Применение терапевтического человеческого альбумина для изготовления лекарственного средства для лечения пациентов, страдающих когнитивными расстройствами

Изобретение относится к медицине, а именно к неврологии и психиатрии, и касается лечения когнитивных расстройств. Для этого вводят лекарственное средство на основе человеческого альбумина в форме раствора для плазмафильтрации (плазмафереза). Применение этого средства обеспечивает эффективное лечение когнитивных расстройств за счет увеличения объема гипокампа, вне зависимости от уровня бета-амилоида в крови. 4 з.п. ф-лы, 2 ил., 2 табл.

 

Изобретение относится к применению терапевтического препарата человеческого альбумина для изготовления лекарственного средства для лечения когнитивных расстройств, таких как болезнь Альцгеймера. Это лекарственное средство предназначено предпочтительно для введения пациенту путем плазмафильтрации (терапевтического плазмафереза). В то же время в настоящем изобретении предложены средства для лечения когнитивных расстройств у индивидуумов, страдающих болезнью Альцгеймера, или у тех, кто предположительно страдает этой болезнью.

Изобретение является результатом исследований, выполненных автором изобретения, которые привели к новому применению терапевтического препарата человеческого альбумина для лечения, предпочтительно путем терапевтической плазмафильтрации, которое доказано как эффективное при лечении болезни Альцгеймера.

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Болезнь Альцгеймера представляет собой необратимую дегенеративную патологию головного мозга, которая диффузно поражает нервные клетки коры головного мозга, а также другие смежные структуры, такие как гиппокамп. Это вызывает ухудшение способности субъекта управлять эмоциями, признавать ошибки и модели поведения и координировать движения и память, что в совокупности известно как деменция. В конечном счете, память и высшие умственные способности полностью утрачены.

Гиппокамп представляет собой область головного мозга, расположенную в височной доле большого мозга, которая простирается вдоль всей нижней части нижнего рога боковых желудочков (он составляет примерно 5 см). Он получил свое название от формы "морского конька", изгибы которого образуются на поперечных срезах головного мозга. Гиппокамп образован преимущественно нейронами серого вещества, хотя он имеет тонкий слой белого вещества на верхней поверхности, связанной с боковыми желудочками.

Функционально гиппокамп образует одну из самых значительных частей лимбической системы, которая играет преобладающую роль в регуляции высших функций, особенно эмоций [Purves D, Augustine G J, Fitzpatrick D, Katz LC, LaMantia A, McNamara JO and Williams SM, Neuroscience. Sunderland (MA). Sinauer Associates, Inc.; c2001].

В настоящее время полагают, что гиппокамп является одной из наиболее интенсивно поражаемых областей головного мозга при болезни Альцгеймера (потеря объема), и в нескольких сообщениях высказано предположение, что потеря нейронов гиппокампа коррелирует с потерей памяти, которую наблюдают при данном заболевании [Rössler M, Zarski R, Bohl J. and Ohm TG. Stage-dependent and sector-specific neuronal loss in hippocampus during Alzheimer's disease. Acta Neuropatol (2002) 103:363-369].

При болезни Альцгеймера также происходят специфичные изменения в структуре головного мозга, среди которых находится сплетение нейронных фибрилл, известное как нейрофибриллярные тяжи, и внеклеточные белковые отложения в форме так называемой бета-амилоидной (Аβ) пептидной бляшки. Эти нейрофибриллярные тяжи и бета-амилоидные бляшки связаны с развитием заболевания. Несмотря на это, причина заболевания неизвестна, хотя общепринятая теория связывает развитие заболевания с отложением бета-амилоидного (Аβ) пептида.

Нейрофибриллярные тяжи содержат среди прочего остатки поврежденных микротрубочек, и эти микротрубочки образуют структуру, дающую возможность тока питательных веществ через нейрон. Фундаментальным компонентом этих тяжей является аберрантная форма так называемого тау-белка, который в своей "нормальной" форме вносит вклад в образование подходящей структуры микротрубочек. Вместо этого аномальный тау-белок блокирует действие здорового тау-белка.

Аβ представляет собой белок, который накапливается в форме нейритных бляшек, которые выглядят окруженными остатками разрушенных разветвлений пораженных нейронов. В свою очередь, Аβ представляет собой фрагмент так называемого белка-предшественника бета-амилоида (АРР), который при расщеплении определенными ферментами может дать начало различным типам Аβ, следовательно, этот белок обладает определенной гетерогенностью в его аминокислотной последовательности, где самой распространенной у нормальных субъектов является форма Аβ40. Форма Аβ42 ("длинный Аβ") проявляет большую склонность к агрегации, и существует теория, которая предполагает, что она может быть ответственна за инициацию агрегации в бляшки.

Высокие уровни Аβ в спинномозговой жидкости (СМЖ) связаны с низкими уровнями ацетилхолина, который является важным нейротрансмиттером или химическим посредником, который передает сигналы между нейронами головного мозга. Ацетилхолин составляет часть холинергической системы, жизненно важной для памяти и обучения, которые прогрессивно разрушаются у пациентов, страдающих болезнью Альцгеймера.

Поскольку при данном заболевании происходит значительная потеря синапсов и глубокое изменение в холинергических и глутаматергических нейротрансмиттерных системах, при современном лечении предпринимают попытки облегчить синаптическую патологию применяемыми в настоящее время лекарственными средствами антихолинэстеразами и глутаматергическими антагонистами N-метил-D-аспартата (NMDA). Эти антихолинергические и антиглутаматергические лекарственные средства могут сохранить показания к применению в будущем, поскольку данное заболевание является настолько сложным на молекулярном уровне, на каждой стадии развития, где сталкиваются с этим процессом, может быть необходима сбалансированная политерапия.

Кроме того, настоящее исследование фундаментально сосредоточено на лекарственных средствах, посредством которых пытаются остановить развитие болезни с самого начала. Применяют антиамилоидные агенты, которые эффективно препятствуют избыточной продукции Аβ, его агрегации и отложению, или которые удаляют скопления Аβ, как только они уже образовались. Другой важной целью являются агенты, которые позволяют избежать фосфорилирования и агрегации тау-белка, чтобы он не образовывал тяжи.

В настоящее время существует несколько лекарственных средств, которые уже проходят клинические испытания в соответствии с этими путями активации, и посредством этих агентов осуществляют попытки ингибировать образование АРР, как указано, например, в патенте ЕР 1576955.

Другой стратегией, проходящей в настоящее время испытание, является применение определенных противовоспалительных средств, например, флурбипрофена, описанного в патенте WO 2005065069, который действует посредством модулирования активности γ-секретазы.

Возможность ингибирования γ-секретазы подвержена риску, поскольку данный фермент имеет много других субстратов, которые, если они также ингибированы, могут давать побочные эффекты.

Другая терапевтическая перспектива, изучаемая в настоящее время, состоит в избегании превращения растворимого Аβ в нерастворимые измененные структуры, образующие отложения, например лекарственное средство Alzhemed канадской фирмы Neurochem, которое препятствует образованию фибрилл Аβ, ингибируя его отложение.

Кроме того, Аβ образует агрегаты не спонтанно, а в зависимости от металлов, таких как Cu, Fe и Zn. Содержание этих металлов увеличивается в головном мозге в случаях болезни Альцгеймера, запуская осаждение Аβ. Хелатирующие соединения, которые связываются с этими металлами, могут корректировать агрегацию Аβ и найти терапевтическое применение при лечении болезни Альцгеймера, как описано в документе WO 2004031161.

Иммунотерапия анти-Аβ возникла, когда было обнаружено, что вокруг отложений Аβ и нейрофибриллярных тяжей появляются области воспаления как ответ на эти аномальные структуры. Это дало начало клиническим исследованиям с вакцинами на основе синтетического Аβ, которые, даже если они препятствовали накоплению Аβ, вызывали тяжелые побочные эффекты, такие как развитие серьезного менингоэнцефалита, приводящего в результате к смерти в некоторых случаях. В настоящее время идет поиск более безопасных и более эффективных агентов.

Эти механизмы действия, главным образом, основаны на блокировании образования нерастворимой формы Аβ, избегая отложения этой формы, или на удалении уже образовавшихся отложений, причем все они действуют непосредственно на ткань головного мозга. Как отметили авторы изобретения, в них вовлечен риск неблагоприятных побочных эффектов в результате прямого действия на центральную нервную систему.

Другим аспектом, учитываемым в терапевтической стратегии против болезни Альцгеймера, принимая во внимание, что продукция Аβ в головном мозге непрерывна, является его накопление вследствие недостаточного переноса СМЖ в кровь и то, что устранение этого может увеличить возможность отложения Аβ в мозгу.

Следуя данному направлению исследований, патент США 2005/0239062 относится к терапевтической активности усиления транспорта Аβ через гематоэнцефалический барьер (механизм, который, по-видимому, не функционирует правильно при болезни Альцгеймера), действуя на уровне специфичных переносчиков этого Аβ.

В документах WO 2006/005706 и WO 03/051374 показан режим периферийной активности, которая действует не на уровне центральной нервной системы или гематоэнцефалического барьера, а через кровь. Таким образом, избегают проблем переноса активных веществ через гематоэнцефалический барьер и серьезной возможности неблагоприятных побочных эффектов на центральную нервную систему.

В документе WO 2006/005706 раскрыт экстракорпоральный метод лечения (аферезис), при котором АРР из плазмы (или крови) пациента удаляют с помощью специфичного лиганда в устройстве для проведения аферезиса. Аферезис представляет собой методику, в которую вовлечена экстракорпоральная обработка крови путем ее извлечения, обработки и повторной инфузии; по-видимому, это находится вне объема настоящего изобретения.

Документ WO 03/051374 основан на введении пациенту агента со сродством к Аβ в крови. Этот агент не проникает через гематоэнцефалический барьер, но после выделения и восстановления Аβ в крови концентрация Аβ в спинномозговой жидкости (СМЖ, жидкости, которая омывает мозг) снижена. Агенты, заявленные этим патентом, следует модифицировать в целях ускорения их метаболизма, что облегчило бы удаление Аβ из крови.

В патентной заявке США 2007/0010435 показан способ лечения амилоидных заболеваний путем удаления амилоидных пептидов из жидкостей организма, основанный на введении соединения, способного к объединению с бета-амилоидом и его удалению, посредством диализа или плазмафильтрации. В конкретной реализации показана обработка крови или плазмы "ex vivo", например, путем диализа или гемофильтрации и повторной инфузии индивидууму. Как наблюдали авторы изобретения, в WO 2006/005706 также показана эта экстракорпоральная терапевтическая методика. Конкретной формы проведения удаления бета-амилоида "ex vivo" из крови достигают путем плазмафильтрации без применения лиганда для бета-амилоида посредством замещения плазмы пациента плазмой, свободной от бета-амилоида. В данном патенте (патент США 2007/0010435, параграфы 24, 25 и 143) обоснована система плазмафереза (лечебный протокол) и мера его эффективности в соответствии с уровнем бета-амилоида в плазме, контролируемая путем отбора образцов крови до и после плазмафереза. Интервалы обработки (диализ или плазмафильтрация) соответствуют этим данным в целях поддержания низкого уровня бета-амилоида.

Как указано в параграфе 32 этого патента, "лечение" относится к способу уменьшения концентрации или количества бета-амилоида в крови или СМЖ.

Подводя итоги, можно сказать, что в патентной заявке США 2007/0010435 показано два общих типа лечения, лечение "in vivo" путем инфузии специфичного лиганда бета-амилоида с более высоким сродством к нему, чем к белкам плазмы, или лечение "ех vivo", где он не находится в контакте у индивидуума со специфичным лигандом бета-амилоида, или включающее плазмафильтрацию, где не требуется применение лигандов. Как следует из описания и примеров, включенных в этот патент США 2007/0010435, он основан на концепции уменьшения содержания бета-амилоида в крови пациента, явно указывая (пример 6, параграф 143) на то, что процедуру проводят ежемесячно путем анализа образцов крови, чтобы проследить за общими уровнями Аβ, определяя точные интервалы между терапиями, на основании информации, полученной в результате анализа содержания Аβ в крови. Однако, как более подробно объяснено ниже, автор изобретения после обширных исследований пришел к выводу, что эта точка зрения ошибочна, так как на практике плазмафильтрация не уменьшает концентрацию или количество Аβ в крови, так что проведение процедуры, предложенной в вышеупомянутом патенте США, основано на ошибочном предположении, поскольку при отсутствии на практике варьирования концентрации Аβ в крови после обработок плазмафильтрацией основывать лечение на концентрации Аβ в крови было бы ошибочно в клиническом смысле.

Поэтому ясно, что, учитывая значительную важность возможного лечения болезни Альцгеймера, все же необходимо найти новые способы лечения этого заболевания. Поэтому автор изобретения решил исследовать новые пути, обнаружив, что плазмафильтрация с альбумином дало бы возможность осуществить значительные сдвиги в лечении болезни Альцгеймера, неожиданно независимо от концентрации бета-амилоида в плазме или крови.

Терапевтическую плазмафильтрацию (ТПФ) или плазмаферез применяют для удаления патогенных веществ из крови пациента. Терминология, относящаяся к терапевтической плазмафильтрации (ТПФ) и плазмаферезу, в специализированной литературе неоднородна. Термин "терапевтическая плазмафильтрация", как его используют здесь, относится к замене плазмы пациента средой замены. В течение этого процесса нормальные составляющие плазмы элиминируют вместе с патогенными веществами. Для общего объяснения терапевтической плазмафильтрации и вовлеченности в нее альбумина (см. патент США 4900720, который включен в настоящее изобретение путем ссылки).

Более конкретно ТПФ включает удаление плазмы у пациента, замену ее другим раствором для одновременного сохранения состояния нормоволемии, то есть осмотического баланса. Для ТПФ применяли замену альбумином или другими коллоидами, свежезамороженной плазмой (СЗП) и кристаллоидами. Используемый раствор и объем зависят от интенсивности (частоты) плазмафереза. В случае альбумина применяли растворы при концентрации 4% (мас./об), 5% (мас./об) и другие концентрации вплоть до 25% (мас./об), при необходимости после разведения в физиологически совместимых растворах. Основная цель ТПФ состоит в элиминации токсичных веществ из плазмы, которые могут представлять собой: аутоиммунные антитела, аллогенные антитела, иммунные комплексы, белки или токсины.

В нескольких документах описаны устройства для проведения ТПФ (см., например, патенты США 5112298 (Simplified method of separation of fluid and devices to be used for various aphaeresis processes, including plasmaphaeresis); и 5178603 (Method and system for adaptatively controlled extraction/infusion of a fluid such as blood to a source of fluid or from the latter, such as blood vessel)), которые включены в данное изобретение путем ссылки.

Клиническая эффективность ТПФ зависит от многих факторов, включая объем замены, число и частоту процедур, природу раствора замены и методику разделения.

Когда ТПФ выполняют с помощью жидкости замены, отличной от СЗП, происходит значительное истощение плазменных белков, причем особую важность придают иммуноглобулинам и факторам свертывания крови. Поэтому нельзя исключить состояния кровотечения, вызванные падением уровней факторов свертывания крови. В экстренных случаях рекомендуют вводить эти факторы свертывания крови. Тромботические состояния могут быть также вызваны таким же механизмом. Гипотензия является одним из наиболее частых осложнений при ТПФ. Полагают, что риск неблагоприятных побочных эффектов высок, когда экстракорпоральный объем составляет более 15% общей волемии. Этот риск может быть минимизирован при особом внимании к водному балансу и при должном мониторинге пациентов. Реже описаны также состояния сердечной недостаточности, ишемии миокарда, отек легких и респираторный дистресс.

Применение этой терапевтической процедуры ограничено очень определенными показаниями, и только в патентной заявке США 2007/0010435 это связали с элиминацией или уменьшением бета-амилоида. Как указано выше, данная патентная заявка ограничена описанием этой возможности, но, как наблюдают в данной заявке, возможная польза данной плазмафильтрации является исключительно теоретической спекуляцией, а концепция и способы контроля введения, представленные в данном патенте, приводят к ошибочным заключениям, поскольку, как уже указано и видно из нижеописанного на основании проведенных испытаний, плазмафильтрация не приводит к какому-либо уменьшению концентрации или количества бета-амилоида в крови.

На основании исследований, проведенных автором изобретения, и, как можно подтвердить примерами данного патента, плазмафильтрация не обеспечивает эффект уменьшения бета-амилоида в крови пациентов, страдающих когнитивными расстройствами, такими как болезнь Альцгеймера.

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение определено текстом п.1 формулы изобретения.

Зависимые пункты формулы изобретения относятся к подробностям разработки данного изобретения.

В настоящем изобретении также предложен терапевтический способ лечения пациентов, страдающих когнитивными расстройствами.

На основании исследований, проведенных автором изобретения, неожиданно, независимо от концентрации бета-амилоида в крови, при применении терапевтической плазмафильтрации и замены объема нормоволемии альбумина с определенной частотой терапии происходит увеличение объема гиппокампа, которому сопутствует улучшение клинических симптомов болезни Альцгеймера. Это может быть следствием факторов, которые являются растворимыми и проницаемыми через гематоэнцефалический барьер; тем не менее, объем формулы изобретения не должен быть ограничен какой-либо конкретной теорией.

Терапевтическую плазмафильтрацию с альбумином можно применять как способ лечения когнитивных расстройств. Одно применение обеспечивает способ лечения пациента, который страдает когнитивными расстройствами, или у которого они были диагностированы, включая проведение терапевтической плазмафильтрации пациенту, частота которой включает эффективную терапевтическую замену альбумином.

Используемый в данном описании термин "когнитивные расстройства" относится к дегенеративным патологиям головного мозга, включая болезнь Альцгеймера.

Способ лечения не зависит ни от определенного уровня концентрации пептида бета-амилоида (титрование) в плазме или СМЖ, ни от его относительного уменьшения. Преимущества этого способа продемонстрированы увеличением объема гиппокампа. Терапевтическая плазмафильтрация по изобретению увеличивает объем гиппокампа, выраженный как скорректированный объем гиппокампа, который равен: (объем левого гиппокампа+объем правого гиппокампа)/объем головного мозга × 1000.

Данный способ устанавливает конкретный режим терапевтической плазмафильтрации для увеличения объем гиппокампа. Как и при других применениях, альбумин присутствует в среде замены при концентрации от 4% вплоть до 25 мас.%/об. При некоторых применениях альбумин присутствует при концентрации примерно от 4,5% до 5,5 мас.%/об.

Другое дополнительное применение предназначено для терапевтической плазмафильтрации, которую применяют профилактически у пациентов, у которых диагностированы когнитивные расстройства, находящиеся в начальных стадиях заболевания, или у тех, у которых идентифицированы другие факторы риска развития когнитивных расстройств. В этих случаях желаемый терапевтический эффект может быть ограничен не увеличением объема гиппокампа, а предупреждением уменьшения его объема.

Повторение плазмафильтрации обязательно. Как правило, необходимо как минимум 3 плазмафильтрации, чтобы обеспечить увеличение объема гиппокампа.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ

На Фиг.1 представлены результаты концентраций Аβ42 в плазме, выраженные в пг/мл, и проанализированные с помощью набора Innotest Аβ42 фирмы Innogenetics. Показаны результаты для каждого пациента: для 7 пациентов, получивших лечение, и 2 пациентов из контрольной группы (0 плазмафильтраций). Число проведенных плазмафильтраций приведено в скобках.

Эти результаты показывают отсутствие вариации в значениях Аβ42 по сравнению с базальными значениями (период набора испытуемых). Поэтому данный параметр не является полезным для установления режима лечения плазмаферезом или для определения его успеха.

На Фиг.2 сравнен процент варьирования объема гиппокампа (среднего) в течение испытания (3 месяца) по сравнению с базальным значением.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ (ПРИМЕРЫ)

Тест для пациентов с болезнью Альцгеймера был разработан и проведен с целью определения того, может ли режим полной плазмафильтрации (более чем 3 раза или 3 раза за 3 недели) изменить ухудшение когнитивной и поведенческой деятельности.

В этом тесте исследуют переменные эффективности и безопасности. Изменение в ухудшении когнитивной и поведенческой деятельности и в объеме гиппокампа измеряют в качестве показателей эффективности по различным шкалам.

Испытуемая выборка сфокусирована на пациентах с болезнью Альцгеймера от легкой до средней тяжести по Краткой шкале оценки психического статуса (MMSE) между 20-24 (NINCDS-ADRDA Criteria: Neurology 1984; 34: 939-944).

Методика тестирования включала применение режима полной плазмафильтрации, который обязательно включал применение альбумина в качестве заменяющего раствора для плазмы, в этом примере при 5% концентрации (мас./об), в связи с удобством отсутствия необходимости в предварительном разведении в физиологически совместимых веществах, но также можно применять любую другую исходную концентрацию альбумина для адаптации субъекта к физиологически совместимым концентрациям для внутривенного применения. Применяемый альбумин предназначен для терапевтического применения, который соответствует спецификациям Европейской Фармакопеи, но в данном изобретении может быть полезна любая другая композиция альбумина.

Между 3-й и 5-й терапевтические плазмафильтрации проводили в течение 3 недель при объеме обмена, подобном волемии плазмы пациента, в этом примере со скоростью 60-100 мл/мин.

Наконец, в испытание были включены 9 пациентов, 2 из которых представляли собой контрольную группу, то есть не получали никакого лечения. Остальные 7 пациентов получали 3, 4 или 5 плазмафильтраций.

Экспериментальная стадия испытания включала период набора испытуемых, период плазмафильтраций, период мониторинга в течение 5 месяцев (1 посещение в месяц) и заключительное посещение спустя 6 месяцев после того, как плазмафильтрации были завершены. При всех этих посещениях использовали различные дополнительные средства мониторинга: отбор плазмы и СМЖ с целью количественного определения различных форм бета-амилоидного пептида, оценка когнитивной деятельности с помощью нейропсихологических тестов и визуализации нервной системы (ядерный магнитный резонанс и однофотонная эмиссионная компьютерная томография). Объем гиппокампа оценивали с помощью ядерного магнитного резонанса.

Результаты:

Из 7 пациентов, получающих лечение, 3 получили 5 плазмафильтраций (пациенты 4, 5 и 6), 2 получили 4 плазмафильтрации (пациенты 2 и 3), и 2 получили 3 плазмафильтрации (пациенты 7 и 9).

Оценка нейропсихологических тестов:

Что касается оценки когнитивной деятельности с помощью нейропсихологических тестов, применяли различные тесты, для которых авторы изобретения ссылаются на MMSE (Folstein MF et al. "Mini-mental state", a practical method for grading the cognitive state of patients for the clinician. J Psychiatr Res 1975; 12:189-198) и на ADAS-cog (Rosen WG et al. A new scale for Alzheimer's disease. Am J Psychiatry 1984; 141:1356-1364).

MMSE представляет собой тест, который оценивает изменения в когнитивной деятельности. Баллы идут от 0 до 30, причем 30 является высшим баллом.

Тест ADAS-cog представляет собой тест, разработанный специально для оценки тяжести изменений фундаментальной когнитивной способности, характерных для пациентов с болезнью Альцгеймера. Суммарный балл идет от 0 до 70, причем 0 является высшим баллом.

В таблицах 1 и 2, которые приведены ниже, суммированы результаты, полученные пациентами в этих тестах, путем взятия разности баллов между базальными значениями (до плазмафильтраций) и мониторингом через 3 и 6 месяцев (после плазмафильтрации).

Таблица 1: Когнитивный тест MMSE

Показаны различия в оценках когнитивной деятельности для мониторинга через 3 и 6 месяцев по сравнению с базальным значением.

(Результат является лучшим, когда разности имеют большее положительное значение)

Таблица 1
Тест MMSE	Контрольный пациент 1	Контрольный пациент 8	Пациент 7	Пациент 9	Пациент 2	Пациент 3	Пациент 4	Пациент 5	Пациент 6
Число плазмафильтраций	0	0	3	3	4	4	5	5	5
Мониторинг через 3 месяца по сравнению с базальным значением	-2	1	1	-2	-2	2	5	4	6
Мониторинг через 6 месяцев по сравнению с базальным значением	-7	2	4	-6	1	2	1	6	5

Таблица 2: Тест оценки когнитивной деятельности ADAS-сод.

Показаны различия между оценками когнитивной деятельности мониторинга через 3 и 6 месяцев по сравнению с базальным значением.

(Результат является лучшим для более высоких положительных разностей)

Таблица 2
Тест ADAS-cоg	Контрольный пациент 1	Контрольный пациент 8	Пациент 7	Пациент 9	Пациент 2	Пациент 3	Пациент 4	Пациент 5	Пациент 6
Число плазмафильтраций	0	0	3	3	4	4	5	5	5
Мониторинг через 3 месяца по сравнению с базальным значением	1	-2	0	-1	5	-8	-1	-5	-6
Мониторинг через 6 месяцев по сравнению с базальным значением	5	0	-3	5	-2	-1	2	-1	-5

На основании таблицы 1 авторы изобретения могут наблюдать, что пациенты, которые получили 4 или более чем 4 плазмафильтрации, имели улучшенный балл MMSE (разности от 1 до 6 положительных баллов).

На основании таблицы 2 также можно наблюдать улучшение балла (разность более чем 2 отрицательных балла) для теста ADAS-cog.

Следует подчеркнуть, что нейропсихологическую оценку считают весьма релевантной у некоторых пациентов, что отражено в MMSE положительными разностями вплоть до 5 и 6 баллов (пациенты 5 и 6, которым провели 5 плазмафильтраций).

Таким образом, значительное клиническое улучшение наблюдают на основании когнитивных результатов нейропсихологических тестов (MMSE и ADAS-cog) для пациентов, которые получили 4 или более чем 4 плазмафильтрации. Кроме того, это улучшение кажется более выраженным у пациентов, которые получили 5 плазмафильтраций.

В результате в настоящем изобретении описана новая терапия с применением плазмафильтрации для пациентов, страдающих когнитивными расстройствами, в частности болезнью Альцгеймера, или для тех, кто предположительно страдает этим заболеванием. Режим плазмафереза должен быть интенсивным (полным) и не может подлежать контролю посредством значений концентрации бета-амилоида плазмы, и включает замену объема плазмы терапевтическими растворами, которые содержат человеческий альбумин. Эффективность и повторение лечения устанавливают путем визуализации нервной системы и нейропсихологической оценки. Также описано терапевтическое лечение людей, страдающих болезнью Альцгеймера, или людей, у которых диагностировано данное заболевание, которые находятся на начальных стадиях заболевания, либо тех, у кого идентифицированы другие факторы риска развития заболевания, включающее проведение пациенту плазмафильтрации с альбумином в виде ряда процедур, предпочтительно более чем трех, в течение периода от нескольких суток до нескольких недель, предпочтительно максимум примерно трех недель. Дополнительные преимущества могут быть достигнуты путем использования заменяемого объема, близкого к объему плазмы пациента.

Дополнительные преимущества также могут быть достигнуты путем использования альбумина с большей способностью к связыванию веществ, чем для препарата в соответствии с Европейской Фармакопеей, так как возможно, что симптомы когнитивных расстройств, включая болезнь Альцгеймера, опосредованы веществами, способными к объединению с альбумином плазмы, такими как, например, вышеупомянутые металлы (Cu, Fe и Zn), от которых может зависеть агрегация бета-амилоида в головном мозге. Этот альбумин с более высокой связывающей способностью может быть получен, например, как показано в публикации РСТ 2004/071524, которая включена в настоящее изобретение путем ссылки. При изготовлении препарата этого альбумина избегают применения стабилизирующих агентов, которые запускают уменьшение его связывающей способности.

Описанные исследования и воплощения не являются ограничивающими. Некоторые изменения и модификации на основе того, что описано в настоящем описании и формуле изобретения находятся в пределах квалификации специалистов в данной области техники, и для них введены условия включения в объем данного патента.

1. Применение человеческого альбумина для изготовления лекарственного средства в форме раствора для плазмафильтрации (плазмафереза) для лечения когнитивных расстройств.

2. Применение по п.1, при котором это лекарственное средство находится в форме раствора для внутривенного применения.

3. Применение по п.1, при котором альбумин исходно имеет концентрацию от 4 до 25% (мас./об).

4. Применение по п.3, при котором применяемый альбумин имеет концентрацию от 4,5 до 5,5% (мас./об).

5. Применение по любому из пп.1-4, при котором когнитивное расстройство представляет собой болезнь Альцгеймера.