выделением из органического слоя заменой первого растворителя неполярным и фильтрацией. Способ позволяет получать продукт высокого фармакопейного качества (100%, ВЭЖХ) без перекристаллизации и с высоким выходом (95% от теории). 3 з.п. ф-лы.

 

Изобретение относится к области синтеза лекарственных веществ. 4-Хлор-N-(2-морфолиноэтил)бензамид является субстанцией лекарственного препарата моклобемида.

Известен способ получения соединения (I) ацилированием 2-морфолиноэтиламина 4-хлорбензоилхлоридом. В качестве прототипа можно принять способ, описанный в германском патенте 2706179, кл C07D 295/12, 1977.

По этому способу 35 г 4-хлорбензоилхлорида прибавляют по каплям при перемешивании и охлаждении к раствору 26 г 2-морфолиноэтиламина в 200 мл пиридина и продолжают перемешивать в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь упаривают досуха, к остатку дважды прибавляют и отгоняют по 200 мл толуола. Затем твердый остаток смешивают с 300 мл льда с водой и 300 мл метиленхлорида, подщелачивают 3N раствором гидроксида натрия и разделяют слои. Метиленхлоридный экстракт промывают водой, сушат сульфатом натрия и упаривают досуха. Остаток перекристаллизовывают из изопропанола. Получают 41,5 г 4-хлор-N-(2-морфолиноэтил)бензамида, т.пл. 137°С. Выход 76%.

Недостатками известного способа являются сложность и недостаточный выход.

Задачей настоящего изобретения является упрощение известного способа с достижением высокого выхода.

Поставленная задача решается проведением реакции в среде несмешивающегося с водой органического растворителя без использования кислотосвязывающих средств, что приводит к получению продукта в виде гидрохлорида, который выпадает в осадок. Вторым требованием к растворителю является способность достаточно хорошо растворять продукт в виде основания. Благодаря этому основание оказывается в виде раствора в органическом слое при нейтрализации хлор-аниона соли водными щелочными растворами. Наиболее пригодны метиленхлорид и подобные ему растворители, например хлороформ. Реакция протекает быстро и количественно. В органическом слое растворитель заменяется неполярным, например, гексаном, гептаном, циклогексаном, и нерастворимый в них продукт отфильтровывается. При указанных обработках отделяются примеси: водорастворимые уходят в водный слой, а органорастворимые - в фильтрат. В результате получается 4-хлор-N-(2-морфолиноэтил)бензамид с выходом 95% и т.пл. 139°С (против 76% и 137°С по прототипу).

Изобретение иллюстрируется следующими примерами конкретного исполнения:

Пример 1

К раствору 5 г (0,038 моль) 2-морфолиноэтиламина в 50 мл метиленхлорида, охлаждая и поддерживая температуру около 20°С, прибавляют по каплям 6,5 г (0,038 моль) 4-хлорбензоилхлорида и перемешивают 15 минут при комнатной температуре. К образовавшейся суспензии при перемешивании прибавляют 20 мл 10% раствора гидроксида натрия и разделяют слои. Органический слой упаривают, к остатку добавляют 100 мл гексана, отгоняют остаточный метиленхлорид с частью гексана, охлаждают, осадок отфильтровывают, промывают гексаном и сушат на фильтре просасыванием воздуха. Получают 9,7 г (выход 95% от теории) 4-хлор-N-(2-морфолиноэтил)бензамида, белые кристаллы, т.пл. 139°С, содержание 100% (ВЭЖХ, ТСХ).

Пример 2

К раствору 5 г (0,038 моль) 2-морфолиноэтиламина в 50 мл хлороформа, постепенно прибавляют 6,5 г (0,038 моль) 4-хлорбензоилхлорида, перемешивают 20 минут, прибавляют 20 мл 15% раствора соды и разделяют слои. Органический слой упаривают, к остатку добавляют 100 мл циклогексана и далее аналогично примеру 1 выделяют 4-хлор-N-(2-морфолиноэтил)-бензамид с такими же выходом и характеристиками чистоты.

Пример 3 (по прототипу)

35 г 4-хлорбензоилхлорида прибавляют по каплям при перемешивании и охлаждении водой со льдом к раствору 26 г 2-морфолиноэтиламина в 200 мл пиридина и продолжают перемешивать в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь упаривают досуха, к остатку дважды прибавляют и отгоняют по 200 мл толуола. Затем твердый остаток смешивают с 300 мл льда с водой и 300 мл метиленхлорида, подщелачивают 3N раствором гидроксида натрия и разделяют слои. Метиленхлоридный экстракт промывают водой, сушат сульфатом натрия и упаривают досуха. Остаток перекристаллизовывают из изопропанола. Получают 41,5 г 4-хлор-N-(2-морфолиноэтил)бензамида, т.пл. 137°С. Выход 76%.

Таким образом, при нашем способе сокращается время реакции, исключаются применение нежелательного для технологии пиридина и сложные обработки, связанные с его отделением, продукт получается более высокого качества без перекристаллизации и значительно возрастает выход.

1. Способ получения 4-хлор-N-(2-морфолиноэтил)бензамида взаимодействием 4-хлорбензоилхлорида с 2-морфолиноэтиламином, отличающийся тем, что реакцию проводят в среде несмешивающегося с водой растворителя, в котором продукт растворяют при обработке реакционной смеси водными щелочными растворами, а затем выделяют из органического слоя заменой первого растворителя неполярным и фильтрацией.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве несмешивающегося с водой растворителя используют метиленхлорид, хлороформ.

3. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве водных щелочных растворов используют растворы гидроксида натрия, соды.

4. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве неполярного растворителя используют гексан, гептан, циклогексан.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к соединению формулы I: где Y1 и Y2 независимо выбирают из N и CR10, где R10 выбирают из группы, включающей водород, галоген, С1 -С6алкил, галоген(С1-С6)алкил, R1 выбирают из группы, включающей водород, циано, галоген, С1-С6алкил, галоген(С1 -С6)алкил, С1-С6алкокси, галоген(С 1-С6)алкокси, диметиламино, С1-С 6алкилсульфанил, диметиламиноэтокси и пиперазинил, замещенной вплоть до 2 радикалов С1-С6алкил, R 2 и R5 независимо выбирают из группы, включающей водород, циано, галоген, С1-С6алкил, галоген(С 1-С6)алкил, С1-С6алкокси, галоген(С1-С6)алкокси и диметиламино, R 3 и R4 независимо выбирают из группы, включающей водород, галоген, циано, С1-С6алкил, галоген(С 1-С6)алкил, С1-С6алкокси, или R1 и R5 вместе с фенилом, к которому они присоединены, образуют С5-С10гетероарил, R6 и R7 независимо выбирают из группы, включающей водород, С1-С6алкил, С1 -С6алкокси и галоген(С1-С6)алкил, при условии, что R6 и R7 оба не означают водород, R8 выбирают из группы, включающей водород, галоген, С1-С6алкил, С1-С 6алкокси и галоген(С1-С6)алкокси, R9 выбирают из -S(O)2R11, -C(O)R 11, -NR12aR12b и -R11, где R11 выбирают из группы, включающей арил, циклоалкил и гетероциклоалкил, R12a и R12b независимо выбирают из С1-С6алкила и гидрокси(С 1-С6)алкила, при этом указанный арил, гетероарил, циклоалкил и гетероциклоалкил в составе R9 необязательно содержит в качестве заместителей от 1 до 3 радикалов, независимо выбранных из группы, включающей С1-С6алкил, галоген(C 1-С6)алкил, С1-С6алкокси, галоген(С1-С6)алкокси, С6-С 10арил(С0-С4)алкил, C5 -С10гетероарил(С0-С4)алкил, С3-С12циклоалкил и С3-С 8гетероциклоалкил, где указанный арилалкильный заместитель в составе R9 необязательно содержит в качестве заместителей от 1 до 3 радикалов, независимо выбранных из группы, включающей галоген, циано, С1-С6алкил, галоген(С 1-С6)алкил, С1-С6алкокси, галоген(С1-С6)алкокси, диметиламино и метил-пиперазинил, а также к его фармацевтически приемлемым солям, гидратам, сольватам и изомерам.

Изобретение относится к новому применению соединений 2-арилуксусной кислоты и амидов формулы (I) и их фармацевтически приемлемых солей, где А включает атом X и представляет собой фенил или 5-6-членное гетероароматическое кольцо, необязательно содержащее гетероатом, выранный из N; цифрами 1 и 2 отмечены соответствующие положения на кольце А; атом X выбран из N (азота) и С (углерода); R означает замещающую группу на кольце А, выбранную из: - группы в 3 (мета) положении, выбранной из группы, включающей прямой или разветвленный С1-С5-алкил, С 2-С5-ацил; - группы в 4 (пара) положении, выбранной из группы, включающей С1-С5-алкил, С 1-С5-алкансульфониламино, замещенный галогенами; Ну представляет небольшую гидрофобную группу со значением коэффициента стерической затрудненности в интервале между 0,5 и 0,9 (где представляет стерическую константу Чартона (Charton steric constant) для заместителей), включающую метил, этил, хлор, бром, группа Y выбрана из О (кислорода) и NH; когда Y означает О (кислород), R означает Н (водород); когда Y означает NH, R выбран из групп: -Н, - остатка формулы SO2Rd, где Rd означает С1-С6-алкил, при получении лекарственного средства, являющегося ингибитором индуцированного IL-8 PMN хемотаксиса (CXCR1) или индуцированного GRO- PMN хемотаксиса (CXCR2).

Изобретение относится к новым соединениям общей формулы (I), в которой X1 представляет фенил, 9-членный бициклический гетероарил, содержащий S или О в качестве гетероатомов, или 5-членный гетероарил, содержащий S или О в качестве гетероатомов, каждый из которых необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из галогена или C1-6алкила, который необязательно замещен одним или более галогенами; и Х 2 представляет фенил, который необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из галогена, или 5-членный гетероарил, содержащий S или О в качестве гетероатомов; и Ar представляет фенилен, который необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из галогена; или C 1-6алкила, фенила, С1-6алкокси, каждый из которых необязательно замещен одним или более галогенами; и Y1 представляет О или S; и Y 2 представляет О; и Z представляет -(СН 2)n-, где n равно 1, 2 или 3; и R 1 представляет водород или С1-6алкокси; и R2 представляет водород, C 1-6алкил; или к их фармацевтически приемлемым солям или любым таутомерным формам, стереоизомерам, смесям стереоизомеров, включая рацемические смеси.

Изобретение относится к соединениям, представленным формулой где значения заместителей указаны в описании, и их фармацевтически приемлемым солям, которые могут использоваться для лечения и/или профилактики катепсин-зависимых состояний или болезней млекопитающих, нуждающихся в этом.

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I), а также их физиологически приемлемым солям, обладающим свойствами снижать уровень сахара в крови. .

Изобретение относится к соединениям формулы I в виде отдельных тереизомеров и их смесей или их физиологически приемлемым солям, обладающим действием ингибитора фактора VIa.

Изобретение относится к соединениям формулы (I) где Ar представляет фенил, замещенный группой, выбранный из изобутила, бензоила, изопропила, стирола, пентила, (2,6-дихлорфенил)амино, -гидроксиэтила, -гидроксибензила, -метилбензила и -гидрокси--метилбензила; R представляет водород; Х означает линейный C1-С 6-алкилен, С4-С6-алкенилен, С 4-С6алкинилен, необязательно замещенный группой CO2R3, где R3 означает водород, (CH2)m-B-(CH2)n группу, где В означает атом кислорода, m равно нулю и n означает целое число 2; или В означает группу CONH, m означает целое число 1 и n означает целое число 2 и т.д.; R1 и R2 независимо выбирают из группы, включающей: водород, линейный С1-С4-алкил, гидрокси-С2-С 3-алкил и т.д.

Изобретение относится к новым производным пиперидина формулы I: в которой: R1 и R2 выбраны из группы, включающей алкил, галогеналкил, алкил, замещенный одной или большим количеством гидроксигрупп, -CN, алкинил, -N(R 6)2, -N(R6)-S(O2)-алкил, -N(R6)-C(O)-N(R9)2, -алкилен-CN, -циклоалкилен-CN, -алкилен-O-алкил, -С(O)-алкил, -C(=N-OR 5)-aлкил, -С(O)-O-алкил, -алкилен-С(O)-алкил, -алкилен-С(O)-O-алкил, -алкилен-С(O)-N(R9)2 и группы , , , ,при условии, что по меньшей мере один из R1 и R2 означает -CN или группу , , , ,W означает: =C(R8)- или =N-; X означает -С(O)- или -S(O2)-; Y выбран из группы, включающей -СН2-, -О- и -N(R6)-C(O)-, при условии, что: (а) атом азота группы -N(R6)-С(O)- связан с X, и(b) если R1 и/или R2 означает и Y означает -O-, то Х не означает -S(O2)-; Z означает -C(R7)2-, -N(R6)-, или -O-; R3 выбран из группы, включающей Н и незамещенный алкил; R4 означает Н; R5 означает Н или алкил; R6 выбран из группы, включающей Н, алкил, циклоалкил и арил; каждый R7 независимо означает Н или алкил; или каждый R7 совместно с кольцевым атомом углерода, к которым, как показано, они присоединены, образует циклоалкиленовое кольцо; R8 выбран из группы, включающей Н, алкил, алкил, замещенный одной или большим количеством гидроксигрупп, -N(R6)2, -N(R6)-S(O2 )-алкил, -N(R6)-S(O2)-apил, -N(R6 )-C(O)-aлкил, -N(R6)-C(O)-apил, алкилен-O-алкил и -CN; R9 выбран из группы, включающей Н, алкил и арил, или каждый R9 совместно с атомом азота, к которому, как показано, они присоединены, образует гетероциклоалкильное кольцо; Аr1 означает незамещенный фенил; Аr2 означает фенил, замещенный 0-3 заместителями, выбранными из группы, включающей галогеналкил; n равно 0, 1 или 2; и m равно 1, 2 или 3, и к их фармацевтически приемлемым солям и гидратам.

Изобретение относится к соединениям общей формулы (I) где R представляет собой метил и R 1 представляет собой 4-метил-4-окси-пиперазин-1-ил; или R представляет собой СН2ОН и R1 представляет собой 4-метил-пиперазин-1-ил или представляет собой 4-метил-4-окси-пиперазин-1-ил; и к их фармацевтически приемлемым кислотно-аддитивным солям, а также к лекарственному средству на основе этих соединений, обладающему активностью антагониста рецептора NK-1, и применению этих соединений для лечения заболеваний, связанных с рецептором NK-1.

Изобретение относится к области фармацевтической химии, а именно к изготовлению антидепрессивного лекарственного препарата на основе миансерина гидрохлорида. .

Изобретение относится к новому соединению, представленному общей формулой (I), где значения заместителей RX, R3, R4, Х и А определены в формуле изобретения, ингибирующему тирозинкиназу рецептора EGF и тирозинкиназу HER2, а так же, к применению соединения формулы (I) и фармацевтической композиции, содержащей это соединение или его фармацевтически приемлемую соль.
Наверх