Новое производное ариламидина, его соль и содержащий их противогрибковый агент

Авторы патента:


Новое производное ариламидина, его соль и содержащий их противогрибковый агент
Новое производное ариламидина, его соль и содержащий их противогрибковый агент
Новое производное ариламидина, его соль и содержащий их противогрибковый агент
Новое производное ариламидина, его соль и содержащий их противогрибковый агент
Новое производное ариламидина, его соль и содержащий их противогрибковый агент
Новое производное ариламидина, его соль и содержащий их противогрибковый агент
Новое производное ариламидина, его соль и содержащий их противогрибковый агент
Новое производное ариламидина, его соль и содержащий их противогрибковый агент
Новое производное ариламидина, его соль и содержащий их противогрибковый агент
Новое производное ариламидина, его соль и содержащий их противогрибковый агент
Новое производное ариламидина, его соль и содержащий их противогрибковый агент
Новое производное ариламидина, его соль и содержащий их противогрибковый агент
Новое производное ариламидина, его соль и содержащий их противогрибковый агент
Новое производное ариламидина, его соль и содержащий их противогрибковый агент
Новое производное ариламидина, его соль и содержащий их противогрибковый агент
Новое производное ариламидина, его соль и содержащий их противогрибковый агент
Новое производное ариламидина, его соль и содержащий их противогрибковый агент
Новое производное ариламидина, его соль и содержащий их противогрибковый агент
Новое производное ариламидина, его соль и содержащий их противогрибковый агент
Новое производное ариламидина, его соль и содержащий их противогрибковый агент
Новое производное ариламидина, его соль и содержащий их противогрибковый агент
Новое производное ариламидина, его соль и содержащий их противогрибковый агент
Новое производное ариламидина, его соль и содержащий их противогрибковый агент
Новое производное ариламидина, его соль и содержащий их противогрибковый агент
Новое производное ариламидина, его соль и содержащий их противогрибковый агент
Новое производное ариламидина, его соль и содержащий их противогрибковый агент
Новое производное ариламидина, его соль и содержащий их противогрибковый агент

 


Владельцы патента RU 2415839:

ТОЯМА КЕМИКАЛ КО., ЛТД. (JP)

Изобретение относится к новым производным ариламидина, представленным общей формулой, или к их солям:

где R1 и R2 одинаково или различно представляют необязательно замещенную С3-4алкильную группу. Изобретение также относится к 4-{3-[4-(3-{4-[амино(пропоксикарбонилимино)метил] фенокси} пропил)-1-пиперидинил]пропокси}-N'-(пропоксикарбонил)бензамидину, к 4-{3-[4-(3-{4-[амино(изопропоксикарбонилимино)метил]фенокси}пропил)-1-пиперидинил]пропокси}-N'-(изопропоксикарбонил)бензамидину, к 4-{3-[4-(3-{4-[амино(бутоксикарбонилимино)метил]фенокси}пропил)-1-пиперидинил]пропокси}-N'-(бутоксикарбонил)бензамидину, а также к противогрибковому агенту. Технический результат - получение новых биологически активных соединений, которые обладают противогрибковой активностью. 5 н.п. и 1 з.п. ф-лы, 1 табл.

 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение относится к новому производному ариламидина и его соли, обладающих противогрибковой активностью, и противогрибковому агенту, включающему то же самое в качестве активного ингредиента.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Серьезный глубокий микоз, такой как инвазивный кандидоз, часто может представлять собой болезнь со смертельным исходом. Полагают, что основной защитный механизм организма хозяина в отношении грибка первоначально приписывают неспецифическому иммунитету нейтрофилами. Поскольку этот механизм защиты функционирует нормально, риск инфекции грибками ограничен. Однако в последние годы риск развития глубокого микоза возрос из-за увеличения числа пациентов, предрасположенных к заболеваниям, компрометирующим иммунную систему организма, таким как злокачественные опухоли или СПИД, передозировки противоопухолевыми средствами или иммунодепрессивными средствами, интенсивное применение антибактериальных антибиотиков или стероидных гормонов и длительное применение внутривенной гипералиментации и венной катетеризации (Непатентный документ 1).

Только 7 агентов для такого глубокого микоза известны, а именно амфотерицин В, флуцитозин, миконазол, флуконазол, интраконазол, микафунгин и вориканазол. Амфотерицин В обладает сильным противогрибковым действием, но его клиническое применение ограничено из-за проблемы побочных эффектов, например почечная токсичность. Флуцитозин имеет проблему развития толерантности и редко сегодня применяется отдельно. Микафунгин имеет слабую активность в отношении Cryptococcus spp. Другие агенты обычно называют азольными противогрибковыми средствами и наиболее часто применяют сейчас вследствие благоприятного баланса между эффективностью и безопасностью, хотя их фунгицидные действия обычно бывают в общем ниже, чем у амфотерицина В (Непатентный документ 2).

Недавно флуконазол-резистентный Сandida albicans был обнаружен с высокой частотой, полученный из ротоглоточного кандидоза пацентов со СПИДом, которые получали повторное введение доз флуконазола. Кроме того, многие из резистентных штаммов показали перекрестную резистентность к интраконазолу и другим азольным агентам. Кроме того, выделение резистентных штаммов у пациентов без СПИДа, которые обнаруживали хронический кожно-слизистый кандидоз, было доложено (Непатентный документ 3). Результат резистентности имеет серьезный импульс к лечению быстро возрастающего числа пациентов с глубоким микозом (Непатентный документ 3).

С другой стороны, производное ариламидина, обладающее противогрибковой активностью, известно. (Патентные документы 1 и 2).

Патентный документ 1: WO-A-03-074476.

Патентный документ 2: WO-A-2006-003881.

Непатентный документ 1: Rinsho to Biseibutsu (Clinics and Microorganisms), vol.17, p.265-266, 1990.

Непатентный документ 2: Rinsho to Biseibutsu (Clinics and Microorganisms), vol.21, p.277-283, 1994.

Непатентный документ 3: Rinsho to Biseibutsu (Clinics and Microorganisms), vol.28, p.51-58, 2001.

РАСКРЫТИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Противогрибковый агент сильно желательный, который действует на основании различного механизма действия из механизмов существующих агентов, является эффективным в отношении азол-агент-резистентных грибков, имеет мало побочных эффектов и хорошо абсорбируется перорально.

При таких обстоятельствах настоящие изобретатели интенсивно изучали и обнаружили, что производное ариламидина, представленное общей формулой [1] или его соль:

[Формула 1]

(где R1 и R2 одинаково или различно представляют необязательно замещенную С34 алкильную группу), является превосходящим при пероральной абсорбции, эффективным в отношении азол-агент-резистентных грибков и уменьшало побочные эффекты, таким образом выполняя настоящее изобретение.

ЭФФЕКТ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Соединения настоящего изобретения обладают сильной активностью в отношении грибков, включая азол-агент-резистентные грибки, являются превосходящими при пероральной абсорбции, уменьшали взаимодействие с другими агентами, являются высоко безопасными и пригодными в качестве противогрибкового агента.

ЛУЧШИЙ ВАРИАНТ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение описано ниже более детально.

В настоящем описании, если не определено иначе, атом галогена означает атом фтора, атом хлора, атом брома и атом иода; низшая алкильная группа означает С1-6 алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, такую как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, сек-бутил, изобутил, трет-бутил, пентил и изопентил; С3-4 алкильная группа означает пропильную, изопропильную, бутильную, сек-бутильную, изобутильную и трет-бутильную группу; аралкильная группа означает ар-С1-6алкильную группу, такую как бензил, дифенилметил, тритил, фенэтил и нафтилметил; алкоксиалкильная группа означает С1-6алкилокси-С1-6алкильную группу, такую как метоксиметил и 1-этоксиэтил; аралкилоксиалкильная группа означает ар-С1-6алкилокси-С1-6алкильную группу, такую как бензилоксиметил и фенэтилоксиметил;

алкансульфонильная группа означает С1-6алкансульфонильную группу, такую как метансульфонильная, этансульфонильная и пропансульфонильная; арилсульфонильная группа означает, например, бензолсульфонильную, толуолсульфонильную и нафталинсульфонильную группу; алкансульфонилокси группа означает С1-6алкансульфонилокси группу, такую как метансульфонилокси и этансульфонилокси; арилсульфонилокси группа означает, например, бензолсульфонилокси и толуолсульфонилокси группу;

ацильная группа означает, например, формильную группу, С2-12алканоильную группу с прямой или разветвленной цепью, такую как ацетильная, пропионильная и изовалерьяновая, ар-С1-6алкилкарбонильную группу, такую как бензилкарбонильная, ароильную группу, такую как бензоильная и нафтоильная, гетероциклическую карбонильную группу, такую как никотиноильная, теноильная, пирролидинокарбонильная и фуроильная, карбокси-С1-6алкилкарбонильную группу, такую как 3-карбоксипропаноильная и 4-карбоксибутаноильная, С1-6алкилоксикарбонильную С1-6алкилкарбонильную, такую как 3-(метоксикарбонил)пропаноильная и 4-(метоксикарбонил)бутаноильная, сукцинильную группу, глутарильную группу, малеоильную группу, фталоильную группу и α-аминоалканоильную группу с прямой или разветвленной цепью, чей N-конец необязательно защищен и который получен из аминокислоты (примеры аминокислот включают: глицин, аланин, валин, лейцин, изолейцин, серин, треонин, цистеин, метионин, аспарагиновая кислота, глютаминовая кислота, аспарагин, глютамин, аргинин, лизин, гистидин, гидроксилизин, фенилаланин, тирозин, триптофан, пролин и гидроксипролин);

алкилоксикарбонильная группа означает С1-12алкилоксикарбонильную группу, такую как метоксикарбонильная, этоксикарбонильная, 1,1-диметилпропоксикарбонильная, изопропоксикарбонильная, 2-этилгексилоксикарбонильная, трет-бутоксикарбонильная и трет-пентилоксикарбонильная; аралкилоксикарбонильная группа означает ар-С1-6алкилоксикарбонильную группу, такую как бензилоксикарбонильная и фенэтилоксикарбонильная; арилоксикарбонильная группа означает фенилоксикарбонильную группу; кислородсодержащая гетероциклическая группа означает группу, такую как тетрагидрофурильная и тетрагидропиранильная; гетероциклическая оксикарбонильная группа означает группу, такую как 2-фурфурилоксикарбонил и 8-хинолилоксикарбонил; замещенная силильная группа означает, например, группу, такую как триметилсилильная, триэтилсилильная и трибутилсилильная.

Каждая из вышеупомянутых групп далее необязательно замещена одной или более группами, выбранными из атома галогена, гидроксильной группы, карбоксильной группы и низшей алкильной группы.

Аминозащитная группа включает все стандартные группы, которые пригодны в качестве защитных групп для аминогруппы, например, ацильную группу, алкилоксикарбонильную группу, аралкилоксикарбонильную группу, арилоксикарбонильную группу, аралкильную группу, алкоксиалкильную группу, аралкилоксиалкильную группу, алкансульфонильную группу, арилсульфонильную группу и замещенную силильную группу.

Гидроксилзащитная группа включает все стандартные группы, которые пригодны в качестве защитных групп для аминогруппы, например, ацильную группу, алкилоксикарбонильную группу, аралкилоксикарбонильную группу, гетероциклическую оксикарбонильную группу, аралкильную группу, кислород-содержащую гетероциклическую группу, алкоксиалкильную группу, аралкилоксиалкильную группу, алкансульфонильную группу, арилсульфонильную группу и замещенную силильную группу.

Уходящая группа включает, например, атом галогена, алкансульфонилокси группу и арилсульфонилокси группу.

Соль соединения общей формулы [1] включает, например, соль с неорганической кислотой, такой как соляная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота и серная кислота; соль с органической карбоксильной кислотой, такой как муравьиная кислота, трихлоруксусная кислота, L-винная кислота, малеиновая кислота, фумаровая и трифторуксусная кислота; и соль с сульфоновой кислотой, такой как метансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, мезитиленсульфоновая кислота и нафталинсульфоновая кислота.

Предпочтительная соль соединения общей формулы [1] включает фармацевтически приемлемую соль.

Возможный заместитель для необязательно замещенной С3-4 алкильной группы R1 и R2 включает атом галогена, гидроксильную группу и карбоксильную группу.

Предпочтительное соединение настоящего изобретения включает следующие соединения:

соединение, в котором R1 представляет собой предпочтительно С3-4 алкильную группу, более предпочтительно пропильную, изопропильную или бутильную группу и далее предпочтительно бутильную группу;

соединение, в котором R2 представляет собой предпочтительно С3-4 алкильную группу, более предпочтительно пропильную, изопропильную или бутильную группу и далее предпочтительно бутильную группу;

соединение, в котором R1 и R2 являются одинаковыми, представляет собой предпочтительное.

Способ получения соединений настоящего изобретения описан.

Соединения настоящего изобретения можно получить комбинацией открыто известных способов, например, следующим способом получения.

[Способ получения 1]

где R3 представляет низшую алкильную группу; и R1 и R2 представляют собой, как описано выше.

(1-1)

Соединение общей формулы [4] можно получить реакцией соединения формулы [2] с соединением общей формулы [3] в присутствии кислоты.

Растворитель, используемый в реакции, в частности не ограничен до такой степени, как он неблагоприятно влияет на реакцию. Примеры растворителя включают: спирты, такие как метанол, этанол, 2-пропанол и 2-метил-2-пропанол; амиды, такие как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид и 1-метил-2-пирролидон; галогенированные углеводороды, такие как метилен хлорид, хлороформ и дихлорэтан; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол; эфиры, такие как диоксан, тетрагидрофуран, анизол, диметиловый эфир диэтиленгликоля, диэтиловый эфир диэтиленгликоля и монометиловый эфир этиленгликоля; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид; кетоны, такие как ацетон и 2-бутанон; эфиры, такие как этилацетат; и карбоксильные кислоты, такие как уксусная кислота. Эти растворители можно применять в комбинации. Соединение общей формулы [3] можно использовать в качестве растворителя.

Примеры кислот, используемых в реакции, включают хлороводород, бромоводород, хлорную кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту и метансульфоновую кислоту. Такая кислота может быть применена от 1 до 200-кратных молей, предпочтительно от 5 до 100-кратных молей для количества соединения формулы [2].

В реакции используемое количество соединения общей формулы [3] может быть от 2 до 1000-кратных молей для количества соединения формулы [2], и соединение общей формулы [3] предпочтительно используют в качестве растворителя.

Реакцию могут проводить при от -30 до 150°С, предпочтительно при от 10 до 50°С в течение от 30 минут до 24 часов.

(1-2)

Соединение формулы [5] может быть получено реакцией соединения общей формулы [4] c аммиаком или солью аммония.

Растворитель, используемый в реакции, в частности не ограничен до такой степени, как он неблагоприятно влияет на реакцию. Примеры растворителя включают: спирты, такие как метанол, этанол, 2-пропанол и 2-метил-2-пропанол; амиды, такие как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид и 1-метил-2-пирролидон; галогенированные углеводороды, такие как метилен хлорид, хлороформ и дихлорэтан; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол; эфиры, такие как диоксан, тетрагидрофуран, анизол, диметиловый эфир диэтиленгликоля, диэтиловый эфир диэтиленгликоля и монометиловый эфир этиленгликоля; нитрилы, такие как ацетонитрил; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид; гетероароматические соединения, такие как пиридин; и воду. Эти растворители можно использовать в комбинации.

Примеры соли аммония включают, например, хлорид аммония, бромид аммония и ацетат аммония. Используемое количество аммиака или соли аммония может быть от 3 до 100-кратных молей, предпочтительно от 3 до 10-кратных молей для количества соединения общей формулы [4].

Реакцию могут проводить при от 0 до 150°С, предпочтительно при от 20 до 120°С в течение от 1 минуты до 24 часов.

(1-3)

Соединение общей формулы [1] можно получить подверганием соединения формулы [5] реакции алкоксикарбонилирования с реагирующим производным в присутствии или отсутствии основания.

Растворитель, используемый в реакции, в частности не ограничен до такой степени, как он неблагоприятно влияет на реакцию. Примеры растворителя включают: амиды, такие как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид и 1-метил-2-пирролидон; галогенированные углеводороды, такие как метилен хлорид, хлороформ и дихлорэтан; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол; эфиры, такие как диоксан, тетрагидрофуран, анизол, диметиловый эфир диэтиленгликоля, диэтиловый эфир диэтиленгликоля и монометиловый эфир этиленгликоля; нитрилы, такие как ацетонитрил; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид; кетоны, такие как ацетон, метилизобутилкетон и 2-бутанон; эфиры, такие как этилацетат; карбоксильные кислоты, такие как уксусная кислота; гетероароматические соединения, такие как пиридин; и воду. Эти растворители можно применять в комбинации.

Примеры реагирующих производных включают: эфиры хлормуравьиной кислоты, такие как пропиловый эфир хлормуравьиной кислоты, изопропиловый эфир хлормуравьиной кислоты, бутиловый эфир хлормуравьиной кислоты и изобутиловый эфир хлормуравьиной кислоты; активные эфиры, такие как 4-нитрофенил пропил карбонат, 4-нитрофенил изопропил карбонат, бутил 4-нитрофенил карбонат, изобутил 4-нитрофенил карбонат, пропил 1Н-имидазол-1-карбоксилат, бутил 1Н-имидазол-1-карбоксилат, изопропил 1Н-имидазол-1-карбоксилат и изобутил 1Н-имидазол-1-карбоксилат. Эти реагирующие производные можно использовать без выделения после получения реакционной системы.

Примеры основания, которые могут необязательно использовать в реакции, включают: алкоголяты металлов, такие как метилат натрия, этилат натрия, трет-бутилат калия и трет-бутилат натрия; неорганические основания, такие как гидроксид натрия, гидроксид калия, бикарбонат натрия, карбонат натрия, карбонат калия, гидрид натрия и гидрид калия; и органические основания, такие как триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин, 1,8-диазабицикло-[5,4,0]-ундек-7-ен (DBU) и пиридин.

Используемое количество реагирующего производного и основания может быть от 2 до 100-кратных молей, предпочтительно от 2 до 10-кратных молей для количества соединения формулы [5].

Реакцию можно проводить при от -20 до 100°С, предпочтительно при от 20 до 80°С в течение от 1 минуты до 24 часов.

[Способ получения 2]

где R4 представляет ацильную, низшую алкильную или аралкильную группу, которая необязательно замещенная; и R1 и R2 представляют собой, как определено выше.

Соединение формулы [6] можно получать из соединения формулы [2]. Затем соединение формулы [6] можно алкилировать или ацилировать для получения соединения общей формулы [7]. Далее восстановлением соединения формулы [6] соединение формулы [5] можно получить. Соединение формулы [5] можно также получить восстановлением соединения общей формулы [7]. Эти реакции можно проводить согласно или основываясь на способах, описанных в Tetrahedron, vol.51, p.12047-12068 (1995); Synthetic Communication, vol.26, p.4351-4367 (1996); Synthesis, vol.16, p.2467-2469 (2003); Heterocycles, vol.60, p.1133-1145 (2003); и Bioorganic and Medicinal Chemistry Letter, vol.12, p.1203-1208 (2002), и т.д. Затем соединение формулы [5] можно алкоксикарбонилировать для получения соединения общей формулы [1].

Затем серии реакций описаны ниже более детально.

(2-1)

Соединение формулы [6] можно получить реакцией соединения формулы [2] с гидроксиламином или его солью в присутствии или отсутствии основания.

Растворитель, используемый в реакции, в частности не ограничен до такой степени, как он неблагоприятно влияет на реакцию. Примеры растворителя включают: спирты, такие как метанол, этанол, 2-пропанол и 2-метил-2-пропанол; амиды, такие как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид и 1-метил-2-пирролидон; галогенированные углеводороды, такие как метилен хлорид, хлороформ и дихлорэтан; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол; эфиры, такие как диоксан, тетрагидрофуран, анизол, диметиловый эфир диэтиленгликоля, диэтиловый эфир диэтиленгликоля и монометиловый эфир этиленгликоля; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид; кетоны, такие как ацетон и 2-бутанон; гетероароматические соединения, такие как пиридин; и воду. Эти растворители можно использовать в комбинации.

Примеры основания, которые могут необязательно использовать в реакции, включают: алкоголяты металлов, такие как метилат натрия, этилат натрия, трет-бутилат калия и трет-бутилат натрия; неорганические основания, такие как гидроксид натрия, гидроксид калия, бикарбонат натрия, карбонат натрия, карбонат калия, гидрид натрия и гидрид калия; и органические основания, такие как триэтиламин и пиридин.

Используемое количество основания может быть от 2 до 100-кратных молей, предпочтительно от 2 до 20-кратных молей для соединения формулы [2].

Примеры соли гидроксиламина включают гидрохлорид и сульфат.

Используемое количество гидроксиламина и его соли может быть от 2 до 100-кратных молей, предпочтительно от 2 до 20-кратных молей для количества соединения формулы [2].

Реакцию могут проводить при от 0 до 150°С, предпочтительно при от 50 до 150°С в течение от 1 минуты до 24 часов.

(2-2)

Соединение общей формулы [7] можно получить реакцией соединения формулы [6] с реагирующим производным или алкилирующим агентом в присутствии или отсутствии основания.

Растворитель, используемый в реакции, в частности не ограничен до такой степени, как он неблагоприятно влияет на реакцию. Примеры растворителя включают: амиды, такие как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид и 1-метил-2-пирролидон; галогенированные углеводороды, такие как метилен хлорид, хлороформ и дихлорэтан; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол; эфиры, такие как диоксан, тетрагидрофуран, анизол, диметиловый эфир диэтиленгликоля, диэтиловый эфир диэтиленгликоля и монометиловый эфир этиленгликоля; нитрилы, такие как ацетонитрил; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид; кетоны, такие как ацетон и 2-бутанон; эфиры, такие как этилацетат; карбоксильные кислоты, такие как уксусная кислота; гетероароматические соединения, такие как пиридин; и воду. Эти растворители можно использовать в комбинации.

Примеры реагирующих агентов включают: ангидриды кислот, такие как ацетилформилоксид, уксусный ангидрид, трихлоруксусный ангидрид и трифторуксусный ангидрид; смешанные ангидриды кислот органической карбоксильной кислоты, такой как уксусная кислота и моноалкильных эфиров муравьиной кислоты, таких как этиловый эфир хлормуравьиной кислоты и изобутиловый эфир хлормуравьиной кислоты; смешанные ангидриды кислот органической карбоксильной кислоты, такой как уксусная кислота и органических кислот, таких как триметилуксусная кислота; хлориды кислот, такие как ацетил хлорид, трихлорацетил хлорид и трифторацетил хлорид; бромиды кислот, такие как ацетил бромид; активные эфиры, такие как п-нитрофениловый эфир, N-гидроксисукцинимидный эфир и N-гидроксифталимидный эфир. Эти реагирующие производные можно использовать без выделения после получения в реакционной системе.

Реагирующие производные могут быть получены в реакционной системе, используя связующее вещество. Примеры связующего вещества включают: карбодиимиды, такие как N,N'-дициклогексилкарбодиимид и N-этил-N'-(3-диметиламинопропил)карбодиимид; карбонилы, такие как карбонилдиимидазол; азиды кислоты, такие как дифенилфосфорил азид; цианиды кислоты, такие как диэтилфосфорил цианид; 2-этокси-1-этоксикарбонил-1,2-дигидрохинолин; О-бензотриазол-1-ил-1,1,3,3-тетраметилмочевины гексафторфосфат; и О-(7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилмочевины гексафторфосфат.

Примеры алкилирующего агента включают: галиды алкилов, такие как метил иодид или этил иодид; галиды аралкилов, такие как бензил хлорид и бензил бромид; и сульфаты эфиров, таких как диметил сульфат.

Примеры основания, которые можно необязательно использовать в реакции, включают: алкоголяты металлов, такие как метилат натрия, этилат натрия, трет-бутилат калия и трет-бутилат натрия; неорганические основания, такие как гидроксид натрия, гидроксид калия, бикарбонат натрия, карбонат натрия, карбонат калия, гидрид натрия и гидрид калия; и органические основания, такие как триэтиламин и пиридин.

Используемое количество реагирующего агента, алкилирующего агента и основания может быть от 2 до 100-кратных молей, предпочтительно от 2 до 10-кратных молей для количества соединения формулы [6].

Реакцию можно проводить при от -20 до 100°С, предпочтительно при от 0 до 50°С в течение от 1 минуты до 24 часов.

(2-3)

Соединение формулы [5] можно получать подверганием соединения формулы [6] реакции восстановления. Кроме того, соединение формулы [5] можно также получать подверганием соединения общей формулы [7] реакции восстановления.

Примеры используемых реакций восстановления включают реакцию каталитического гидрирования, используя металлический катализатор, и восстановление, используя металл и кислоту, например, цинк-уксусную кислоту.

Когда соединение формулы [6] или соединение общей формулы [7] подвергают реакции каталитического гидрирования, используемый растворитель, в частности, не ограничен до такой степени, как он неблагоприятно влияет на реакцию. Примеры растворителя включают: спирты, такие как метанол, этанол, 2-пропанол и 2-метил-2-пропанол; амиды, такие как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид и 1-метил-2-пирролидон; галогенированные углеводороды, такие как метилен хлорид, хлороформ и дихлорэтан; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол; эфиры, такие как диоксан, тетрагидрофуран, анизол, диметиловый эфир диэтиленгликоля, диэтиловый эфир диэтиленгликоля и монометиловый эфир этиленгликоля; нитрилы, такие как ацетонитрил, сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид; кетоны, такие как ацетон и 2-бутанон; эфиры, такие как этилацетат; карбоксильные кислоты, такие как уксусная кислота; гетероароматические соединения, такие как пиридин; и воду. Эти растворители можно использовать в комбинации.

Примеры металлических катализаторов включают: палладиевые катализаторы, такие как палладий на углероде, оксид палладия, гидроксид палладия и черный палладий; никелевые катализаторы, такие как никель Ренея; и оксид платины. Используемое количество катализатора может быть от 0,001 до 1-кратным (в/в), предпочтительно от 0,01 до 0,5-кратным (в/в) для количества соединения формулы [6] или соединения общей формулы [7].

Примеры восстанавливающего агента, отличные от водорода, включают муравьиную кислоту; формиаты, такие как формиат натрия, формиат аммония и формиат триэтиламмония; циклогексен; и циклогексадиен. Используемое количество может быть от 2 до 100-кратных молей, предпочтительно от 2 до 10-кратных молей для количества соединения формулы [6] или соединения общей формулы [7].

Давление водорода для реакции каталитического гидрирования соединения формулы [6] может быть атмосферным давлением до 30 атм, предпочтительно от 2 до 10 атм.

Давление водорода для реакции каталитического гидрирования соединения формулы [7] может быть атмосферным давлением.

Реакцию можно проводить при от 0 до 200°С, предпочтительно при от 0 до 100°С в течение от 1 минуты до 24 часов.

(2-4)

Соединение общей формулы [1] могут получать подверганием соединения формулы [5] реакции алкоксикарбонилирования с реагирующим производным в присутствии или отсутствии основания. Реакцию можно проводить, основываясь на способе получения 1-3.

[Способ получения 3]

где R5 представляет низшую алкильную или аралкильную группу, которая необязательно замещенная; и R1, R2 и R3 представляют собой, как определено выше.

Соединение общей формулы [9] можно получить из соединения общей формулы [4]. Восстановлением соединения общей формулы [9] соединение формулы [5] можно получить. Затем соединение формулы [5] можно алкоксикарбонилировать для получения соединения общей формулы [1].

Затем серии этих реакций описаны ниже детально.

(3-1)

Соединение общей формулы [9] можно получить реакцией соединения общей формулы [4] c соединением общей формулы [8] или его соль.

Примеры соединения общей формулы [8] включают O-метилгидроксиламин и О-бензилгидроксиламин.

Примеры соли соединения общей формулы [8] включают гидрохлорид и сульфат.

Реакцию можно проводить, основываясь на способе получения 1-2.

(3-2)

Соединение формулы [5] можно получить восстановлением соединения общей формулы [9]. Реакцию можно проводить, основываясь на способе получения 2-3.

(3-3)

Соединение общей формулы [1] можно получить подверганием соединения формулы [5] реакции алкоксикарбонилирования с реагирующим производным в присутствии или отсутствии основания. Реакцию можно проводить, основываясь на способе получения 1-3.

В вышеупомянутых способах получения соединения в виде сольватов, гидратов и различных форм кристаллов можно использовать.

Способ получения соединения формулы [2], которое представляет собой исходное вещество для получения соединений настоящего изобретения, описан ниже. Соединение формулы [2] можно получить комбинацией открыто известных способов, например, следующим способом получения.

[Способ получения А]

где R6 представляет аминозащитную группу; и L1 и L2 стоят для уходящих групп.

Примеры соединения общей формулы [10] включают бензил 4-(3-бромпропил)пиперидин-1-карбоксилат (J.Med.Chem., vol.46, p.2606-2620 (2003)), трет-бутил 4-(3-бромпропил)-1-пиперидинкарбоксилат (Tetrahedron, vol.55, p.11619-11639 (1999)) и 3-[N-[(трет-бутокси)карбонил]пиперидин-4-ил]пропил иодид (J. Med.Chem., vol.37, p.2537-2551 (1994)). Далее подобное можно синтезировать, используя исходное вещество трет-бутил 4-(3-гидроксипропил)-1-пиперидинкарбоксилат, и т.д. комбинацией открыто известных способов.

(A-1)

Соединение формулы [12] можно получить реакцией соединения общей формулы [10] с соединением формулы [11] в присутствии или отсутствии основания, с последующим снятием защитных групп.

Растворитель, используемый в реакции, в частности, не ограничен до такой степени, как он неблагоприятно влияет на реакцию. Примеры растворителя включают: спирты, такие как метанол, этанол, 2-пропанол и 2-метил-2-пропанол; амиды, такие как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид и 1-метил-2-пирролидон; галогенированные углеводороды, такие как метилен хлорид, хлороформ и дихлорэтан; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол; эфиры, такие как диоксан, тетрагидрофуран, анизол, диметиловый эфир диэтиленгликоля, диэтиловый эфир диэтиленгликоля и монометиловый эфир этиленгликоля; нитрилы, такие как ацетонитрил; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид; кетоны, такие как ацетон и 2-бутанон; эфиры, такие как этилацетат; гетероароматические соединения, такие как пиридин; и воду. Эти растворители можно использовать в комбинации.

Примеры основания, которые можно необязательно использовать в реакции, включают: алкоголяты металлов, такие как метилат натрия, этилат натрия, трет-бутилат калия и трет-бутилат натрия; неорганические основания, такие как гидроксид натрия, гидроксид калия, бикарбонат натрия, карбонат натрия, карбонат калия, гидрид натрия и гидрид калия; и органические основания, такие как триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин и пиридин.

Используемое количество основания может быть от 1 до 10-кратных молей, предпочтительно от 1 до 3-кратных молей для количества соединения общей формулы [10].

Количество соединения формулы [11] может быть от 1 до 20-кратных молей, предпочтительно от 1 до 5-кратных молей для количества соединения общей формулы [10].

Реакцию можно проводить при от 0 до 200°С, предпочтительно при от 0 до 150°С в течение от 1 минуты до 24 часов.

Удаление аминозащитной группы, обозначенной в качестве R6, можно проводить согласно или основываясь на способе, описанном в «Protective groups in organic synthesis» (third edition, p.494-653 (1999)) или т.п.

(A-2)

Соединение формулы [2] можно получить реакцией соединения формулы [12] c соединением общей формулы [13]. Реакцию можно проводить согласно способу получения А-1.

[Способ получения В]

где R7 представляет атом водорода или гидроксил защитную группу; и L1 и L2 являются описанными выше.

В качестве соединения общей формулы [14] 3-(4-пиперидинил)-1-пропанол известно. Далее соединение общей формулы [14] можно получить, используя в качестве исходного соединения трет-бутил 4-(3-гидроксипропил)-1-пиперидинкарбоксилат и т.п. и комбинацией открыто известных способов.

(В-1)

Соединение формулы [15] можно получить реакцией соединения общей формулы [13] c соединением общей формулы [14] с последующим снятием защитных групп при необходимости. Реакцию можно проводить, основываясь на способе получения А-1.

Удаление гидроксилзащитной группы, обозначенной в качестве R7, можно проводить согласно или основываясь на способе, описанном в «Protective groups in organic synthesis» (third edition, p.494-653 (1999)) или т.п.

(В-2)

Соединение общей формулы [16] можно получить превращением гидроксильной группы соединения формулы [15] в уходящую группу.

Когда уходящая группа представляет собой алкансульфонилокси группу или арилсульфонилокси группу, соединение формулы [15] может реагировать в присутствии или отсутствии основания с алкансульфонил хлоридом, таким как метансульфонил хлорид или арилсульфонил хлоридом, таким как п-толуолсульфонил хлорид.

Примеры основания, которые можно необязательно использовать в реакции, включают: алкоголяты металлов, такие как метилат натрия, этилат натрия, трет-бутилат калия и трет-бутилат натрия; неорганические основания, такие как гидроксид натрия, гидроксид калия, бикарбонат натрия, карбонат натрия, карбонат калия, гидрид натрия и гидрид калия; и органические основания, такие как триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин и пиридин.

Используемое количество алкансульфонил хлорида или арилсульфонил хлорида, так же как основания, может быть от 1 до 10-кратных молей, предпочтительно от 1 до 3-кратных молей для количества соединения формулы [15].

Когда уходящая группа представляет собой атом галогена, соединение формулы [15] может реагировать, например, с тионил хлоридом, тионил бромидом, трибромидом бора и тетрабромидом-трифенилфософином углерода.

Используемое количество таких реагентов может быть от 1 до 10-кратных молей, предпочтительно от 1 до 3-кратных молей для количества соединения формулы [15].

Растворитель, используемый в реакции, в частности, не ограничен до такой степени, как он неблагоприятно влияет на реакцию. Примеры растворителя включают: амиды, такие как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид и 1-метил-2-пирролидон; галогенированные углеводороды, такие как метилен хлорид, хлороформ и дихлорэтан; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол; эфиры, такие как диоксан, тетрагидрофуран, анизол, диметиловый эфир диэтиленгликоля, диэтиловый эфир диэтиленгликоля и монометиловый эфир этиленгликоля; нитрилы, такие как ацетонитрил; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид; и гетероароматические соединения, такие как пиридин. Эти растворители можно использовать в комбинации.

(В-3)

Соединение формулы [2] можно получить реакцией соединения общей формулы [16] c соединением формулы [11]. Реакцию можно проводить, основываясь на способе получения А-1.

[Способ получения С]

где L3 представляет уходящую группу; и L2 представляет собой, как определено выше.

Примеры соединений общей формулы [17] включают 3-хлор-1-пропанол и 3-бром-1-пропанол.

(C-1)

Соединение формулы [18] можно получить реакцией соединения формулы [11] c соединением общей формулы [17]. Реакцию можно проводить, основываясь на способе получения А-1.

(С-2)

Соединение общей формулы [13] можно получить превращением гидроксильной группы соединения формулы [18] в уходящую группу. Реакцию можно проводить, основываясь на способе получения В-2.

Когда соединение настоящего изобретения применяют в качестве лекарственного средства, средства состава, обычно используемые для состава, например эксципиент, носитель и разбавитель, можно смешать соответствующим образом. Лекарственное средство можно перорально или парентерально вводить обычным способом в форме таблетки, капсулы, порошка, сиропа, гранулы, пилюли, суспензии, эмульсии, жидкости, порошкового состава, суппозитории, глазных капель, капель для носа, ушных капель, пластыря, мази или инъекции. Способ введения, дозировку и частоту введения можно выбрать соответствующим образом в зависимости от возраста, веса тела и симптомов пациента. Обычно для взрослого дозу от 0,01 до 1,000 мг/кг в сутки можно вводить, разделенную от 1 до нескольких фракций, перорально или парентерально (например, инъекцией, капельницей или ректальным введением).

Для выяснения применимости соединения настоящего изобретения следующие тесты проводили.

В качестве Сравнительных Соединений соединение, описанное в Примере 91 WO-A-03-074476, и соединения, описанные в Примерах 32 и 33 WO-A-2006-003881, применяли.

Сравнительное соединение 1 (WO-A-03-074476, Пример 91)

Сравнительное соединение 2 (WO-A-2006-003881, Пример 32)

Сравнительное соединение 3 (WO-A-2006-003881, Пример 33)

Тестовый пример 1: Тест, использующий модель инфекции мышиного кандидоза (пероральное введение)

В качестве Тестируемых Соединений соединения Примера 1, Примера 2, Примера 3 и Примера 4 использовали.

Сandida albicans TIMM 1623 культивировали при 35°С за ночь на слое среды декстрозного агара Сабуро и полученную культуру суспендировали в стерильный физиологический солевой раствор, который затем разбавляли для получения раствора инокулята.

Мышам-самцам (4-недельного возраста, 5 мышей/группа) вводили внутрибрюшинно 200 мг/кг циклофосфамида за 4 дня до инфицирования и 100 мг/кг на следующий день после инфицирования для получения кратковременного нарушенного состояния. Приготовленный раствор инокулята Сandida albicans TIMM 1623 в количестве 0,2 мл вводили в вену хвоста каждой мыши для индуцирования инфицирования (около 3×104 КОЕ/мышь). Тестируемые соединения растворяли в 0,1 мл/л соляной кислоты и раствор разбавляли стерилизованной водой и вводили перорально в дозе 3 мг/кг веса тела мыши. Это лечение начинали 2 часа после инфицирования и проводили один раз ежедневно в течение 7 дней. Группе, не получающей Тестируемые Соединения, равное количество стерильного физиологического солевого раствора вводили. Жизнеспособность мышей наблюдали и регистрировали в течение 14 дней после инфицирования.

В результате мыши в группе, не получающей Тестируемые Соединения, все умерли, тогда как 80% или более мышей в группах, получающих соединения Примера 1, Примера 2, Примера 3 и Примера 4, выжили.

Соединения Примера 1, Примера 2, Примера 3 и Примера 4 проявили превосходную терапевтическую эффективность.

Тестовый пример 2: Тест, использующий модель инфекции мышиного кандидоза (подкожное введение).

В качестве Тестируемого Соединения соединение Примера 3 использовали.

Мышам-самцам (4-недельного возраста, 5 мышей/группа) вводили внутрибрюшинно 200 мг/кг циклофосфамида за 4 дня до инфицирования и 100 мг/кг на следующий день после инфицирования для получения кратковременного нарушенного состояния. Сandida albicans TIMM 1623, культивируемый на SDA при 35°С, суспендировали в стерильный физиологический солевой раствор для приготовления суспензии при 1,5×105 клеток/мл. Каждые 0,2 мл раствора вводили в вену хвоста каждой мыши для индуцирования инфицирования (около 3×104 КОЕ/мышь). Тестируемые соединения растворяли в небольшом количестве 0,1 моль/л соляной кислоты и раствор разбавляли стерильным физиологическим солевым раствором для получения 0,01 мг/мл раствора. Раствор вводили подкожно в дозе 10 мл/кг веса тела мыши (0,1 мг/кг веса тела). Введения проводили один раз 2 часа после инфицирования и один раз ежедневно в течение следующих идущих подряд 3 дней, в сумме 4 раза. Группе, не получающей Тестируемые Соединения, равное количество стерильного физиологического солевого раствора вводили. Жизнеспособность мышей наблюдали и регистрировали в течение 21 дня после инфицирования.

В результате мыши в группе, не получающей Тестируемые Соединения, все умерли, тогда как 80% в группе, получающей соединение Примера 3, выжили.

Соединение Примера 3 проявило превосходную терапевтическую эффективность.

Тестовый пример 3: Тест, использующий модель мышиного аспергиллеза (пероральное введение)

В качестве тестируемых соединений соединение Примера 3 и Сравнительное соединение 1 использовали.

Споры Aspergillus fumigatus IFM46895 культивировали на среде картофельного агара с декстрозой при 30°С в течение недели. Извлеченные споры суспендировали в стерильный физиологический солевой раствор, содержащий 0,05% Твина 80, который затем был разбавлен для получения раствора инокулята.

Мышам-самцам (4-недельного возраста, 5 мышей/группа) вводили внутрибрюшинно 200 мг/кг циклофосфамида за 4 дня до инфекции и 100 мг/кг на следующий день после инфекции для получения кратковременного нарушенного состояния. Каждые 0,2 мл раствора инокулята вводили в вену хвоста каждой мыши для индуцирования инфицирования (около 1×105 КОЕ/мышь). Тестируемые соединения растворяли в небольшом количестве 0,1 моль/л соляной кислоты и раствор разбавляли стерилизованной дистиллированной водой для получения 1 мг/мл раствора. Раствор вводили перорально в дозе 10 мл/кг веса тела мыши (10 мг/кг веса тела). Введения проводили 1 раз 2 часа после инфекции и один раз ежедневно в течение следующих 6 дней, в сумме 7 раз. Группе, не получающей Тестируемые Соединения, равное количество стерильного физиологического солевого раствора вводили. Жизнеспособность мышей наблюдали и регистрировали в течение 21 дня после инфицирования.

В результате мыши в группе, не получающей Тестируемого Соединения, все умерли, 20% мышей в группе, получающей Сравнительное Соединение 1, выжили, тогда как 80% мышей в группе, получающей соединение Примера 3, выжили.

Соединение Примера 3 проявило превосходную терапевтическую эффективность.

Тестовый пример 4: Тест, использующий модель мышиного аспергиллеза (подкожное введение)

В качестве Тестируемого Соединения соединение Примера 3 использовали.

Споры Aspergillus fumigatus IFM46895 культивировали на среде картофельного агара с декстрозой при 30°С в течение недели. Извлеченные споры суспендировали в стерильный физиологический солевой раствор, содержащий 0,05% Твина 80, которые был разбавлен для получения раствора инокулята.

Мышам-самцам (4-недельного возраста, 5 мышей/группа) вводили внутрибрюшинно 200 мг/кг циклофосфамида за 4 дня до инфицирования и 100 мг/кг на следующий день после инфицирования для получения кратковременного нарушенного состояния. Каждые 0,2 мл раствора инокулята вводили в вену хвоста каждой мыши для индуцирования инфицирования (около 1×105 КОЕ/мышь). Тестируемое Соединение растворяли в небольшом количестве 0,1 моль/л соляной кислоты и раствор разбавляли стерильным физиологическим солевым раствором для получения 0,3 мг/мл раствора. Раствор вводили подкожно в дозе 10 мл/кг веса тела мыши (0,3 мг/кг веса тела). Введения проводили один раз 2 часа после инфекции и один раз ежедневно в течение следующих 6 дней, в сумме 7 раз. Группе, не получающей Тестируемого соединения, равное количество стерильного физиологического солевого раствора вводили. Жизнеспособность мышей наблюдали и регистрировали в течение 21 дня после инфицирования.

В результате мыши в группе, не получающей Тестируемого Соединения, все умерли, тогда как 60% в группе, получающей соединение Примера 3, выжили.

Соединение Примера 3 проявило превосходную терапевтическую эффективность.

Тестовый пример 5: Тест торможения роста на клетках Vero

В качестве тестируемых соединений соединения Примера 1, и Примера 2, и Сравнительного Примера 1 использовали.

Цитотоксичность соединений оценивали, используя клетки Vero. Соответствующие Тестовые Соединения растворяли в диметилсульфоксиде (ДМСО) для получения растворов 10 мг/мл. Растворы разбавляли с Е'MEM с 10% FBS до конечной концентрации 50 мкг/мл и помещали в 96-луночный планшет. Клетки суспендировали в Е'MEM с 10% FBS и сеяли на 96-луночный планшет при 3000 клеток/лунка и затем культивировали в CO2 инкубаторе при 37°С в течение 3 дней. Рост клеток Vero оценивали анализом, используя 2,3-бис-(2-метокси-4-нитро-5-сульфофенил)-5-[(фениламино)карбонил]-2Н-тетразолиум (внутренняя соль) мононатриевую соль («ХТТ»). А именно ХТТ раствор, содержащий 1 мг/мл ХТТ и 25 мкмоль/л феназин метосульфата (PMS), добавляли в каждую лунку. После инкубирования в СО2 инкубаторе в течение 2 часов абсорбцию при 450 нм (стандарт при 655 нм) соответствующих лунок измеряли на аппарате для прочтения микропланшетов. T/C вычисляли из отношения абсорбции контроля (без Соединения) и соответствующих лунок. Результаты показаны в Таблице 1.

Таблица 1
Тестируемое соединение Цитотоксичность Т/C (%)
Пример 1 100
Пример 2 100
Сравнительный Пример 1 1

Соединение настоящего изобретения было значительно превосходящим по безопасности Сравнительное Соединение 1.

Тестовый пример 6: Изучение повторной внутривенной дозы токсичности на мышах.

В качестве Тестируемых Cоединений соединение Примера 3, Сравнительное Соединение 2 и Сравнительное соединение 3 использовали.

Изучение повторной внутривенной дозы токсичности проводили, используя ICR штамм мышей-самцов (6-недельного возраста, 5 мышей/группа). Введение растворов готовили добавлением 3-кратного молярного количества соляной кислоты к соответствующему Тестируемому Соединению и далее добавление стерильного физиологического солевого раствора. Соединения Примера 3 и Сравнительное Соединение 2, соответственно 25 мг/кг и Сравнительное Соединение 1 6,25 мг/кг вводили в вену хвоста один раз ежедневно в течение 3 дней. Контрольной группе вводили стерильный физиологический солевой раствор.

В день 1 после завершения введения каждой мыши давали эфирный наркоз. Образцы крови брали из брюшной вены, используя медицинский шприц, содержащий гепарин в качестве антикоагулянта (Ново-Гепарин 1.000 единиц для инъекции, Aventis Pharma Ltd.), и образцы центрифугировали (3,300 об/мин, 4°С, 10 мин; Kubota Model 5900) для получения плазмы. Биохимические анализы крови по отношению к аспартат-аминотрансферазе (АСТ) и аланин-аминотрансферазе (АЛТ) образцов проводили согласно JSCC согласованному способу измерения. Показатели для Тестируемых Соединений и Сравнительных Соединений вычисляли, основываясь на значениях контроля (введение стерильного физиологического солевого раствора), как 100.

Никаких отклонений от нормы не наблюдали в АСТ и АЛТ для соединения Примера 3. С другой стороны, для Сравнительных Соединений 2 и 3 увеличения в АСТ и АЛТ наблюдали, показывая наличие нарушений печени.

Соединение настоящего изобретения превосходило по безопасности Сравнительное Соединение 2 и Сравнительное Соединение 3.

Тестовый пример 7: Изучение острой токсичности на мышах (пероральное введение)

100 мг/мл суспензии соединения Примера 3 получали с 0,1 моль/л соляной кислоты. Раствор Тестируемого Соединения перорально вводили мышам-самцам (6-недельного возраста, 2 мыши/группа) 10 мл/кг (1000 мг/кг веса тела) и мышей наблюдали в течение 2-х дней после введения.

В результате все мыши выжили в течение 2-х дней после введения.

Тестовый пример 8: Изучение острой токсичности на мышах (внутривенное введение)

Соединение Примера 3 растворяли в небольшом количестве 0,1 мол/л соляной кислоты и раствор разбавляли стерильным физиологическим солевым раствором для получения раствора 5 мг/мл. Раствор Тестируемого Соединения вводили внутривенно мышам-самцам (4-недельного возраста, 2 мыши/группа) 10 мл/кг (50 мг/кг веса тела) и мышей наблюдали в течение 2-х дней после введения.

В результате все мыши выжили в течение 2-х дней после введения.

Тестовые примеры 7 и 8 показали, что соединение настоящего изобретения было превосходящим по безопасности.

Тестовый пример 9: Ингибиторные эффекты на печеночный фермент, метаболизирующий лекарственные средства, на людях

(1) Ингибиторный эффект на CYP2D6

Ингибиторные эффекты соединения Примера 3, Сравнительного Примера 1, Сравнительного Примера 2 и Сравнительного Примера 3 печеночный фермент CYP2D6, метаболизирующий лекарственные средства, сравнивали. Микросому, полученную из клеток насекомых, экспрессирующих человеческий CYP2D6, использовали и субстрат был 3-[2-(N,N-диэтил-N-метиламмоний)этил]-7-метокси-4-метилкумарин иодид. Реакцию проводили в фосфатно-буферном растворе (100 ммоль/л, pH 7,4), включающем конечные концентрации 20 нмоль/л для фермента, 1,5 мкмоль/л для субстрата, 1,55 ммоль/л для никотинамид аденин динуклеотид фосфата окисленная форма (НАДФ+), 3,3 ммоль/л для глюкозо-6-фосфата, 3,3 ммоль/л для хлорида магния и 0,4 един/мл для глюкозо-6-фосфат дегидрогеназы (G6PDH). Концентрации соответствующих соединений в реакционном растворе получали серией 3-кратного разбавления с конечной концентрацией в диапазоне от 72 до 0,0329 мкмоль/л. Реакционные растворы инкубировали при 37°С в течение 30 мин. Затем реакцию завершали 80% раствором ацетонитрила (содержащий трис при конечной концентрации 0,1 моль/л) и активность ферментов определяли измерением флуоресценции с длиной волны 465 нм, используя длину волны возбуждения 400 нм. Ингибиторный эффект выражали как IC50. Хинидин использовали в качестве положительного контроля.

Соединение Примера 3 не проявляло ингибиторный эффект на CYP2D6 до 72 мкмоль/л. Сравнительное Соединение 1 с IC50 0,68 мкмоль/л ингибировало человеческий CYP2D6 сильно. Сравнительное Соединение 2 и Сравнительное Соединение 3 ингибировали человеческий CYP2D6.

(2) Ингибиторный эффект на CYP2С19

Ингибиторные эффекты соединения Примера 3 и Сравнительного Примера 1 на печеночный фермент CYP2С19, метаболизирующий лекарственные средства, сравнивали. Микросому, полученную из клеток насекомых, экспрессирующих человеческий CYP2С19, использовали. Дибензилфлуоресцеин использовали в качестве субстрата. Реакцию проводили в фосфатно-буферном растворе (100 ммоль/л, pH 7,4), включающем конечные концентрации 15 нмоль/л для фермента, 1,0 мкмоль/л для субстрата, 1,55 ммоль/л для никотинамид аденин динуклеотид фосфата окисленная форма (НАДФ+), 3,3 ммоль/л для глюкозо-6-фосфата, 3,3 ммоль/л для хлорида магния и 0,4 един/мл для глюкозо-6-фосфат дегидрогеназы (G6PDH). Концентрации соответствующих соединений в реакционном растворе получали серией 3-кратного разбавления с конечной концентрацией в диапазоне от 72 до 0,0329 мкмоль/л. Реакционные растворы инкубировали при 37°С в течение 30 мин. Затем реакцию завершали 2 моль/л водным раствором гидроксида натрия и реагент далее инкубировали при 37°С в течение 2 часов. Активность ферментов определяли измерением флуоресценции с длиной волны 535 нм, используя длину волны возбуждения 485 нм. Ингибиторный эффект представляли как IC50. Транилципромин использовали в качестве положительного контроля.

Соединение Примера 3 не проявляло ингибиторный эффект на активность CYP2С19 до 72 мкмоль/л. Тогда как Сравнительное Соединение 1 ингибировало человеческий CYP2С19 сильно с IC50 4,36 мкмоль/л.

(3) Ингибиторный эффект на CYP3А4

Ингибиторные эффекты соединения Примера 3 и Сравнительного Примера 1 на печеночный фермент CYP2С19, метаболизирующий лекарственные средства, сравнивали. Микросому, полученную из клеток насекомых, экспрессирующих человеческий CYP3А4, использовали. Дибензилфлуоресцеин использовали в качестве субстрата. Реакцию проводили в фосфатно-буферном растворе (100 ммоль/л, pH 7,4), включающем конечные концентрации 2,5 нмоль/л для фермента, 1,0 мкмоль/л для субстрата, 1,55 ммоль/л для никотинамид аденин динуклеотид фосфата окисленная форма (НАДФ+), 3,3 ммоль/л для глюкозо-6-фосфата, 3,3 ммоль/л для хлорида магния и 0,4 един/мл для глюкозо-6-фосфат дегидрогеназы (G6PDH). Концентрации соответствующих соединений в реакционном растворе получали серией 3-кратного разбавления с конечной концентрацией в диапазоне от 72 до 0,0329 мкмоль/л. Реакционные растворы инкубировали при 37°С в течение 15 мин. Затем реакцию завершали 2 моль/л водным раствором гидроксида натрия и реагент далее инкубировали при 37°С в течение 2 часов. Активность ферментов определяли измерением флуоресценции с длиной волны 535 нм, используя длину волны возбуждения 485 нм. Ингибиторный эффект представляли как IC50. Клотримазол использовали в качестве положительного контроля.

Соединение Примера 3 с IC50 45,4 мкмоль/л ингибировало человеческий CYP3А4 слабо. Тогда как Сравнительное Соединение 1 ингибировало человеческий CYP3А4 сильно с IC50 4,73 мкмоль/л.

Соединение настоящего изобретения показало слабый ингибиторный эффект на различные печеночные ферменты, метаболизирующие лекарственные средства, имеющие ограниченный риск лекарственного взаимодействия с другими агентами, и было превосходящим по безопасности по сравнению со сравнительными соединениями.

ПРИМЕРЫ

Настоящее изобретение сейчас будет описано посредством Справочных Примеров и Примеров, но настоящее изобретение не будет этим ограничиваться.

В дальнейшем соотношение концентраций элюента всегда выражают в объемном соотношении и носитель колоночной хроматографии представляет собой BW Silica Gel BW-127ZH (Fuji Silysia Chemical Ltd.), если не определено иначе.

Аббревиатуры в Примерах имеют следующие значения соответственно:

Ac: ацетил, Ме: метил, Ms: метансульфонил, DMSO-d6: дейтерированный диметилсульфоксид.

Ссылочный Пример 1

В суспензию 9,42 г трет-бутилата калия в 100 мл N,N-диметилформамида 10,0 г 4-цианофенола и 7,02 мл 3-хлор-1-пропанола добавляли при охлаждении воду и суспензию перемешивали при 100°С в течение 1 часа. В реакционную смесь после охлаждения до комнатной температуры 200 мл воды и 200 мл этилацетата добавляли. Органический слой отделяли, промывали 5% водным раствором карбонатом калия и насыщенным водным раствором хлорида натрия последовательно и высушивали над безводным сульфатом магния с последующим удалением растворителя под вакуумом. Полученное маслянистое вещество 11,9 г растворяли в 100 мл диоксана. К смеси 9,28 мл триэтиламина добавляли и 5,15 мл метансульфонил хлорида добавляли по каплям при охлаждении на льду в течение 8 минут, которую затем перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. Реакционную смесь после добавления по каплям 100 мл воды перемешивали при комнатной температуре в течение 45 минут. Твердое вещество собирали фильтрацией и промывали 100 мл воды и 50 мл 2-пропанола для получения 12,3 г 3-(4-цианофенокси)пропил метансульфоната в виде белого твердого вещества.

1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 2,27 (2H, тт, J=6,0, 6,0 Гц) 3,02 (3Н, с), 4,15 ((2Н, т, J=6,0 Гц), 4,45 (2H, т, J=6,0 Гц), 6,93-6,99 (2Н, м), 7,57-7,61 (2Н, м).

Ссылочный Пример 2

В раствор 50,0 г 3-(4-цианофенокси)пропил метансульфоната в 250 мл N,N-диметилформамида, 32,5 г иодида калия, 32,9 г бикарбоната натрия и 37,0 г 3-(4-пиперидинил)-1-пропанол гидрохлорида добавляли при комнатной температуре, который затем перемешивали при 70°С в течение 7 часов. К реакционной смеси после охлаждения до комнатной температуры 250 мл воды и 150 мл толуола добавляли и затем соляную кислоту добавляли до установления рН 1,0. Водный слой отделяли, устанавливали рН до 10 20% водным раствором гидроксида натрия и перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут и при охлаждении на льду в течение 30 минут. Твердое вещество собирали фильтрацией и промывали дважды 50 мл воды и дважды 50 мл толуола для получения 52,3г 4-{3-[4-(3-гидроксипропил)-1-пиперидинил]пропокси}бензонитрил моногидрата в виде белого твердого вещества.

1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 1,20-1,75 (10H, м), 1,85-2,05 (4Н, м) 2,46-2,50 (2Н, м), 2,90-2,94 ((2Н, м), 3,64 (2H, т, J=6,6 Гц), 4,06 (2H, т, J=6,3 Гц), 6,92-6,96 (2Н, м), 7,55-7,59(2Н, м).

Ссылочный Пример 3

Раствор 96,2 г 4-{3-[4-(3-гидроксипропил)-1-пиперидинил]пропокси}бензонитрил моногидрата в 870 мл тетрагидрофурана нагревали для выпаривания 480 мл тетрагидрофурана при атмосферном давлении. К раствору 36,4 г триэтиламина добавляли при охлаждении водой, затем 36,1 г метансульфонил хлорида добавляли по каплям на протяжении 10 минут и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 20 минут. После добавления 6,07 г триэтиламина и 6,87 г метансульфонил хлорида раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 20 минут, к которому 3,03 г триэтиламина и 3,44 г метансульфонил хлорида дополнительно добавляли и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 20 минут. К раствору 192 мл 2-пропанола затем добавляли и 670 мл воды добавляли по каплям на протяжении 25 минут при охлаждении на льду. После перемешивания при той же температуре в течение 30 минут твердое вещество собирали фильтрацией и промывали дважды 100 мл 50% (об/об) водного раствора 2-пропанола для получения 93,4 г 3-{1-[3-(4-цианофенокси)пропил]-4-пиперидинил}пропил метансульфоната в виде белого твердого вещества.

1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 1,18-1,38 (5H, м), 1,55-1,82 (4Н, м) 1,88-2,05 (4Н, м), 2,44-2,52 (2Н, м), 2,88-2,96 (2Н, м), 3,01 (3Н, с), 4,06 (2H, т, J=6,3 Гц), 4,22 (2H, т, J=6,6 Гц), 6,92-6,96 (2Н, м), 7,56-7,59(2Н, м).

Ссылочный Пример 4

В раствор 91,9 г 3-{1-[3-(4-цианофенокси)пропил]-4-пиперидинил}пропил метансульфоната в 460 мл диметилсульфоксида, 66,9 г карбоната калия и 28,8 г 4-цианофенола добавляли при комнатной температуре и раствор перемешивали при 60°С в течение 2 часов. В реакционную смесь после охлаждения 640 мл воды добавляли по каплям в течение 20 минут и затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 35 минут и после охлаждения водой в течение 30 минут. Твердое вещество собирали фильтрацией и промывали дважды 180 мл воды и затем 360 мл 2-пропанола для получения 90,0 г 4-(3-{4-[3-(4-цианофенокси)пропил]-1-пиперидинил}пропокси)бензонитрила в виде белого твердого вещества.

1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 1,20-1,45 (5H, м), 1,65-2,05 (8Н, м) 2,40-2,55 (2Н, м), 2,85-3,00 (2Н, м), 3,99 (2H, т, J=6,5 Гц), 4,06 (2H, т, J=6,3 Гц), 6,93 (2H, д, J=8,8 Гц), 6,94 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,57 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,57 (2H, д, J=8,8 Гц).

Ссылочный Пример 5

В суспензию 12,6 г 4-(3-{4-[3-(4-цианофенокси)пропил]-1-пиперидинил}пропокси)бензонитрила в 126 мл диметилсульфоксида 19,1 мл 50% водного раствора гидроксиламина добавляли и суспензию перемешивали при 50°С в течение 19 часов. К смеси после охлаждения до комнатной температуры 260 мл воды добавляли по каплям на протяжении 50 минут, которую затем перемешивали при комнатной температуре и после охлаждения водой в течение 2 часов. Твердое вещество собирали фильтрацией для получения 15,0 г 4-{3-[4-(3-{4-[амино(гидроксиламино)метил]фенокси}пропил)-1-пиперидинил]пропокси}-N'-гидроксибензамидина в виде белого твердого вещества.

1Н-ЯМР (DMSO-d6) δ: 1,05-1,40 (5H, м), 1,60-1,80 (4Н, м), 1,80-1,90 (4Н, м), 2,35-2,45 (2Н, м), 2,80-2,90 (2Н, м), 3,96 (2H, т, J=6,5 Гц), 4,01(2H, т, J=6,5 Гц), 5,65-5,75 (4Н, м) 6,85-6,95 (4Н, м), 7,55-7,65 (4Н, м), 9,43 (1H, c), 9,43 (1H, c).

Ссылочный Пример 6

В суспензию 1,07 г 4-{3-[4-(3-{4-[амино(гидроксиламино)метил]фенокси}пропил)-1-пиперидинил]пропокси}-N'-гидроксибензамидина в 10 мл уксусной кислоты 0,64 мл уксусного ангидрида добавляли при комнатной температуре и суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 40 минут. Смесь после добавления 0,10 г 5% палладия на углероде перемешивали в атмосфере водорода в течение 2 часов 15 минут. Смесь фильтровали для удаления нерастворимых частиц и после добавления 4 мл 6,0 моль/л соляной кислоты смесь отфильтровывали снова для удаления нерастворимых частиц и растворитель удаляли выпариванием под вакуумом. К полученному осадку 5,0 моль/л водного раствора гидроксида натрия добавляли для установления рН 12,5, затем твердое вещество собирали фильтрацией для получения 0,61 г 4-{3-[4-(3-{4-[амино(имино)метил]фенокси}пропил)-1-пиперидинил]пропокси}бензамидина в виде белого твердого вещества.

1Н-ЯМР (DMSO-d6) δ: 1,00-1,40 (5H, м), 1,60-1,80 (4Н, м), 1,80-1,95 (4Н, м), 2,35-2,45 (2Н, м), 2,80-2,90 (2Н, м), 3,98 (2H, т, J=6,5 Гц), 4,03 (2H, т, J=6,3 Гц), 6,30-7,20(4Н, ушир.), 6,85-7,00 (4Н, м), 7,65-7,80 (4H, м).

Ссылочный Пример 7

В раствор 0,75 г пропанола и 1,90 мл триэтиламина в 10 мл тетрагидрофурана раствор 2,50 г 4-нитрофенил хлорформиата в 15 мл тетрагидрофурана добавляли по каплям при охлаждении на льду. После перемешивания при комнатной температуре в течение 20 мин этилацетат и воду добавляли в реакционную смесь. Органический слой отделяли, промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия последовательно, высушивали над безводным сульфатом магния с последующим удалением растворителя выпариванием под вакуумом. К осадку добавляли гексан и нерастворимые частицы удаляли фильтрацией. После удаления растворителя выпариванием под вакуумом 2,59 г 4-нитрофенил пропил карбоната получали в виде светло-желтого маслянистого вещества.

1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 1,03 (3H, т, J=7,4 Гц) 1,71-1,85 (2Н, м), 4,26 ((2Н, т, J=6,7 Гц), 7,39 (2H, д, J=9,0 Гц), 8,28 (2H, д, J=9,0 Гц).

Ссылочный Пример 8

В раствор 3,00 г 4-нитрофенола и 3,31 мл триэтиламина в 30 мл тетрагидрофурана 2,46 мл изопропил хлорформиата добавляли по каплям при охлаждении на льду. В реакционную смесь после перемешивания при той же температуре в течение 10 минут этилацетат и воду добавляли. Органический слой отделяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, высушивали над безводным сульфатом магния с последующим удалением растворителя выпариванием под вакуумом. Осадок растворяли в 50 мл этилацетата, промывали 5% водным раствором карбоната калия и насыщенным водным раствором хлорида натрия последовательно и высушивали над безводным сульфатом магния. После удаления растворителя выпариванием под вакуумом 3,00 г 4-нитрофенил изопропил карбоната получали в виде светло-желтого твердого вещества.

1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 1,41 (6H, д, J=6,3 Гц) 4,96-5,07 (1Н, м), 7,36-7,41 (2H, м), 8,25-8,30 (2H, м).

Ссылочный Пример 9

В раствор 3,00 г 4-нитрофенола и 3,31 мл триэтиламина в 30 мл тетрагидрофурана 2,75 мл бутил хлорформиата добавляли по каплям при охлаждении на льду. В реакционную смесь после перемешивания при той же температуре в течение 10 минут этилацетат и воду добавляли. Органический слой отделяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и высушивали над безводным сульфатом магния. После удаления растворителя выпариванием под вакуумом 4,60 г бутил 4-нитрофенил карбоната получали в виде светло-желтого маслянистого вещества.

1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 0,99 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,41-1,52 (2Н, м), 1,70-1,80 (2Н, м), 4,30 (3H, т, J=6,6 Гц), 7,36-7,41 (2H, м), 8,26-8,31 (2H, м).

Ссылочный Пример 10

Подобно Ссылочному Примеру 9 из 3,00 г 4-нитрофенола и 2,80 мл изобутил хлорформиата 5,63 г изобутил 4-нитрофенил карбоната получали в виде светло-желтого маслянистого вещества.

1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 1,02 (6H, д, J=6,6 Гц), 2,02-2,13 (1Н, м), 4,08 (2H, д, J=6,6 Гц), 7,39 (3H, д, J=9,1 Гц), 8,28 (2H, д, J=9,1 Гц).

Пример 1

В раствор 1,71 г 4-нитрофенил пропил карбоната в 15 мл N,N-диметилформамида 1,50 г 4-{3-[4-(3-{4-[амино(имино)метил]фенокси}пропил)-1-пиперидинил]пропокси}бензамидина добавляли при комнатной температуре и раствор перемешивали при той же температуре в течение 4 часов. Хлороформ и воду добавляли в реакционную смесь. Органический слой отделяли, промывали водой, дважды 5% водным раствором карбоната калия и насыщенным водным раствором хлорида натрия последовательно и высушивали над безводным сульфатом магния с последующим удалением растворителя выпариванием под вакуумом. Полученный осадок очищали через силикагель колоночной хроматографии (элюент: хлороформ:метанол=4:1). Полученное твердое вещество растворяли в хлороформе, промывали 5% водным раствором карбоната калия и насыщенным водным раствором хлорида натрия последовательно и высушивали над безводным сульфатом магния. После удаления растворителя выпариванием под вакуумом 1,25 г 4-{3-[4-(3-{4-[амино(пропоксикарбонилимино)метил]фенокси}пропил)-1-пиперидинил]пропокси}-N'-(пропоксикарбонил)бензамидина получали в виде белого твердого вещества.

1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 0,99 (6H, т, J=7,4 Гц), 1,22-1,45 (5Н, м), 1,66-1,86 (8Н, м), 1,90-2,04 (4Н, м), 2,46-2,54 (2Н, м), 2,90-2,98 (2Н, м), 3,99 (2H, т, J=6,5 Гц), 4,06 (2H, т, J=6,3 Гц), 4,11 (4H, т, J=7,0 Гц), 6,88-6,96 (4Н, м), 7,82-7,88 (4H, м).

Пример 2

Подобно Примеру 1 из 1,71 г 4-нитрофенил изопропил карбоната и 1,50 г 4-{3-[4-(3-{4-[амино(имино)метил]фенокси}пропил)-1-пиперидинил]пропокси}бензамидина 1,35 г 4-{3-[4-(3-{4-[амино(изопропоксикарбонилимино)метил]фенокси}пропил)-1-пиперидинил]пропокси}-N'-(изопропоксикарбонил)бензамидина получали в виде белого твердого вещества.

1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 1,20-1,46 (5H, м), 1,34 (12Н, д, J=6,3 Гц), 1,56-1,86 (4Н, м), 1,88-2,04 (4Н, м), 2,46-2,54 (2Н, м), 2,90-2,98 (2Н, м), 3,99 (2H, т, J=6,5 Гц), 4,06 (2H, т, J=6,3 Гц), 4,94-5,04 (2H, м), 6,88-6,96 (4Н, м), 7,80-7,88 (4H, м).

Пример 3-1

Подобно Примеру 1 из 1,82 г бутил 4-нитрофенил карбоната и 1,50 г 4-{3-[4-(3-{4-[амино(имино)метил]фенокси}пропил)-1-пиперидинил]пропокси}бензамидина получали 1,39 г 4-{3-[4-(3-{4-[амино(бутоксикарбонилимино)метил]фенокси}пропил)-1-пиперидинил]пропокси}-N'-(бутоксикарбонил)бензамидина в виде белого твердого вещества.

1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 0,95 (6H, т, J=7,3 Гц), 1,20-1,50 (9Н, м), 1,60-2,05 (12Н, м), 2,45-2,54 (2Н, м), 2,90-3,00 (2Н, м), 3,99 (2H, т, J=6,6 Гц), 4,06 (2H, т, J=6,3 Гц), 4,16 (4H, т, J=6,8 Гц), 6,88-6,96 (4Н, м), 7,82-7,88 (4Н, м).

Пример 3-2

В раствор 1,82 г бутил 4-нитрофенил карбоната в 15 мл N,N-диметилформамида 1,50 г 4-{3-[4-(3-{4-[амино(имино)метил]фенокси}пропил)-1-пиперидинил]пропокси}бензамидина добавляли при комнатной температуре и раствор перемешивали при той же температуре в течение 2 часов. Хлороформ и воду добавляли в реакционную смесь. Органический слой отделяли, промывали дважды 5% водным раствором карбоната калия и насыщенным водным раствором хлорида натрия последовательно и высушивали над безводным сульфатом магния с последующим удалением растворителя выпариванием под вакуумом. Полученный осадок очищали через силикагель колоночной хроматографии (элюент: хлороформ:метанол=4:1). Полученное твердое вещество растворяли в хлороформе, промывали дважды 5% водным раствором карбоната калия и насыщенным водным раствором хлорида натрия последовательно и высушивали над безводным сульфатом магния. После удаления растворителя выпариванием под вакуумом получали 1,39 г 4-{3-[4-(3-{4-[амино(бутоксикарбонилимино)метил]фенокси}пропил)-1-пиперидинил]пропокси}-N'-(бутоксикарбонил)бензамидина в виде белого твердого вещества.

1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 0,95 (6H, т, J=7,3 Гц), 1,20-1,50 (9Н, м), 1,60-2,05 (12Н, м), 2,45-2,54 (2Н, м), 2,90-3,00 (2Н, м), 3,99 (2H, т, J=6,6 Гц), 4,06 (2H, т, J=6,3 Гц), 4,16 (4H, т, J=6,8 Гц), 6,88-6,96 (4Н, м), 7,82-7,88 (4Н, м).

Пример 4

В раствор 1,82 г изобутил 4-нитрофенил карбоната в 15 мл N,N-диметилформамида 1,50 г 4-{3-[4-(3-{4-[амино(имино)метил]фенокси}пропил)-1-пиперидинил]пропокси}бензамидина добавляли при комнатной температуре и раствор оставляли реагировать при той же температуре в течение 17 часов. Хлороформ и воду добавляли в реакционную смесь. Органический слой отделяли, промывали водой, 5% водным раствором карбоната калия и насыщенным водным раствором хлорида натрия последовательно и высушивали над безводным сульфатом магния с последующим удалением растворителя выпариванием под вакуумом. Полученный осадок очищали через силикагель колоночной хроматографии (элюент: хлороформ:метанол= 4:1). Полученный осадок растворяли в хлороформе, промывали 5% водным раствором карбоната калия и насыщенным водным раствором хлорида натрия последовательно и высушивали над безводным сульфатом магния. После удаления растворителя выпариванием под вакуумом получали 1,43 г 4-{3-[4-(3-{4-[амино(изобутоксикарбонилимино)метил]фенокси}пропил)-1-пиперидинил]пропокси}-N'-(изобутоксикарбонил)бензамидина в виде белого твердого вещества.

1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 0,99 (12H, д, J=6,8 Гц), 1,20-1,45 (5Н, м), 1,55-2,12 (10Н, м), 2,46-2,53 (2Н, м), 2,90-3,00 (2Н, м), 3,94 (4H, д, J=6,8 Гц), 3,99 (2H, т, J=6,5 Гц), 4,06 (2H, т, J=6,3 Гц), 6,88-6,96 (4Н, м), 7,80-7,90 (4Н, м).

Пример на Состав 1

100 мг соединения, полученного в Примере 1 и 18 г хлорида натрия, добавляли к 1,8 л для инъекции. рН устанавливали до 4 соляной кислотой. После растворения соединения воду для инъекции добавляли для получения 2 л. Раствор отфильтровывали через мембранный фильтр 0,22 мкм и 100 мл полученного раствора заполняли и герметизировали в ампулы для получения инъекции.

Пример на Состав 2

Смесь 500 мг соединения, полученного в Примере 1, 350 мг лактозы, 250 мг кукурузного крахмала и 400 мг кристаллической целлюлозы (торговая марка: Сeolus PH101, Asahi Kasei Chemicals Corp.), 0,6 мл 5% водного раствора гидроксипропилцеллюлозы и воды добавляли и смесь перемешивали. Полученную смесь высушивали при 60°С и примешивали 100 мг кросповидона (торговая марка: Kollidon CL, BASF), 100 мг безводной осветленной кремниевой кислоты и 20 мг стеарата магния. Таблетку круглой формы и диаметром 8 мм получали прессованием 175 мг смеси.

Пример на Состав 3

Смесь 500 мг соединения, полученного в Примере 1, 200 мг лактозы, 530 мг кукурузного крахмала, 0,6 мл 5% водного раствора гидроксипропилцеллюлозы и воды добавляли и смесь перемешивали. Полученную смесь высушивали при 60°С и примешивали 70 мг кросповидона (торговая марка: Kollidon CL, BASF), 180 мг кристаллической целлюлозы (торговая марка: Сeolus PH302, Asahi Kasei Chemicals Corp.) и 20 мг стеарата магния. В желатиновую капсулу Тип 3 150 мг смеси заполняли для получения капсулированной формы.

ПРОМЫШЛЕННАЯ ПРИМЕНИМОСТЬ

Соединения по настоящему изобретению обладают высокой активностью в отношении грибков, включая грибки, устойчивые к азольному агенту, и, следовательно, являются пригодными в качестве противогрибковых агентов.

1. Производное ариламидина, представленное общей формулой, или его соль:

где R1 и R2 одинаково или различно представляют необязательно замещенную С3-4 алкильную группу.

2. Производное ариламидина или его соль по п.1, в котором R1 и R2 представляют одинаково С3-4 алкильную группу.

3. 4-{3-[4-(3-{4-[амино(пропоксикарбонилимино)метил]фенокси}пропил)-1-пиперидинил]пропокси}-N'-(пропоксикарбонил)бензамидин или его соль.

4. 4-{3-[4-(3-{4-[амино(изопропоксикарбонилимино)метил]фенокси}пропил)-1-пиперидинил]пропокси}-N'-(изопропоксикарбонил)бензамидин или его соль.

5. 4-{3-[4-(3-{4-[амино(бутоксикарбонилимино)метил]фенокси}пропил)-1-пиперидинил]пропокси}-N'-(бутоксикарбонил)бензамидин или его соль.

6. Противогрибковый агент, содержащий производное ариламидина или его соль по любому одному из пп.1-5.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новой соли метансульфоновой кислоты 4-[(3-фторфенокси)фенилметил]пиперидина формулы I, к ее энантиомерам или к их смеси. .

Изобретение относится к новым соединениям, представленным следующей общей формулой (1), или к их солям: где R10 представляет собой циклогексил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы А1, или циклогексенил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы А1, R30, R31 и R 32 представляют собой водород, R40 представляет собой С1-10алкил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы D1, n равно целому числу 0 или 1, X1 представляет собой азот, и R20, R21, R 22 и R23 независимо представляют собой водород, за исключением случая, когда R20, R21, R22 и R23 все представляют собой водород, С1-6 алкилтио, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы F1, C2-7 алкоксикарбонил, C 1-6 алкил, замещенный заместителем, выбранным из группы W1, C1-6 алкил, замещенный заместителем, выбранным из группы К1, C1-6 алкокси, замещенный заместителем, выбранным из группы W1, 5-6-членную гетероциклическую группу, которая представляет собой неароматическое насыщенное кольцо, содержащее один или два гетероатома, выбранных из атомов N или S, замещенную заместителем, выбранным из группы W1, 6-членную гетероциклическую группу, которая представляет собой неароматическое насыщенное кольцо, содержащее один или два гетероатома, выбранных из атомов N или S, замещенную заместителем, выбранным из группы V1, пиридил, замещенный заместителем, выбранным из группы W1, фенил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы W1, C2-7 алкенил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы W1, C2-7 алкинил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы W1, 3-6-членный циклоалкил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы W1, 5-6-членный циклоалкенил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы W1, -NR1XR2X , -CO-R1X, -CO-NR1XR2X, -NR 1X-CO-R2X, -SO2-R3X или -O-SO2-R3X,где R 1X представляет собой водород или 6-членную гетероциклическую группу, которая представляет собой неароматическое насыщенное кольцо, содержащее один или два гетероатома, выбранных из атомов N или О, R2X представляет собой 6-членную гетероциклическую группу, которая представляет собой неароматическое насыщенное кольцо, содержащее один или два гетероатома, выбранных из атомов N или О, и R3X представляет собой C1-6 алкил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы F1; или R21 и R22 вместе образуют кольцо, выбранное из группы Z1, где группа А1 состоит из С1-6 алкила, группа D1 состоит из циклопропила и тетрагидропиранила, группа F1 состоит из галогена, группа W1 состоит из гидроксила, C2-7 алкоксиалкила, фенокси, С2-7 алкоксикарбонила, -NR6XR7X и -CO-NR6XR7X , где R6X и R7X независимо представляют собой водород или С1-6 алкил, группа V1 состоит из оксо (=O) и этилендиокси(-O-СН2СН2-O-), где этилендиокси допустим только в том случае, если образуется соединение двух колец с одним общим атомом вместе с замещенной 6-членной гетероциклической группой, группа К1 состоит из 6-членной гетероциклической группы, которая представляет собой неароматическое насыщенное кольцо, содержащее один или два гетероатома, выбранных из атомов N или О, группа U1 состоит из карбоксила, C1-6 алкокси, фенила и -CO-NR8XR9X, где R 8X и R9X представляют собой водород, и группа Z1 состоит из и где R1Z представляет собой C1-6 алкил или бензил.

Изобретение относится к новым соединениям, представленным формулой (I): где R1 представляет собой SO2NR102R103, -NR101 SO2R104 или -COOR105, где R 101 представляет собой атом водорода, R102 и R103 каждый независимо представляет собой атом водорода или С1-4 алкил, R104 представляет собой С1-4 алкил и R105 представляет собой атом водорода или С1-4 алкил; Х представляет собой связь, -CH2- или -O-; Y представляет собой -СН2-; кольцо А и кольцо В, которые являются одинаковыми или различными, каждое независимо представляет собой бензол, пиридин, пиразол или пиперидин, который может иметь в качестве заместителя С1-4 алкил или галоген; кольцо D представляет собой пиперидин; R2 представляет собой где стрелка показывает положение связи с кольцом D; R51 представляет собой (1) атом водорода, (2) C1-6алкил, который может иметь в качестве заместителя (а) гидрокси, (b) метокси, (с) циано, (d) карбокси, (е) галоген, (f) метилсульфониламино, (g) С3-8циклоалкил или фенил, который может иметь в качестве заместителя метил, галоген, гидрокси или метокси, (h) тиенил, пиразолил, тетрагидропиранил, тиазолил, изоксазолил, имидазолил, тетразолил, пиридил, пиримидинил, который может иметь в качестве заместителя метил, трифторметил или гидрокси, (3) С2-10алкенил, (4) С2-10алкинил, (5) фенил, который может иметь в качестве заместителя С1-4алкил или галоген, или (6) пиридин или тетрагидропиран; R52 представляет собой (1) атом водорода, (2) C1-6алкил, который может иметь в качестве заместителя (а) гидрокси, (b) метокси, (с) карбокси, (d) С3-8циклоалкил, (е) фенил или (f) оксо, (3) С3-8циклоалкил или фенил, который может иметь в качестве заместителя С1-4алкил, гидрокси, циано, оксо, карбамоил, N-метиламинокарбонил, карбокси, галоген, метокси, трифторметокси, метилтио, метилсульфонил, ацетиламино, диметиламино, ацетил, тетразолил, трифторметил или метилсульфониламино, (4) С3-10циклоалкенил, (5) адамантил, (6) тиенил, пиразолил, тетрагидропиранил, изоксазолил, изотиазолил, тиадиазолил, пиперидинил, пиридил, пиримидинил, пиридазинил, хинолил, индолил, бензотиазолил, бензоизотиазолил, бензотриазолил, диоксаинданил, бензодиоксаинданил, который может иметь в качестве заместителя С1-4алкил, гидрокси, оксо, галоген, азидо или трифторметил, или (7) бензилоксигруппу; и R53 представляет собой атом водорода или C1-6алкил, к его солям или к его сольватам.

Изобретение относится к новым соединениям формулы 1: где X представляет собой N или СН; R 1 выбирают из группы, состоящей из OSO2CH 3, SOR4, SO2R4, SO 2NH2, SO2NHCH3, SO 2N(CH3)2, COR4, CN, ОСF 3, CF3, F, Cl, Br, I, CH(ОН)CF3, CH2SO2CF3, СН2SO 2CH3, CH2CF3, СН2 СОСН3, СН2СОСF3; R2 выбирают из группы, состоящей из CN, CF3, ОН, OR 4, F, Cl, Br, I, CH3; R3 выбирают из группы, состоящей из C1-C4 алкилов, аллила, СН2СН2OСН3, CH2 CH2CH2F, CH2CH2CHF 2, CH2CH2F, CH2CHF 2, СН2CF3, 3,3,3-трифторпропила, 4,4,4-трифторбутила;СН2СН2 OH, СН2СН2СН2OH, СН2 СН(ОН)СН3, СН2СН2СОСН3 , , ;R4 выбирают из группы, состоящей из C1-С3 алкилов, CF3, CHF 2, CH2F; при условии, что когда R1 представляет собой CN, ОСF3, СF3, F или Cl; Х не является СН, R2 не является F, Cl, Br, СН 3, и R3 не является C1-С3 алкилом или аллилом; при условии, что когда R1 представляет собой СF3 или CN, Х не является СН, R2 не является F, Cl, Br, CH3, и R3 не является С1-С2 алкилом; при условии, что когда Х представляет собой N: R1 не является Cl, когда R 2 представляет собой СН3, и R3 представляет собой СН2СН2OН; R1 не является Cl, когда R2 представляет собой Cl, и R3 представляет собой СН3; R1 не является F, когда R2 представляет собой CN, и R3 представляет собой СН3; R1 не является Cl, когда R2 представляет собой Cl, и R3 представляет собой СН2СН2 СН2OН; R1 не является Cl, когда R2 представляет собой Cl, иR3 представляет собой СН2СН2OН; и при условии, что когда R1 представляет собой SO2R4, SO2NH2, SO2NHCH3 или SO2N(СН3)2; R2 не является ОН, и к его фармацевтически приемлемым солям.

Изобретение относится к новым ариламидиновым производным, представленным общей формулой: где R1 представляет собой амидиногруппу, необязательно замещенную одной или несколькими группами, представляющими ацильную группу; алкилоксикарбонильную группу; аралкилоксикарбонильную группу; арилоксикарбонильную группу; циклоалкилоксикарбонильную группу; алкоксиалкильную группу; циклоалкилиденовую группу; гидроксильную группу, необязательно замещенную ацильной группой; алкокси, и аралкилоксигруппы, необязательно замещенные галогеном, алкильной группой, алкоксигруппой, алкоксиалкильной группой, аминогруппой; и R2 и R3 являются одинаковыми или отличными друг от друга, и каждый представляет собой атом водорода или атом галогена; или к его соли.

Изобретение относится к новому безводному кристаллическому гидрохлориду 4-[4-[4-(гидроксидифенилметил)-1-пиперидинил]-1-гидроксибутил]-а,а-диметилбензолуксусной кислоты (фексофенадин) формы С, отличающийся тем, что имеет рентгенограмму дифракционных полос с характерными пиками (2 ): 8,9712°, 14,8293°, 16,0514°, 17,0775°, 18,3418°, 19,3099°, 19,7703°, 21,1340°, 21,5207°, 23,0743° и 23,8286°.

Изобретение относится к новым производным циклического амина или к его солям следующей формулы (I): (где символы имеют следующие значения: А: 5-8-членный циклический амин, необязательно содержащий двойную связь, необязательно имеющий мостиковую структуру и необязательно содержащий заместители R7R11 в кольце, или -NH2, -NH(низший алкил), -N(низший алкил) 2 или морфолин-1-ил; Кольцо В: бензол, тиофен, фуран, пиррол, 5-7-членный циклоалкан или 5-7-членный циклоалкен; Х 1: связь или низший алкилен; X2: -(CR12R13)n, -N(R 14)-, -N(R14)CO-, -CON(R 14)-, -CO-, -CH(OH)-, -N(R14)-(CR 12R13)n, -(CR12 R13)n-N(R14)-, -CON(R 14)-(CR12R13 )n-, -N(R14)CO-(CR12 R13)n, -(CR12R 13)n-N(R14)CO-, -(CR 12R13)n-CON(R14 )-, -CO-(CR12R13)n- или -(CR12R13)n-CO-; Y1: -ОН, -O-низший алкил, -NH 2 или -N3; R1 и R2: одинаковые или различные и представляют собой атом галогена, низший алкил или низший алкилен-ОН; R 3-R6: одинаковые или различные и представляют собой атом водорода, атом галогена, низший алкил, низший алкенил, низший алкинил, -O-низший алкил, -ОН, -NH 2, -NH(низший алкил), -N(низший алкил)2 , -NH-CO-низший алкил, -N(низший алкил)-СО-низший алкил, -CN-, -NO2, -CF3, -O-низший алкилен-ОН, -низший алкилен-ОН, -низший алкилен-галоген, -низший алкилен-O-низший алкил, -CO-5-8-членный циклический амин, -СООН, -СОО-низший алкил, -СОО-низший алкилен-арил, пиридин, тиофен, -низший алкилен-морфолин, арил, необязательно содержащий заместитель: -O-низший алкил или -CF3; R 7: атом водорода, низший алкил, -низший алкилен-арил или -низший алкилен-пиридин: R7 представляет собой заместитель на атоме азота циклического амина; R 8-R14: одинаковые или различные и представляют собой атом водорода или низший алкил; n: целое число, равное 1, 2 или 3; где R5 и R 6, R4 и R5 или R3 и R4 могут вместе образовывать низший алкилен, -O-низший алкилен-O-, -O-низший алкилен-, -низший алкилен-O-, -C(R15)=C(R 16)-O-, -O-C(R15)=C(R 16)-, -C(R15)=C(R 16)-C(R17)=C(R18 )-; R3 и Y1 могут вместе образовывать -O-низший алкилен-O- или -низший алкилен-O-; R1 и Y1 могут вместе образовывать -низший алкилен-O-; и Y1 и ответвление на -X1-A могут вместе образовывать -О- или -O-низший алкилен; R15-R 18 представляют собой атом водорода; при условии, что 6-хлор-2,2-диметил-1-(1-метил-4-пиперидинил)индан-1-ол исключен из группы соединений).

Изобретение относится к цианогуанидиновым производным общей формулы I где A, X1, X 2, Х3, Y1, Y2, Y3, R 1, R2, R5, R6 и n имеют значения, указанные в формуле изобретения. .

Изобретение относится к новым производным пиперидина формулы I: или к любым из его изомеров, или к любой смеси его изомеров, или к его фармацевтически приемлемой соли, где R 1 представляет собой водород или алкил; R 3 представляет собой -CH2-O-R c; где Rc представляет собой алкил или циклоалкилалкил; R4 представляет собой где Ra и R b независимо друг от друга представляют собой галогено.

Изобретение относится к области медицины и химико-фармацевтической промышленности, а именно к фармацевтической композиции для наружного применения, включающей: (i) соединение, представленное общей структурной формулой (1), и/или его соль; и ii) N-метил-2-пирролидон Общая формула (1)9 з.п.

Изобретение относится к применению соединения, имеющего следующую структуру где R10b означает галоген, R7b означает H, и R1b выбран из отрицательного заряда, Н и солевого противоиона, или его фармацевтически приемлемой соли в качестве лекарственного средства для лечения инфекции, вызванной дрожжами, грибами или бактериями, у животного, а также для получения лекарственного средства для лечения инфекции, онихомикоза у человека и для подавления роста грибковой инфекции у человека.

Изобретение относится к области медицины и фармакологии и касается фармацевтической композиции для лечения туберкулеза, содержащей по крайней мере одно оксазольное соединение, выбранное из 2-метил-6-нитро-2-{4-[4-(4-трифторметоксифенокси)пиперидин-1-ил]феноксиметил}-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазола и 2-метил-6-нитро-2-{4-[4-(4-трифторметилфеноксиметил)пиперидин-1-ил]феноксиметил}-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазола, и по крайней мере, одно соединение целлюлозы, выбранное из группы, состоящей из фталата гидроксипропилметилцеллюлозы и ацетата сукцината гидроксипропилметилцеллюлозы.

Изобретение относится к применению 3-замещенных 4,4(5Д)-дикарбонитрил-5-фенилизоксазолинов формулы 1-7 где 1) R=4-МеОС6Н4 , 2) 3-МеОС6Н4, 3) 2-МеОС6Н 4, 4) 3,4-(МеО)2С6Н3, 5) 3-С6Н5ОС6H4, 6) 4-МеС6Н4, 7) 2-МеС6Н4 в качестве противогрибковых препаратов.

Изобретение относится к соединениям формулы (Ia) или их фармацевтически приемлемым солям, таутомерам, или N-оксидам, для применения в профилактике или лечении болезненных состояний или заболеваний, опосредуемых циклин-зависимой киназой и гликоген синтаз киназой-3, таких, как раковые заболевания.
Изобретение относится к фармакологии и медицине и представляет собой экстракт в органическом растворителе для лечения бактериальной инфекции, мышечной боли, суставной боли, костной боли, ожоговой боли, кожных состояний, ран, воспаления или расстройства с воспалением, полученный способом, включающим следующие стадии: (а) смешивание метионина с водой, (b) добавление водного раствора гипохлорита к (а) и перемешивание полученной смеси при температуре в интервале от 0°С до комнатной температуры, (с) добавление органического растворителя, не смешивающегося с водой, представляющего собой минеральное масло или этилацетат, к (b) и перемешивание, и (d) отделение фазы органического растворителя.

Изобретение относится к области медицины. .

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к лекарственному средству, содержащему флуконазол. .
Наверх