Новое производное фенилуксусной кислоты

Изобретение относится к соединению, представленному формулой (1), или к его соли,

, где R¹ представляет собой атом водорода или C_1-6алкильную группу; R² представляет собой атом водорода, R³ представляет собой атом водорода или С_1-6алкильную группу, как R⁴, так и R⁵ представляют собой атомы водорода, R⁶ представляет собой атом водорода или цианогруппу, или в >C(R⁶) C(R⁵)(R⁴) - представляет собой двойную связь, R⁴ и R⁶ отсутствуют, и R⁵ представляет собой атом водорода; или R⁴ представляет собой атом водорода и R⁵ представляет собой гидроксигруппу или атом галогена, R⁶ представляет собой атом водорода или цианогруппу, R⁷ представляет собой один или два заместителя, выбранных из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, нитрогруппы и С_1-6алкоксигруппы, А представляет собой 5-членное или 6-членное неароматическое гетероциклическое кольцо, содержащее один атом серы (атом серы может образовывать оксид), W представляет собой оксогруппу, два атома водорода, два атома фтора или сочетание атома водорода и гидроксигруппы, и Х представляет собой атом кислорода или атом серы. Изобретение также относится к лекарственному средству на основе этих соединений, которое обладает подавляющим действием в отношении продуцирования простагландина Е₂ и может найти применение в медицине для лечения урологических заболеваний. 3 н. и 2 з.п. ф-лы, 7 табл.

 

Область техники

Настоящее изобретение относится к новому производному фенилуксусной кислоты, обладающему превосходным подавляющим действием в отношении продуцирования простагландина Е₂ и пригодному в качестве активного ингредиента лекарственных средств с уменьшенными побочными реакциями, такими как желудочно-кишечные расстройства.

Уровень техники

Сильная потребность в мочеиспускании с нетерпимым позывом к мочеиспусканию значительно ограничивает качество жизни (QOL). Известно, что пациенты с поллакиурией (т.е. учащенным мочеиспусканием), сопровождающейся императивным позывом к мочеиспусканию, очень часто встречаются среди пациентов с жалобой на дизурию. Хотя патологические причины этого полностью не выяснены, полагают, что это обычно объясняется нейрогенной или не нейрогенной избыточной активностью детрузора (гладкой мышцы мочевого пузыря). Недавно International Continence Society (Neurourol. Urodyn., 2002) определило гиперактивность мочевого пузыря (ОАВ) как «сильную потребность в мочеиспускании с непроизвольным мочеиспусканием или без него, обычно с частым повторением и ноктурией». В последнее время согласно определению ОАВ означает такие симптомы, выраженные избыточной активностью детрузора, которые не требуют диагностики с помощью урофлуометрического теста и толкуются как синдром, сопровождающийся одним или несколькими вышеуказанными симптомами помимо сильной потребности в мочеиспускании.

В качестве терапевтических средств для ОАВ пока, главным образом, разработаны и клинически применяются антагонисты мускаринового ацетилхолинового рецептора (антихолинергические лекарственные средства). Однако полагают, что они не полностью удовлетворяют медицинским требованиям, потому что их действие per se недостаточно и, более того, недостаточно устранены неблагоприятные реакции в результате антихолинергического действия, такие как сухость во рту и запор.

Изучаются также терапевтические средства для ОАВ, обладающие характером действия, совершенно отличным от действия антихолинергических лекарственных средств. Полагают, что простагландин Е₂ (PGE₂) сокращает саму гладкую мышцу мочевого пузыря с помощью ЕР1 рецептора, а также действует на сенсорный нерв как афферентная нервная система в мочевом пузыре для ускорения рефлекса мочеиспускания и тем самым вызывает поллакиурию. Так называемое состояние повышенной чувствительности включает проявление сильной потребности в мочеиспускании, и одной из причин гиперестезии в ОАВ или интерстициального цистита является вовлечение эпителия мочевого тракта в возбудительную регуляцию сенсорных нервных окончаний. Из эпителия мочевого тракта высвобождаются различные вещества, такие как аденозинтрифосфат (АТФ), PG, ацетилхолин, тахикинин, вазоактивный кишечный пептид (VIP) и оксид азота (NO), и полагают, что PG, главным образом, действует на возбудимость сенсорных нервных окончаний, что вызывает гиперестезию. Следовательно, лечебное действие для ОАВ ожидают (предполагают) для супрессоров продуцирования PGE₂.

Уже известно, что, например, ингибиторы циклооксигеназы (СОХ), обладающие действием подавления продуцирования PG, такие как ацетилсалициловая кислота (аспирин, противовоспалительный агент типа салициловой кислоты), индометацин (противовоспалительный агент типа индолуксусной кислоты), флурбипрофен (противовоспалительный агент типа пропионовой кислоты), ибупрофен (противовоспалительный агент типа пропионовой кислоты), мефенамовая кислота (противовоспалительный агент типа фенума) и диклофенак (противовоспалительный агент типа фенилуксусной кислоты), т.е. нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (NSAID), используются при лечении поллакиурии (British Medical Journal, 2, pp. 281-282, 1980; Journal of International Medical Research, 11, p. 11-17, 1983; Clinical and Experimental Pharmacology & Physiology, 13, p. 139-142, 1986; Journal of Urology, 142, p. 1290-1292, 1989; Presse Medicale, 24, p.31-34, 1995; BJU International, 88, p. 126-127, 2000). В статье British Medical Journal (1980), указанной выше, описано, что «перспективные ингибиторы синтеза простагландина будут более активны и, соответственно, более эффективны в отношении нестабильного мочевого пузыря».

Описано также, что локсопрофен (противовоспалительный агент типа пропионовой кислоты), который в настоящее время представляет собой одно из жаропонижающих обезболивающих средств, наиболее широко применяемых в Японии, также эффективен для пациентов с ноктурией (Abstracts of the general meeting in the 90^th convention of the Japanese Urological Association (2002) PP-585, Journal of Japanese Urological Association, 93, p. 394, 2002; Abstracts of the 24^th annual meeting of the Japanese Society of Clinical Pharmacology and Therapeutics (2003), Japanese Journal of Clinical Pharmacology and Therapeutics, 35, 175S, 2004; Acta Medica Okayama, 58, p.45-49, 2004; опубликованная патентная заявка US20040054008).

Поскольку NSAID, включающие указанные выше лекарственные средства, обладают характером действия, отличающимся от способа действия антихолинергических лекарственных средств, можно избежать нежелательных реакций, вызванных антихолинергическим действием, таких как сухость во рту и запор, наблюдаемых при приеме антихолинергических лекарственных средств. Однако доступные NSAID, обладающие повреждающим действием на желудочно-кишечный тракт (кровотечение пищеварительного тракта, язва, эпигастральный дистресс, абдоминальная боль, тошнота и рвота, анорексия, стоматит и тому подобное), и лекарственные средства, включающие локсопрофен, которые, как полагают, обладают относительно слабым повреждающим действием (Oyo Yakuri (Applied Pharmacology), 21, p.753-771, 1981; Yakuri to Chiryo (Japanese Pharmacology & Therapeutics, 14, p.5191-5209, 1986) рекомендованы применяться с осторожностью. Следовательно, требуются терапевтические средства для ОАВ, обладающие более высокой эффективностью с высокой степенью безопасности.

[Непатентный документ 1]. Neurourol. Urodyn., 21, p. 167-178, 2002.

[Непатентный документ 2] British Medical Journal, 2, p. 281-282, 1980.

[Непатентный документ 3] Journal of International Medical Research, 11, p. 11-17, 1983.

[Непатентный документ 4] Clinical and Experimental Pharmacology & Physiolgy, 13, p.139-142, 1986.

[Непатентный документ 5] Journal of Urology, 142, p. 1290-1292, 1989.

[Непатентный документ 6] Presse Medicale, 24, p. 31-34, 1995.

[Непатентный документ 7] BJU International, 88, p. 126-127, 2000.

[Непатентный документ 8] Abstracts of the general meeting in the 90^th convention of the Japanese Urological Association (2002) PP-585, Journal of Japanese Urological Association, 93, p.394, 2002.

[Непатентный документ 9] Abstracts of the 24^th annual meeting of the Japanese Society of Clinical Pharmacology and Therapeutics (2003), Japanese Journal of Clinical Pharmacology and Therapeutics, 35, 175S, 2004.

[Непатентный документ 10] Acta Medica Okayama, 58, p.45-49, 2004.

[Патентный документ 1] Опубликованная патентная заявка США US20040054008.

Раскрытие изобретения

Задача, достигаемая изобретением

Задачей настоящего изобретения является получение производного фенилуксусной кислоты, обладающего превосходным ингибирующим действием в отношении продуцирования простагландина Е₂ и пригодным в качестве безопасного активного компонента лекарственных средств с уменьшенными побочными реакциями, такими как желудочно-кишечные расстройства. Конкретно, задачей настоящего изобретения является получение производного фенилуксусной кислоты, применимого в качестве активного ингредиента лекарственных средств, обладающего высокой эффективностью для профилактического и/или терапевтического лечения гиперактивного мочевого пузыря (ОАВ) с уменьшенными побочными реакциями, такими как желудочно-кишечные расстройства.

Средства для выполнения задачи

Авторы настоящего изобретения проводили различные исследования для выполнения вышеуказанной задачи. В результате они обнаружили, что новые производные фенилуксусной кислоты, представленные следующей общей формулой (1), обладали сильным подавляющим действием в отношении продуцирования PGE₂ и что они пригодны в качестве активных ингредиентов в высокой степени безопасных лекарственных средств с уменьшенными побочными реакциями на желудочно-кишечный тракт. Настоящее изобретение выполняли на основе экспериментальных данных.

Таким образом, настоящее изобретение предлагает производное фенилуксусной кислоты, представленное следующей общей формулой (1), его соль, или гидрат, или сольват.

[Формула 1]

В которой представляет собой простую связь или двойную связь; R¹ представляет собой атом водорода или С_1-6алкильную группу; R² и R³ независимо представляют собой атом водорода или С_1-6алкильную группу; R⁴ и R⁵ независимо представляют собой атом водорода, гидроксигруппу, С_1-6алкоксильную группу, атом галогена или моно- или ди(С_1-6алкил)замещенную аминогруппу; R⁶ представляет собой атом водорода, цианогруппу, С_1-6алкоксикарбонильную группу или карбоксигруппу при условии, что, когда в >С(R⁶)C(R⁵)(R⁴)- представляет собой двойную связь, R⁴ и R⁶ отсутствуют; R⁷ представляет собой один или два одинаковых или различных заместителя на бензольном кольце, выбранных из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, нитрогруппы, цианогруппы, гидроксигруппы, аминогруппы, С_1-6алкильной группы и С_1-6алкоксильной группы; А представляет собой 5-членное или 6-членное неароматическое гетероциклическое кольцо, содержащее один или два смежных атома серы (атомы серы могут независимо образовывать оксид); W представляет собой оксогруппу, или W представляет собой два одинаковых или различных заместителя, выбранных из группы, состоящей из атома водорода, С_1-6алкильной группы, гидроксигруппы, С_1-6алкоксильной группы и атома галогена; и Х представляет собой атом кислорода или атом серы.

Согласно предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения предложено вышеуказанное соединение, его соль, гидрат или сольват, где R² представляет собой атом водорода, R³ представляет собой атом водорода или С_1-6алкильную группу, как R⁴, так и R⁵ представляют собой атомы водорода, или в >С(R⁶)C(R⁵)(R⁴)- представляет собой двойную связь, или R⁴ представляет собой атом водорода и R⁵ представляет собой гидроксигруппу или атом галогена, R⁶ представляет собой атом водорода или цианогруппу, R⁷ представляет собой один или два заместителя, выбранных из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, нитрогруппы и С_1-6алкоксильной группы, А представляет собой 5-членное или 6-членное неароматическое гетероциклическое кольцо, содержащее один атом серы (атом серы может образовывать оксид), и W представляет собой оксогруппу, два атома водорода, два атома фтора или сочетание атома водорода и гидроксигруппы.

Согласно другому аспекту настоящее изобретение предлагает лекарственное средство, включающее вещество, выбранное из группы, состоящей из соединения, представленного вышеуказанной общей формулой (1), его соли и гидрата или сольвата в качестве активного ингредиента. Вышеуказанное лекарственное средство можно применять для профилактического и/или терапевтического лечения различных типов воспалительных заболеваний в качестве супрессора против продуцирования PGE₂ и также можно применять для профилактического и/или терапевтического лечения гиперактивного мочевого пузыря и тому подобного.

Далее, согласно следующему аспекту настоящее изобретение предлагает супрессор против продуцирования PGE₂, включающий вещество, выбранное из группы, состоящей из соединения, представленного вышеуказанной общей формулой (1), его соли и гидрата или сольвата, в качестве активного ингредиента.

Далее, настоящее изобретение предлагает применение вещества, выбранного из группы, состоящей из соединения, представленного вышеуказанной общей формулой (1), его соли и гидрата или сольвата, для изготовления вышеуказанного лекарственного средства или вышеуказанного супрессора против продуцирования PGE₂, способ профилактического и/или терапевтического лечения воспалительного заболевания, который включает стадию введения профилактически и/или терапевтически эффективного количества вещества, выбранного из группы, состоящей из соединения, представленного вышеуказанной общей формулой (1), его соли и ее гидрата или сольвата, млекопитающему, включая человека, и способ подавления продуцирования PGE₂ в живом организме млекопитающего, включая человека, который включает стадию введения эффективного количества вещества, выбранного из группы, состоящей из соединения, представленного вышеуказанной общей формулой (1), его соли и гидрата или сольвата, млекопитающему, включая человека.

Эффект изобретения

Соединения настоящего изобретения, представленные вышеуказанной общей формулой (1), и его соль обладают сильным подавляющим действием в отношении продуцирования PGE₂ и обладают значительно уменьшенными побочными реакциями, такими как желудочно-кишечные расстройства, по сравнению с общепринятыми противовоспалительными агентами нестероидного типа. Поэтому лекарственное средство, включающее в качестве активного ингредиента соединение настоящего изобретения или его соль, в наивысшей степени пригодны в качестве активного ингредиента лекарственного средства для профилактического и/или терапевтического лечения различных типов воспалительных заболеваний, гиперактивности мочевого пузыря и тому подобного.

Наилучший способ выполнения изобретения

В описании «алкильная группа» может быть любой из прямых, разветвленных и циклических алкильных групп и алкильной группы, состоящей из их сочетания, и предпочтительно алкильной группы с прямой или разветвленной цепью. То же самое будет применимо к алкильным фрагментам заместителей, имеющих алкильный фрагмент (алкоксильной группе, алкоксикарбонильной группе, моно- или ди-(С_1-6алкил)-замещенной аминогруппе и тому подобное).

Примеры С_1-6алкильной группы включают, например, метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу, изопропильную группу, н-бутильную группу, изобутильную группу, втор-бутильную группу, трет-бутильную группу, н-пентильную группу, н-гексильную группу и тому подобное.

Примеры С_1-6алкоксильной группы включают, например, метоксигруппу, этоксигруппу, н-пропоксигруппу, изопропоксигруппу, н-бутоксигруппу, изобутоксигруппу, втор-бутоксигрппу, трет-бутоксигруппу, н-пентоксигруппу, н-гексоксигруппу и тому подобное.

Примеры моно- или ди(низший алкил)замещенной аминогруппы включают, например, метиламиногруппу, этиламиногруппу, диметиламиногруппу, диэтиламиногруппу и тому подобное.

Примеры «атома галогена» включают атом фтора, хлора, брома и иода.

Хотя R² и R³ независимо представляют собой атом водорода или С_1-6алкильную группу, предпочтительно, когда оба R² и R³ представляют собой атомы водорода, или R² представляет собой атом водорода и R³ представляет собой С_1-6алкильную группу и, более предпочтительно, когда R² представляет собой атом водорода и R³ представляет собой С_1-6алкильную группу.

Когда в >С(R⁶) C(R⁵)(R⁴)- представляет собой простую связь, предпочтительно, чтобы все R⁴, R⁵ и R⁶ представляли собой атомы водорода, или R⁴ и R⁶ представляли собой атомы водорода и R⁵ представлял собой гидроксигруппу или атом галогена и, более предпочтительно, чтобы все R⁴, R⁵ и R⁶ представляли собой атомы водорода.

Когда в >С(R⁶) C(R⁵)(R⁴)- представляет собой двойную связь, предпочтительно, чтобы R⁴ и R⁶ отсутствовали и R⁵ представлял собой атом водорода.

Символ «А» представляет собой 5-членное или 6-членное неароматическое кольцо, содержащее один или два смежных атома серы (атомы серы могут независимо образовывать оксид). Примеры включают, но не ограничиваются перечисленными, например, тетрагидротиофен, дигидротиофен, дигидротиопиран (тиациклогексен), тетрагидротиопиран (тиациклогексан) и тому подобное, но не ограничиваются перечисленными выше по тексту.

Положение R⁷ в бензольном кольце конкретно не ограничивается. Один или два одинаковых или различных заместителя, представляющих собой R⁷, могут находиться в произвольно выбранных замещаемых положениях. Предпочтительно, R⁷ представляет собой один или два заместителя, выбранных из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, нитрогруппы и С_1-6алкоксильной группы. Затем положение связывания А>С(R⁶)C(R⁵)(R⁴)- с бензольным кольцом конкретно не ограничено и может находиться в произвольном замещаемом положении. Предпочтительно группа присоединена в параположении по отношению к -C(R²)(R³)-C(=X)-OR¹.

W представляет собой, предпочтительно, оксогруппу, два атома водорода, два атома фтора или сочетание атома водорода и гидроксигруппы, более предпочтительно, оксогруппу или сочетание атома водорода и гидроксигруппы. Х представляет собой, предпочтительно, атом серы или атом кислорода, более предпочтительно, атом кислорода.

Что касается соединений настоящего изобретения, то могут существовать геометрические изомеры или таутомеры, основанные на двойной связи, и/или могут существовать энантиомеры или диастереоизомеры вследствие присутствия одного или двух или более асимметрических атомов углерода. Любые из вышеуказанных изомеров в чистых формах, произвольные смеси вышеуказанных изомеров, рацематы и тому подобное входят в объем настоящего изобретения. Кроме того, соединения настоящего изобретения могут образовывать аддитивную соль с основанием или кислотно-аддитивную соль в зависимости от типа заместителя. Тип соли конкретно не ограничивается, и примеры включают, например, соли металла, такие как соли натрия, соли калия и соли кальция, аддитивные соли с основанием, такие как соли аммония, и органические аминные соли, соли минеральной кислоты, такие как гидрохлориды, сульфаты и нитраты, соли органической кислоты, такие как п-толуолсульфонаты, метансульфонаты, тартраты и малеаты и тому подобное. Однако соль не ограничивается такими примерами. Кроме того, соединения настоящего изобретения в свободной форме или форме кислоты могут существовать в виде гидрата или сольвата, и такие вещества также входят в объем настоящего изобретения. Примеры гидрата включают, например, 1/2 гидраты (полугидраты), моногидраты, дигидраты и тому подобное, но гидрат не ограничивается такими примерами. Тип растворителя, который образует сольват, конкретно не ограничивается, и примеры включают этанол, этилацетат, тетрагидрофуран, диоксан и тому подобное. Однако растворитель не ограничивается такими примерами.

Хотя способ получения соединений настоящего изобретения конкретно не ограничен, они могут быть получены, например, следующими способами. В таких способах иногда может быть подходящим для получения введение соответствующей защитной группы в функциональную группу в исходном веществе или промежуточном веществе в зависимости от типа функциональной группы. Примеры такой функциональной группы включают аминогруппу, гидроксигруппу, карбоксигруппу и тому подобное. Когда получение осуществляют введением защитной группы в функциональную группу, требуемое соединение соответственно можно получать удалением защитной группы на любой из стадий получения. Примеры такой защитной группы и способы введения и удаления защиты включают такие, которые описаны, например, в Greene and Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis (Third Edition)” и тому подобное.

<Способ получения 1>

[Формула 2]

(В формуле n¹ представляет собой целое число от 0 до 2 (когда n¹ представляет собой 0, это означает, что метилен, представленный (СН₂)n¹, отсутствует), n² представляет собой 0 или 1 (когда n² представляет собой 0, это означает, что метилен, представленный (СН₂)n², отсутствует), другие символы имеют такие же значения, как указано выше, и то же самое будет применимо к последующим описаниям).

Соединения, представленные общей формулой (4), можно получать конденсацией путем дегидратации замещенного бензальдегида, представленного общей формулой (2), и соединения, представленного общей формулой (3) в количестве, соответствующем реакции. Хотя эту реакцию можно осуществлять без растворителя, реакцию можно проводить в органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран, диоксан, толуол, метанол, этанол и этилацетат. Реакцию можно проводить при температуре от комнатной температуры до температуры кипения с обратным холодильником нагреванием при перемешивании, и для цели промотирования реакции взаимодействия можно добавлять основание и/или кислоту, при необходимости. Примеры основания включают, например, пиперидин, гидроксид натрия и тому подобное, и примеры кислоты включают хлористоводородную кислоту, серную кислоту, уксусную кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту и тому подобное.

<Способ получения 2>

[Формула 3]

Соединения, представленные общей формулой (6), можно получать взаимодействием соединения, представленного общей формулой (5), с галогенирующим агентом в количестве, соответствующем реакции, в органическом растворителе при температуре от комнатной температуры до температуры кипения с обратным холодильником при нагревании. Примеры органического растворителя включают, например, хлороформ, четыреххлористый углерод, бензол, диоксан и тому подобное. Примеры галогенирующего агента включают тионилхлорид, пентахлорид фосфора и тому подобное. Соединения, представленные общей формулой (7), можно получать превращением соединения, представленного общей формулой (6), согласно последней реакции. Например, целевое соединение можно получать реакцией соединения при температуре от комнатной температуры до температуры кипения с обратным холодильником при нагревании в органическом растворителе, таком как бензол, в присутствии основания, такого как 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен.

Кроме того, соединение, представленное общей формулой (7), можно получить за одну стадию реакцией соединения, представленного общей формулой (5), в органическом растворителе, таком как толуол, в присутствии кислоты в количестве, соответствующем реакции. Примеры кислоты включают, например, п-толуолсульфокислоту, метансульфоновую кислоту и тому подобное.

<Способ получения 3>

[Формула 4]

Соединения, представленные общей формулой (8), можно получать восстановлением соединения, представленного общей формулой (7). Например, их можно получать способом восстановления соединения, представленного общей формулой (7), восстанавливающим агентом (например, магниевой, натриевой амальгаммой и тому подобным) в количестве, соответствующем реакции, в растворителе, таком как тетрагидрофуран, диоксан, метанол, этанол, вода, уксусная кислота или смешанном растворителе, при температуре от комнатной температуры до температуры кипения с обратным холодильником при нагревании, реакцией каталитического гидрирования с применением палладий/активированного угля, никеля Ренея, комплекса Вилкинсона или тому подобного в качестве катализатора, или тому подобное.

<Способ получения 4>

[Формула 5]

Соединения, представленные общей формулой (10), можно получать, например, осуществлением реакции Реформатского, описанной, например, в Organic Synthesis, III, 408, 1955, с применением соединения, представленного общей формулой (2), и α-галогентиолактона, представленного формулой (9).

<Способ получения 5>

Соединения, представленные общей формулой (12), можно получать реакцией соединения, представленного общей формулой (2), с соединением, представленным формулой (11), в растворителе при температуре от -78°С до комнатной температуры в присутствии основания в количестве, соответствующем реакции. В качестве растворителя можно применять тетрагидрофуран или тому подобное, и примеры основания включают н-бутиллитий и тому подобное.

<Способ получения 6>

[Формула 7]

Соединения, представленные общей формулой (14), можно получать, например, осуществлением реакции Виттига, описанной, например, в Synthesis, 65, 1975, с применением соединения, представленного общей формулой (2), и производного фосфониевой соли, представленного формулой (13).

<Способ получения 7>

[Формула 8]

Соединения, представленные общей формулой (16), можно получать реакцией соединения, представленного общей формулой (15), с фторирующим агентом в количестве, соответствующем реакции, в органическом растворителе при температуре от комнатной температуры до температуры кипения с обратным холодильником при нагревании. Например, целевое соединение можно получать проведением реакции без растворителя или в органическом растворителе, таком как дихлорметан, хлороформ или трихлорфторметан, с фторирующим агентом, таким как диэтиламиносульфотрифторид, при температуре от комнатной температуры до температуры кипения с обратным холодильником при нагревании.

<Способ получения 8>

[Формула 9]

Соединения, представленные общей формулой (18), можно получать реакцией соединения, представленного общей формулой (17), в органическом растворителе при температуре от комнатной температуры до температуры кипения с обратным холодильником при нагревании в присутствии п-толуолсульфоновой кислоты (TsOH) в количестве, соответствующем реакции. Примеры органического растворителя включают, например, толуол, бензол и тому подобное. Затем соединения, представленные общей формулой (19), можно получать обработкой соединения, представленного общей формулой (18), в органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран, в присутствии основания. Примеры основания включают, например, трет-бутоксид калия и тому подобное. В альтернативном случае соединения, представленные общей формулой (19), можно получать реакцией соединения, представленного общей формулой (17), в органическом растворителе при температуре от комнатной температуры до температуры кипения с обратным холодильником при нагревании в присутствии кислоты в количестве, соответствующем реакции. Примеры органического растворителя включают, например, толуол, бензол и тому подобное. Примеры кислоты включают, например, п-толуолсульфоновую кислоту и тому подобное.

<Способ получения 9>

[Формула 10]

(В формуле R⁹ представляет собой этоксикарбонильную группу или цианогруппу.)

Соединения, представленные общей формулой (22), можно получать реакцией соединения, представленного общей формулой (21), и бензилбромидного соединения, представленного общей формулой (20), в органическом растворителе при температуре от комнатной температуры до температуры кипения с обратным холодильником при нагревании в присутствии основания в количестве, соответствующем реакции. Примеры органического растворителя включают, например, N,N-диметилформамид и тому подобное. Примеры основания включают, например, гидрид натрия и тому подобное.

Соединения, представленные общей формулой (23), можно получать реакцией соединения, представленного общей формулой (22), в полярном растворителе при температуре от комнатной температуры до температуры кипения с обратным холодильником при нагревании в присутствии кислоты в количестве, соответствующем реакции взаимодействия. Примеры полярного растворителя включают, например, 1,4-диоксан, воду и тому подобное. Примеры кислоты включают, например, серную кислоту, бромистоводородную кислоту и тому подобное.

<Способ получения 10>

[Формула 11]

Соединения, представленные общей формулой (25), можно получать, например, превращением соединения, представленного общей формулой (24), в соответствии с реакцией с применением пентасульфида фосфора или реагента Лаусона, описанного в Organic Synthesis, 62, 158, 1984 или Synthesis, 831, 1978.

<Способ получения 11>

[Формула 12]

Соединения, представленные общей формулой (27), можно получать реакцией соединения, представленного общей формулой (26), в органическом растворителе при температуре от температуры при охлаждении льдом до температуры кипения с обратным холодильником при нагревании в присутствии окисляющего агента в количестве, соответствующем реакции взаимодействия. Примеры органического растворителя включают, например, дихлорметан и тому подобное. Примеры окисляющего агента включают, например, м-хлорпербензойную кислоту, пероксид водорода и тому подобное.

<Способ получения 12>

[Формула 13]

Соединения, представленные общей формулой (17), можно получать восстановлением соединения, представленного общей формулой (15), в органическом растворителе при температуре от температуры при охлаждении на льду до температуры кипения с обратным холодильником при нагревании, в присутствии восстанавливающего агента в количестве, соответствующем реакции. Примеры восстанавливающего агента включают, например, борогидрид натрия, борогидрид лития, литийалюминийгидрид, диизобутилалюминийгидрид и тому подобное. Примеры растворителя включают, например, тетрагидрофуран, диоксан, простой диэтиловый эфир, дихлорметан, метанол, этанол и тому подобное. Такие растворители можно применять в виде их смеси, смешиванием в свободном отношении.

<Способ получения 13>

[Формула 14]

Соединения, представленные общей формулой (17), можно получать восстановлением соединения, представленного общей формулой (28), в органическом растворителе, воде или растворителе, смешанном из органического растворителя и воды, в присутствии основания, источника водорода и катализатора в количестве, соответствующем реакции взаимодействия при температуре от комнатной температуры до температуры кипения с обратным холодильником при нагревании. Примеры органического растворителя включают метанол, простой диметиловый эфир этиленгликоля, диметилформамид и тому подобное. Примеры основания включают триэтиламин, пиридин, карбонат калия, гидроксид натрия и тому подобное. Примеры катализатора включают тетракис(трифенилфосфин)палладий, палладий/активированный уголь, дихлорид [1,2-бис(дифенилфосфино)этан]никеля/трифенилфосфин и тому подобное. Примеры источника водорода включают газообразный водород, формиат аммония, борогидрид натрия, триэтилсилан и тому подобное. Кроме того, также можно добавлять палладийхлорид, тристрифенилфосфинродийхлорид или тому подобное.

<Способ получения 14>

Свободные кислоты можно получать превращением сложноэфирного соединения, полученного по любому из способов получения 1-13, в соответствии с обычной реакцией гидролиза. Например, реакцию можно осуществлять в органическом растворителе при температуре от комнатной температуры до температуры кипения с обратным холодильником при нагревании в присутствии кислоты или основания в количестве, соответствующем реакции. Примеры кислоты включают, например, серную кислоту, бромистоводородную кислоту, трифторуксусную кислоту и тому подобное, и примеры основания включают гидроксид натрия, гидроксид лития и тому подобное. Когда получают соли соединений, представленных общей формулой (1), соединения можно превратить общепринятым способом в соединения в форме соли обработкой кислотой, такой как хлористоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, бромистоводородная кислота, уксусная кислота, щавелевая кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, лимонная кислота, янтарная кислота, винная кислота, бензойная кислота, метансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, молочная кислота и масляная кислота; основанием, таким как гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид лития, гидроксид кальция, алкоксид натрия, меглумин, трометамин, оламин и диоламин или аминокислота.

Соединения настоящего изобретения, представленные общей формулой (1) и полученные как указано выше, можно выделять и очищать в свободной форме или в форме соли обычными процедурами, такими как экстракция, концентрирование, упаривание, кристаллизация, фильтрование, перекристаллизация, различные типы хроматографии и тому подобное. Кроме того, изомеры, такие как энантиомеры, стереоизомеры и изомеры по положению соединений настоящего изобретения, представленных общей формулой (1), можно выделять и очищать, например, фракционной перекристаллизацией, методом хирального разделения на колонке, диастереомерным методом или тому подобным общепринятым образом.

Для лекарственного средства настоящего изобретения можно применять вещество, выбранное из группы, состоящей из соединения, представленного общей формулой (1), его физиологически приемлемой соли и гидрата или сольвата. Хотя вышеназванное вещество, per se, можно применять в качестве лекарственного средства настоящего изобретения, предпочтительно, можно получать и применять фармацевтическую композицию, включающую один или несколько видов фармацевтических добавок вместе с вышеназванным веществом. Форма фармацевтической композиции конкретно не ограничена, и может быть получена в виде фармацевтической композиции в произвольно выбранной форме, например фармацевтической композиции для перорального введения, такой как таблетка, пилюля, капсула, порошок, мелкая гранула, гранула, раствор, суспензия и сироп; фармацевтической композиции для парентерального введения, такой как инъекция, пластырь, крем, мазь, чрескожный препарат, ингаляционное средство, глазные капли, капли в нос, капли в ухо и суппозиторий и тому подобное.

Типы фармацевтических добавок конкретно не ограничены, и примеры включают, например, основы, эксципиенты, смазывающие вещества, покрывающие агенты, сахарные покрывающие агенты, увлажняющие агенты, связующие, дезинтегрирующие агенты, растворители, солюбилизирующие агенты, растворяющие агенты, вспомогательные средства для растворения, суспендирующие агенты, диспергирующие агенты, эмульгаторы, поверхностно-активные вещества, изотонические агенты, буферные агенты, модификаторы рН, успокаивающие агенты, антисептические агенты, консерванты, стабилизаторы, антиоксиданты, окрашивающие агенты, подсластители и тому подобное, но не ограничиваются ими. Хотя фармацевтические добавки можно применять независимо, в подходящей комбинации можно применять два или более видов добавок.

Примеры основ включают, например, каолин, масло какао, кукурузный крахмал, высушенный гель гидроксида алюминия, кристаллическую целлюлозу, метилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, макрогол и тому подобное. Примеры эксципиентов включают, например, лактозу, сахарозу, крахмал, D-маннит, кукурузный крахмал, кристаллическую целлюлозу, производные целлюлозы (гидроксипропилцеллюлозу, кармелозу кальция, гидроксипропилцеллюлозу с низким замещением и тому подобное), легкую безводную кремниевую кислоту, гидрофосфат кальция и тому подобное. Примеры смазывающих веществ включают, например, стеарат магния, стеарат кальция, тальк, оксид титана и тому подобное. Примеры покрывающих агентов включают, например, кармелозу кальция, оксид титана, стеарат алюминия, тальк и тому подобное. Примеры сахарных покрывающих агентов включают, например, сахарозу, лактозу, желатин, парафин, кристаллическую целлюлозу и тому подобное. Примеры увлажняющих агентов включают, например, глицерин, мочевину, макрогол и тому подобное. Примеры связующих агентов включают, например, кристаллическую целлюлозу, сахарозу, порошкообразную акацию (аравийскую), аргинат натрия, карбоксиметилэтилцеллюлозу, крахмал, сахарозу, очищенный желатин, декстрин, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу натрия, карбоксиметилэтилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, пуллулан, поливиниловый спирт, поливинилпирролидон и тому подобное.

Примеры дезинтегрирующего агента включают, например, сахарозу, лактозу, крахмал, порошок агара, кросповидон, карбоксиметилцеллюлозу, натриевую соль карбоксиметилзамещенного крахмала, кармелозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, безводную лимонную кислоту, натрий лаурилсульфат, кальций дигидрофосфат и тому подобное. Примеры растворителей включают, например, очищенную воду, воду для инъекции, этанол, глицерин, пропиленгликоль, макрогол, кунжутное масло, кукурузное масло, хлористоводородную кислоту, уксусную кислоту и тому подобное. Примеры солюбилизирующих средств включают глицерин, полиоксистеарат, полисорбат, макрогол и тому подобное. Примеры растворяющих агентов включают, кроме тех, которые применимы в качестве растворителей, указанных выше, гидроксид натрия, карбонат натрия, меглумин и тому подобное. Примеры вспомогательных агентов для растворения включают, например, хлористоводородную кислоту, уксусную кислоту, лимонную кислоту, цитрат натрия, аспарагиновую кислоту, гидроксид натрия, этанол, пропиленгликоль, D-маннит, бензоат натрия, бензилбензоат, мочевину, триэтаноламин, полисорбат, поливинилпирролидон, макрогол и тому подобное. Примеры суспендирующих агентов включают, например, аравийскую камедь, бензалконийхлорид, каолин, кармелозу, лаурилсульфат натрия, лауриламинопропионовую кислоту, глицерилмоностеарат, поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, карбоксиметилцеллюлозу натрия, метилцеллюлозу, гидроксиметилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу и тому подобное.

Примеры диспергирующих агентов включают, например, цитрат натрия, легкий оксид алюминия, оксид титана, стеарат цинка, полисорбат, макрогол, декстрин, низкозамещенную гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу и тому подобное. Примеры эмульгаторов включают, например, бензалконийхлорид, глицерин, пропиленгликоль, цетанол, лецитин, ланолин, лаурилсульфат натрия и тому подобное. Примеры поверхностно-активного вещества включают, например, сквалан, цетанол, простой полиоксиэтиленцетиловый эфир, лауромакрогол и тому подобное. Примеры изотонических агентов включают, например, глюкозу, D-сорбит, хлористый натрий, глицерин, D-маннит и тому подобное. Примеры буферных агентов включают, например, фосфатные, ацетатные, карбонатные, цитратные буферы и тому подобное. Примеры модификаторов рН включают, например, неорганические кислоты, такие как хлористоводородная кислота и фосфорная кислота и их соли; органические кислоты, такие как уксусная кислота, лимонная кислота и молочная кислота и их соли, и тому подобное. Примеры успокаивающих агентов включают, например, креатинин, бензиловый спирт и тому подобное. Примеры антисептических агентов включают, например, сложные эфиры п-оксибензойной кислоты, хлорбутанол, бензиловый спирт, фенетиловый спирт, дегидрацетовую кислоту, сорбиновую кислоту и тому подобное. Примеры консервантов включают, например, бензойную кислоту, сложные эфиры п-оксибензойной кислоты, сорбиновую кислоту и тому подобное. Примеры стабилизирующих агентов включают, например, таурин, аминокислоту, сложные эфиры п-оксибензойной кислоты, бензиловый спирт, кристаллическую целлюлозу, макрогол и тому подобное. Примеры антиоксидантов включают, например, сульфит, аскорбиновую кислоту и тому подобное. Примеры окрашивающих агентов включают пищевые красители, β-каротин, рибофлавин и тому подобное. Примеры подсластителей включают аспартам, сахарозу, D-сорбит, мальтозу и тому подобное. Примеры ароматических агентов включают горькую эссенцию, горькую основу и тому подобное. Однако фармацевтические добавки не ограничиваются добавками, конкретно приведенными выше в примерах.

Соединения настоящего изобретения, представленные общей формулой (1), обладают превосходным ингибирующим действием в отношении продуцирования PGE₂, как конкретно продемонстрировано тестовыми примерами в приведенных ниже примерах, и значительно уменьшенными побочными реакциями, такими как желудочно-кишечные расстройства. Поэтому вышеуказанное лекарственное средство применимо в качестве лекарственного средства для профилактического и/или терапевтического лечения произвольно выбранного заболевания, являющегося следствием сверхпродуцирования простагландина, в особенности сверхпродуцированием PGE₂. Примеры заболевания, являющегося следствием сверхпродуцирования простагландина, включают, например, различные воспаления, боли, лихорадку, иммунологические заболевания, инфекционные заболевания, раковые заболевания, диабетические осложнения, заболевания вследствие родов и гинекологические заболевания, нейродегенеративные заболевания, сердечно-сосудистые заболевания, болезни крови, почечные заболевания и урологические заболевания, и предпочтительные примеры включают ревматизм, грипп или другие вирусные инфекции, простуду, боль в спине или шее, боль в нижней части спины, головную боль, зубную боль, растяжение, фибромиозит, невралгию, синовит, артрит, включающий хронический ревматоидный артрит, дегенеративный артрит или остеоартрит, подагру, анкилозирующий спондилит, бурсит, ожог, воспаление и боль после травмы или хирургического или стоматологического лечения, колоректальный рак, карциному молочной железы, карциному кожи, полипоз аденомы, заболевание и состояние, релевантное метастатической опухолевой пролиферации, диабетическую ретинопатию или развитие кровеносных сосудов опухоли, спазм гладкой мускулатуры, дисменорею, преждевременные роды, астму, эозинофильную болезнь, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, полиглутаминовую болезнь, прионное заболевание, амиотрофический боковой склероз, костный дефицит, гастрит, региональный энтерит, язвенный колит, анемию, гипопротромбинемию, гемофилию, почечное заболевание, аутоиммунное заболевание, различные аллергические заболевания, сердечное заболевание, заболевание сосудов головного мозга, свертывание крови, тромбоз, гиперактивность мочевого пузыря (ОАВ, включая симптомы, например, императивного позыва к мочеиспусканию, поллакиурии, ноктурии и/или непроизвольного мочеиспускания), цистит (включая острый простой цистит, хронический цистит, сложный цистит, интерстициальный цистит и другие различные типы цистита), простатит (включая острый простатит и хронический простатит), гипертрофию простаты, субуретральный дивертикулит, инфекцию мочевого тракта, а также императивный позыв к мочеиспусканию, поллакиурию, ноктурию и непроизвольное мочеиспускание, сопутствующее заболеваниям, отличным от ОАВ и тому подобное, но не ограничиваются перечисленным. Среди таких заболеваний воспаления, боли, гипертермия и урологические заболевания являются предпочтительными в качестве заболеваний, относящихся к задаче изобретения, и ОАВ (включая симптомы, например, императивного позыва к мочеиспусканию, поллакиурии, ноктурии и/или непроизвольного мочеиспускания), императивный позыв к мочеиспусканию, поллакиурия, ноктурия и непроизвольное мочеиспускание, сопутствующие заболеваниям, отличным от ОАВ, можно упомянуть как особенно предпочтительные заболевания, относящиеся к задаче изобретения. В качестве заболеваний, отличных от ОАВ, заболевания, являющиеся следствием урологических заболеваний, отличных от ОАВ, или воспаления, являются предпочтительными, и цистит (включая острый простой цистит, хронический цистит, сложный цистит, интерстициальный цистит и другие различные типы цистита), простатит (включающий острый простатит и хронический простатит), гипертрофия простаты, субуретральный дивертикулит и инфекция мочевого тракта являются особенно предпочтительными заболеваниями. Лекарственное средство настоящего изобретения можно применять в качестве лекарственного средства для профилактического и/или терапевтического лечения таких заболеваний или синдромов.

Доза лекарственного средства настоящего изобретения конкретно не ограничивается и может быть подходящим образом выбрана в зависимости от симптомов пациента, возраста и пола, типа активного ингредиента, типа фармацевтической композиции, типа лекарственного средства, применяемого в сочетании, и тому подобное. Например, суточная доза для взрослых обычно может быть выбрана в пределах от 0,1 до 1000 мг, предпочтительно, от 1 до 500 мг, и вышеуказанную дозу можно вводить один раз в день или несколько раз в виде разделенных частей. Хотя лекарственное средство настоящего изобретения можно вводить в отдельности, лекарственное средство можно вводить в сочетании с другими лекарственными средствами, обладающими такой же или другой эффективностью. Например, лекарственное средство можно применять вместе с другим противовоспалительным средством антимикробным средством и тому подобное.

Примеры

Настоящее изобретение будет более конкретно раскрыто со ссылкой на следующие примеры. Однако объем настоящего изобретения не ограничивается следующими примерами.

Обозначения сокращений, применяемых в примерах и ссылочных примерах, представлены следующим образом:

¹Н-ЯМР: спектр протонного ядерного магнитного резонанса, CDCl₃: дейтерированный хлороформ, DMSO-d₆: дейтерированный диметилсульфоксид, CD₃OD: дейтерированный метанол, Гц: герц, J: константа связывания, м: мультиплет, квинт: квинтиплет, кв: квартет, дт: двойной триплет, дд: двойной дублет, ддд: двойной двойной дублет, т: триплет, д: дублет, с: синглет, ушир.: уширенный, Rf: фактор удерживания (фактор запаздывания) и М: молярная концентрация. ЯМР означает спектр 270 МГц ядерного магнитного резонанса, и TMS (тетраметилсилан) применяли в качестве вещества внутреннего стандарта.

Пример 1: трет-Бутил-2-[4-(4-оксотиан-3-илиденметил)фенил]пропионат

К раствору трет-бутил-2-(4-формилфенил)пропионата (2,0 г), 4-оксотиана (1,2 г) и пиперидина (1,0 мл) в толуоле (10,0 мл) добавляли уксусную кислоту (2,0 мл) при комнатной температуре и затем смесь кипятили с обратным холодильником при нагревании в течение 3 часов. Реакционную смесь гасили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли и затем сушили над сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и затем остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат равно 6/1) с получением указанного в заголовке соединения (570 мг, 20%).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ; 1,40 (9Н, с), 1,46 (3Н, д, J=7,3 Гц), 2,88-2,95 (2Н, м), 2,99-3,07 (2Н, м), 3,63 (1Н, кв, J=7,3 Гц), 3,84 (2Н, с), 7,28-7,36 (4Н, м), 7,51 (1Н, с).

Пример 2: 2-[4-(4-Оксотиан-3-илиденметил)фенил]пропионовая кислота

трет-Бутил-2-[4-(4-оксотиан-3-илиденметил)фенил]пропионат (220 мг), полученный в примере 1, растворяли в хлороформе (2,0 мл), к раствору добавляли трифторуксусную кислоту (2,0 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Реакционную смесь гасили водой и экстрагировали хлороформом. Органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли и затем сушили над сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и затем остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат = 3/2) с получением указанного в заголовке соединения (160 мг, 87%).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ; 1,53 (3Н, д, J=7,3 Гц), 2,88-2,95 (2Н, м), 2,99-3,07 (2Н, м), 3,77 (1Н, кв, J=7,3 Гц), 3,82 (2Н, с), 7,31 (2Н, д, J=8,4 Гц), 7,37 (2Н, д, J=8,4 Гц), 7,50 (1Н, с).

Пример 3: трет-Бутил-2-[4-(3-оксотиан-2-илиденметил)фенил]пропионат

Указанное в заголовке соединение (210 мг, 30%) получали с применением трет-бутил-2-(4-формилфенил)пропионата (500 мг) и 3-оксотиана (500 мг) таким же способом, как в примере 1.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ; 1,40 (9Н, с), 1,45 (3Н, д, J=7,3 Гц), 2,28-2,39 (2Н, м), 2,66-2,74 (2Н, м), 2,96-3,03 (2Н, м), 3,63 (1Н, кв, J=7,3 Гц), 7,33 (2Н, д, J=8,4 Гц), 7,62 (1Н, с), 7,63 (2Н, д, J=8,4 Гц).

Пример 4: 2-[4-(3-Оксотиан-2-илиденметил)фенил]пропионовая кислота

трет-Бутил-2-[4-(3-оксотиан-2-илиденметил)фенил]пропионат (210 мг), полученный в примере 3, обрабатывали таким же способом, как в примере 2, с образованием указанного в заголовке соединения (80 мг, 46%).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ; 1,53 (3Н, д, J=7,3 Гц), 2,28-2,38 (2Н, м), 2,67-2,73 (2Н, м), 2,96-3,03 (2Н, м), 3,78 (1Н, кв, J=7,3 Гц), 7,37 (2Н, д, J=8,4 Гц), 7,60 (1Н, с), 7,64 (2Н, д, J=8,4 Гц).

Пример 5: 2-[4-(3-Гидрокситиан-2-илиденметил)фенил]пропионовая кислота

2-[4-(3-Оксотиан-2-илиденметил)фенил]пропионовую кислоту (80 мг), полученную в примере 4, растворяли в метаноле (1,0 мл) и к раствору добавляли борогидрид натрия (11 мг) при охлаждении на льду. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь подкисляли 10% водной лимонной кислотой и экстрагировали хлороформом. Органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли и затем сушили над сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (24 мг, 30%).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,51 (3Н, д, J=7,3 Гц), 1,85-2,02 (3Н, м), 2,17-2,34 (1Н, м), 2,63-2,72 (2Н, м) 3,74 (1Н, кв, J=7,3 Гц), 4,42-4,47 (1Н, м), 6,84 (1Н, с), 7,30 (2Н, д, J=8,4 Гц), 7,48 (2Н, д, J=8,4 Гц).

Пример 6: Метил-2-[4-(3-циано-4-оксотиолан-3-илметил)фенил]пропионат

4-Циано-3-тетрагидротиофенон (5,0 г) растворяли в N,N-диметилформамиде (30 мл), затем добавляли гидрид натрия (масло, приблизительно 60%, 950 мг) при охлаждении на льду и перемешивали при такой же температуре в течение 30 минут. Затем к смеси добавляли раствор метил-2-(4-бромметилфенил)пропионата (10,1 г) в N,N-диметилформамиде (10,0 мл) при охлаждении на льду и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь гасили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли и затем сушили над сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и затем остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат = 5/1) с получением указанного в заголовке соединения (5,5 г, 46%).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,50 (3Н, д, J=7,3 Гц), 3,01 (1Н, д, J=12,4 Гц), 3,11 (1Н, д, J=13,8 Гц), 3,20 (1Н, д, J=13,8 Гц), 3,23 (1Н, д, J=12,4 Гц), 3,41 (1Н, 1Н, д, J=18,1 Гц) 3,55 (1Н, д, J=18,1 Гц), 3,68 (3Н, с), 3,73 (1Н, кв, J=7,3 Гц), 7,27-7,31 (4Н, м).

Пример 7: 2-[4-(3-Циано-4-оксотиолан-3-илметил)фенил]пропионовая кислота

Метил-2-[4-(3-циано-4-оксотиолан-3-илметил)фенил]пропионат (2,0 г), полученный в примере 6, растворяли в 1,4-диоксане (14 мл), затем добавляли 47% водную бромистоводородную кислоту (10,0 мл) и перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь гасили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли и затем сушили над сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и затем остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат = 1/1) с получением указанного в заголовке соединения (1,36 г, 78%).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,52 (3Н, д, J=7,3 Гц), 3,00 (1Н, д, J=12,4 Гц), 3,11 (1Н, д, J=13,8 Гц), 3,20 (1Н, д, J=13,8 Гц), 3,23 (1Н, д, J=12,4 Гц), 3,41 (1Н, д, J=18,1 Гц), 3,55 (1Н, д, J=18,1 Гц), 3,76 (1Н, кв, J=7,3 Гц), 7,29 (2Н, д, J=8,4 Гц), 7,34 (2Н, д, J=8,4 Гц).

Пример 8: 2-[4-(4-Оксотиолан-3-илметил)фенил]пропионовая кислота

2-[4-(3-Циано-4-оксотиолан-3-илметил)фенил]пропионовую кислоту (1,27 г), полученную в примере 7, растворяли в 1,4-диоксане (10,0 мл), к раствору добавляли 30% водную серную кислоту (10,0 мл) и перемешивали в течение ночи при 110°С. Реакционную смесь гасили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли и затем сушили над сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и затем остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат = 1/1) с получением указанного в заголовке соединения (550 мг, 50%).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,47 (3Н, д, J=7,0 Гц), 2,55-2,65 (1Н, м), 2,67-2,83 (2Н, м), 2,97 (1Н, дд, J=16,2 Гц, 11,9 Гц), 3,17 (1Н, дд, J=14,3 Гц, 3,1 Гц), 3,24 (1Н, д, J=17,8 Гц), 3,35 (1Н, д, J=17,8 Гц), 3,68 (1Н, кв, J=7,0 Гц), 7,12 (2Н, д, J=8,1 Гц) 7,23 (2Н, д, J=8,1 Гц).

Пример 9: 2-[4-(4-Гидрокситиолан-3-илметил)фенил]пропионовая кислота

2-[4-(4-Оксотиолан-3-илметил)фенил]пропионовую кислоту (24 мг), полученную в примере 8, растворяли в этаноле (1,0 мл), добавляли борогидрид натрия (9,4 мг), перемешивая на бане со льдом, и перемешивали в течение 1 часа. Реакционную смесь гасили 2,0 М водной хлористоводородной кислотой и экстрагировали этилацетатом. Водный слой снова экстрагировали этилацетатом и органические слои объединяли и промывали насыщенным раствором соли. Органический слой сушили над сульфатом магния и затем растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат/уксусная кислота = 50/50/1) с получением соединений примера 9-А (бесцветные кристаллы, 4,6 мг, 19%) и примера 9-В (бесцветное масло 11,6 мг, 48%).

Соединение примера 9-А

Значение Rf: 0,50 (гексан/этилацетат/уксусная кислота = 50/50/1)

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,44 (3Н, д, J=7,3 Гц), 2,30-2,60 (3Н, м), 2,70-2,90 (3Н, м), 3,05 (1Н, дд, J=11,1 Гц, 5,1 Гц), 3,68 (1Н, кв, J=7,3 Гц), 4,07 (1Н, дд, J=9,7 Гц, 4,7 Гц), 7,16 (2Н, д, J=8,4 Гц), 7,24 (2Н, д, J=8,4 Гц).

Соединение примера 9-В

Значение Rf: 0,45 (гексан/этилацетат/уксусная кислота = 50/50/1)

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,49 (3Н, д, J=7,0 Гц), 2,40-2,65 (3Н, м), 2,69 (1Н, дд. J=18,4 Гц, 8,1 Гц), 2,81 (1Н, дд, J=11,3 Гц, 3,8 Гц), 2,93 (1Н, дд, J=10,8 Гц, 5,7 Гц), 3,09 (1Н, дд, J=11,3 Гц, 4,9 Гц), 3,70 (1Н, кв, J=7,0 Гц), 4,18 (1Н, дд, J=8,4 Гц, 4,1 Гц), 7,13 (2Н, д, J=8,1 Гц), 7,24 (2Н, д, J=8,1 Гц).

Пример 10: 2-[4-(2,3-Дигидротиофен-3-илметил)фенил]пропионовая кислота

2-[4-(4-Гидрокситиолан-3-илметил)фенил]пропионовую кислоту (1,0 г), полученную в примере 9, растворяли в толуоле (30 мл) и к раствору добавляли п-толуолсульфоновую кислоту (710 мг) и кипятили с обратным холодильником в течение 5 часов. После завершения реакции реакционную смесь гасили водой и органический слой отделяли и промывали водой и насыщенным раствором соли. Затем растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением неочищенного вещества 2-{4-[4-(4-толуолсульфонилокси)тиолан-3-илметил]фенил}пропионовой кислоты (700 мг). Часть вещества (474 мг) растворяли в тетрагидрофуране (4,0 мл) и к раствору добавляли трет-бутоксид калия (506 мг) и кипятили с обратным холодильником в течение 5 часов. После завершения реакции реакционную смесь подкисляли 2,0 М водной хлористоводородной кислотой при охлаждении на льду и затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли и затем сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат = 1/1) с получением указанного в заголовке соединения (90 мг, 14,4% для двух стадий).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,49 (3Н, д, J=7,0 Гц), 2,60-2,83 (2Н, м), 2,85-3,02 (1Н, кв, J=5,3 Гц), 3,08-3,42 (2Н, м), 3,71 (1Н, кв, J=7,0 Гц), 5,54 (1Н, дд, J=5,9 Гц, 2,4 Гц), 6,15 (1Н, дд, J=5,9 Гц, 1,6 Гц), 7,14 (2Н, д, J=8,1 Гц), 7,25 (2Н, д, J=8,1 Гц).

Пример 11: 2-[4-(4-Оксотиолан-3-илметил)фенил]тиопропионовая кислота

2-[4-(4-Оксотиолан-3-илметил)фенил]пропионовую кислоту (300 мг), полученную в примере 8, растворяли в толуоле (3,0 мл), и к раствору добавляли реагент Лауссона (729 мг), и затем реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 часов. После завершения реакции растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат = 1/1) с получением указанного в заголовке соединения (166 мг, 52,4%).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,50 (3Н, д, J=7,0 Гц), 2,54-2,66 (1Н, м), 2,66-2,82 (2Н, м), 2,86-3,06 (1Н, м), 3,20 (1Н, дд, J=13,5, 2,7 Гц), 3,26 (1Н, д, J=17,8 Гц), 3,37 (1Н, д, J=17,8 Гц), 3,87 (1Н, кв, J=7,0 Гц), 7,17 (2Н, д, J=8,4 Гц), 7,23 (2Н, д, J=8,4 Гц).

Пример 12: 2-[4-(4-Гидрокситиолан-3-илметил)фенил]тиопропионовая кислота

2-[4-(4-Оксотиолан-3-илметил)фенил]тиопропионовую кислоту (100 мг), полученную в примере 11, растворяли в тетрагидрофуране (5,0 мл), и к раствору добавляли борогидрид натрия (16,2 мг) при охлаждении на льду, и затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. После завершения реакции к реакционной смеси добавляли 0,5 М водную серную кислоту, и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом, и органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли, и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат = 1/1) с получением соединений примера 12-А (светло-коричневое масло, 16 мг, 15,9%) и примера 12-В (бесцветное масло, 12 мг, 11,9%).

Соединение примера 12-А

Значение Rf: 0,25 (гексан/этилацетат = 1/4)

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,50 (3Н, д, J=7,0 Гц), 2,30 (1Н, м), 2,67-3,09 (6Н, м), 3,87 (1Н, кв, J=7,0 Гц), 4,30 (1Н, ушир. с), 7,22 (4Н, с).

Соединение примера 12-В

Значение Rf: 0,20 (гексан/этилацетат = 1/4)

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,50 (3Н, д, J=7,0 Гц), 2,47-3,14 (7Н, м), 3,87 (1Н, кв, J=7,0 Гц), 4,19 (1Н, ушир.с), 7,11-7,24 (4Н, м).

Пример 13: трет-Бутил-2-{4-[3-оксотиолан-(Z)-2-илиденметил]фенил}пропионат

Используя трет-бутил-2-(4-формилфенил)пропионат (1,9 г) и 3-оксотиолан (1,24 г), получали указанное в заголовке соединение (570 мг, 22%) таким же способом, как в примере 1.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,40 (9Н, с), 1,46 (3Н, д, J=7,3 Гц), 2,80 (2Н, т, J=7,3 Гц), 3,25 (2Н, т, J=7,3 Гц), 3,64 (1Н, кв, J=7,3 Гц), 7,36 (2Н, д, J=8,4 Гц), 7,44 (1Н, с), 7,58 (2Н, д, J=8,4 Гц).

Пример 14: 2-{4-[3-Оксотиолан-(Z)-2-илиденметил]фенил}пропионовая кислота

Используя трет-бутил-2-{4-[3-оксотиолан-(Z)-2-илиденметил]фенил}пропионат (560 мг), полученный в примере 13, получали указанное в заголовке соединение (180 мг, 48%) таким же способом, как в примере 2.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,53 (3Н, д, J=7,3 Гц), 2,80 (2Н, т, J=7,3 Гц), 3,25 (2Н, т, J=7,3 Гц), 3,78 (1Н, кв, J=7,3 Гц), 7,39 (2Н, д, J=8,4 Гц), 7,43 (1Н, с), 7,59 (2Н, д, J=8,4 Гц).

Пример 15: Этил-2-{4-[3-оксотиолан-(Z)-2-илиденметил]фенил}пропионат

Используя этил-2-(4-формилфенил)пропионат (10,0 г) и 3-оксотиолан (4,75 г), получали указанное в заголовке соединение (6,8 г, 55%) таким же способом, как в примере 1.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,21 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,51 (3Н, д, J=7,3 Гц), 2,80 (2Н, т, J=7,3 Гц), 3,25 (2Н, т, J=7,3 Гц), 3,73 (1Н, кв, J=7,3 Гц), 4,06-4,19 (2Н, м), 7,37 (2Н, д, J=8,4 Гц), 7,43 (1Н, с), 7,58 (2Н, д, J=8,4 Гц).

Пример 16: Этил-2-[4-(4-оксотиолан-3-илиденметил)фенил]пропионат

Указанное в заголовке соединение (0,33 г, 3%) получали в качестве меньшего из двух компонентов таким же способом, как в примере 15.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,22 (3Н, т, J=7,0 Гц), 1,51 (3Н, д, J=7,3 Гц), 3,47 (2Н, с), 3,75 (1Н, кв, J=7,3 Гц), 4,04 (2Н, д, J=2,4 Гц), 4,07-4,20 (2Н, м), 7,38 (2Н, д, J=8,4 Гц), 7,45 (1Н, с), 7,48 (2Н, д, J=8,4 Гц).

Пример 17: Этил-2-{4-[3-гидрокситиолан-(Z)-2-илиденметил]фенил}пропионат

Этил-2-{4-[3-оксотиолан-(Z)-2-илиденметил]фенил}пропионат (6,8 г), полученный в примере 15, растворяли в растворе (30 мл) тетрагидрофуран/этанол (1/2), и к раствору добавляли борогидрид натрия (900 мг) при охлаждении на льду, и реакционную смесь перемешивали в течение 20 минут. К реакционной смеси добавляли 10% водную лимонную кислоту, растворитель выпаривали при пониженном давлении и затем остаток экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли и затем сушили над сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и затем остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат = 5/2) с получением указанного в заголовке соединения (5,1 г, 75%).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,20 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,49 (3Н, д, J=7,3 Гц), 1,72 (1Н, д, J=4,3 Гц), 1,98-2,23 (2Н, м), 3,12-3,22 (1Н, м), 3,36-3,48 (1Н, м), 3,70 (1Н, кв, J=7,3 Гц), 4,02-4,21 (2Н, м), 4,84-4,90 (1Н, м), 6,69 (1Н, с), 7,30 (2Н, д, J=8,4 Гц), 7,42 (2Н, д, J=8,4 Гц).

Пример 18: 2-{4-[3-Гидрокситиолан-(Z)-2-илиденметил]фенил}пропионовая кислота

Этил-2-{4-[3-гидрокситиолан-(Z)-2-илиденметил]фенил}пропионат (5,1 г), полученный в примере 17, растворяли в этаноле (30 мл), и затем к раствору добавляли 2,0 М водный гидроксид натрия (15 мл), и реакционную смесь перемешивали в течение 2,5 часов. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и затем остаток подкисляли 10% водной лимонной кислотой и экстрагировали хлороформом. Органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли и затем сушили над сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и затем остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ/метанол = 20/1) с получением указанного в заголовке соединения (4,0 г, 87%).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,51 (3Н, д, J=7,3 Гц), 1,98-2,22 (2Н, м), 3,11-3,21 (1Н, м), 3,35-3,47 (1Н, м), 3,74 (1Н, кв, J=7,3 Гц), 4,84-4,89 (1Н, м), 6,68 (1Н, с), 7,31 (2Н, д, J=8,4 Гц), 7,42 (2Н, д, J=8,4 Гц).

Пример 19: Разделение оптических изомеров 2-{4-[3-гидрокситиолан-(Z)-2-илиденметил]фенил}пропионовой кислоты

2-{4-[3-Гидрокситиолан-(Z)-2-илиденметил]фенил}пропионовую кислоту, полученную в примере 18, разделяли на 4 изомера методом высокоэффективной жидкостной хроматографии в следующих условиях.

Устройство: Прибор Shimadzu Corporation (насос: LC-6AD, термостатированная колонка: CTO-10ACVP, УФ детектор: SPD-10AVP)

Колонка: CHIRALCEL OJ-H (Daicel Chemical Industries, Ltd., Ltd)

Температура колонки: 30°С

Растворитель для выделения: гексан (содержащий 0,1% трифторуксусной кислоты)/этанол = 72/28 (объемное отношение)

Скорость потока: 1,0 мл/мин

Длина волны для детектирования: 219 нм

Соединение примера 19-А: (2S,3'R)-2-{4-[3-Гидрокситиолан-(Z)-2-илиденметил]фенил}пропионовая кислота

Время удерживания: 13,0 минут

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,51 (3Н, д, J=7,3 Гц), 1,98-2,22 (2Н, м), 3,11-3,21 (1Н, м), 3,35-3,47 (1Н, м), 3,74 (1Н, кв, J=7,3 Гц), 4,84-4,89 (1Н, м), 6,68 (1Н, с), 7,31 (2Н, д, J=8,4 Гц), 7,42 (2Н, д, J=8,4 Гц).

[α]_D ²⁰: +45° (c = 0,01, EtOH)

Соединение примера 19-В: (2R,3'R)-2-{4-[3-Гидрокситиолан-(Z)-2-илиденметил]фенил}пропионовая кислота

Время удерживания: 14,5 минуты

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,51 (3Н, д, J=7,3 Гц), 1,98-2,22 (2Н, м), 3,11-3,21 (1Н, м), 3,35-3,47 (1Н, м), 3,74 (1Н, кв, J=7,3 Гц), 4,84-4,89 (1Н, м), 6,68 (1Н, с), 7,31 (2Н, д, J=8,4 Гц), 7,42 (2Н, д, J=8,4 Гц).

[α]_D ²⁰: -55° (c = 0,01, EtOH)

Соединение примера 19-С: (2S,3'S)-2-{4-[3-Гидрокситиолан-(Z)-2-илиденметил]фенил}пропионовая кислота

Время удерживания: 17,2 минуты

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,51 (3Н, д, J=7,3 Гц), 1,98-2,22 (2Н, м), 3,11-3,21 (1Н, м), 3,35-3,47 (1Н, м), 3,74 (1Н, кв, J=7,3 Гц), 4,84-4,89 (1Н, м), 6,68 (1Н, с), 7,31 (2Н, д, J=8,4 Гц), 7,42 (2Н, д, J=8,4 Гц).

[α]_D ²⁰: +54° (c = 0,01, EtOH)

Соединение примера 19-D: (2R,3'S)- 2-{4-[3-Гидрокситиолан-(Z)-2-илиденметил]фенил}пропионовая кислота

Время удерживания: 19,4 минуты

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,51 (3Н, д, J=7,3 Гц), 1,98-2,22 (2Н, м), 3,11-3,21 (1Н, м), 3,35-3,47 (1Н, м), 3,74 (1Н, кв, J=7,3 Гц), 4,84-4,89 (1Н, м), 6,68 (1Н, с), 7,31 (2Н, д, J=8,4 Гц), 7,42 (2Н, д, J=8,4 Гц).

[α]_D ²⁰: -46° (c = 0,01, EtOH).

Пример 20: (2S)-2-[4-(2,5-Дигидротиен-(Z)-2-илиденметил)фенил]пропионовая кислота

(2S,3'S)-2-{4-[3-Гидрокситиолан-(Z)-2-илиденметил]фенил}пропионовую кислоту (100 мг), полученную в примере 19-С, растворяли в толуоле (2,0 мл), и к раствору добавляли п-толуолсульфоновую кислоту (86,3 мг), и реакционную смесь перемешивали в течение 4 часов при кипячении с обратным холодильником. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ/метанол = 50/1) с получением указанного в заголовке соединения (12 мг, 12,8%).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,50 (3Н, д, J=7,3 Гц), 3,72 (1Н, кв, J=7,3 Гц), 4,13 (2Н, с), 6,79 (1Н, д, J=3,5 Гц), 6,92 (1Н, дд, J=5,1 Гц, 3,5 Гц), 7,58 (1Н, д, J=5,1 Гц), 7,16-7,30 (4Н, м).

Пример 21: Этил-2-[4-(4-гидрокситиолан-3-илиденметил)фенил]пропионат

Используя 2-[4-(4-оксотиолан-3-илиденметил)фенил]пропионат (470 мг), полученный в примере 16, получали указанное в заголовке соединение (380 мг, 80%) таким же способом, как в примере 17.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,21 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,49 (3Н, д, J=7,3 Гц), 2,21 (1Н, д, J=6,8H), 2,78 (1Н, дд, J=11,3, 4,6 Гц), 3,03 (1Н, дд, J=11,3, 4,6 Гц), 3,63-3,86 (3Н, м), 4,02-4,22 (2Н, м), 4,79-4,88 (1Н, м), 6,67 (1Н, с), 7,25 (2Н, д, J=8,4 Гц), 7,30 (2Н, д, J=8,4 Гц).

Пример 22: 2-[4-(4-Гидрокситиолан-3-илиденметил)фенил]пропионовая кислота

Используя этил-2-[4-(4-гидрокситиолан-3-илиденметил)фенил]пропионат (380 мг), полученный в примере 21, получали указанное в заголовке соединение (22,3 мг, 6,4%) таким же способом, как в примере 18.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,51 (3Н, д, J=7,3 Гц), 2,78 (1Н, дд, J=11,3 4,3 Гц), 3,03 (1Н, дд, J=11,3, 4,3 Гц), 3,65-3,80 (3Н, м), 4,78-4,83 (1Н, м), 6,66 (1Н, с), 7,15-7,40 (4Н, м).

Пример 23: 2-[4-(4-Оксотиолан-3-илиденметил)фенил]пропионовая кислота

Используя этил-2-[4-(4-оксотиолан-3-илиденметил)фенил]пропионат (1,0 г), полученный в примере 16, получали указанное в заголовке соединение (191,7 мг, 20%) таким же способом, как в примере 8.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,54 (3Н, д, J=7,3 Гц), 3,46 (2Н, с), 3,80 (1Н, кв, J=7,3 Гц), 4,03 (2Н, д, J=2,4 Гц), 7,38-7,52 (5Н, м).

Пример 24: Этил-2-[4-(3,3-дифтортиолан-2-илиденметил)фенил]пропионат

Этил-2-[4-(3-оксотиолан-2-илиденметил)фенил]пропионат (300 мг), полученный в примере 15, растворяли в диэтиламиносульфотрифториде (3,0 мл) и раствор перемешивали при 80°С в течение 1 часа. После завершения реакции к реакционной смеси добавляли воду, разделение фаз осуществляли с помощью этилацетата и органический слой сушили над сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хротографией на силикагеле (гексан/этилацетат = 3/1) с получением указанного в заголовке соединения (43 мг, 13,3%).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,20 (3Н, т, J=7,0 Гц), 1,49 (3Н, д, J=7,3 Гц), 2,41-2,60 (2Н, м), 3,16 (2Н, т, J=6,8), 3,71 (1Н, кв, J=7,3 Гц), 4,00-4,24 (2Н, м), 6,87-6,94 (1Н, м), 7,33 (2Н, д, J=8,1 Гц), 7,43 (2Н, д, J=8,1 Гц).

Пример 25: 2-[4-(3,3-Дифтортиолан-2-илиденметил)фенил]пропионовая кислота

Этил-2-[4-(3,3-дифтортиолан-2-илиденметил)фенил]пропионат (43 мг), полученный в примере 24, растворяли в растворе этанол/вода (1/1, 1,0 мл), и к раствору добавляли моногидрат гидроксида лития (20 мг), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16,5 часов. После завершения реакции к реакционной смеси добавляли 2,0 М водную хлористоводородную кислоту, разделение фаз осуществляли с применением этилацетата и органический слой сушили над сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ/метанол = 10/1) с получением указанного в заголовке соединения (33,3 мг, 85,1%).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,51 (3Н, д, J=7,3 Гц), 2,39-2,62 (2Н, м), 3,16 (2Н, т, J=6,8 Гц), 3,75 (1Н, кв, J=7,3 Гц), 6,87-6,92 (1Н, м), 7,34 (2Н, д, J=8,1 Гц), 7,44 (2Н, д, J=8,1 Гц).

Пример 26: 2-[4-(3-Оксотиолан-2-илметил)фенил]пропионовая кислота

2-[4-(3-Оксотиолан-2-илиденметил)фенил]пропионовую кислоту (500 мг), полученную в примере 14, растворяли в смеси метанол (20 мл)/тетрагидрофуран (10,0 мл)/вода (5,0 мл)/уксусная кислота (1,1 мл) и к раствору добавляли магний (150 мг). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов и затем еще добавляли магний (80 мг) и далее раствор перемешивали в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли воду и уксусную кислоту, раствор концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли насыщенный раствор соли и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат = 1/1) с получением указанного в заголовке соединения (132 мг, 26%).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,50 (3Н, д, J=7,3 Гц), 2,48-2,95 (5Н, м), 3,29 (1Н, дд, J=14,0, 4,1 Гц), 3,63 (1Н, дд, J=9,2, 4,1 Гц), 3,72 (1Н, кв, J=7,3 Гц), 7,20 (2Н, д, J=8,1 Гц), 7,25 (2Н, д, J=8,1 Гц).

Пример 27: 2-[4-(3-Гидрокситиолан-2-илметил)фенил]пропионовая кислота

2-[4-(3-Оксотиолан-2-илметил)фенил]пропионовую кислоту (100 мг), полученную в примере 26, растворяли в метаноле (3,0 мл), и к раствору добавляли концентрированную хлористоводородную кислоту (0,3 мл), и затем добавляли цианоборогидрид натрия (50 мг). Смесь перемешивали в течение ночи, затем концентрировали при пониженном давлении и экстрагировали этилацетатом и органический слой концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в метаноле (3,0 мл) и к раствору добавляли водный моногидрат гидроксида лития (16 мг, 2,0 мл). Смесь перемешивали в течение 30 минут, затем концентрировали при пониженном давлении, затем остаток подкисляли разбавленной хлористоводородной кислотой и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, затем сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат = 1/1) с получением изомеров указанного в заголовке соединения, соединений примера 27-А (бесцветные кристаллы, 21 мг, 21%) и примера 27-В (бесцветное масло, 44 мг, 44%).

Соединение примера 27-А

Значение Rf: 0,35 (гексан/этилацетат = 1/1)

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,50 (3Н, д, J=7,0 Гц), 1,81-1,98 (1Н, м), 2,13-2,25 (1Н, м), 2,82-2,98 (2Н, м), 3,00-3,13 (2Н, м), 3,61 (1Н, ддд, J=7,8, 7,8, 3,0 Гц), 3,72 (1Н, кв, J=7,0 Гц), 4,19-4,25 (1Н, м), 7,22-7,26 (4Н, м).

Соединение примера 27-В

Значение Rf: 0,30 (гексан/этилацетат = 1/1)

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,50 (3Н, д, J=7,0 Гц), 2,06-2,16 (2Н, м), 2,75 (1Н, дд, J=14,0, 8,1 Гц), 2,88 (1Н, дд, J=14,0, 7,3 Гц), 2,91-3,00 (2Н, м), 3,61 (1Н, ддд, J=8,1, 7,3, 3,2 Гц), 3,72 (1Н, кв, J=7,0 Гц), 4,19-4,25 (1Н, м), 7,17 (2Н, д, J=8,1 Гц), 7,26 (2Н, д, J=8,1 Гц).

Пример 28: Этил-4-(3-оксотиолан-2-илиденметил)фенилуксусная кислота

Из этил-4-формилфенилацетата (590 мг) получали указанное в заголовке соединение (950 мг, 78%) таким же способом, как в примере 1.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,26 (3Н, т, J=7,3 Гц), 2,80 (2Н, т, J=7,0 Гц), 3,25 (2Н, д, J=7,0 Гц), 3,64 (2Н, с), 4,16 (2Н, кв, J=7,3 Гц), 7,35 (2Н, д, J=8,4 Гц), 7,44 (1Н, с), 7,59 (2Н, д, J=8,4 Гц).

Пример 29: 4-(3-Оксотиолан-2-илиденметил)фенилуксусная кислота

Из этил-4-(3-оксотиолан-2-илиденметил)фенилацетата (200 мг), полученного в примере 28, получали указанное в заголовке соединение (15,5 мг, 9%) таким же способом, как в примере 25.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,79 (2Н, т, J=7,0 Гц), 3,25-3,37 (2Н, м), 3,64 (2Н, с), 7,29-7,50 (3Н, м), 7,60 (2Н, д, J=8,4 Гц).

Пример 30: Этил-4-(3-гидрокситиолан-2-илиденметил)фенилацетат

Из этил-4-(3-оксотиолан-2-илиденметил)фенилацетата (300 мг), полученного в примере 28, получали указанное в заголовке соединение (250 мг, 83%) таким же способом, как в примере 17.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,24 (3Н, т, J=7,0 Гц), 1,99-2,22 (2Н, м), 3,11-3,21 (1Н, м), 3,35-3,47 (1Н, м), 3,60 (2Н, с), 4,14 (2Н, кв, J=7,0 Гц), 4,86-4,90 (1Н, м), 6,69 (1Н, с), 7,28 (2Н, д, J=8,1 Гц), 7,42 (2Н, д, J=8,1 Гц).

Пример 31: 4-(3-Гидрокситиолан-2-илиденметил)фенилуксусная кислота

Из этил-4-(3-гидрокситиолан-2-илиденметил)фенилацетата (250 мг), полученного в примере 30, получали указанное в заголовке соединение (72,6 мг, 32%) таким же способом, как в примере 25.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,99-2,10 (2Н, м), 3,06-3,16 (1Н, м), 3,24-3,40 (1Н, м), 3,57 (2Н, с), 4,76 (1Н, т, J=4,6 Гц), 6,66 (1Н, с), 7,24 (2Н, д, J=8,4 Гц), 7,40 (2Н, д, J=8,4 Гц).

Пример 32: Этил-2-{4-[гидрокси(2-оксотиолан-3-ил)метил]фенил}пропионат

3-Бромтиолан-2-он (315 мг) и этил-2-(4-формилфенил)пропионат (300 мг) растворяли в тетрагидрофуране, и к раствору добавляли цинк (147 мг) и каталитическое количество иода, и реакционную смесь нагревали до кипячения смеси с обратным холодильником. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, затем растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат = 5/1) с получением указанного в заголовке соединения (106 мг, 20%).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,20 (3Н, т, J=7,0 Гц), 1,47 (3Н, д, J=7,3 Гц), 1,98 (1Н, м), 2,31-2,52 (1Н, м), 2,72-2,85 (1Н, м), 2,87 (1Н, ушир, с), 3,10-3,32 (2Н, м), 3,69 (1Н, кв, J=7,3 Гц), 4,00-4,22 (2Н, м), 5,33 (1Н, д, J=2,2 Гц), 7,18-7,21 (4Н, с).

Пример 33: 2-{4-[Гидрокси(2-оксотиолан-3-ил)метил]фенил}пропионовая кислота

Этил-2-{4-[гидрокси(2-оксотиолан-3-ил)метил]фенил}пропионат (106 мг), полученный в примере 32, растворяли в 1,4-диоксане (2,0 мл), и к раствору добавляли 30% водную серную кислоту (2,0 мл), и раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. После завершения реакции к реакционной смеси добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом, и органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли, и затем сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ/метанол = 10/1) с получением указанного в заголовке соединения (64 мг, 66%).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,49 (3Н, д, J=7,0 Гц), 1,96-2,11 (1Н, м), 2,39-2,50 (1Н, м), 2,72-2,86 (1Н, м), 3,10-3,30 (2Н, м), 3,71 (1Н, дт, J=14,0, 7,0 Гц), 5,32 (1Н, д, J=2,4 Гц), 7,29 (4Н, с).

Пример 34: Этил-2-[4-(2-оксотиолан-3-илиденметил]фенил}пропионат

Этил-2-[4-гидрокси(2-оксотиолан-3-ил)метил]фенил}пропионат (300 мг), полученный в примере 32, растворяли в толуоле (3,0 мл), и к раствору добавляли п-толуолсульфоновую кислоту (200 мг), и перемешивали в течение 1 часа при кипячении с обратным холодильником. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат = 5/1) с получением указанного в заголовке соединения (251 мг, 89%).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,21 (3Н, т, J=7,0 Гц), 1,51 (Н, д, J=7,3 Гц), 3,26-3,42 (4Н, м), 3,74 (1Н, кв, J=7,3 Гц), 4,02-4,24 (2Н, м), 7,26-7,49 (4Н, м).

Пример 35: 2-[4-(2-Оксотиолан-3-илиденметил)фенил]пропионовая кислота

Этил-2-[4-(2-оксотиолан-3-илиденметил)фенил]пропионат (124 мг), полученный в примере 34, растворяли в 1,4-диоксане (4,0 мл) и затем к раствору добавляли 30% водную серную кислоту (4,0 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 дней, затем добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли и затем сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ/метанол = 10/1) с получением указанного в заголовке соединения (65 мг, 58%).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,53 (3Н, д, J=7,3 Гц), 3,20-3,48 (4Н, м), 3,78 (1Н, кв, J=7,3 Гц), 7,20-7,54 (5Н, м).

Пример 36: Этил-2-[4-(тиолан-2-илиденметил)фенил]пропионат

(2-Тетрагидротиенил)трифенилфосфонийхлорид (5,8 г) растворяли в тетрагидрофуране (30 мл), и к раствору добавляли по каплям 1,6 М раствор н-бутиллития в гексане (9,5 мл) при -5°С, и затем смесь перемешивали при той же температуре в течение 30 минут. Затем к реакционной смеси добавляли по каплям раствор этил-2-(4-формилфенил)пропионата (3,6 г) в тетрагидрофуране (5,0 мл) при -5°С и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь гасили 10% водной лимонной кислотой и затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли и затем сушили над сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и затем остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат = 7/1) с получением указанного в заголовке соединения (2,5 г, 58%).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,20 и 1,21 (3Н, 2т, J=7,3 Гц), 1,48 (3Н, д, J=7,3 Гц), 1,97-2,20 (2Н, м), 2,77-2,88 (2Н, м), 3,08 и 3,19 (2Н, 2т, J=7,3 Гц), 3,68 (1Н, кв, J=7,3 Гц), 4,02-4,21 (2Н, м), 6,40 и 6,46 (1Н, 2с), 7,17 и 7,27 (2Н, 2д, J=8,4 Гц), 7,24 и 7,38 (2Н, 2д, J=8,4 Гц).

Пример 37: 2-[4-(Тиолан-2-илиденметил)фенил]пропионовая кислота

Этил-2-[4-(тиолан-2-илиденметил)фенил]пропионат (450 мг), полученный в примере 36, обрабатывали таким же способом, как в примере 18, с получением указанного в заголовке соединения (390 мг, 96%).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,50 (3Н, д, J=7,3 Гц), 1,97-2,18 (2Н, м), 2,77-2,87 (2Н, м), 3,07 и 3,19 (2Н, 2т, J=7,3 Гц), 3,65-3,76 (1Н, м), 6,40 и 6,46 (1Н, 2с), 7,17 и 7,28 (2Н, 2д, J=8,4 Гц), 7,25 и 7,39 (2Н, 2д, J=8,4 Гц).

Пример 38: Этил-2-{4-[(1,1-диоксотетрагидро-1λ⁶ -тиофен-2-ил)гидроксиметил]фенил}пропионат

Тетрагидротиофен-1,1-диоксид (1,5 г) растворяли в тетрагидрофуране (10 мл) и к раствору добавляли по каплям 1,6 М раствор н-бутиллития в гексане (6,0 мл) при -60°С. Реакционную смесь постепенно нагревали до 0°С, перемешивали при той же температуре в течение 30 минут, затем добавляли по каплям при 0°С раствор этил-2-(4-формилфенил)пропионата (1,5 г) в тетрагидрофуране (2,0 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней. Реакционную смесь гасили 10% водной лимонной кислотой и затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли и затем сушили над сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и затем остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат = 2/1) с получением указанного в заголовке соединения (800 мг, 39%).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,21 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,49 (3Н, д, J=7,3 Гц), 1,90-2,10 (2Н, м), 2,16-2,41 (2Н, м), 2,94-3,08 (1Н, м), 3,12-3,26 (2Н, м), 3,31 (1Н, д, J=3,0 Гц), 3,70 (1Н, кв, J=7,3 Гц), 4,02-4,22 (2Н, м), 5,44-5,50 (1Н, м), 7,27-7,36 (4Н, м).

Пример 39: Этил-2-{4-[хлор-(1,1-диоксотетрагидро-1λ⁶ -тиофен-2-ил)метил]фенил}пропионат

Этил-2-{4-[(1,1-диоксотетрагидро-1λ⁶-тиофен-1-ил)гидроксиметил]фенил}пропионат (400 мг), полученный в примере 38, растворяли в 1,4-диоксане (5,0 мл) и затем к раствору добавляли тионилхлорид (0,2 мл) и смесь перемешивали при 70°С в течение ночи. Реакционную смесь гасили насыщенным водным гидрокарбонатом натрия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли и затем сушили над сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (420 мг, 99%).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,21 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,49 (3Н, д, J=7,3 Гц), 2,03-2,36 (3Н, м), 2,62-2,75 (1Н, м), 3,00-3,14 (1Н, м), 3,15-3,28 (1Н, м), 3,59-3,76 (2Н, м), 4,01-4,21 (2Н, м), 5,22 (1Н, д, J=8,9 Гц), 7,32 (2Н, д, J=8,4 Гц), 7,42 (2Н, д, J=8,4 Гц).

Пример 40: Этил-2-[4-(1,1-диоксотетрагидро-1λ⁶ -тиофен-2-илиденметил)фенил]пропионат

Этил-2-{4-[хлор-(1,1-диоксотетрагидро-1λ⁶-тиофен-2-ил)метил]фенил}пропионат (420 мг), полученный в примере 39, растворяли в бензоле (7,0 мл), и к раствору добавляли 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,45 мл), и смесь перемешивали в течение 3 часов. Реакционную смесь гасили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли и затем сушили над сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и затем остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат = 3/1) с получением указанного в заголовке соединения (300 мг, 79%).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,21 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,51 (3Н, д, J=7,3 Гц), 2,31 (2Н, квинт, J=7,3 Гц), 3,00-3,12 (4Н, м), 3,73 (1Н, кв, J=7,3 Гц), 4,04-4,22 (2Н, м), 7,24 (1Н, т, J=2,7 Гц), 7,33-7,42 (4Н, м).

Пример 41: 2-[4-(1,1-Диоксотетрагидро-1λ⁶ -тиофен-2-илиденметил)фенил]пропионовая кислота

Этил-2-[4-(1,1-диоксотетрагидро-1λ⁶-тиофен-2-илиденметил)фенил]пропионат (300 мг), полученный в примере 40, обрабатывали таким же способом, как в примере 18, с получением указанного в заголовке соединения (150 мг, 55%).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,53 (3Н, д, J=7,3 Гц), 2,31 (2Н, квинт, J=7,3 Гц), 2,99-3,11 (4Н, м), 3,78 (1Н, кв, J=7,3 Гц), 7,24 (1Н, т, J=2,7 Гц), 7,37-7,41 (4Н, м).

Пример 42: 2-[-(1,1-Диоксотетрагидро-1λ⁶ -тиофен-2-илметил)фенил]пропионовая кислота

2-[4-(1,1-Диоксотетрагидро-1λ⁶-тиофен-2-илиденметил)фенил]пропионовую кислоту (90 мг), полученную в примере 41, растворяли в метаноле (2,0 мл), и к раствору добавляли 5% палладий/активированный уголь (20 мг), и смесь перемешивали в течение 1 часа в токе водорода. Реакционную смесь фильтровали и затем растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (гексан/этилацетат = 1/2) с получением указанного в заголовке соединения (63 мг, 70%).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,51 (3Н, д, J=7,3 Гц), 1,72-2,28 (4Н, м), 2,65-2,77 (1Н, м), 2,97-3,37 (4Н, м), 3,73 (1Н, кв, J=7,3 Гц), 7,18 (2Н, д, J=8,1 Гц), 7,28 (2Н, д, J=8,1 Гц).

Пример 43: Литиевая соль (2S,3'S)-2-{4-[3-гидрокситиолан-(Z)-2-илиденметил]фенил}пропионовой кислоты

(2S,3'S)-2-{4-[3-Гидрокситиолан-(Z)-2-илиденметил]фенил}пропионовую кислоту (200 мг), полученную в примере 19-С, растворяли в этаноле (5,0 мл) при комнатной температуре, и к раствору добавляли водный моногидрат гидроксида лития (31,7 мг, 1,0 мл), и смесь перемешивали в течение ночи. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и полученный порошок растворяли в воде и экстрагировали этилацетатом. Воду выпаривали из водного слоя при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (150,6 мг, 74%).

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,23 (3Н, д, J=7,0 Гц), 1,80-2,09 (2Н, м), 3,01-3,30 (3Н, м), 4,60-4,68 (1Н, м), 6,58 (1Н, с), 7,20-7,29 (4Н, м).

Пример 44: Натриевая соль (2S,3'S)-2-{4-[3-гидрокситиолан-(Z)-2-илиденметил]фенил}пропионовой кислоты

Используя (2S,3'S)-2-{4-[3-гидрокситиолан-(Z)-2-илиденметил]фенил}пропионовую кислоту (200 мг), полученную в примере 19-С, и гидроксид натрия (40 мг), получали указанное в заголовке соединение (219,9 мг, 100%) таким же способом, как в примере 38.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,23 (3Н, д, J=7,0 Гц), 1,79-2,08 (2Н, м), 3,01-3,26 (3Н, м), 4,59-4,68 (1Н, м), 6,57 (1Н, с), 7,18-7,29 (4Н, м).

Пример 45: 2-Аминоэтанольная соль (2S,3'S)-2-{4-[3-гидрокситиолан-(Z)-2-илиденметил]фенил}пропионовой кислоты

(2S,3'S)-2-{4-[3-Гидрокситиолан-(Z)-2-илиденметил]фенил}пропионовую кислоту (500 мг), полученную в примере 19-С, растворяли в этилацетате (10 мл) при комнатной температуре, и к раствору добавляли 2-аминоэтанол (116 мг), и затем смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и затем кристаллы получали фильтрацией с получением указанного в заголовке соединения (513,1 мг, 83%).

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,29 (3Н, д, J=7,0 Гц), 1,80-2,10 (2Н, м), 2,69 (2Н, т, J=5,4 Гц), 3,01-3,24 (2Н, м), 3,40-3,50 (3Н, м), 4,60-4,70 (1Н, м), 6,59 (1Н, с), 7,20-7,35 (4Н, м).

Пример 46: Калиевая соль (2S,3'S)-2-{4-[3-гидрокситиолан-(Z)-2-илиденметил]фенил}пропионовой кислоты

Используя (2S,3'S)-2-{4-[3-гидрокситиолан-(Z)-2-илиденметил]фенил}пропионовую кислоту (300 мг), полученную в примере 19-С, и гидроксид калия (64 мг), получали указанное в заголовке соединение (350 мг, 100%) таким же способом, как в примере 38.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,22 (3Н, д, J=7,3 Гц), 1,79-2,08 (2Н, м), 3,01-3,28 (3Н, м), 4,64 (1Н, т, J=5,4 Гц), 6,57 (1Н, с), 7,20-7,30 (4Н, м).

Пример 47: Кальциевая соль (2S,3'S)-2-{4-[3-гидрокситиолан-(Z)-2-илиденметил]фенил}пропионовой кислоты

(2S,3'S)-2-{4-[3-Гидрокситиолан-(Z)-2-илиденметил]фенил}пропионовую кислоту (300 мг), полученную в примере 19-С, растворяли в этаноле (6,0 мл) при комнатной температуре, и к раствору добавляли водный гидроксид кальция (42,4 мг, 1,5 мл), и смесь перемешивали в течение 1 часа. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и полученный порошок промывали этилацетатом с получением указанного в заголовке соединения (308 мг, 94%).

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,28 (3Н, д, J=7,0 Гц), 1,80-2,08 (2Н, м), 3,02-3,24 (3Н, м), 4,60-4,68 (1Н, м), 5,37-5,50 (1Н, ушир. с), 6,58 (1Н, с), 7,20-7,38 (4Н, м).

Пример 48: Метил-2-(5-бром-4-формил-2-метоксифенил)пропионат

К суспензии тетраацетата свинца (16,8 г) в бензоле (80 мл) добавляли раствор 2-метокси-4-метилацетофенона (5,35 г) в метаноле (8,25 мл), и затем при перемешивании к смеси добавляли по каплям комплекс трифторид бора/простой диэтиловый эфир (16,5 мл) при охлаждении на льду, и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь гасили холодной водой и экстрагировали бензолом и органический слой промывали последовательно насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, водой и насыщенным раствором соли и затем сушили над сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и затем остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат = 15/1) с получением этил-2-метокси-4-метилфенилацетата (3,22 г).

Полученный этил-2-метокси-4-метилфенилацетат растворяли в тетрагидрофуране (50 мл) и к раствору добавляли по каплям 1,0 М раствор бис(триметилсилил)амида натрия в тетрагидрофуране (19 мл) при -70°С, смесь перемешивали при такой же температуре в течение 1 часа, затем к смеси добавляли по каплям метилиодид (3,1 мл) и смесь далее перемешивали при -30°С в течение 1 часа. Реакционную смесь гасили 2 М водной хлористоводородной кислотой (15 мл) и экстрагировали этилацетатом и органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли и затем сушили над сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и затем остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат = 7/1) с получением метил-2-(2-метокси-4-метилфенил)пропионата (2,65 г).

Метил-2-(2-метокси-4-метилфенил)пропионат (2,15 г) растворяли в хлорбензоле (20 мл), и к раствору добавляли N-бромсукцинимид (4,03 г) и 2,2'-азобисизобутиронитрил (20 мг), и смесь перемешивали при 100°С в течение 1 часа. Реакционную смесь оставляли для охлаждения до комнатной температуры и затем фильтровали и фильтрат концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат = 6/1) с получением метил-2-(5-бром-4-бромметил-2-метоксифенил)пропионата (860 мг).

К раствору 2-нитропропана (210 мг) в метаноле (5 мл) добавляли метоксид натрия (130 мг) и раствор кипятили с обратным холодильником в течение 0,5 часа и затем охлаждали на льду. К данной реакционной смеси добавляли раствор метил-2-(5-бром-4-бромметил-2-метоксифенил)пропионата (860 мг), полученного выше, в метаноле (4 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, и к остатку добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали последовательно 1,0 М водной хлористоводородной кислотой, водой и насыщенным раствором соли и затем сушили над сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и затем остаток очищали колоночной хроматографией (гексан/этилацетат = 7/1) с получением указанного в заголовке соединения (540 мг).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,48 (3Н, д, J=7,3 Гц), 3,67 (3Н, с), 3,87 (3Н, с), 4,04 (1Н, кв, J=7,3 Гц), 7,40 (1Н, с), 7,48 (1Н, с), 10,28 (1Н, с).

Пример 49: Метил-2-[5-бром-2-метокси-4-(3-оксотиолан-2-илиденметил)фенил]пропионат

Используя 2-(5-бром-4-формил-2-метоксифенил)пропионат (540 мг), полученный в примере 48, и 3-оксотиолан (370 мг), получали указанное в заголовке соединение (230 мг, 35%) таким же способом, как в примере 1.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,46 (3Н, д, J=7,3 Гц), 2,83 (2Н, т, J=7,3 Гц), 3,26 (2Н, т, J=7,3 Гц), 3,68 (3Н, с), 3,88 (3Н, с), 4,00 (1Н, кв, J=7,3 Гц), 7,32 (1Н, с), 7,45 (1Н, с), 7,73 (1Н, с).

Пример 50: Метил-2-[5-бром-4-(3-гидрокситиолан-2-илиденметил)-2-метоксифенил]пропионат

Метил-2-[5-бром-2-метокси-4-(3-оксотиолан-2-илиденметил)фенил]пропионат (230 мг), полученный в примере 49, обрабатывали таким же способом, как в примере 17, с получением указанного в заголовке соединения (230 мг, 99%).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,44 (3Н, д, J=7,3 Гц), 1,77 (1Н, д, J=4,3 Гц), 2,01-2,27 (2Н, м), 3,11-3,21 (1Н, м), 3,36-3,48 (1Н, м), 3,67 (3Н, с), 3,86 (3Н, с), 3,98 (1Н, кв, J=7,3 Гц), 4,90-4,97 (1Н, м), 6,92 (1Н, с), 7,27 (1Н, с), 7,38 (1Н, с).

Пример 51: 2-[5-Бром-4-(3-гидрокситиолан-2-илиденметил)-2-метоксифенил]пропионовая кислота

Метил-2-[5-бром-4-(3-гидрокситиолан-2-илиденметил)-2-метоксифенил]пропионат (140 мг), полученный в примере 50, обрабатывали таким же способом, как в примере 18, с получением указанного в заголовке соединения (110 мг, 78%).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,48 (3Н, д, J=7,3 Гц), 2,01-2,27 (2Н, м), 3,11-3,21 (1Н, м), 3,37-3,49 (1Н, м), 3,88 (3Н, с), 4,03 (1Н, кв, J=7,3 Гц), 4,90-4,96 (1Н, м), 6,92 (1Н, с), 7,29 (1Н, с), 7,42 (1Н, с).

Пример 52: Метил-2-[4-(3-гидрокситиолан-2-илиденметил)-2-метоксифенил]пропионат

Метил-2-[5-бром-4-(3-гидрокситиолан-2-илиденметил)-2-метоксифенил]пропионат (50 мг), полученный в примере 50, растворяли в простом диметиловом эфире этиленгликоля (2 мл) и затем к раствору добавляли формиат аммония (25 мг), триэтиламин (0,1 мл) и тетракис(трифенилфосфин)палладий (50 мг). Смесь перемешивали в течение ночи при 80°С в атмосфере аргона. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и затем остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат = 2/1) с получением указанного в заголовке соединения (30 мг, 72%).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,44 (3Н, д, J=7,3 Гц), 1,69 (1Н, д, J=4,3 Гц), 1,97-2,23 (2Н, м), 3,10-3,22 (1Н, м), 3,34-3,48 (1Н, м), 3,65 (3Н, с), 3,86 (3Н, с), 4,04 (1Н, кв, J=7,3 Гц), 4,82-4,90 (1Н, м), 6,69 (1Н, с), 7,00 (1Н, дд, J=8,1, 1,6 Гц), 7,04 (1Н, д, J=1,6 Гц), 7,19 (1Н, д, J=8,1 Гц).

Пример 53: 2-[4-(3-Гидрокситиолан-2-илиденметил)-2-метоксифенил]пропионовая кислота

Метил-2-[4-(3-гидрокситиолан-2-илиденметил)-2-метоксифенил]пропионат (40 мг), полученный в примере 52, обрабатывали таким же способом, как в примере 18, с получением указанного в заголовке соединения (27 мг, 71%).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,48 (3Н, д, J=7,3 Гц), 1,99-2,24 (2Н, м), 3,12-3,22 (1Н, м), 3,36-3,48 (1Н, м), 3,88 (3Н, с), 4,07 (1Н, кв, J=7,3 Гц), 4,84-4,90 (1Н, м), 6,69 (1Н, с), 7,02 (1Н, дд, J=8,1, 1,6 Гц), 7,06 (1Н, д, J=1,6 Гц), 7,23 (1Н, д, J=8,1 Гц).

Пример 54: Метил-2-(4-формил-3-нитрофенил)пропионат

Используя 4-метил-3-нитрофенилацетофенон (8,96 г) в качестве исходного вещества, получали указанное в заголовке соединение (260 мг) таким же способом, как в примере 48.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,56 (3Н, д, J=7,3 Гц), 3,71 (3Н, с), 3,90 (1Н, кв, J=7,3 Гц), 7,72 (1Н, дд, J=8,1, 1,9 Гц), 7,94 (1Н, д, J=8,1 Гц), 8,06 (1Н, д, J=1,9 Гц), 10,40 (1Н, с).

Пример 55: Метил-2-[3-нитро-4-(3-оксотиолан-2-илиденметил)фенил]пропионат

Используя метил-2-(4-формил-3-нитрофенил)пропионат (360 мг), полученный в примере 54, и 3-оксотиолан (270 мг), получали указанное в заголовке соединение (180 мг, 37%) таким же способом, как в примере 1.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,57 (3Н, д, J=7,3 Гц), 2,84 (2Н, т, J=7,3 Гц), 3,25 (2Н, т, J=7,3 Гц), 3,70 (3Н, с), 3,83 (1Н, кв, J=7,3 Гц), 7,61 (1Н, дд, J=8,1 Гц, 1,9 Гц), 7,70 (1Н, с), 7,81 (1Н, д, J=8,1 Гц), 7,94 (1Н, д, J=1,9 Гц).

Пример 56: Метил-2-[4-(3-гидрокситиолан-2-илиденметил)-3-нитрофенил]пропионат

Метил-2-[3-нитро-4-(3-оксотиолан-2-илиденметил)фенил]пропионат (180 мг), полученный в примере 55, обрабатывали таким же способом, как в примере 17, с получением указанного в заголовке соединения (125 мг, 69%).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,55 (3Н, д, J=7,3 Гц), 1,84 (1Н, д, J=4,3 Гц), 2,05-2,25 (2Н, м), 3,08-3,19 (1Н, м), 3,32-3,44 (1Н, м), 3,69 (3Н, с), 3,79 (1Н, кв, J=7,3 Гц), 4,85-4,92 (1Н, м), 7,04 (1Н, с), 7,54 (1Н, дд, J=8,1, 1,9 Гц), 7,79 (1Н, д, J=8,1 Гц), 7,88 (1Н, д, J=1,9 Гц).

Пример 57: 2-[4-(3-Гидрокситиолан-2-илиденметил)-3-нитрофенил]пропионовая кислота

Метил-2-[4-(3-гидрокситиолан-2-илиденметил)-3-нитрофенил]пропионат (125 мг), полученный в примере 56, обрабатывали таким же способом, как в примере 18, с получением указанного в заголовке соединения (110 мг, 92%).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,57 (3Н, д, J=7,3 Гц), 2,05-2,25 (2Н, м), 3,08-3,19 (1Н, м), 3,32-3,44 (1Н, м), 3,82 (1Н, кв, J=7,3 Гц), 4,86-4,92 (1Н, м), 7,04 (1Н, с), 7,56 (1Н, дд, J=8,1, 1,9 Гц), 7,79 (1Н, д, J=8,1 Гц), 7,90 (1Н, д, J=1,9 Гц).

Пример 58: Метил-2-(3-фтор-4-формилфенил)пропионат

Используя 3-фтор-4-метилацетофенон (5,0 г) в качестве исходного вещества, получали указанное в заголовке соединение таким же способом, как в примере 48.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,53 (3Н, д, J=7,3 Гц), 3,70 (3Н, с), 3,79 (1Н, кв, J=7,3 Гц), 7,15 (1Н, дд, J=11,6, 1,6 Гц), 7,18-7,24 (1Н, м), 7,83 (1Н, дд, J=7,8, 7,6 Гц), 10,33 (1Н, с).

Пример 59: Метил-2-[3-фтор-4-(3-оксотиолан-2-илиденметил)фенил]пропионат

Используя метил-2-(3-фтор-4-формилфенил)пропионат (1,05 г), полученный в примере 58, и 3-оксотиолан (1,02 г), получали указанное в заголовке соединение (770 мг, 52%) таким же способом, как в примере 1.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,51 (3Н, д, J=7,3 Гц), 2,81 (2Н, т, J=7,3 Гц), 3,26 (2Н, т, J=7,3 Гц), 3,68 (3Н, с), 3,74 (1Н, кв, J=7,3 Гц), 7,07 (1Н, дд, J=11,3, 1,6 Гц), 7,17 (1Н, дд, J=8,1, 1,6 Гц), 7,66 (1Н, с), 7,72 (1Н, дд, J=8,4, 8,1 Гц).

Пример 60: Метил-2-[3-фтор-4-(3-гидрокситиолан-2-илиденметил)фенил]пропионат

Метил-2-[3-фтор-4-(3-оксотиолан-2-илиденметил)фенил]пропионат (200 мг), полученный в примере 59, обрабатывали таким же способом, как в примере 17, с получением указанного в заголовке соединения (200 мг, 99%).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,49 (3Н, д, J=7,3 Гц), 1,74 (1Н, д, J=3,2 Гц), 2,00-2,24 (2Н, м), 3,12-3,22 (1Н, м), 3,37-3,49 (1Н, м), 3,69 (3Н, с), 3,70 (1Н, кв, J=7,3 Гц), 4,86-4,93 (1Н, м), 6,86 (1Н, с), 7,01 (1Н, дд, J=11,3, 1,6 Гц), 7,10 (1Н, дд, J=8,1, 1,6 Гц), 7,64 (1Н, дд, J=8,4, 8,1 Гц).

Пример 61: 2-[3-Фтор-4-(3-гидрокситиолан-2-илиденметил)фенил]пропионовая кислота

Метил-2-[3-фтор-4-(3-гидрокситиолан-2-илиденметил)фенил]пропионат (200 мг), полученный в примере 60, обрабатывали таким же способом, как в примере 18, с получением указанного в заголовке соединения (170 мг, 89%).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,51 (3Н, д, J=7,3 Гц), 2,00-2,24 (2Н, м), 3,12-3,22 (1Н, м), 3,36-3,48 (1Н, м), 3,73 (1Н, кв, J=7,3 Гц), 4,87-4,92 (1Н, м), 6,85 (1Н, с), 7,03 (1Н, дд, J=11,3, 1,6 Гц), 7,13 (1Н, дд, J=8,1, 1,6 Гц), 7,65 (1Н, дд, J=8,4, 8,1 Гц).

Пример 62: Метил-2-(3-хлор-4-формилфенил)пропионат

Используя 3-хлор-4-метилацетофенон (2,28 г) в качестве исходного вещества, получали указанное в заголовке соединение (170 мг) таким же способом, как в примере 48.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,53 (3Н, д, J=7,3 Гц), 3,69 (3Н, с), 3,76 (1Н, кв, J=7,3 Гц), 7,32 (1Н, дд, J=7,8, 1,6 Гц), 7,41 (1Н, д, J=1,6 Гц), 7,89 (1Н, д, J=7,8 Гц), 10,44 (1Н, с).

Пример 63: Метил-2-[3-хлор-4-(3-оксотиолан-2-илиденметил)фенил]пропионат

Используя метил-2-(3-хлор-4-формилфенил)пропионат (170 мг), полученный в примере 62, и 3-оксотиолан (115 мг), получали указанное в заголовке соединение (50 мг, 21%) таким же способом, как в примере 1.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,51 (3Н, д, J=7,3 Гц), 2,82 (2Н, т, J=7,3 Гц), 3,25 (2Н, т, J=7,3 Гц), 3,68 (3Н, с), 3,72 (1Н, кв, J=7,3 Гц), 7,28 (1Н, дд, J=8,1, 1,9 Гц), 7,39 (1Н, д, J=1,9 Гц), 7,73 (1Н, д, J=8,1 Гц), 7,80 (1Н, с).

Пример 64: Метил-2-[3-хлор-4-(3-гидрокситиолан-2-илиденметил)фенил]пропионат

Метил-2-[3-хлор-4-(3-оксотиолан-2-илиденметил)фенил]пропионат (50 мг), полученный в примере 63, обрабатывали таким же способом, как в примере 17, с получением указанного в заголовке соединения (40 мг, 80%).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,49 (3Н, д, J=7,3 Гц), 1,76 (1Н, д, J=4,3 Гц), 2,01-2,25 (2Н, м), 3,10-3,21 (1Н, м), 3,35-3,47 (1Н, м), 3,67 (3Н, с), 3,68 (1Н, кв, J=7,3 Гц), 4,88-4,95 (1Н, м), 6,98 (1Н, с), 7,22 (1Н, дд, J=8,1, 1,9 Гц), 7,33 (1Н, д, 1,9 Гц), 7,67 (1Н, д, J=8,1 Гц).

Пример 65: 2-[3-Хлор-4-(3-гидрокситиолан-2-илиденметил)фенил]пропионовая кислота

Метил-2-[3-хлор-4-(3-гидрокситиолан-2-илиденметил)фенил]пропионат (40 мг), полученный в примере 64, обрабатывали таким же способом, как в примере 18, с получением указанного в заголовке соединения (33 мг, 82%).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,51 (3Н, д, J=7,3 Гц), 2,01-2,26 (2Н, м), 3,09-3,21 (1Н, м), 3,35-3,47 (1Н, м), 3,71 (1Н, кв, J=7,3 Гц), 4,88-4,95 (1Н, м), 6,97 (1Н, с), 7,24 (1Н, дд, J=8,1, 1,9 Гц), 7,35 (1Н, д, J=1,9 Гц), 7,68 (1Н, д, J=8,1 Гц).

Пример 66: Метил-2-(3-формилфенил)пропионат

Используя 3'-метилацетофенон (3,0 г) в качестве исходного вещества, получали указанное в заголовке соединение (720 мг) таким же способом, как в примере 48.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,55 (3Н, д, J=7,3 Гц), 3,68 (3Н, с), 3,83 (1Н, кв, J=7,3 Гц), 7,50 (1Н, т, J=7,6 Гц), 7,59 (1Н, ддд, J=7,6, 1,6, 1,4 Гц), 7,79 (1Н, ддд, J=7,6, 1,6, 1,4 Гц), 7,82 (1Н, дд, J=1,6, 1,4 Гц), 10,02 (1Н, с).

Пример 67: Метил-2-[3-(3-оксотиолан-2-илиденметил)фенил]пропионат

Используя метил-2-(3-формилфенил)пропионат (720 мг), полученный в примере 66, и 3-оксотиолан (580 мг), получали указанное в заголовке соединение (120 мг, 12%) таким же способом, как в примере 1.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,53 (3Н, д, J=7,3 Гц), 2,80 (2Н, т, J=7,3 Гц), 3,25 (2Н, т, J=7,3 Гц), 3,68 (3Н, с), 3,77 (1Н, кв, J=7,3 Гц), 7,28 (1Н, д, J=7,6 Гц), 7,39 (1Н, т, J=7,6 Гц), 7,44 (1Н, с), 7,52 (1Н, д, J=7,6 Гц), 7,56 (1Н, с).

Пример 68: Метил-2-[3-(3-гидрокситиолан-2-илиденметил)фенил]пропионат

Метил-2-[3-(3-оксотиолан-2-илиденметил)фенил]пропионат (120 мг), полученный в примере 67, обрабатывали таким же способом, как в примере 17, с получением указанного в заголовке соединения (50 мг, 41%).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,51 (3Н, д, J=7,3 Гц), 1,70 (1Н, д, J=4,3 Гц), 1,99-2,24 (2Н, м), 3,12-3,22 (1Н, м), 3,36-3,48 (1Н, м), 3,67 (3Н, с), 3,74 (1Н, кв, J=7,3 Гц), 4,84-4,91 (1Н, м), 6,71 (1Н, с), 7,14 (1Н, ддд, J=7,0, 1,9, 1,6 Гц), 7,28-7,48 (3Н, м).

Пример 69: 2-[3-(3-Гидрокситиолан-2-илиденметил)фенил]пропионовая кислота

Метил-2-[3-(3-гидрокситиолан-2-илиденметил)фенил]пропионат (50 мг), полученный в примере 68, обрабатывали таким же способом, как в примере 18, с получением указанного в заголовке соединения (32 мг, 67%).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,53 (3Н, д, J=7,3 Гц), 1,98-2,23 (2Н, м), 3,10-3,21 (1Н, м), 3,34-3,47 (1Н, м), 3,76 (1Н, кв, J=7,3 Гц), 4,84-4,90 (1Н, м), 6,70 (1Н, с), 7,17 (1Н, ддд, J=7,0, 1,9, 1,6 Гц), 7,28-7,44 (3Н, м).

Структурные формулы соединений, полученных в примерах, приведенных выше, представлены в таблицах, указанных ниже.

Таблица 1

Таблица 2

Таблица 3

Пример препарата (таблетка)

Соединение примера 19-С	5,0 мг
Лактоза	50,8 мг (или подходящее количество)
Кукурузный крахмал	24,0 мг
Кристаллическая целлюлоза	36,0 мг
Гидроксипропилцеллюлоза	3,6 мг
Стеарат магния	0,6 мг
Сумма	120,0 мг

Вышеуказанные компоненты взвешивали в отношениях рецептуры и получали порошок для прессования способом влажного гранулирования. С применением вышеуказанного порошка осуществляли прессование с получением таблеток так, что каждая таблетка содержит 5 мг соединения примера 19-С.

Тестовый пример 1: Способ оценки in vitro (подавляющее действие в отношении продуцирования PGE ₂ в культивируемых клетках человека)

Клетки А549 инокулировали на 24-луночном планшете (10⁵ клеток/мл/лунка) и культивировали в течение 1 дня в среде Ham's F-12, содержащей 10% фетальную телячью сыворотку (FBS). Среду удаляли и клетки промывали фосфатно-буферным солевым раствором Дульбекко (PBS) и затем культивировали в течение 3 дней в среде Ham's F-12, содержащей 1 нг/мл рекомбинантного человеческого IL-1β и FBS для индуцирования циклооксигеназы 2. После удаления среды клетки промывали PBS и к клеткам добавляли 0,99 мл сред Ham F-12, содержащих тестируемое вещество (растворяли в диметилсульфоксиде в конечной концентрации 1% и добавляли) и 0,5 М восстановленного L-глутатиона, и клетки инкубировали при 37°С в течение 30 минут в инкубаторе в атмосфере 5% СО₂. К культуре добавляли 10 мкл раствора 0,5 мг/мл арахидоновой кислоты в этаноле (конечная концентрация: 5 мкг/мл) и реакцию проводили инкубированием культуры при 37°С и 50 об/мин в течение 30 минут. После завершения реакции среду немедленно собирали и измеряли концентрацию PGE₂ в среде с применением набора Prostaglandin E₂ Express EIA Kit (Cayman Chemical). К слепому опыту и контролю добавляли диметилсульфоксид, не содержащий тестируемого вещества, и к слепому опыту добавляли этанол, не содержащий арахидоновой кислоты, для осуществления реакции. Эксперимент проводили в двух повторах. Скорость подавления для тестируемого вещества, основанную на контроле, вычисляли с применением следующего уравнения.

Скорость подавления (100%) = 100 × [1-(концентрация PGE₂ в среде, содержащей тестируемое вещество - концентрация PGE₂ в среде слепого опыта)/(концентрация PGE₂ в среде контроля - концентрация PGE₂ в среде слепого опыта)].

Таблица 4 Скорость подавления продуцирования PGE2 при 10 мкМ
Пример	Скорость подавления (%)
4	77,8
5	68,4
8	66,4
9-A	34,7
10	69,4
11	49,2
13	48,0
14	98,5
15	36,9
18	99,5
19-C	101,4
19-D	44,5
20	94,5
22	99,7
23	101,6
25	73,3
26	79,6
27-A	40,0
27-B	76,3
29	96,8
31	85,9
35	44,0
37	89,7
53	72,8
57	91,6
61	92,8
65	100,9
69	22,8
LXP-2a	92,0
LXP-2a: Активный метаболит локсопрофена-Na.

Тестовый пример 2: Способ оценки in vivo

1. Антиполлакиурическое действие в индуцированной циклофосфамидом (СРА) модели поллакиурии крысы

Самцам крыс SD 7-недельного возраста вводили интраперитонеально 150 мг/кг СРА и крыс подвергали голоданию в течение 24 часов и затем использовали для теста. Через тридцать минут после перорального введения тестируемого вещества перорально вводили физиологический солевой раствор (30 мл/кг), крыс помещали в камеру для исследования метаболизма для крыс и затем подсчитывали частоту мочеиспускания в течение 3 часов. Для подсчитывания частоты мочеиспускания взвешенную чашку, прикрепленную за захватывающее приспособление FD, помещали в нижней части камеры для исследования метаболизма, у мочеиспускательного отверстия, и частоту мочеиспускания получали на основании изменения объема мочеиспускания с применением полиграфического устройства. Контролю (обработанному СРА) и интактному контролю (не обработанному) перорально вводили растворитель и частоту мочеиспускания подсчитывали таким же способом. Положительную динамику частоты поллакиурии, индуцированной обработкой СРА относительно контроля, вычисляли в соответствии со следующим уравнением и величину ED₅₀ далее вычисляли с помощью пробит-метода, основанного на положительной динамике частоты для каждой дозы.

Положительная динамика частоты (%) = (Частота мочеиспускания контроля - Частота мочеиспускания, наблюдаемая с тестируемым веществом)/(Частота мочеиспускания контроля - Частота мочеиспускания интактного контроля) × 100

Таблица 5
	Пример 19-С	Локсопрофен-Na
Величина ED50(мг/кг)	0,10	1,80

2. Действие индуцирования повреждения слизистой оболочки желудка однократным пероральным введением в организм крыс

Самцов крыс SD 7-недельного возраста подвергали голоданию в течение 24 часов и затем применяли для теста. Через пять часов после перорального введения тестируемого вещества желудок извлекали, надрезали вдоль большей кривизны желудка и образец желудка фиксировали в 1% растворе формалина с нейтральным буфером. Проводили исследование образца желудка под стереоскопическом микроскопом и, когда образец имел четыре или более геморрагических поражений или язв, имеющих большую ось 0,5 мм или более, результат оценивали как положительный. Положительное действие для каждой дозы вычисляли в соответствии со следующим уравнением и величину UD₅₀ вычисляли пробит-методом.

Положительное действие (%) = Количество особей, проявляющих положительный результат вследствие повреждения слизистой оболочки желудка/Количество использованных животных × 100

Таблица 6
	Пример 19-С	Локсопрофен-Na
Величина UD30 (мг/кг)	13,8	25,5

3. Фактор безопасности

Фактор безопасности получали в соответствии со следующим уравнением с применением величины ED₅₀ и величины UD₃₀, полученных в тестах на антиполлакиурическое действие в индуцированной СРА модели поллакиурии крыс и действие индуцирования повреждения слизистой оболочки желудка путем однократного перорального введения в организм крыс, соответственно.

Фактор безопасности = величина UD₃₀ (мг/кг) для действия индуцирования повреждения слизистой оболочки желудка путем однократного перорального введения в организм крыс/величина ED₅₀ (мг/кг) для антиполлакиурического действия в индуцированной СРА модели поллакиурии крыс.

Таблица 7
	Пример 19-С	Локсопрофен-Na
Фактор безопасности	138	14

Промышленная применимость

Соединения настоящего изобретения обладают сильным подавляющим действием в отношении продуцирования PGE₂, как представлено в тестовом примере 1, таблице 4, и поэтому они пригодны в качестве терапевтических и/или профилактических средств при различных заболеваниях, таких как воспаление, боль, лихорадка, иммунологические заболевания, инфекционные заболевания, раковые заболевания, диабетические заболевания, заболевания вследствие родов и гинекологические заболевания, нейродегенеративные заболевания, болезни крови, почечные заболевания и урологические заболевания, вызванные PGE₂. Кроме того, они обладают замечательным воздействием на поллакиурию в тесте in vivo, как представлено в тестовом примере 2, таблице 5, и, соответственно, они пригодны в качестве терапевтических и/или профилактических средств для ОАВ, а также при императивном позыве к мочеиспусканию, поллакиурии, ноктурии и непроизвольном мочеиспускании с заболеванием в результате воспаления, такого как цистит. Кроме того, соединения настоящего изобретения вызывают относительно слабые желудочно-кишечные расстройства, такие как нарушение слизистой оболочки желудка, наблюдаемые для большого количества NSAID, в сравнительном значении эффективности, как представлено в таблице 6 и 7, и поэтому они пригодны в качестве лекарственных средств, имеющих широкий безопасный интервал дозы.

1. Соединение, представленное общей формулой (1) или его соль:
Формула 1

где R¹ представляет собой атом водорода или C_1-6алкильную группу; R² представляет собой атом водорода, R³ представляет собой атом водорода или С_1-6алкильную группу,
как R⁴, так и R⁵ представляют собой атомы водорода, R⁶ представляет собой атом водорода или цианогруппу,
или в >C(R⁶) C(R⁵)(R⁴) представляет собой двойную связь, R⁴ и R⁶ отсутствуют, и R⁵ представляет собой атом водорода;
или R⁴ представляет собой атом водорода, и R⁵ представляет собой гидроксигруппу или атом галогена, R⁶ представляет собой атом водорода или цианогруппу,
R⁷ представляет собой один или два заместителя, выбранных из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, нитрогруппы и C_1-6алкоксигруппы, А представляет собой 5-членное или 6-членное неароматическое гетероциклическое кольцо, содержащее один атом серы (атом серы может образовывать оксид), W представляет собой оксогруппу, два атома водорода, два атома фтора или сочетание атома водорода и гидроксигруппы, и Х представляет собой атом кислорода или атом серы.

2. Соединение, представляющее собой (2S,3'S)-2-{4-[3-гидрокситиолан-(Z)-2-илиденметил]фенил}пропионовую кислоту или его соль.

3. Лекарственное средство, включающее в качестве активного ингредиента вещество, выбранное из группы, состоящей из соединения или его физиологически приемлемой соли по п.1 или 2, предназначенное для профилактического и/или терапевтического лечения урологического заболевания, где урологическое заболевание представляет собой императивный позыв к мочеиспусканию, поллакиурию, ноктурию или непроизвольное мочеиспускание в сочетании с гиперактивностью мочевого пузыря или с заболеванием, отличным от гиперактивности мочевого пузыря,

4. Лекарственное средство по п.3, где заболевание, отличное от гиперактивности мочевого пузыря, представляет собой цистит, простатит, гипертрофию простаты, субуретральный дивертикулит или инфекцию мочевого тракта.

5. Лекарственное средство по п.3 или 4, которое находится в форме фармацевтической композиции, включающей один или несколько видов фармацевтических добавок вместе с активным ингредиентом.