Новые производные бензотиазолона

Настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) и фармацевтически приемлемым солям. Соединения изобретения обладают свойствами агонистов β₂-адренорецепторов. В формуле (I)

R¹ представляет собой водород; каждый из R², R³, R⁴, R⁵, R^4' и R^5' независимо представляет собой водород или C₁-С₆алкил; е равен 0 или 1; А представляет собой С(O); D представляет собой кислород или серу; m равен целому числу от 0 до 3; n равен целому числу от 0 до 3; R⁶ представляет собой группу -(X)_p-Y-(Z)_q-R¹⁰; Х и Z каждый независимо представляет собой C₁-С₆алкиленовую группу; р и q каждый независимо равен 0 или 1; Y представляет собой связь, кислород, СН₂ или NR⁹; R^7a и R^7b независимо представляют собой водород или C₁-С₆алкил; R⁹ представляет собой C₁-С₆алкил; R¹⁰ представляет собой водород или насыщенную или ненасыщенную 6-членную кольцевую систему, возможно содержащую по меньшей мере один кольцевой гетероатом, выбранный из азота, причем эта кольцевая система возможно замещена C₁-С₆алкоксикарбонилом; R⁷ представляет собой 6-12-членную ароматическую кольцевую систему, которая возможно замещена галогеном, трифторметилом, гидроксилом, C₁-С₆алкилом, C₁-С₆алкокси или NH₂; при условии, что R⁶ не представляет собой водород или незамещенную C₁-С₆алкильную группу. Изобретение также относится к способам получения соединения формулы (I), к фармацевтической композиции, обладающей свойствами агонистов β₂-адренорецепторов, содержащей в качестве активного компонента соединение формулы (I), к применениям соединения формулы (I) в изготовлении лекарственного средства, к комбинации, содержащей соединение формулы (I) и один или более чем один агент.8 н. и 19 з. п. ф-лы, 2 табл.

 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

1. Соединение формулы

где
R¹ представляет собой водород;
каждый из R², R³, R⁴, R⁵, R^4' и R^5' независимо представляет собой водород или C₁-С₆алкил;
е равен 0 или 1;
А представляет собой С(O);
D представляет собой кислород или серу;
m равен целому числу от 0 до 3;
n равен целому числу от 0 до 3;
R⁶ представляет собой группу -(X)_p-Y-(Z)q-R¹⁰;
Х и Z каждый независимо представляет собой C₁-С₆алкиленовую группу;
р и q каждый независимо равен 0 или 1;
Y представляет собой связь, кислород, СН₂ или NR⁹;
R^7a и R^7b независимо представляют собой водород или C₁-С₆алкил;
R⁹ представляет собой C₁-С₆алкил;
R¹⁰ представляет собой водород или насыщенную или ненасыщенную 6-членную кольцевую систему, возможно содержащую по меньшей мере один кольцевой гетероатом, выбранный из азота, причем эта кольцевая система возможно замещена C₁-С₆алкоксикарбонилом;
R⁷ представляет собой 6-12-членную ароматическую кольцевую систему, которая возможно замещена галогеном, трифторметилом, гидроксилом, C₁-С₆алкилом, C₁-С₆алкокси или NH₂;
при условии, что R⁶ не представляет собой водород или незамещенную C₁-С₆алкильную группу;
или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение по п.1, где каждый из R², R³, R⁴, R⁵, R^4' и R^5' представляет собой водород.

3. Соединение по п.1 или 2, где е равен 0.

4. Соединение по п.1, где m равен 1.

5. Соединение по п.1, где где n равен 1.

6. Соединение по п.1, где R⁶ представляет собой -X-Y-R¹⁰.

7. Соединение по п.1, где R⁶ представляет собой -X-Y-Z-R¹⁰.

8. Соединение по п.1, где Х представляет собой С₁-С₅алкиленовую группу.

9. Соединение по п.1, где Y представляет собой NR⁹.

10. Соединение по п.1, где Z представляет собой С₁-С₂алкиленовую группу.

11. Соединение по п.1, где R⁹ представляет собой С₁-С₄алкил.

12. Соединение по п.1, где R¹⁰ представляет собой водород.

13. Соединение по п.1, где R⁶ представляет собой (CH₂)_qR^10a, где q равен 0, 1, 2 или 3; R^10a представляет собой фенил, пиридил или NR^9aR^9b; и R^9a и R^9b независимо представляют собой С_1-4алкил.

14. Соединение по п.1, где R^7a и R^7b независимо представляют собой водород, метил или этил.

15. Соединение по п.1, где R⁷ представляет собой 6-10-членную ароматическую кольцевую систему, незамещенную или возможно замещенную одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из галогена, трифторметила, гидроксила, C₁-С₄алкила, С₁-С₄алкокси или NH₂.

16. Соединение по п.1, представляющее собой
трет-бутил-4-({(2-{[2-(4-гидрокси-2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазол-7-ил)этил]амино}этил)[3-(2-фенилэтокси)пропаноил]амино}метил)пиперидин-1-карбоксилат;
N-{2-[2-(4-гидрокси-2-оксо-2,3-дигидро-бензотиазол-7-ил)-этиламино]-этил}-3-фенетилокси-N-пиперидин-4-илметил-пропионамид;
N-[2-[2-(4-гидрокси-2-оксо-3Н-бензотиазол-7-ил)этиламино]этил]-N-фенетил-3-фенетилокси-пропанамид;
N-бензил-N-[2-[2-(4-гидрокси-2-оксо-3Н-бензотиазол-7-ил)этиламино]-этил]-3-фенетилокси-пропанамид;
N-[2-[2-(4-гидрокси-2-оксо-3Н-бензотиазол-7-ил)этиламино]этил]-3-фенетилокси-N-(3-пиридилметил)пропанамид;
N-[2-[2-(4-гидрокси-2-оксо-3Н-бензотиазол-7-ил)этиламино]этил]-3-фенетилокси-N-фенил-пропанамид;
N-[2-(диэтиламино)этил]-N-(2-{[2-(4-гидрокси-2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазол-7-ил)этил]амино}этил)-3-[2-(1-нафтил)этокси]пропанамид;
N-(3-{[2-(4-гидрокси-2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазол-7-ил)этил]-амино}пропил)-3-(2-фенилэтокси)-N-(2-фенилэтил)пропанамид;
N-[2-[2-(4-гидрокси-2-оксо-3Н-бензотиазол-7-ил)этиламино]этил]-3-фенетилокси-N-(5-фенетилоксипентил)пропанамид;
3-[2-(4-бромфенил)этокси]-N-[2-[2-(4-гидрокси-2-оксо-3H-бензотиазол-7-ил)этиламино]этил]-N-фенетил-пропанамид;
N-{2-[2-(4-гидрокси-2-оксо-2,3-дигидро-бензотиазол-7-ил)-этиламино]-этил}-3-фенетилокси-N-пиперидин-4-ил-пропанамид;
N-[2-(диэтиламино)этил]-N-(2-{[2-(4-гидрокси-2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазол-7-ил)этил]амино}этил)-3-(2-фенилэтокси)пропанамид;
N-[2-(диметиламино)этил]-N-(2-{[2-(4-гидрокси-2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазол-7-ил)этил]амино}этил)-3-(2-фенилэтокси)пропанамид;
N-[2-(диэтилaминo)этил]-N-(2-{[2-(4-гидpoкcи-2-oкco-2,3-дигидpo-1,3-бeнзoтиaзoл-7-ил)этил]амино}этил)-3-{2-[2-(трифторметил)фенил]этокси}-пропанамид;
3-[2-(3-хлорфенил)этокси]-N-[2-(диэтиламино)этил]-N-(2-{[2-(4-гидрокси-2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазол-7-ил)этил]амино}этил)пропанамид;
N-[2-(диэтиламино)этил]-N-(2-{[2-(4-гидрокси-2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазол-7-ил)этил]амино}этил)-3-[2-(4-гидроксифенил)этокси]пропанамид;
3-[2-(2,3-дихлорфенил)этокси]-N-(2-диэтиламиноэтил)-N-(2-{[2-(4-гидрокси-2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазол-7-ил)этил]амино}этил)-пропанамид;
3-[2-(2-бром-5-метоксифенил)этокси]-N-[2-(диэтиламино)этил]-N-(2-{[2-(4-гидрокси-2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазол-7-ил)этил]амино}этил)-пропанамид;
N-(2-диэтиламиноэтил)-3-[2-(3-фторфенил)этокси]-N-{2-[2-(4-гидрокси-2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазол-7-ил)этиламино]этил}пропанамид;
N-(2-диэтиламиноэтил)-N-{2-[2-(4-гидрокси-2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазол-7-ил)этиламино]этил}-3-(2-метил-2-фенилпропокси)пропанамид;
3-[2-(2,6-дихлорфенил)этокси]-N-(2-диэтиламиноэтил)-N-{2-[2-(4-гидрокси-2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазол-7-ил)этиламино]этил}пропанамид;
N-(2-диэтиламиноэтил)-N-{2-[2-(4-гидрокси-2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазол-7-ил)этиламино]этил}-3-[2-(3-трифторметилфенил)этокси]-пропанамид;
3-[2-(4-хлорфенил)этокси]-N-(2-диэтиламиноэтил)-N-{2-[2-(4-гидрокси-2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазол-7-ил)этиламино]этил}пропанамид;
3-[2-(3,4-дихлорфенил)этокси]-N-(2-диэтиламиноэтил)-N-{2-[2-(4-гидрокси-2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазол-7-ил)этиламино]этил}пропанамид;
N-[2-(диэтиламино)этил]-N-(2-{[2-(4-гидрокси-2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазол-7-ил)этил]амино}этил)-3-[2-(3-метилфенил)этокси]пропанамид;
N-(2-диэтиламиноэтил)-N-{2-[2-(4-гидрокси-2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазол-7-ил)этиламино]этил}-3-[2-(3-гидроксифенил)этокси]пропанамид;
N-(2-диэтиламиноэтил)-N-{2-[2-(4-гидрокси-2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазол-7-ил)этиламино]этил}-3-[2-(3-метоксифенил)этокси]пропанамид;
3-[2-(2-хлорфенил)этокси]-N-(2-диэтиламиноэтил)-N-{2-[2-(4-гидрокси-2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазол-7-ил)этиламино]этил}пропанамид; или
N-[2-(диэтиламино)этил]-N-(2-{[2-(4-гидрокси-2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазол-7-ил)этил]амино}этил)-3-[2-(2-нафтил)этокси]пропанамид;
или его фармацевтически приемлемую соль.

17. Соединение по п.1, представляющее собой N-[2-(диэтиламино)этил]-N-(2-{[2-(4-гидрокси-2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазол-7-ил)этил]амино}этил)-3-[2-(1-нафтил)этокси]пропанамид или его фармацевтически приемлемую соль.

18. Соединение по п.17, представляющее собой N-[2-(диэтиламино)этил]-N-(2-{[2-(4-гидрокси-2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазол-7-ил)этил]амино}этил)-3-[2-(1-нафтил)этокси]пропанамид.

19. Соединение по п.17, представляющее собой N-[2-(диэтиламино)этил]-N-(2-{[2-(4-гидрокси-2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазол-7-ил)этил]амино}этил)-3-[2-(1-нафтил)этокси]пропанамиддигидробромид.

20. Способ получения соединения формулы (I) по п.1, включающий взаимодействие соединения формулы (II)

где L¹ представляет собой уходящую группу, и другие переменные являются такими, как определено в формуле (I), с соединением формулы (III) или его подходящей солью

где R¹ является таким, как определено в формуле (I), в присутствии основания; и, возможно, проведение одного или более чем одного из следующего:
превращение полученного соединения в другое соединение формулы (I),
образование фармацевтически приемлемой соли данного соединения.

21. Способ получения соединения формулы (I) по п.1, когда каждый из R² и R³ представляет собой водород, включающий взаимодействие соединения формулы (IV)

где е, R⁴, R⁵, R^4', R^5', R⁶, R⁷, A, D, m и n являются такими, как определено в формуле (I), с соединением формулы (III) или его подходящей солью, как определено в п.20, в присутствии подходящего восстановителя; и, возможно, проведение одного или более чем одного из следующего:
превращение полученного соединения в другое соединение формулы (I), образование фармацевтически приемлемой соли данного соединения.

22. Способ получения соединения формулы (I) по п.1, когда А представляет собой С(O), е равен 0, и R², R³, R⁴ и R⁵ все представляют собой водород, включающий снятие защиты с соединения формулы (XIX)

где R' представляет собой алкил или другую подходящую часть защитной группы; и, возможно, проведение одного или более чем одного из следующего:
превращение полученного соединения в другое соединение формулы (I), образование фармацевтически приемлемой соли данного соединения.

23. Фармацевтическая композиция, обладающая свойствами агонистов β₂-адренорецепторов, содержащая в качестве активного компонента соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль по п.1 в сочетании с фармацевтически приемлемыми адъювантом, разбавителем или носителем.

24. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, обладающие свойствами агонистов β₂-адренорецепторов.

25. Применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли по п.1 в изготовлении лекарственного средства, обладающего свойствами агонистов β₂-адренорецепторов, для лечения заболеваний или состояний у человека, при которых полезно модулирование активности β₂-адренорецепторов.

26. Применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли по п.1 в изготовлении лекарственного средства, обладающего свойствами агонистов β₂-адренорецепторов, для использования в лечении респираторного дистресс-синдрома взрослых (ARDS), легочной эмфиземы, бронхита, бронхоэктаза, хронического обструктивного заболевания легких (COPD), астмы или ринита.

27. Комбинация, содержащая соединение формулы (I) по п.1, обладающее свойствами агонистов β₂-адренорецепторов, и один или более чем один агент, выбранный из перечня, содержащего
нестероидный агонист рецепторов глюкокортикоидов (GR-рецепторов);
ингибитор фосфодиэстеразы-4 (PDE4);
антагонист мускариновых рецепторов;
модулятор функции рецепторов хемокинов; или ингибитор функции р38-киназы.