Перфторуглеродная газопереносящая эмульсия для медико-биологических целей: способ получения кровезамещающего состава


 


Владельцы патента RU 2415664:

Воробьев Сергей Иванович (RU)

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается создания способа получения кровезамещающего состава на двух дезинтеграторах высокого давления из смеси двух перфторуглеродов быстро выводящихся (C810) и(или) медленно выводящихся (С1112), эмульгируется проксанолом-268 от 0,2% до 20% с мол. масс. 6-12 тыс.Да, с последующим добавлением приемлемого электролитного раствора, с образованием тонкодисперсной эмульсии со средним размером частиц 30-120 нм. Способ осуществляется путем гомогенизации полученной смеси на двух гомогенизаторах высокого давления с тремя или четырьмя экструзионными устройствами гомогенизаторов. Заявленный способ позволяет получать высокостабильные перфторуглеродные эмульсии, обладающие пониженной реактогенностью. 11 з.п. ф-лы, 1 табл., 1 ил.

 

Изобретение относится к медико-биологической промышленности и касается способа получения кровезамещающего состава на основе перфторуглеродных газопереносящих эмульсий, предназначенных для использования в качестве синтетических перфторуглеродных кровезамещающих средств и средств для лечения различных заболеваний.

Способы получения перфторуглеродных эмульсий

Распространенные способы получения эмульсий перфторуглеродов основаны на методах, использующих ультразвук или гомогенизацию на дезинтеграторах под высоким давлением. Для получения эмульсий в промышленных масштабах предпочтителен гомогенизационный способ, т.к. он позволяет получать эмульсии в больших количествах и с лучшими физико-химическими характеристиками, например, улучшенным по размеру распределением частиц (J.Riess, 1991).

В составах для медико-биологических целей на основе перфторуглеродных эмульсий используют, как правило, одновременно несколько типов перфторуглеродов. Одно из них выбирают из группы (C810), содержащих, например, перфтордекалин (ПФД) C10F18 или перфтортрипропиламин (ПФТПА) C9F21N, или перфтороктилбромид (ПФОБ) C8F17Br, второе - из группы (С1112), содержащей, например, перфторметилциклогексилпиперидин (ПФМЦП) C12F23N или перфтортрибутиламин (ПФТБА) C12F27N. Данные перфторуглероды растворяют около 40 об.% кислорода (при pO2=760 мм рт.ст.) и 150-190 об.% углекислого газа (при рСО2=760 мм рт.ст.), вследствие чего их начали использовать в качестве главного компонента - газоносителя, при создании синтетических кровезамещающих средств. Однако перфторуглероды нерастворимы в воде и в других жидкостях, поэтому их можно использовать только в виде эмульсий с определенным размером перфторуглеродных частиц, покрытых слоем эмульгатора (проксанола или фосфолипида). Чем меньше по размеру частица эмульсии, тем лучше, т.к. эмульсия вводится внутривенно и при крупных размерах частиц эмульсионные составы могут вызывать эмболию (закупорку) сосудов, а также тяжелые побочные реакции на наличие крупнодисперсных частиц эмульсии. Соединения первого типа быстро (в течение месяца) выводятся из организма, но не обеспечивают достаточной стабильности их эмульсий, соединения же второго типа, напротив, придают эмульсии высокую стабильность, позволяющую хранить их без замораживания, но они в течение нескольких лет не выводятся из организма.

Известен способ получения перфторуглеродных эмульсий, содержащих, например, перфтордекалин и перфтортрипропиламин, эмульгирующие агенты, например, сополимер полиоксиэтилен-пропилена (плюроник F-68, отечественный аналог - проксанол-268), фосфолипиды яичного желтка или соевые фосфолипиды и воду (патент СССР №797546, опубл. в бюлл. "Открытия, изобретения…" 1981 г., №2). В соответствии с этим способом исходную перфторуглеродную эмульсию готовят, перемешивая компоненты в физиологически приемлемой водной среде с помощью гомогенного смесителя или пропеллерной мешалки, затем эмульгируют исходную эмульсию инжектированием в гомогенизаторе высокого давления при давлении от 100 до 500 атм и температуре до +55°С. Перфторуглеродную смесь эмульгируют через одно экструзионное устройство гомогенизатора до 12 раз (циклов эмульгации).

К недостаткам данного изобретения следует отнести то, что перфторуглеродная эмульсия получается при данном способе достаточно долго (12 циклов эмульгации) низкоконцентрированной (не выше 24%), не может храниться в размороженном виде и невозможность стерилизации эмульсии.

Известен способ получения перфторуглеродных эмульсий для медицинских целей (патент РФ №2070033, опубл. в бюлл. "Открытия, изобретения…" 1996 г., №34), близкий к заявляемому способу, в котором 12-кратная (12 циклов) эмульгация перфтордекалина или перфтороктилбромида с перфторметилциклогексилпиперидином проходит в 3-х емкостях.

Недостатком вышеописанного способа получения перфторуглеродных эмульсий является длительное время получения - 12-кратная (циклов) эмульгация, невозможность приготовления высококонцентрированных эмульсий свыше 30-40% и невозможность стерилизации эмульсий.

Известен способ получения перфторуглеродных составов для медицинских целей (патент РФ №2122404, опубл. в бюлл. "Открытия, изобретения…" 27.11.1998 г., №33), близкий к заявляемому способу, в котором за счет 9-кратной (9 циклов) эмульгации и струйно-капельного пропускания многокомпонентной смеси из нескольких перфторуглеродов получают 40% эмульсию.

Недостатком вышеописанного способа получения перфторуглеродных эмульсий является длительная эмульгация перфторуглеродов - 9 циклов, невозможность получения высококонцентрированной эмульсии (свыше 40%) и невозможность стерилизации эмульсий.

Известен способ получения эмульсий - способ получения перфторуглеродных эмульсий для медицинских целей (патент РФ №2200544, опубл. в бюлл. "Открытия, изобретения…" 20.03.2003 г., №8), в котором за счет 9-кратной (9 циклов) эмульгации и струйно-капельного пропускания многокомпонентной смеси перфторуглеродов, состоящей из смеси нескольких перфторуглеродов, через раствор проксанола-268 и через одно экструзионное устройство гомогенизатора получают 40% эмульсию.

Недостатком вышеописанного способа создания перфторуглеродных эмульсий является невозможность получения высококонцентрированных эмульсий (свыше 40%) из-за наличия одного экструзионного устройства гомогенизатора, длительное время эмульгации (пример, 10 литров 10 об.% эмульсии производится за 3-4 условных часа), что связано с присутствием всего одного рабочего экструзионного устройства гомогенизатора, в котором происходит образование эмульсии. Это приводит к длительному нахождению оператора в стерильном боксе и возможной разстерилизации (осеменению) эмульсии.

Наиболее близок к заявляемому способу получения эмульсий способ получения перфторуглеродных эмульсий для медицинских целей (патент РФ №2308939, опубл. в бюлл. "Открытия, изобретения…" 27.10.2007 г., №30), в котором за счет многократной эмульгации и струйно-капельного пропускания многокомпонентной смеси перфторуглеродов, состоящей из смеси нескольких перфторуглеродов, через раствор проксанола-268 получают 40% эмульсию с помощью двух экструзионных устройств на одном гомогенизаторе.

К недостаткам данной эмульсии относится низкая концентрация перфторуглеродов в эмульсионном составе - не выше 40%, что значительно сужает области применения.

Наиболее близок к заявляемому способу получения эмульсий способ получения перфторуглеродных эмульсий для медико-биологических целей (патент РФ №2307647, опубл. в бюлл. "Открытия, изобретения…" 10.10.2007 г., №28), в котором за счет многократной эмульгации и струйно-капельного пропускания многокомпонентной смеси перфторуглеродов, состоящей из смеси нескольких перфторуглеродов, через раствор проксанола-268 получают 100% эмульсию с помощью двух экструзионных устройств на одном гомогенизаторе.

К недостаткам данного способа получения эмульсии относится относительно длительное время эмульгация перфторуглеродов на одном гомогенизаторе высокого давления, хотя и с помощью двух его экструзионных устройств.

Раскрытие изобретения

Главной задачей предлагаемого изобретения является разработка способа получения, основанного на двух гомогенизаторах высокого давления для создания многокомпонентных, высококонцентрированных, высокостабильных эмульсий с наноразмерным средним диаметром частиц, в целях ускорения и стабилизации всего процесса получения перфторуглеродных препаратов в опытно-промышленных масштабах.

Поставленная задача решается тем, что в известном способе получения перфторуглеродных газопереносящих эмульсий, включающем получение эмульсии смешиванием суммарного количества перфторуглеродов с эмульгирующим агентом, многократную гомогенизацию полученной смеси на гомогенизаторе высокого давления, согласно изобретению получение эмульсии проводят смешиванием суммарного количества перфторуглеродов как быстро выводящихся (C8-C10): ПФД, ПФОБ, так и медленно выводящихся (C11-C12): ПФМЦП, ПФТБА с эмульгирующим агентом - проксанолом, и гомогенизацию полученной смеси на двух гомогенизаторах высокого давления с тремя или четырьмя экструзионными устройствами гомогенизаторов.

Способ получения состава перфторуглеродной эмульсии, отличающийся тем, что содержит:

- смесь из двух перфторуглеродов: быстро выводящихся (C810) и медленно выводящихся (С1112), как ПФД/ПФМЦП в соотношении от 1/1 до 10/10 соответственно;

- смесь из двух перфторуглеродов: быстро выводящихся (С810) и медленно выводящихся (С1112), как ПФД/ПФТБА в соотношении от 1/1 до 10/10 соответственно;

- смесь из двух перфторуглеродов: быстро выводящихся (С810) и медленно выводящихся (С1112), как ПФОБ/ПФМЦП в соотношении от 1/1 до 10/10 соответственно;

- смесь из двух перфторуглеродов: быстро выводящихся (С810) и медленно выводящихся (С1112), как ПФОБ/ПФТБА в соотношении от 1/1 до 10/10 соответственно;

- смесь из двух перфторуглеродов: быстро выводящихся (C810), как ПФОБ/ПФД в соотношении от 1/1 до 10/10 соответственно;

- смесь из двух перфторуглеродов: медленно выводящихся (С1112), как ПФМЦП/ПФТБА в соотношении от 1/1 до 10/10 соответственно;

- смесь из трех перфторуглеродов: двух быстро выводящихся (C8-C10) и одного медленно выводящегося (C11-C12), как ПФД/ПФОБ/ПФМЦП в соотношении от 1/1/1 до 10/10/10 соответственно;

- смесь из трех перфторуглеродов: двух быстро выводящихся (C8-C10) и одного медленно выводящегося (C11-C12), как ПФД/ПФОБ/ПФТБА в соотношении от 1/1/1 до 10/10/10 соответственно;

- смесь из трех перфторуглеродов: одного быстро выводящегося (C810) и двух медленно выводящихся (C11-C12), как ПФД/ПФМЦП/ПФТБА в соотношении от 1/1/1 до 10/10/10 соответственно;

- смесь из трех перфторуглеродов: одного быстро выводящегося (C8-C10) и двух медленно выводящихся (С11-C12), как ПФОБ/ПФМЦП/ПФТБА в соотношении от 1/1/1 до 10/10/10 соответственно;

- смесь из четырех перфторуглеродов: двух быстро выводящихся (C8-C10) и двух медленно выводящихся (С1112), как ПФД/ПФОБ/ПФМЦП/ПФТБА в соотношении от 1/1/1/1 до 10/10/10/10 соответственно.

Способ получения состава перфторуглеродной эмульсии, отличающийся тем, что получают эмульсию струйным пропусканием смеси перфторуглеродов через водный раствор эмульгирующего агента до получения требуемого соотношения компонентов.

Способ получения состава перфторуглеродной эмульсии, отличающийся тем, что получают эмульсию под давлением во всех четырех экструзионных устройствах от 120 до 1500 кг/см2.

Способ получения состава перфторуглеродной эмульсии, отличающийся тем, что пропускают эмульсию последовательно через первый и второй гомогенизаторы высокого давления.

Способ получения состава перфторуглеродной эмульсии, отличающийся тем, что лекарственная форма эмульсии стерилизуется динамической ультрафильтрацией.

Способ получения состава перфторуглеродной эмульсии, отличающийся тем, что лекарственная форма эмульсии после стерилизации динамической ультрафильтрации имеет максимальный размер частиц не более 200 нм при среднем размере частиц 30-120 нм.

Способ получения состава перфторуглеродной эмульсии, отличающийся тем, что содержание перфторуглеродов в эмульсии составляет от 0,5% (0,25 об.%) до 100% (50 об.%).

Способ получения состава перфторуглеродной эмульсии, отличающийся тем, что дисперсия частиц до 100 нанометров составляет - 88%, от 100 до 200 нанометров - 12%, из них частиц в 200 нм не более 0,1%, при среднем размере частиц эмульсии - 30-120 нанометров.

Способ получения состава перфторуглеродной эмульсии, отличающийся тем, что в качестве эмульгирующего агента используется проксанол от 0,1% до 20% с молекулярной массой 5-15 тыс.Да.

Способ получения состава перфторуглеродной эмульсии, отличающийся тем, что в полученную эмульсию добавляют необходимое количество электролитного раствора, включающего: натрия хлорида - 5,0-9,5 г/л; натрия фосфата - 0,20-0,60 г/л; натрия гидрокарбоната - 0,35-0,70 г/л; калия хлорида - 0,35-0,45 г/л; магния хлорида - 0,18-0,25 г/л; глюкозу - 1,8-2,5 г/л.

Способ получения состава перфторуглеродной эмульсии, отличающийся тем, что в предпочтительном варианте 20% эмульсия содержит: быстро выводящийся перфторуглерод - ПФД - 130-140 г/л; медленно выводящийся перфторуглерод - ПФМЦП - 65-70 г/л; проксанол - 40-42 г/л; электролитный раствор: натрия хлорида - 5,0-9,5 г/л; натрия фосфата - 0,20-0,60 г/л; натрия гидрокарбоната - 0,35-0,70 г/л; калия хлорида - 0,35-0,45 г/л; магния хлорида - 0,18-0,25 г/л; глюкозу - 1,8-2,5 г/л.

Предложенный способ создания перфторуглеродных эмульсий с увеличением мощности воздействия позволяет сократить время получения эмульсии в ~2 и более раза за счет уменьшения циклов эмульгации в сравнении со способами-аналогами, что увеличивает количество выпускаемой лекарственной формы эмульсии и повышает уровень качества и безопасности применения эмульсии.

Предложенный способ получения перфторуглеродных эмульсий с увеличением мощности воздействия позволяет создавать многокомпонентные эмульсии, что улучшает физико-химические и медико-биологические свойства, увеличивает эффективность эмульсии.

Предложенный способ получения перфторуглеродных эмульсий с увеличением мощности воздействия позволяет создавать высококонцентрированные эмульсии, что увеличивает области применения и количество выпускаемой лекарственной формы.

Предложенный способ получения перфторуглеродных эмульсий с увеличением мощности воздействия позволяет создавать высокостабильные эмульсии, что увеличивает качество и уровень безопасного применения.

Предложенный способ получения перфторуглеродных эмульсий с увеличением мощности воздействия позволяет создавать стерилизующиеся ультрафильтрацией эмульсии, что увеличивает качество и уровень безопасного применения.

Предложенный способ получения перфторуглеродных эмульсий с увеличением мощности воздействия позволяет создавать наноразмерные эмульсии со средним размером частиц 30-80 нанометров, что увеличивает качество и эффективность применения, уменьшает количество побочных реакций.

В предложенном способе получения перфторуглеродных эмульсий, кроме вышеперечисленных факторов, имеется другое важное преимущество: в заявляемом способе оператор, готовящий эмульсию, находится в стерильном боксе в два раза меньше, чем в способе-аналоге. Длительное пребывание в боксе может негативно сказаться на действиях оператора и последующих его ошибках при технологических операциях. Кроме этого, происходит экономия как человеческих, так и энергосырьевых ресурсов.

Разработанный способ может уверенно применяться не только в лабораторных условиях, но и в промышленном производстве перфторуглеродных эмульсий для получения промышленных партий синтетических перфторуглеродных кровезамещающих нанопрепаратов и других лечебных средств.

Краткое описание чертежа

Изобретение поясняется схемой (чертеж) процесса, предназначенного для осуществления способа получения перфторуглеродной газопереносящей эмульсии, на которой изображена гомогенизационная система, состоящая из: верхней (перфторуглеродной) емкости 1 для смеси перфторуглеродов; трубопровода 2, соединяющего емкость 1 с нижней (основной) емкостью 3; трубопровода 4, соединяющего емкости 1 и 3 с первым экструзионным устройством 5 первого гомогенизатора высокого давления; трубопроводов 6 и 8, соединяющих со вторым экструзионным устройством 9 первого гомогенизатора высокого давления и буферную емкость 7 между ними; третьим экструзионным устройством 9а второго гомогенизатора высокого давления и четвертым экструзионным устройством 5а второго гомогенизатора высокого давления и буферной емкости 7а между ними; трубопровода 10, соединяющего основную емкость 3 и устройство 9; трубопровода 11, соединяющего системы фильтрации 12 и стерилизации 13; трубопровода 14, соединяющего расфасовочную емкость 15.

Способ получения перфторуглеродной газопереносящей эмульсии на двух гомогенизаторах и четырех экструзионных устройств осуществляется следующим образом: для получения предэмульсии (микронных размеров) смесь перфторуглеродов поступает струйно из верхней (перфторуглеродной) емкости 1 по трубопроводу 2 в нижнюю (основную) емкость 3 с эмульгирующим агентом - проксанолом и через трубопровод 4 предэмульсия поступает в первое экструзионное устройство 5 первого гомогенизатора высокого давления, где устанавливается высокое «ударное» давлении от 360 до 1500 кг/см2. Затем предэмульсия из первого экструзионного устройства 5 поступает через трубопровод 6 в буферную емкость 7, выравнивающую давление между экструзионными устройствами, из емкости 7 через трубопровод 8 эмульсия поступает во второе экструзионное устройство 9 первого гомогенизатора высокого давления, в котором установлено давление гомогенизации в 2-3 раза ниже, чем в первом экструзионном устройстве. Первый цикл получения предэмульсии замкнулся: предэмульсия вместо одной гомогенизационной обработки («раздробления» до наноразмеров) в первом экструзионном устройстве получила дополнительную (вторую) равноценную обработку («раздробление») во втором экструзионном устройстве, что сокращает время приготовления наноразмерной эмульсии. Далее из второго экструзионного устройства 9 предэмульсия поступает в третье и четвертое экструзионные устройства второго гомогенизатора высокого давления. После второго цикла эмульгации, полностью аналогичного первому циклу, начинается третий цикл эмульгации в первом гомогенизаторе и т.д. Такая цикличность работы двух дезинтеграторов уменьшает время создания субмикронных эмульсий до наноуровня. В течение всего процесса получения наноэмульсии осуществляют поддув углекислого газа в емкости и поддержание температуры от +15 С° до +60 С° во всех четырех экструзионных устройствах. После получения наноразмерной перфторуглеродной эмульсии ее смешивают в основной емкости 3 с электролитами для получения готовой лекарственной формы. Затем лекформа эмульсии поступает в фильтрационную 12 и стерилизационную камеры 13, для фильтрации и стерилизации, с последующим поступлением готовой лекарственной формы эмульсии в емкость 15 для розлива во флаконы.

Предлагаемый способ получения состава на основе перфторуглеродной эмульсии имеет существенное преимущество перед традиционным методом получения в том, что вместо одного гомогенизатора высокого давления с двумя экструзионными устройствами и буферной емкостью между ними используются два гомогенизатора и четыре экструзионных устройства, что позволяет в два и более раза уменьшить время приготовления перфторуглеродной эмульсии и улучшить ее качество.

Способ получения перфторуглеродной газопереносящей эмульсии на двух гомогенизаторах и трех экструзионных устройствах такой же, но с отсутствием одного экструзионного устройства.

Подробное описание изобретения

Способ получения

Пример 1. Способ получения 1% (0,5 об.%) перфторуглеродной эмульсии ПФД/ПФМЦП

Состав на основе перфторуглеродной смеси, состоящей из медленно выводящегося ПФД и быстро выводящегося ПФМЦП в количестве 200 мл, в соотношении ПФД/ПФМЦП 2/1, содержащей навески (жидкие), составляющие 260 г ПФД и 130 г ПФМЦП, смешивали с 800 мл раствора проксанола, содержащего 80 грамм эмульгатора. Удельная плотность перфторуглеродов ~2.

Для получения предэмульсии (микронных размеров) смесь перфторуглеродов поступает струйно из верхней (перфторуглеродной) емкости 1 по трубопроводу 2 в нижнюю (основную) емкость 3 с эмульгирующим агентом - проксанолом и через трубопровод 4 предэмульсия поступает в первое экструзионное устройство 5 первого гомогенизатора высокого давления, где устанавливается высокое «ударное» давление от 360 до 1500 кг/см2. Затем предэмульсия из первого экструзионного устройства 5 поступает через трубопровод 6 в буферную емкость 7, выравнивающую давление между экструзионными устройствами, из емкости 7 через трубопровод 8 эмульсия поступает во второе экструзионное устройство 9 первого гомогенизатора высокого давления, в котором установлено давление гомогенизации в 2-3 раза ниже, чем в первом экструзионном устройстве. Первый цикл получения предэмульсии замкнулся: предэмульсия вместо одной гомогенизационной обработки («раздробления» до наноразмеров) в первом экструзионном устройстве получила дополнительную (вторую) равноценную обработку («раздробление») во втором экструзионном устройстве, что сокращает время приготовления наноразмерной эмульсии. Далее из второго экструзионного устройства 9 предэмульсия поступает в третье и четвертое экструзионные устройства второго гомогенизатора высокого давления. После второго цикла эмульгации, полностью аналогичного первому циклу, начинается третий цикл эмульгации в первом гомогенизаторе и т.д. Такая цикличность работы двух дезинтеграторов уменьшает время создания субмикронных эмульсий до наноуровня. В течение всего процесса получения наноэмульсии осуществляют поддув углекислого газа в емкости и поддержание температуры от +15 С° до +60 С° во всех четырех экструзионных устройствах. После получения наноразмерной перфторуглеродной эмульсии ее смешивают в основной емкости 3 с электролитами для получения готовой лекарственной формы. Затем лекформа эмульсии поступает в фильтрационную 12 и стерилизационную камеры 13, для фильтрации и стерилизации, с последующим поступлением готовой лекарственной формы эмульсии в емкость 15 для розлива во флаконы.

Конечная рецептура (лекарственная форма) перфторуглеродной эмульсии имела следующий состав: ПФД/ПФМЦП (соотношение 2/1) - 1% (0,5 об.%); ПОД - 6,5 г/л; ПФМЦП - 3,25 г/л; проксанол - 2,0 г/л; натрия хлорида - 6,0 г/л; натрия фосфата - 0,20 г/л; натрия гидрокарбоната - 0,35 г/л; калия хлорида - 0,40 г/л; магния хлорида - 0,19 г/л; глюкоза - 2,0 г/л.

Количество циклов эмульгации - 4, при среднем размере частиц - 60 нанометров. После 3-кратной заморозки/разморозки эмульсия стабильна, средний размер частиц составлял - 80 нм. Реактогенность эмульсии не превышала 5%.

Пример 2. Способ получения 20% (10 об.%) перфторуглеродной эмульсии ПФД/ПФМЦП

Состав на основе перфторуглеродной смеси, состоящей из медленно выводящегося ПФД и быстро выводящегося ПФМЦП в количестве 200 мл, в соотношении ПФД/ПФМЦП 2/1, содержащей навески (жидкие), составляющие 260 г ПФД и 130 г ПФМЦП, смешивали с 800 мл раствора проксанола, содержащего 80 грамм эмульгатора. Удельная плотность перфторуглеродов ~2. После этого полученную смесь перфторуглеродов и проксанола обрабатывали так же, как описано в примере 1. В полученную эмульсию добавляли электролиты до требуемой концентрации.

Конечная рецептура (лекарственная форма) перфторуглеродной эмульсии имела следующий состав: ПФД/ПФМЦП (соотношение 2/1) - 20% (10 об.%); ПФД - 130 г/л; ПФМЦП - 65 г/л; проксанол - 40 г/л; натрия хлорида - 6,0 г/л; натрия фосфата - 0,20 г/л; натрия гидрокарбоната - 0,35 г/л; калия хлорида - 0,40 г/л; магния хлорида - 0,19 г/л; глюкоза - 2,0 г/л.

Количество циклов эмульгации - 4, при среднем размере частиц - 60 нм. После 3-кратной заморозки/разморозки эмульсия стабильна, средний размер частиц составлял - 80 нм. Реактогенность эмульсии не превышала 6%.

Пример 3. Способ получения 30% (15 об.%) перфторуглеродной эмульсии ПФД/ПФМЦП

Состав на основе перфторуглеродной смеси, состоящей из медленно выводящегося ПФД и быстро выводящегося ПФМЦП (ПФД/ПФМЦП соотношение 2:1) в количестве 300 мл, содержащий навески (жидкие) 400 г ПФД и 200 г ПФМЦП, смешивали с 700 мл водного раствора проксанола, содержащего 120 грамм эмульгатора. Удельная плотность перфторуглеродов ~2. После этого полученную смесь перфторуглеродов и проксанола обрабатывали так же, как описано в примере 1. В полученную эмульсию добавляли электролиты до требуемой концентрации.

Конечная рецептура (лекарственная форма) перфторуглеродной эмульсии имела следующий состав: ПФД/ПФМЦП (соотношение 2/1) - 30% (15 об.%); ПФД - 200 г/л; ПФМЦП - 100 г/л; проксанол- 60 г/л; натрия хлорида - 6,0 г/л; натрия фосфата - 0,20 г/л; натрия гидрокарбоната - 0,35 г/л; калия хлорида - 0,40 г/л; магния хлорида - 0,19 г/л; глюкоза - 2,0 г/л.

Количество циклов эмульгации - 4, при среднем размере частиц - 70 нм. После 3-кратной заморозки/разморозки эмульсия стабильна, средний размер частиц составлял - 80 нм. Реактогенность эмульсии не превышала 6%.

Пример 4. Способ получения 100% (50 об.%) перфторуглеродной эмульсии ПФД/ПФМЦП

Перфторуглеродную смесь, состоящую из одного быстро выводящегося ПФД и медленно выводящегося ПФМЦП (ПФД/ПФМЦП соотношение 2:1) в количестве 500 мл, содержащую навески (жидкие) 666 г ПФД и 333 г ПФМЦП, смешивали с 500 мл водного раствора проксанола, содержащего 200 грамм эмульгатора. Удельная плотность перфторуглеродов ~2. После этого полученную смесь перфторуглеродов и проксанола обрабатывали так же, как описано в примере 1. В полученную эмульсию добавляли электролиты до требуемой концентрации.

Конечная рецептура (лекарственная форма) перфторуглеродной эмульсии имела следующий состав: ПФД/ПФМЦП (соотношение 2/1) - 100% (50 об.%); ПФД - 666 г/л; ПФМЦП - 333 г/л; проксанол - 200 г/л; натрия хлорида - 6,0 г/л; натрия фосфата - 0,20 г/л; натрия гидрокарбоната - 0,35 г/л; калия хлорида - 0,40 г/л; магния хлорида - 0,19 г/л; глюкоза - 2,0 г/л.

Количество циклов эмульгации - 4, при среднем размере частиц - 70 нм. После 3-кратной заморозки/разморозки эмульсия стабильна, средний размер частиц составлял - 80 нм.

Пример 5. Способ получения 80% (40 об.%) перфторуглеродной эмульсии ПФД/ПФМЦП/ПФТБА

Перфторуглеродную смесь, состоящую из одного быстро выводящегося перфторуглерода ПФД и двух медленно выводящихся перфторуглеродов ПФМЦП/ПФТБА в общем соотношении 10/1/1 в количестве 400 мл, содержащую навески (жидкие) ПФД/ПФМЦП/ПФТБА соответственно 663/66,3/66,3 грамма, смешивали с 600 мл водного раствора проксанола, содержащего 160 грамм эмульгатора. Удельная плотность перфторуглеродов ~2. После этого полученную смесь перфторуглеродов и проксанола обрабатывали так же, как описано в примере 1. В полученную эмульсию добавляли электролиты до требуемой концентрации.

Конечная рецептура (лекарственная форма) перфторуглеродной эмульсии имела следующий состав: ПФД/ПФМЦП/ПФТБА (соотношение 10/1/1) - 80% (40 об.%); ПФД - 663 г/л; ПФМЦП - 66,3 г/л; ПФТБА - 66,3 г/л; проксанол - 160 г/л; натрия хлорида - 6,0 г/л; натрия фосфата - 0,20 г/л; натрия гидрокарбоната - 0,35 г/л; калия хлорида - 0,40 г/л; магния хлорида - 0,19 г/л; глюкоза - 2,0 г/л.

Количество циклов эмульгации - 4, при среднем размере частиц - 70 нм. После 3-кратной заморозки/разморозки эмульсия стабильна, средний размер частиц составлял - 80 нм.

Пример 6. Способ получения 80% (40 об.%) перфторуглеродной эмульсии ПФОБ/ПФД/ПФМЦП/ПФТБА

Перфторуглеродную смесь, состоящую из пары быстро выводящихся перфторуглеродов ПФОБ/ПФД и пары медленно выводящихся перфторуглеродов ПФМЦП/ПФТБА в общем соотношении 10/1/1/1 в количестве 400 мл, содержащую навески (жидкие) ПФОБ/ПФД/ПФМЦП/ПФТБА соответственно 617/61/61/61 грамма, смешивали с 600 мл водного раствора проксанола, содержащего 160 грамм эмульгатора. Удельная плотность перфторуглеродов ~2. После этого полученную смесь перфторуглеродов и проксанола обрабатывали так же, как описано в примере 1. В полученную эмульсию добавляли электролиты до требуемой концентрации.

Конечная рецептура (лекарственная форма) перфторуглеродной эмульсии имела следующий состав: ПФОБ/ПФД/ПФМЦП/ПФТБА (соотношение 10/1/1/1) - 80% (40 об.%); ПФОБ - 617 г/л; ПФД - 61 г/л; ПФМЦП - 61 г/л; ПФТБА - 61 г/л; проксанол - 160 г/л; натрия хлорида - 6,0 г/л; натрия фосфата - 0,20 г/л; натрия гидрокарбоната - 0,35 г/л; калия хлорида - 0,40 г/л; магния хлорида - 0,19 г/л; глюкоза - 2,0 г/л.

Количество циклов эмульгации - 4, при среднем размере частиц - 70 нм. После 3-кратной заморозки/разморозки эмульсия стабильна, средний размер частиц составлял - 80 нм.

Пример 7. Способ получения перфторуглеродной газопереносящей эмульсии на двух гомогенизаторах и трех экструзионных устройствах такой же, но с отсутствием одного экструзионного устройства

Способ получения 1% (0,5 об.%) перфторуглеродной эмульсии ПФД/ПФМЦП

Состав на основе перфторуглеродной смеси, состоящей из медленно выводящегося ПФД и быстро выводящегося ПФМЦП в количестве 200 мл, в соотношении ПФД/ПФМЦП 2/1, содержащей навески (жидкие), составляющие 260 г ПФД и 130 г ПФМЦП, смешивали с 800 мл раствора проксанола, содержащего 80 грамм эмульгатора. Удельная плотность перфторуглеродов ~2.

Для получения предэмульсии (микронных размеров) смесь перфторуглеродов поступает струйно из верхней (перфторуглеродной) емкости 1 по трубопроводу 2 в нижнюю (основную) емкость 3 с эмульгирующим агентом - проксанолом и через трубопровод 4 предэмульсия поступает в первое экструзионное устройство 5 первого гомогенизатора высокого давления, где устанавливается высокое «ударное» давление от 360 до 1500 кг/см2. Затем предэмульсия из первого экструзионного устройства 5 поступает через трубопровод 6 в буферную емкость 7, выравнивающую давление, из емкости 7 через трубопровод 8 эмульсия поступает во второе экструзионное устройство второго гомогенизатора высокого давления. Далее из второго экструзионного устройства предэмульсия поступает в третье экструзионное устройство второго гомогенизатора высокого давления. После второго цикла эмульгации, полностью аналогичного первому циклу, начинается третий цикл эмульгаци и т.д. Такая цикличность работы двух дезинтеграторов уменьшает время создания субмикронных эмульсий до наноуровня. В течение всего процесса получения наноэмульсии осуществляют поддув углекислого газа в емкости и поддержание температуры от +15 С° до +60 С° во всех трех экструзионных устройствах. После получения наноразмерной перфторуглеродной эмульсии ее смешивают в основной емкости 3 с электролитами для получения готовой лекарственной формы. Затем лекформа эмульсии поступает в фильтрационную 12 и стерилизационную камеры 13, для фильтрации и стерилизации, с последующим поступлением готовой лекарственной формы эмульсии в емкость 15 для розлива во флаконы.

Конечная рецептура (лекарственная форма) перфторуглеродной эмульсии имела следующий состав: ПФД/ПФМЦП (соотношение 2/1) - 1% (0,5 об.%); ПФД - 6,5 г/л; ПФМЦП - 3,25 г/л; проксанол - 2,0 г/л; натрия хлорида - 6,0 г/л; натрия фосфата - 0,20 г/л; натрия гидрокарбоната - 0,35 г/л; калия хлорида - 0,40 г/л; магния хлорида - 0,19 г/л; глюкоза - 2,0 г/л.

Количество циклов эмульгации - 5, при среднем размере частиц - 70 нанометров. После 3-кратной заморозки/разморозки эмульсия стабильна, средний размер частиц составлял - 80 нм. Реактогенность эмульсии не превышала 5%.

Некоторые физико-химические и медико-биологические характеристики перфторуглеродных газопереносящих эмульсий
Показатели Способ-аналог 1 Fluosol-DA (Япония) Способ-аналог 2 патент №2199311 Заявляемый способ
Распределение частиц (%)
менее 100 нм 39,2 87,1 88,0
100-200 нм 53,0 12,9 12,0
200-300 нм 5,9 нет нет
300-400 нм 1,5 нет нет
400-500 нм 0,4 нет нет
средний размер частиц (нм) 120-150 50-100 30-80
Другие показатели
Стерилизация нет стерилизует стерилизует
Побочные реакции (%) неизвестно 6-7 5
Количество циклов гомогенизации неизвестно 9-10 4-5
Содержание ПФОС 20% до 30% до 100%
Время на приготовление 10 литров 40% эмульсии неизвестно 3-4 час 1,5 час
Количество экструзионных устройств 1 1 4
Количество гомогенизаторов 1 1 2

1. Способ получения состава перфторуглеродной газопереносящей эмульсии для медико-биологических целей, предназначенного для использования в качестве синтетических перфторуглеродных кровезамещающих средств, включающий получение эмульсии смешиванием суммарного количества перфторуглеродов с эмульгирующим агентом, многократную гомогенизацию полученной смеси на гомогенизаторе высокого давления, согласно изобретению, получение эмульсии проводят смешиванием суммарного количества перфторуглеродов как быстро выводящихся (C8-C10): ПФД, ПФОБ, так и медленно выводящихся (С1112): ПФМЦП, ПФТБА с эмульгирующим агентом - проксанолом, и гомогенизацию полученной смеси на двух гомогенизаторах высокого давления с тремя или четырьмя экструзионными устройствами гомогенизаторов.

2. Способ получения состава перфторуглеродной эмульсии по п.1, отличающийся тем, что содержит:
смесь из двух перфторуглеродов: быстро выводящихся (C8-C10) и медленно выводящихся (С1112), как ПФД/ПФМЦП в соотношении от 1/1 до 10/10 соответственно;
смесь из двух перфторуглеродов: быстро выводящихся (C8-C10) и медленно выводящихся (C11-C12), как ПФД/ПФТБА в соотношении от 1/1 до 10/10 соответственно;
смесь из двух перфторуглеродов: быстро выводящихся (C8-C10) и медленно выводящихся (С1112), как ПФОБ/ПФМЦП в соотношении от 1/1 до 10/10 соответственно;
смесь из двух перфторуглеродов: быстро выводящихся (C8-C10) и медленно выводящихся (С11-C12), как ПФОБ/ПФТБА в соотношении от 1/1 до 10/10 соответственно;
смесь из двух перфторуглеродов: быстро выводящихся (C810), как ПФОБ/ПФД в соотношении от 1/1 до 10/10 соответственно;
смесь из двух перфторуглеродов: медленно выводящихся (С1112), как ПФМЦП/ПФТБА в соотношении от 1/1 до 10/10 соответственно;
смесь из трех перфторуглеродов: двух быстро выводящихся (C810) и одного медленно выводящегося (С1112), как ПФД/ПФОБ/ПФМЦП в соотношении от 1/1/1 до 10/10/10 соответственно;
смесь из трех перфторуглеродов: двух быстро выводящихся (C8-C10) и одного медленно выводящегося (С1112), как ПФД/ПФОБ/ПФТБА в соотношении от 1/1/1 до 10/10/10 соответственно;
смесь из трех перфторуглеродов: одного быстро выводящегося (C8-C10) и двух медленно выводящихся (С1112), как ПФД/ПФМЦП/ПФТБА в соотношении от 1/1/1 до 10/10/10 соответственно;
смесь из трех перфторуглеродов: одного быстро выводящегося (C8-C10) и двух медленно выводящихся (C11-C12), как ПФОБ/ПФМЦП/ПФТБА в соотношении от 1/1/1 до 10/10/10 соответственно;
смесь из четырех перфторуглеродов: двух быстро выводящихся (C810) и двух медленно выводящихся (С1112), как ПФД/ПФОБ/ПФМЦП/ПФТБА в соотношении от 1/1/1/1 до 10/10/10/10 соответственно.

3. Способ получения состава перфторуглеродной эмульсии по п.1, отличающийся тем, что получают эмульсию струйным пропусканием смеси перфторуглеродов через водный раствор эмульгирующего агента до получения требуемого соотношения компонентов.

4. Способ получения состава перфторуглеродной эмульсии по п.1, отличающийся тем, что получают эмульсию под давлением во всех четырех экструзионных устройствах от 120 до 1500 кг/см2.

5. Способ получения состава перфторуглеродной эмульсии по п.1, отличающийся тем, что пропускают эмульсию последовательно через первый и второй гомогенизаторы высокого давления.

6. Способ получения состава перфторуглеродной эмульсии по п.1, отличающийся тем, что лекарственная форма эмульсии стерилизуется динамической ультрафильтрацией.

7. Способ получения состава перфторуглеродной эмульсии по п.1, отличающийся тем, что лекарственная форма эмульсии после стерилизации динамической ультрафильтрации имеет максимальный размер частиц не более 200 нм при среднем размере частиц 30-120 нм.

8. Способ получения состава перфторуглеродной эмульсии по п.1, отличающийся тем, что содержание перфторуглеродов в эмульсии составляет от 0,5% (0,25 об.%) до 100% (50 об.%).

9. Способ получения состава перфторуглеродной эмульсии по п.1, отличающийся тем, что дисперсия частиц до 100 нм составляет - 88%, от 100 до 200 нм - 12%, из них частиц в 200 нм не более 0,1%, при среднем размере частиц эмульсии - 30-120 нм.

10. Способ получения состава перфторуглеродной эмульсии по п.1, отличающийся тем, что в качестве эмульгирующего агента используется проксанол от 0,1 до 20% с молекулярной массой 5-15 тыс.Да.

11. Способ получения состава перфторуглеродной эмульсии по п.1, отличающийся тем, что в полученную эмульсию добавляют необходимое количество электролитного раствора включающего: натрия хлорида - 5,0-9,5 г/л; натрия фосфата - 0,20-0,60 г/л; натрия гидрокарбоната - 0,35-0,70 г/л; калия хлорида - 0,35-0,45 г/л; магния хлорида - 0,18-0,25 г/л; глюкозу - 1,8-2,5 г/л.

12. Способ получения состава перфторуглеродной эмульсии по п.1, отличающийся тем, что в предпочтительном первом варианте 20% эмульсия содержит: быстро выводящийся перфторуглерод - ПФД - 130-140 г/л; медленно выводящийся перфторуглерод - ПФМЦП - 65-70 г/л; проксанол - 40-42 г/л; электролитный раствор: натрия хлорида - 5,0-9,5 г/л; натрия фосфата - 0,20-0,60 г/л; натрия гидрокарбоната - 0,35-0,70 г/л; калия хлорида - 0,35-0,45 г/л; магния хлорида - 0,18-0,25 г/л; глюкозу - 1,8-2,5 г/л.



 

Похожие патенты:
Изобретение относится к медицине, а именно к эфферентным методам в хирургии, и может быть использовано при лечении пациентов с перитонитом. .
Изобретение относится к медицине, а именно к акушерству и гинекологии, и может быть использовано при абдоминальном родоразрешении. .

Изобретение относится к медицине, а именно к анестезиологии и реаниматологии, и может быть использовано при состояниях, сопровождающихся массивной кровопотерей. .

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается состава, способа получения и применения средств на основе перфторуглеродных эмульсий, предназначенных в качестве кровезамещающих средств и других лечебных средств.
Изобретение относится к медицине, а именно к интенсивной терапии, и может быть использовано при лечении больных с ожогами, требующих проведения инфузионной терапии.

Изобретение относится к медицине, а именно к реаниматологии и медицине катастроф, и может быть использовано при межгоспитальной транспортировке пациентов с политравмой.
Изобретение относится к медицине, а именно к ортопедической хирургии, и может быть использовано при ортопедических оперативных вмешательствах с прогнозируемой значительной или массивной кровопотерей, в частности при эндопротезировании суставов.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается состава, способа получения и применения средств на основе перфторуглеродно-жировых эмульсий, предназначенных для использования в качестве кровезамещающих средств, средств для парентерального питания.
Изобретение относится к химико-фармацевтической и косметической промышленности и касается создания нового безопасного и нетоксичного состава на основе перфторуглеродной эмульсии с коллоидным серебром с получением новых усиленных свойств, направленных на эффективное медико-биологическое и косметическое применение.

Изобретение относится к области медицины, а именно к химико-фармацевтической промышленности, а именно к блок-сополимерным фармацевтическим композициям, содержащим 3,3 -дииндолилметан (DIM).

Изобретение относится к самопроизвольно диспергируемым фармацевтическим композициям, которые включают антагонист вещества Р, амид 5-арил-4(R)-арилкарбониламинопент-2-еновой кислоты и среду носителя, включающую от 5 до приблизительно 85 мас.% липофильного компонента, а именно моноглицериды и диглицериды C8 -С10жирных кислот или очищенное переэтерифицированным глицерином кукурузное масло, и от 5 до приблизительно 90 мас.% поверхностно-активного вещества, а именно эфир полиэтиленгликоля и гидрогенизированного касторового масла.

Изобретение относится к пищевой, фармацевтической и косметологической промышленности, более конкретно касается эмульсии масло-в-воде, содержащей дисперсные капли масла, имеющие наноразмерное самоорганизующееся структурированное внутреннее содержимое, включающее:(i) масло, (ii) липофильную добавку (LPA),(iii) гидрофильные домены в форме капель или канальцев, содержащих воду или неводную полярную жидкость, и непрерывную водную фазу, которая содержит стабилизаторы эмульсии или эмульгаторы, в которой капли масла диаметром от 5 нм до 900 мкм обладают наноразмерной самоорганизующейся структуризацией с образованием гидрофильных доменов, имеющими диаметр от 0,5 до 200 нм, вследствие присутствия липофильной добавки.
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается фармацевтической композиции, содержащей ивермектин в форме крем-геля, включающей в физиологически приемлемой среде масляную фазу, диспергированную в водной фазе с помощью полимерного эмульгатора, который не является поверхностно-активным веществом, причем указанная масляная фаза включает масла с температурой плавления ниже 30°С и свободна от твердых жиров с температурой плавления выше 30°С.

Изобретение относится к медицине, а именно к фармацевтической промышленности, и касается безводной композиции в форме аэрозоля, включающей комбинацию клобетазола пропионата и кальцитриола в качестве фармацевтического активного ингредиента, спиртовую фазу и масляную фазу в физиологически приемлемой среде, и к ее применению в косметологии и дерматологии.
Изобретение относится к сельскому хозяйству, в частности к ветеринарии, и может быть использовано в животноводстве для профилактики и лечения гинекологических заболеваний животных.

Изобретение относится к медицине, а именно к фармацевтической промышленности, и касается галеновых композиций, позволяющих улучшить интестинальную абсорбцию активных начал, вводимых оральным путем; к способу их получения, а также к применению липидных эксципиентов, в сочетании с одним или несколькими поверхностно-активными веществами, для ингибирования эффлюксного насоса.

Изобретение относится к конъюгату хризофанола или его производного, характеризующемуся общей формулой (I), в которой R1-R8 представляют собой группу, выбранную из групп -Н, -ОН, -ОСН3, -СН3, при условии, что не менее двух групп из R1-R8 означают -Н и при условии, что одна или две группы R2, R3, R6, R7 является группой -СООН, М представляет собой азотное органическое основание, выбранное из группы, состоящей из хитозамина, глюкозамина, или основную аминокислоту, выбранную из группы, состоящей из аргинина, лизина, карнитина, и группа М связана с хризофаноловой частью в конъюгат
Наверх