Фармацевтический состав пролонгированного действия на основе клозапина перорального введения

Изобретение относится к медицине и фармацевтической промышленности, а именно к фармацевтическим составам на основе клозапина, относящимся к группе атипичных нейролептиков для лечения различных форм шизофрении. Фармацевтический состав имеет в качестве активного вещества клозапин и вспомогательные вещества: гидрокси-пропилметилцеллюлозу (ГПМЦ), микрокристаллическую целлюлозу, модифицированную диоксидом кремния (МКЦ МДК), и стеарат магния. Фармацевтический состав выполнен в виде таблеток, покрытых оболочкой. Оболочка содержит "Opadry II" фирмы Colorcon или композицию, состоящую из поливинилового спирта, двуокиси титана, талька, полиэтиленгликоля и приемлемых красителей. Фармацевтический состав пролонгированного действия на основе клозапина имеет срок годности 2 года. 5 з.п. ф-лы, 1 ил.

 

Изобретение относится к области фармакологии и медицины, в частности к фармацевтическим составам, обладающим нейролептической активностью в сочетании с седативными свойствами для лечения различных форм шизофрении.

По данным эпидемиологических исследований в Мире насчитывается более 45 млн человек, больных шизофренией, кроме того, их число ежегодно растет в среднем на 4,5 млн человек, распространенность шизофрении среди мужчин и женщин примерно одинакова. Характерны хронический в большей части случаев характер заболевания или течение с частыми обострениями, нарастающие изменения личности и высокий уровень инвалидизации (до 40% больных шизофренией). Вместе с тем до 20-30% больных при адекватной терапии достигают степени «социального выздоровления» или ремиссии с минимальной симптоматикой.

В шизофренической симптоматике важнейшую роль играют нарушения дофаминергической передачи (Р.Шейдер. Шизофрения / Психиатрия. М.: Практика, 1998. - С.395-425). На нейронах дофаминергических путей располагаются постсинаптические D2- и D3-рецепторы, играющие важную роль в поведении. Все известные нейролептики являются блокаторами данных рецепторов. Первый из атипичных нейролептиков - клозапин.

Высокую клиническую эффективность клозапина объясняет то, что по сравнению с препаратом первого поколения, "типичным" антипсихотиком галоперидолом, клозапин способен тонко подстраивать нейронную активность, нормализуя ее [Homayoun H, Moghaddam В. Fine-tuning of awake prefrontal cortex neurons by clozapine: comparison with haloperidol and N-desmethylclozapine. Biol Psychiatry. 2007 Mar 1; 61(5):679-87. Epub 2006 Oct 13. Abstract Перевод CopperKettle и Kargieman L, Santana N, Mengod G, Celada P, Artigas F. Antipsychotic drugs reverse the disruption in prefrontal cortex function produced by NMDA receptor blockade with phencyclidine. Proc Natl Acad Sci USA. 2007 Sep 4; [Epub ahead of print] Abstract]. Существуют основания полагать, что антипсихотическая активность клозапина может быть обусловлена его активным метаболитом в организме N-дезметилклозапином, являющимся функционально активным активатором N-мукариновых рецепторов, центр связывания которого не соответствует активному центру рецептора (Sur С, Mallorga PJ, Wittmann M et al. N-desmethylclozapine, an allosteric agonist at muscarinic 1 receptor, potentiates N-methyl-D-aspartate receptor activity. Proc Natl Acad Sci USA 2003; 100: 13674-9).

После введения в психиатрическую практику клозапина (лепонекс, азалептин) возможности дифференцированной терапии психотических форм шизофрении существенно расширились. Клозапин оказался весьма эффективным также при наиболее резистентных к терапии полиморфных состояниях с преобладанием кататоно-галлюцинаторно-бредовых расстройств и при наиболее прогредиентных формах шизофрении с выраженными дефицитарными изменениями. Он стал одним из основных препаратов и при злокачественно протекающих вариантах непрерывной и приступообразно-прогредиентной шизофрении. Клозапин также является основным препаратом и в качестве средства поддерживающей терапии в амбулаторных условиях, в результате которого при злокачественных разновидностях шизофрении почти вдвое сокращаются число и длительность обострений, более чем в 3 раза снижается частота стационирований [Тиганов А.С. и др. Руководство по психиатрии. Т.1-2. M.: Медицина, 1999].

Известно (Справочник Видаль «Лекарственные препараты в России», M.: под редакцией М.А.Клюева, 2001), что клозапин выпускают в виде таблеток под торговым наименованием «Лепонекс», «Азалептин», «Азалептол». Наиболее близкой к предлагаемому изобретению является лекарственная форма «Азалептин» в виде таблетки, содержащая эффективное количество клозапина и вспомогательные вещества: кальция стеарат, сахар молочный (лактоза), крахмал картофельный.

Недостатком известных лекарственных препаратов клозапина является неудобство для врача и пациента применять данный препарат несколько раз в день. А в амбулаторных условиях для пациентов, у которых диагностирована та или иная форма шизофрении, подобное исполнение назначаемой терапии практически невозможно, в силу специфики поведения таких пациентов (пациенты практически не соблюдают рекомендованную терапию). При формировании терапевтической ремиссии со снижением актуальности и редукцией бредовых и галлюцинаторных расстройств, признаках хронификации и стабилизации состояния на достигнутом уровне необходимо продолжать поддерживающую терапию нейролептиками в амбулаторных условиях в более низких дозах, которые подбираются еще во время стационарного лечения. Система длительной поддерживающей терапии таких больных должна предусматривать их лечение не менее 1-2 лет после первого обострения и до 4-5 лет после неоднократных рецидивов [Johnson D.A. W., Denker S.Y., 1989; Kissing W. et al., 1991]. Поскольку в этих случаях преследуется цель не только стабилизировать состояние больного, но и предупредить повторные рецидивы заболевания, то на этом этапе особенную роль приобретает лечение пролонгированными формами высокоэффективных нейролептиков [Пантелеева Г.П., Абрамова Л.И. и др., 1992; Тиганов А.С., 1994; Koskinen Т. et al., 1991].

Пролонгированные формы назначают, если нет уверенности в регулярном приеме препаратов внутрь. Установлено, что 20-50% больных с хроническим течением не выполняют врачебные предписания - не принимают нейролептики вовсе или по нескольку дней подряд. У большинства больных, прекративших прием нейролептиков, в течение 12 месяцев возникает очередной приступ. К пролонгированным препаратам для в/м введения относятся фторфеназина энантат (действует в течение 10-14 суток), фторфеназина деканоат (действует в течение 14-21 суток) и галоперидола деканоат (действует в течение 26-30 суток) и др. Считается, что ежедневному приему фторфеназина внутрь в дозе 5 мг/сут равноценна одна инъекция 25 мг фторфеназина энантата каждые 10-14 суток или фторфеназина деканоата каждые 14-21 суток, а ежедневному приему галоперидола внутрь в дозе 5 мг/сут равноценна одна инъекция 50-75 мг галоперидола деканоата 1 раз в месяц. Однако это лишь приблизительные соотношения, и доза должна подбираться индивидуально (желательно, чтобы она была как можно ниже).

Задачей заявленного изобретения является создание фармацевтического состава пролонгированного действия на основе клозапина перорального введения.

Целью данного изобретения является расширение арсенала лекарственных средств, обладающих антипсихотическим действием. При этом полученный состав соответствует требованиям действующей Госфармакопеи XI издания, стабилен при хранении и высвобождает действующее вещество в соответствии с заданными характеристиками в желудочно-кишечном тракте.

Предлагаемое изобретение позволяет повысить приверженность терапии не только у пациентов, а врачам-специалистам быть уверенными в соблюдении назначенного лечения.

Из уровня техники известны лекарственного средства пролонгированного действия, содержащие клозапин:

1. Патент Китай 1969861, 2007 г., описывающий клозапин, инкапсулированный в липидные микрокапсулы, и процесс их изготовления.

2. Патент Китай 1969829, 2007 г., который описывает пероральный препарат замедленного или контролируемого высвобождения на основе клозапина (наиболее близкий аналог к заявленному изобретению).

3. Заявка WO 2006/059194 A2, 2006 г., описывающая фармацевтическую композицию, содержащую в своем составе клозапин.

Все вышеперечисленные композиции содержат в своем составе ацетон и этанол, что требует повышенных соблюдений пожаробезопасности, это, в свою очередь, ведет к удорожанию процесса производства.

Технические результаты, реализованные при помощи заявленного изобретения: более длительная биодоступность, упрощение технологического процесса изготовления пролонгированного перорального фармацевтического состава и, как следствие, удешевление стоимости изготовления данного препарата.

Для решения этой задачи в настоящем изобретении предлагается пероральный препарат, содержащий активный ингредиент клозапин в виде твердой лекарственной формы. Данная лекарственная форма обеспечивает продолжительное выделение активного вещества в биологическом объекте в терапевтических дозировках.

Для выбора составов таблеток с модифицированным высвобождения были проведены исследования технологических характеристик веществ-пролонгаторов, при использование которых есть возможность получать пролонгированный фармацевтический состав на обычной схеме производства без специального технологического оборудования методом прямого прессования.

Было обнаружено, что необходимой для прямого прессования сыпучестью и прессуемостью с необходимым эффектом модифицированного выделения обладает гидроксипропилметилцеллюлоза (ГПМЦ) Метоцель (ф. Colorcon, США) и модифицированная диоксидом кремния микрокристаллическая целлюлоза (МКЦ МДК) PROSOLV®PHARMA USA, Canada, при следующем соотношении компонентов, мас.%:

Клозапин	24,33-45,15
Модифицированная диоксидом кремния
микрокристаллическая целлюлоза	12,12-37,71
Гидроксипропилметилцеллюлоза	33,95-38,83
Магния стеарат	1,00
оболочка	2,92-2,99

Учитывая технологические характеристики, выбраны вспомогательные вещества, позволяющие оптимизировать фармацевтический состав заявляемого изобретения и получение твердой лекарственной формы с быстрым высвобождением и модифицированным высвобождением действующего вещества методом прямого прессования. Получаемые при этом таблетки обладают характеристиками, соответствующими требованиям на фармацевтическое средство. А именно, имеют товарный вид без сколов и трещин, обладают достаточной прочностью, хранятся в течение не менее 2-х лет, обеспечивают при этом высокий клинический эффект и удобную дозировку для специалиста и пациента.

Новая фармацевтическая композиция выполняется в виде твердой лекарственной формы, покрытой оболочкой, желательно в форме таблетки. В качестве оболочки используется композиция на основе поливинилового спирта, талька, полиэтиленгликоля, титана диоксида, приемлемых красителей или готовой смеси марки «Opadry II». Наличие оболочки заявленного состава придает, во-первых, стабильность композиции в ходе хранения, во-вторых, улучшает ее внешний вид и органолептические свойства.

Возможность осуществления предлагаемого изобретения может быть иллюстрировано следующими примерами.

Пример 1.

Процесс производства таблеток-ядер осуществляют методом прямого таблетирования.

В смеситель загружают просеянные гидроксипропилметилцеллюлозу (ГПМЦ) марки Метоцель (ф. Colorcon, США) в количестве 560,0 г (35%), клозапин в количестве 400,0 г (25%), комплексное соединение микрокристаллической целлюлозы (МКЦ) и двуокиси кремния Просолв^® 624,0 г (39%). Смесь сухих компонентов перемешивают в течение 7÷10 минут (скорость вращения главной мешалки 80÷100 об/мин). Далее в смесь сухих компонентов добавляют 16,0 г (1%) просеянного стеарата магния и продолжают смешивание в течение 2÷3 минут (скорость вращения главной мешалки 80÷100 об/мин). По окончании перемешивания таблеточную массу выгружают из смесителя и передают на стадию таблетирования.

Таблетирование проводят на ротационном прессе РТМ-41 М, используя пуансоны круглой формы (глубокая сфера).

В процессе таблетирования контролируют внешний вид, среднюю массу и прочность на излом таблеток-ядер. Прочность на излом таблеток-ядер находится в пределах от 120 Н до 180 Н, средняя масса 0,40 г±2% (от 0,38 г до 0,42 г). Таблетки-ядра желтого цвета, двояковыпуклые, с цельными краями, без трещин и сколов, имеют шероховатую или гладкую поверхность.

Полученные таблетки-ядра обеспылевают, отбраковывают (по массе или внешнему виду) и выдерживают при комнатной температуре в закрытой таре, в защищенном от света месте в течение 6-8 часов. Прочность на истирание таблеток-ядер составляет не менее 99,8%.

Направляют таблетки-ядра на стадию покрытия пленочной оболочкой. Наносят на таблетки-ядра пленочное покрытие на установке BGB-10 при помощи водной суспензии порошка OPADRY II массовой концентрацией 19%±1%.

Пример 2.

Процесс производства таблеток-ядер осуществляют по примеру 1, при следующих соотношениях ингредиентов: ГПМЦ (Метоцель^®) в количестве 563,0 г (40%), клозапин в количестве 760,0 г (46,51%), МКЦ с МДК (Просолв^®) 204,06 г (12,49%) и стеарата магния 16,34 г (1%). Масса таблеток-ядер 0,43 г±5% (от 0,409 г до 0,451 г).

В процессе таблетирования контролируют внешний вид, прочность на излом таблеток-ядер. Прочность на излом таблеток-ядер от 60-70 Н. Таблетки-ядра белого или почти белого цвета, двояковыпуклые, с цельными краями, гладкой и однородной поверхностью, без трещин и сколов.

Полученные таблетки-ядра обеспылевают, выдерживают при комнатной температуре в закрытой таре в течение 6-8 часов, в защищенном от света месте. Прочность на истирание таблеток-ядер составляет не менее 99,7%.

Полученные таблетки-ядра передают на стадию нанесения пленочной оболочки. Нанесение пленочной-оболочки осуществляют по примеру 1.

Пример 3.

Процесс производства таблеток-ядер осуществляют по примеру 1, при следующих соотношениях ингредиентов: ГПМЦ (Метоцель^®) в количестве 568,0 г (35%), клозапин в количестве 750,0 г (46,15%), МКЦ с МДК (Просолв^®) 290,06 г (17,85%) и стеарата магния 16,25 г (1%). Масса таблеток-ядер 0,650 г±5% (от 0,618 г до 0,682 г).

В процессе таблетирования контролируют внешний вид, прочность на излом таблеток-ядер. Прочность на излом таблеток-ядер от 60-70 Н. Таблетки-ядра белого или почти белого цвета, двояковыпуклые, с цельными краями, гладкой и однородной поверхностью, без трещин и сколов.

Полученные таблетки-ядра обеспылевают, выдерживают при комнатной температуре в закрытой таре в течение 6-8 часов, в защищенном от света месте. Прочность на истирание таблеток-ядер составляет не менее 99,7%.

Полученные таблетки-ядра передают на стадию нанесения пленочной оболочки. Нанесение пленочной-оболочки осуществляют по примеру 1.

Пример 4.

Было проведено сравнительное исследование биодоступности и фармакинетики заявляемой фармацевтического состава клозапина и стандартного образца (Азалептин®) по перекрестной схеме.

Эксперимент проводили на кроликах со средней массой 1200 г. Препараты вводили кроликам внутрижелудочно в дозах 200 мг (62.1 мг/кг) один раз в день в течение 2-х недель.

Взяли пробу крови в объеме, достаточном для получения 0,5 мл плазмы, отбор делали из краевой вены уха кролика шприцом в пластмассовые гепаринизированные пробирки: 1) до применения препарата (контрольная проба) и 2) через дискретные интервалы времени: 0.5, 1, 2, 3, 5, 7, 9, 12 и 24 часов после введения. Плазму крови отделяли центрифугированием при 5000 об/мин в течение 10 минут в лабораторной центрифуге и хранили до анализа при температуре -20°С.

Экспериментальные данные свидетельствуют о более высокой биодоступности предложенного фармацевтического состава клозапина по сравнению со стандартным образцом клозапина (Азалептина®) Т_max=6 часов, в то время как у обычной формы клозапина Т_max=2 часа (Р<0.05). Показатели периода полувыведения Т _1/2 и MRT после введения предложенного фармацевтического состава клозапина также превосходят аналогичные показатели после введения обычного клозапина (Азалептина®). Среднее значение концентрации клозапина в последней точке наблюдения (24 часа) у предложенного фармацевтического состава клозапина значительно (более чем в 2 раза) превосходит C_last У обычного клозапина (Азалептина®).

Экспериментальные данные фармокинетики предложенного фармацевтического состава клозапина по сравнению со стандартным образцом (Азалептина®) свидетельствуют о том, что уровень максимальной концентрации клозапина в крови достигается в среднем через 6 часов после однократного введения предложенного фармацевтического состава клозапина при пероральном приеме в дозе 62.1 мг/кг (200 мг) и статистически достоверно превышает этот показатель, характеризующий скорость абсорбции, для обычного клозапина (Азалептина®), который соответствует 2 часам. Т_1/2 (период полувыведения) также имеет выраженные отличия - 4,70 (Р) и 6,58 (Т) часа. Биодоступность предложенного фармацевтического состава клозапина по сравнению с обычным клозапином (Азалептин®) составляет 135,5%.

Таким образом, проведенные исследования подтверждают более высокую биодоступность предложенного фармацевтического состава клозапина по сравнению со стандартным образцом (Азалептин®).

1. Фармацевтический состав пролонгированного действия для перорального введения, включающий в качестве действующего вещества клозапин и вспомогательные вещества, отличающийся тем, что он содержит эффективное количество клозапина, а в качестве вспомогательных веществ гидроксипропилметилцеллюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, соль стеариновой кислоты, при следующих соотношении ингредиентов, мас.%:

Клозапин	24,33-45,15
Микрокристаллическая целлюлоза	12,12-37,71
Гидроксипропилметилцеллюлоза	33,95-38,83
Соль стеариновой кислоты	1,00

2. Фармацевтический состав по п.1, отличающийся тем, что качестве микрокристаллической целлюлозы используется микрокристаллическая целлюлоза, модифицированная диоксидом кремния.

3. Фармацевтический состав по п.1, отличающийся тем, что в качестве соли стеариновой кислоты он содержит магниевую или кальциевую соль.

4. Фармацевтический состав по любому из пп.1-3, отличающийся тем, что он выполнен в виде таблеток, покрытых оболочкой.

5. Фармацевтический состав по любому из пп.1-4, отличающийся тем, что оболочка содержит поливиниловый спирт, тальк, полиэтиленгликоль, титана диоксид, приемлемые красители или готовую смесь марки «Opadry II» и составляет до 5% от массы ядра.

6. Фармацевтический состав по любому из пп.1-5, отличающийся тем, что применяется для лечения психотических расстройств с выраженной продуктивной и негативной симптоматикой, в том числе острых и хронических форм шизофрении, а также шизофрении, резистентной к терапии другими нейролептиками и/или при их непереносимости; аффективных расстройства (лечение обострений, поддерживающая и длительная противорецидивная терапия); маниакальных состояний, маниакально-депрессивных психозов, острых маниакальных или смешанных приступов при биполярном аффективном расстройстве с и/или без психотических проявлений, с и/или без быстрой смены фаз различных психотических состояний; психомоторного возбуждения, в том числе и при психозах; агрессивности; расстройства сна.