Производные пиразолопиридина в качестве ингибиторов киназы 1 -дренергического рецептора
Изобретение относится к 6-амидо-замещенным производным пиразолопиридина формулы (I), в которой радикалы и символы имеют значения, определенные в формуле изобретения. Эти соединения применимы в качестве ингибиторов киназы 1β-адренергического рецептора (βARK-1). Изобретение также относится к композициям, содержащим такие соединения, и применению соединений формулы (I) для лечения и профилактики хронической сердечной недостаточности, гипертензии, ишемии миокарда и вирусных инфекций гепатита С (HCV) и для предотвращения зависимости от опиата. Кроме того, объектами изобретения являются способы получения соединений формулы (I). 7 н. и 4 з.п. ф-лы, 2 табл.
Симпатическая нервная система, которая является критическим регулятором сердечной функции, вовлечена в ситуацию возникновения сердечной недостаточности в ответ на стресс или повреждение. В ответ на стресс катехоламины (т.е. симпатический нейротрансмиттерный норэпинефрин и гормон надпочечников эпинефрин) связываются с адренергическими рецепторами (AR) миокарда. Эти рецепторы, которые включают β1 и β2 AR, модулируют сердечную функцию путем связывания с белками G и их активирования и, таким образом, принадлежат к большому суперсемейству связывающих белок G рецепторов (GPCR). Агонист, связывающийся с βAR, вызывает конформационное изменение в рецепторе. Это конформационное изменение позволяет βAR взаимодействовать со связанным с мембраной G-белком. В результате взаимодействия происходит разъединение гетеротримера G-белка на два компонента, а именно субъединицы Gα- и Gβγ. Одна из указанных двух субъединиц может модулировать цитозольные эффекторные белки, которые, в свою очередь, могут регулировать продуцирование внутриклеточных молекул-мессенджеров. В случае активированного катехоламином βAR миокарда, специфический G-белок, Gs, стимулирует аденилил-циклазу продуцировать cAMP внутри клетки, что усиливает хронотропию и инотропию сердца (Petrofski and Koch, J. Mol. Cell. Cardiol. 2003, 35, 1167-1174).
Гомологичная десенсибилизация βAR происходит с помощью семейства серин/треонин киназ, известных как киназы связывающего G-белок рецептора (GRK). На настоящий момент идентифицировано семь членов семейства GRK. Два (GRK1 или родопсин-киназа и GRK7) локализованы преимущественно в сетчатке, тогда как остальные пять (GRK2-7) непредсказуемо экспрессированы в различных тканях, включая сердце. GRK имеют структуру тридомена с центральным каталитическим доменом, фланкированным амино-концевым (NT) и карбокси-концевым (CT) доменами, которые содержат специфические регуляторные сайты (Iaccarino and Koch, Assay and Drug Develop. Technol. 2003, 1(2), 347-355). Взаимодействие между субъединицей Gβγ и СТ цитозольной GRK имеет результатом перемещение GRK к мембране, где она может фосфорилировать активированный рецептор. Связывание Gβγ имеет место приблизительно с участком протяженностью 100 аминокислот, который является частью плекстринового гомологичного (PH) домена, обнаруженного в СТ GRK2. Десенсибилизация несмотря на постоянное присутствие агониста называется гомологичной десенсибилизацией и требует не только GRK, но также дополнительного белка β-аррестина. β-Аррестины стерически препятствуют Gs-связыванию со связанным катехоламином βAR (Petrofski and Koch, J. Mol. Cell. Cardiol. 2003, 35, 1167-1174).
Десенсибилизация может быть адаптивной ответной реакцией на стимуляцию GPCR, но может также приводить к патологической потере передачи сигналов рецептором. Важно, что при сердечной недостаточности у человека хроническая активация симпатической нервной системы имеет вредные последствия и может ускорять сердечную патологию. Постоянная стимуляция адренергических рецепторов катехоламинами ведет к селективной даун-регуляции β1AR (Bristow et al., New Engl. J. Med. 1982, 307 (4), 205-211). На конечной стадии сердечной недостаточности у человека mRNA и белок GRK2 и их активность увеличиваются приблизительно троекратно, и это вызывает дисфункциональную передачу сигналов βAR и потерю инотропного резерва больного сердца (Ungerer et al., Circulation 1993, 87, 454-463). Более того, ишемия миокарда и гипертензия, две важные причины сердечной недостаточности, также соотносятся с повышенными уровнями GRK2 (Petrofski and Koch, J. Mol. Cell. Cardiol. 2003, 35, 1167-1174).
Rockman et al. (Nature 2002, 415, 206-212) показали, что GRK2 играет важную роль в патофизиологии сердечной недостаточности. Нацеленное ингибирование GRK2, следовательно, представляет терапевтический подход к лечению сердечной недостаточности.
Помимо хронической сердечной недостаточности, ингибиторы GRK2 могут быть полезны при лечении гипертензии, так как повышенные уровни GRK2 были продемонстрированы в лимфоцитах периферической крови в подгруппе пациентов-гипертоников с ослабленной опосредуемой β2AR вазодилатацией. Так как регуляция β1AR в лимфоцитах сходна с наблюдаемой в клетках гладких мышц сосудов у гипертоников, подтверждается, что ап-регуляция GRK2, наблюдаемая в указанных лимфоцитах, лежит в основе ослабления опосредуемой β2AR вазодилатации у обследованных гипертоников (Gros R et al., J. Clin. Invest. 1997, 99, 2087-2093).
Ингибиторы GRK2 могут быть также применимы при лечении ишемии миокарда, так как повышенные уровни GRK2 могли быть продемонстрированы на сердечной мышце крыс, лишенной кислорода в течение продолжительных периодов времени, и указанная ап-регуляция совпадает по времени с убывающей способностью к реагированию β-адренергического рецептора, стимулируемого активностью циклазы (Ungerer et al., Circ. Res. 1996, 79, 455-460).
Сведения о том, что повышенные уровни GRK2 могли быть обнаружены в локусе coerulus крыс после лечения хронических заболеваний морфином, подтверждают, что ингибиторы GRK2 могут быть использованы для предотвращения зависимости от опиата. Повышенная активность GRK2 может и компенсировать гиперстимуляцию опиоидных рецепторов центральной нервной системы, и вносить свой вклад в проблему толерантности опиата (Terwilliger et al., J. Neurochem 1994, 63, 1983-1986).
WO 2003054228 (Axxima Pharmaceuticals AG) раскрывает, что GRK2 (наряду с другими протеин-киназами, металлопротеазами и фосфатазами) является потенциальной мишенью для медицинского вмешательства против инфекций вируса гепатита С (HCV).
Термины «киназа 2 связывающего G-белок рецептора (GRK2)» и «киназа 1 β-адренергического рецептора (βARK-1)» используются как синонимы.
WO 2004/076450 описывает замещенные 6-гетероциклилом или фенилом производные пиразолпиридина, применимые в качестве ингибиторов киназы p38.
WO 03/068773 описывает применимые для различных показаний в качестве ингибиторов GSK-3 производные пиразолпиридина, где положение 6 необязательно замещено (C3-C8)циклоалкилом, гетероциклилом, гетероарилом или арилом.
WO 03/045949 описывает в качестве ингибиторов GSK-3 производные пиразолпиридина, где положение 6 является незамещенным.
WO 95/34563 и EP 1149583 описывают в целом производные пиразолпиридина, применимые в качестве антагонистов CRF, где положение 6 замещено (C1-C4) алкилом, фтором, хлором, бромом, иодом, -CH2OH, -CH2OCH3, -O(C1-C3)алкилом, -S(C1-C3)алкилом или -SO2(C1-C3)алкилом.
Данное изобретение относится к соединениям формулы (I)
где
R1 представляет Н или (C1-C6)алкил, где (C1-C6)алкилгруппа является незамещенной или замещенной одной или несколькими группами ОН, галогеном или NH2; и
R2 представляет фенил, (C3-C10)циклоалкил или (C4-C10)гетероциклилгруппу, которые являются незамещенными или замещенными 1, 2 или 3 остатками, независимо выбранными из таких, как:
1. (C1-C6)алкил,
2. (C2-C6)алкенил,
3. (C2-C6)алкинил,
4. (C1-C6)алкилен-COOH,
5. (C1-C6)алкилен-C(O)O-(C1-C6)алкил,
6. (C1-C6)алкилен-C(O)NH2,
7. (C1-C6)алкилен-C(O)NH-(C1-C6)алкил,
8. (C1-C6)алкилен-O-(C1-C6)алкил,
9. (C1-C6)алкилен-OH,
10. (C1-C6)алкилен-NH2,
11. (C1-C6)алкилен-NH-(C1-C6)алкил,
12. (C1-C6)алкилен-N[(C1-C6)алкил]2,
13. CN,
14. COOH,
15. C(O)O-(C1-C6)алкил,
16. C(O)NH2,
17. C(O)NH-(C1-C6)алкил,
18. C(O)N[(C1-C6)алкил]2,
19. C(O)-(C1-C6)алкил,
20. галоген,
21. NH2,
22. NH(C1-C6)алкил,
23. N[(C1-C6)алкил]2,
24. NH-C(O)-(C1-C6)алкил,
25. OH,
26. O-(C1-C6)алкил,
27. O-(C2-C6)алкенил,
28. O-(C2-C6)алкинил,
29. O-(C1-C6)алкилен-C(O)OH,
30. O-(C1-C6)алкилен-C(O)O-(C1-C6)алкил,
31. O-(C1-C6)алкилен-C(O)NH2,
32. O-(C1-C6)алкилен-C(O)NH-(C1-C6)алкил,
33. O-(C1-C6)алкилен-OH,
34. O-(C1-C6)алкилен-O-(C1-C6)алкил,
35. O-(C1-C6)алкилен-NH2,
36. O-(C1-C6)алкилен-NH-(C1-C6)алкил,
37. O-C(O)-(C1-C6)алкил,
38. S-(C1-C6)алкил,
39. S(O)2-(C1-C4)алкил,
40. (C6-C10)арил,
41. (C4-C10)гетероциклил,
42. (C1-C6)алкилен-(C6-C10)арил,
43. (C1-C6)алкилен-(C4-C10)гетероциклил,
44. (C1-C6)алкилен-O-(C6-C10)арил,
45. (C1-C6)алкилен-O-(C4-C10)гетероциклил,
46. O-(C6-C10)арил,
47. O-(C4-C10)гетероциклил,
48. O-(C1-C6)алкилен-(C6-C10)арил,
49. O-(C1-C6)алкилен-(C4-C10)гетероциклил,
где группы (C6-C10)арил и (C4-C10)гетероциклил в остатках 40.-49. являются незамещенными или замещенными 1, 2 или 3 остатками, независимо выбранными из OH, галогена, NH2, O-(C1-C6)алкила, (C1-C6)алкила, S(O)2-(C1-C4)алкила или (C3-C10)циклоалкила;
и/или вицинально замещены остатком формулы -O-(CH2)n-O-, где n означает 1, 2 или 3 и где один или несколько атомов водорода могут быть замещены атомами галогенов; и
R3 представляет H; (C1-C6)алкил или O-(C1-C6)алкил, где (C1-C6)алкилгруппа является незамещенной или замещенной OH, галогеном, NH2, NH(C1-C6)алкилом или N[(C1-C6)алкилом]2; или
(C3-C10)циклоалкил, где (C3-C10)циклоалкил является незамещенным или замещенным одним или несколькими атомами фтора;
или их физиологически приемлемой соли.
Термины (C1-C4)алкил, (C1-C6)алкил или (C1-C6)алкилен следует понимать как углеводородный остаток, который может быть линейным, т.е. с прямой цепью, или разветвленным и имеет 1, 2, 3 или 4 или 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода соответственно. Это также относится к случаю, если алкилгруппа присутствует как заместитель на другой группе, например в алкоксигруппе (O-алкил), тиогруппе (S-алкил) или -O(CH2)n-O-, алкоксикарбонилгруппе или арилалкилгруппе. Примерами алкилгрупп являются метил, этил, пропил, бутил, пентил или гексил, н-изомеры всех этих групп, изопропил, изобутил, 1-метилбутил, изопентил, неопентил, 2,2-диметилбутил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, изогексил, втор-бутил, трет-бутил или трет-пентил. Алкилгруппы, если не установлено иное, могут содержать один или более атомов галогенов в качестве заместителей, например алкилгруппы могут быть фторированными, например перфторированными. Примерами галогенированных алкилгрупп являются CF3 и CH2CF3, OCF3, S-CF3, -O-(CF2)2-O-.
Алкенилами являются, например, винил, 1-пропенил, 2-пропенил (=аллил), 2-бутенил, 3-бутенил, 2-метил-2-бутенил, 3-метил-2-бутенил, 5-гексенил или 1,3-пентадиенил.
Алкинилами являются, например, этинил, 1-пропинил, 2-пропинил (=пропаргил) или 2-бутинил.
(C3-C10)циклоалкилгруппами являются циклические алкилгруппы, содержащие 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 атомов углерода в кольце, такие как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или циклооктил, которые также могут быть замещенными и/или ненасыщенными. Ненасыщенные циклические алкилгруппы и ненасыщенные циклоалкил группы, такие как, например, тетрагидронафтил, циклопентенил или циклогексенил, могут быть связаны посредством какого-либо атома углерода. Используемый здесь термин алкил также охватывает циклоалкил-замещенные алкилгруппы, такие как циклопропилметил-, циклобутилметил-, циклопентилметил-, 1-циклопропилэтил-, 1-циклобутилэтил-, 1-циклопентилэтил-, 2-циклопропилэтил-, 2-циклобутилэтил-, 2-циклопентилэтил-, 3-циклопропилпропил-, 3-циклобутилпропил- и т.п., в указанных группах подгруппа циклоалкил, а также aциклическая подгруппа могут быть ненасыщенными и/или замещенными. Конечно, циклическая алкилгруппа должна содержать по меньшей мере три атома углерода, и ненасыщенная алкилгруппа должна содержать по меньшей мере два атома углерода. Таким образом, группу, такую как (C1-C4)-алкил, следует рассматривать как содержащую, наряду с прочими, насыщенный aциклический (C1-C4)-алкил, (C3-C4)-циклоалкил, циклопропил-метил.
(C6-C10)арилгруппа означает ароматическое кольцо или кольцевую систему, которая содержит два ароматических кольца, которые являются конденсированными или иным образом связанными, например фенил, нафтил, бифенил, тетрагидронафтил, альфа- или бета-тетралон-, инданил- или индан-1-он-ил группа. Фенил является предпочтительной (C6-C10)арилгруппой.
(C4-C10)гетероциклилгруппа означает 4-10-членную моно- или бициклическую кольцевую систему, которая содержит помимо углеродных один или несколько гетероатомов, таких как, например, 1, 2, 3 или 4 атома азота, 1 или 2 атома кислорода, 1 или 2 атома серы или сочетания различных гетероатомов. Например, C6-гетероциклил может содержать 5 атомов углерода и 1 атом азота, как в случае пиридила или пиперидинила. Гетероциклил-остатки могут быть присоединены при любом положении, например при положении 1, положении 2, положении 3, положении 4, положении 5, положении 6, положении 7 или положении 8. Гетероциклил содержит (1) ароматические (C5-C10)гетероциклил группы [(C5-C10)гетероарилгруппы], или (2) насыщенные (C4-C10)гетероциклилгруппы, или (3) смешанные ароматические/насыщенные конденсированные (C8-C10)гетероциклилгруппы.
(C5-C10)гетероарилгруппы предпочтительны в качестве (C4-C10)гетероциклилгруппы.
Подходящая (C4-C10)гетероциклилгруппа включает акридинил, азетидин, бензимидазолил, бензофурил, бензоморфолинил, бензотиенил, бензотиофенил, бензоксазолил, бензтиазолил, бензтриазолил, бензтетразолил, бензизоксазолил, бензизотиазолил, карбазолил, 4aH-карбазолил, карболинил, фуранил, хиназолинил, хинолинил, 4H-хинолизинил, хиноксалинил, хинуклидинил, хроманил, хроменил, циннолинил, декагидрохинолинил, 2H,6H-1,5,2-дитиазинил, дигидрофуро[2,3-b]-тетрагидрофуран, фурил, фуразанил, гомоморфолинил, гомопиперазинил, имидазолидинил, имидазолинил, имидазолил, 1H-индазолил, индолинил, индолизинил, индолил, 3H-индолил, изобензофуранил, изохроманил, изоиндазолил, изоиндолинил, изоиндолил, изохинолинил (бензимидазолил), изотиазолил, изоксазолил, морфолинил, нафтиридинил, октагидроизохинолинил, оксадиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, оксазолидинил, оксазолил, оксазолидинил, пиримидинил, фенантридинил, фенантролинил, феназинил, фенотиазинил, феноксатиинил, феноксазинил, фталазинил, пиперазинил, пиперидинил, пролинил, птеридинил, пуринил, пиранил, пиразинил, пироазолидинил, пиразолинил, пиразолил, пиридазинил, пиридонил, пиридооксазолы, пиридоимидазолы, пиридотиазолы, пиридинил, пиридил, пиримидинил, пирролидинил, пирролинил, 2H-пирролил, пирролил, тетрагидрофуранил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил, 6H-1,2,5-тиадиазинил, тиазолил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, тиенил, триазолил, тетразолил и ксантенил. Пиридил включает 2-, 3- и 4-пиридил. Тиенил включает 2- и 3-тиенил. Фурил включает 2- и 3-фурил. Также включены соответствующие N-оксиды указанных соединений, например 1-окси-2-, 3- или 4-пиридил.
Замещения в остатке (C4-C10)гетероциклила могут быть на свободных атомах углерода или на атомах азота.
Предпочтительными примерами (C4-C10)гетероциклил-остатков являются 2- или 3-тиенил, 2 или 3-фурил, 1-, 2- или 3-пирролил, 1-, 2-, 4- или 5-имидазолил, 1-, 3-, 4- или 5-пиразолил, 1,2,3-триазол-1-, -4 или -5-ил, 1,2,4-триазол-1-, -3 или -5-ил, 1- или 5-тетразолил, 2-, 4- или 5-оксазолил, 3-, 4- или 5-изоксазолил, 1,2,3-оксадиазол-4 или -5-ил, 1,2,4-оксадиазол-3 или -5-ил, 1,3,4-оксадиазол-2-ил или -5-ил, 2-, 4- или 5-тиазолил, 3-, 4- или 5-изотиазолил, 1,3,4-тиадиазол-2 или -5-ил, 1,2,4-тиадиазол-3 или -5-ил, 1,2,3-тиадиазол-4 или -5-ил, 2-, 3- или 4-пиридил, 2-, 4-, 5- или 6-пиримидинил, 3- или 4-пиридазинил, пиразинил, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-индолил, 1-, 2-, 4- или 5-бензимидазолил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-индазолил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хинолил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-изохинолил, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хиназолинил, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-циннолинил, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- или 8-хиноксалинил, 1-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-фталазинил. Включены также соответствующие N-оксиды, например 1-окси-2-, -3 или -4-пиридил. Особенно предпочтительными (C4-C10)гетероциклил-остатками являются 2- или 3-фурил, 2- или 3-пирролил, 3-, 4- или 5-пиразолил и 2-, 3- или 4-пиридил.
В монозамещенных фенилгруппах заместитель может находиться в положении 2, положении 3 или положении 4, предпочтительны положение 3 и положение 4. Если фенилгруппа несет два заместителя, они могут находиться в положениях 2,3, положениях 2,4, положениях 2,5, положениях 2,6, положениях 3,4 или положениях 3,5. В фенилгруппах, несущих три заместителя, заместители могут находиться в положениях 2,3,4, положениях 2,3,5, положениях 2,3,6, положениях 2,4,5, положениях 2,4,6 или положениях 3,4,5.
Указанные утверждения, относящиеся к фенилгруппам, соответственно приложимы к двухвалентным группам, образованным из фенилгрупп, т.е. к фенилену, который может быть незамещенным или замещенным, 1,2-фенилену, 1,3-фенилену или 1,4-фенилену. Указанные утверждения также соответственно приложимы к подгруппе арил в арилалкиленгруппах. Примеры арилалкиленгрупп, которые также могут быть незамещенными или замещенными в подгруппе арил, а также в подгруппе алкилен, являются бензил, 1-фенилэтилен, 2-фенилэтилен, 3-фенилпропилен, 4-фенилбутилен, 1-метил-3-фенил-пропилен.
“Галоген” означает фтор, хлор, бром или иод.
Картина замещения пиразолидина пронумерована согласно правилам IUPAC:
Предпочтительным вариантом воплощения данного изобретения является соединение формулы (I), где:
R1 и R3 имеют указанные выше значения; и
R2 представляет фенил или (C4-C10)гетероциклилгруппу, которые являются незамещенными или замещенными, как определено выше.
Дополнительным предпочтительным вариантом воплощения данного изобретения является соединение формулы (I), где:
R1 представляет H;
R2 представляет фенил или (C4-C10)гетероциклилгруппу, которые являются незамещенными или замещенными, как определено выше; и
R3 представляет H; (C1-C6)алкил, который является незамещенным или замещенным OH, галогеном, NH2, NH(C1-C6)алкилом или N[(C1-C6)алкилом]2; или (C3-C10)циклоалкилгруппу, которая является незамещенной или замещенной одним или несколькими атомами фтора;
или его физиологически приемлемая соль.
Дополнительным предпочтительным вариантом воплощения данного изобретения является соединение формулы (I), где:
R1 представляет H;
R2 представляет фенил или (C4-C10)гетероциклилгруппу, которые являются незамещенными или замещенными, как определено выше; и
R3 представляет H;
или его физиологически приемлемая соль.
Дополнительным предпочтительным вариантом воплощения данного изобретения является соединение формулы (I), где:
R1 представляет H;
R2 представляет фенил или (C5-C10)гетероарилгруппу, которые являются незамещенными или замещенными, как определено выше; и
R3 представляет H;
или его физиологически приемлемая соль.
Дополнительным предпочтительным вариантом воплощения данного изобретения является соединение формулы (I), где:
R1 представляет Н;
R2 представляет (C5-C10)гетероарилгруппу, которая является незамещенной или замещенной, как определено выше; и
R3 представляет Н;
или его физиологически приемлемая соль.
Предпочтительными (C5-C10)гетероарилгруппами в качестве группы R2 являются бензофуранил, индолил, фуранил, пиридил, пирролил, пиразолил, пиразинил, пиримидил, хинолинил, тиенил, тетразолил, триазолил, морфолин, пирролидинил, пиперазинил и пиперидинил. Особенно предпочтительны бензофуранил, индолил, фуранил, пиридил, пирролил и пиразолил.
Более предпочтительно, когда группа R2 представлена (C5-C10)гетероарилом формулы (II):
где:
X представляет N-R4 или O,
R4 представляет Н, (C1-C4)алкил, (C1-C4)алкенил, (C1-C4)алкинил, (C1-C4)алкилен-фенил или C(O)-(C1-C4)алкил;
R5 представляет
1. H,
2. (C1-C4)алкил,
3. (C1-C4)алкенил,
4. (C2-C4)алкинил,
5. (C1-C4)алкилен-фенил,
6. C(O)-(C1-C4)алкил,
7. COOH,
8. C(O)O-(C1-C4)алкил,
9. C(O)NH2,
10. галоген,
11. OH,
12. O-(C1-C4)алкил,
13. O-(C1-C4)алкилен-OH,
14. O-(C1-C4)алкилен-NH2,
15. O-(C1-C4)алкилен-O-(C1-C4)алкил,
16. O-(C1-C4)алкилен-фенил,
17. O-(C1-C4)алкилен-(C5-C6)гетероциклил,
18. O-(C1-C4)алкилен-C(O)OH,
19. O-(C1-C4)алкилен-C(O)O-(C1-C6)алкил, или
20. O-(C1-C4)алкилен-C(O)NH2;
m означает 1 или 2;
или фуранилгруппу;
или пиридилгруппу;
или пирролилгруппу, которая является незамещенной или замещенной (C1-C6)алкилом;
или пиразолилгруппу, которая является незамещенной или замещенной фенилом.
Дополнительным предпочтительным вариантом воплощения данного изобретения является соединение формулы (I), где:
R1 представляет H; и
R2 представляет (C5-C10)гетероарилгруппу формулы (II)
где
X представляет N-R4,
R4 представляет Н, CH3, CH(CH3)2, бензил, C(=O)CH3, CH2CH=CH2 или CH2C≡CH,
R5 представляет Н, CH3, OCH3, COOH, C(O)OCH3, C(O)NH2, O-бензил, F, Cl, Br, OH, O(CH2)2OH, O(CH2)2OCH3, O(CH2)2NH2, OCH2C(O)OH, OCH2C(O)NH2, OCH2C(O)O-(трет-бутил),
m означает 1 или 2;
или R2 представляет пиридилгруппу;
или R2 представляет фуранилгруппу;
или R2 представляет пирролилгруппу формулы (VII)
где R8 представляет Н или (C1-C6)алкил;
или R2 представляет пиразолилгруппу формулы (VIII)
где R9 представляет фенил, и
R3 представляет Н;
или его физиологически приемлемая соль.
Оптически активные атомы углерода, присутствующие в соединении формулы (I), могут независимо друг от друга иметь R конфигурацию или S конфигурацию. Соединения формулы (I) могут быть представлены в форме чистых энантиомеров, или чистых диастереомеров, или в виде смесей энантиомеров и/или диастереомеров, например в форме рацематов. Данное изобретение относится к чистым энантиомерам и смесям энантиомеров, а также к чистым диастереомерам и смесям диастереомеров. Изобретение содержит смеси двух или более чем двух стереоизомеров формулы I и включает все соотношения стереоизомеров в смесях. В случае когда соединения формулы (I) могут быть представлены как E изомеры или Z изомеры (или цис-изомеры или транс-изомеры), изобретение относится как к чистым E изомерам и к чистым Z изомерам, так и к смеси E/Z во всех соотношениях. Изобретение также относится ко всем таутомерным формам соединений формулы (I).
Диастереомеры, включая E/Z изомеры, могут быть разделены на отдельные изомеры, например, хроматографией. Рацематы могут быть разделены на два энантиомера обычными методами, например хроматографией на хиральных фазах или разложением на составные части, например кристаллизацией диастереомерных солей, полученных с оптически активными кислотами или основаниями. Стереохимически однородные соединения формулы (I) могут быть также получены при использовании стереохимически однородных исходных материалов или при использовании стереоселективных реакций.
Физиологически приемлемыми солями соединений формулы (I) являются нетоксичные соли, которые являются физиологически приемлемыми, в особенности фармацевтически используемые соли. Такими солями соединений формулы (I), содержащих кислотные группы, например карбоксильную группу COOH, являются, например, соли щелочных металлов или соли щелочноземельных металлов, такие как соли натрия, соли калия, соли магния и соли кальция, и также соли с физиологически приемлемыми ионами четвертичных аммониевых оснований, таких как тетраметиламмоний или тетраэтиламмоний, и аддитивные соли кислот с аммиаком и физиологически приемлемыми органическими аминами, такими как метиламин, диметиламин, триметиламин, этиламин, триэтиламин, этаноламин или трис-(2-гидроксиэтил)амин. Группы основного характера, содержащиеся в соединениях формулы I, например аминогруппы или амидиногруппы, образуют кислотно-аддитивные соли, например, с неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислот или фосфорная кислота, или с органическими карбоновыми кислотами и сульфоновыми кислотами, такими как муравьиная кислота, уксусная кислота, щавелевая кислота, лимонная кислота, молочная кислота, яблочная кислота, янтарная кислота, малоновая кислота, бензойная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, метансульфоновая кислота или п-толуолсульфоновая кислота. Данное изобретение также включает кислотно-аддитивные соли соединений формулы (I), которые содержат, например, две основные группы, с одним или двумя эквивалентами кислоты.
Соли соединений формулы (I) могут быть получены обычными методами, известными специалистам в этой области, например объединением соединения формулы (I) с неорганической или органической кислотой или основанием в растворителе или разбавителе или из другой соли путем катионообмена или анионообмена. Данное изобретение также включает все соли соединений формулы (I), которые из-за низкой физиологической переносимости не являются непосредственно применимыми в фармацевтических препаратах, но являются подходящими, например, в качестве промежуточных соединений для проведения дополнительных химических модификаций соединений формулы (I) или в качестве исходных материалов для получения физиологически приемлемых солей.
Анионы указанных кислот, которые могут присутствовать в кислотно-аддитивных солях соединений формулы I, являются также примерами анионов, которые могут присутствовать в соединениях формулы (I), если они содержат одну или несколько положительно заряженных групп, подобных триалкиламмонио-заместителям, т.е. групп формулы (алкил)3N, связанных через положительно заряженный атом азота, представляющий R, или кватернизованный атом азота кольца в гетероциклических группах. Как правило, соединение формулы (I) содержит один или несколько физиологически приемлемых анионов или анионных эквивалентов в качестве противоионов, если оно содержит одну или несколько постоянно положительно заряженных групп типа триалкиламмонио. Соединения формулы (I), которые одновременно содержат основную группу или положительно заряженную группу и кислотную группу, например амидиногруппу и карбоксигруппу, могут быть также представлены как цвиттерионы (бетаины), которые также включены в данное изобретение.
Данное изобретение, кроме того, включает все сольваты соединений формулы (I), например гидраты или аддукты со спиртами. Изобретение также включает производные и модификации соединений формулы I, например пролекарства, защищенные формы и другие физиологически приемлемые производные, включая сложные эфиры и амиды кислотных групп, а также активные метаболиты соединений формулы I.
Соединения формулы (I), которые из-за своей химической структуры бывают в энантиомерных формах, могут быть разделены на чистые энантиомеры путем образования соли с энантиомерно чистыми кислотами или основаниями, хроматографии на хиральных стационарных фазах или дериватизации посредством хиральных энантиомерно чистых соединений, таких как аминокислота, разделения полученных таким образом диастереомеров и удаления хиральных вспомогательных групп.
Соединения формулы (I) могут быть изолированы, или в свободной форме, или, в случае наличия кислотных или основных групп, превращенными в физиологически приемлемые соли. Получение физиологически приемлемых солей соединений формулы (I), способных к солеобразованию, включая их стереоизомерные формы, проводят способом, который сам по себе известен. С основаниями, такими как гидроксиды, карбонаты, гидрокарбонаты, алкоксиды и также аммиак или органические основания, например триметил- или триэтиламин, этаноламин или триэтаноламин или, как вариант, аминокислоты, например лизин, орнитин или аргинин, карбоновые кислоты образуют устойчивые соли щелочных металлов, щелочноземельных металлов или необязательно замещенные соли аммония. Если соединения формулы (I) содержат основные группы, устойчивые кислотно-аддитивные соли могут быть также получены с использованием сильных кислот. Для этого пригодны и неорганические, и органические кислоты, такие как хлористоводородная, бромистоводородная, серная, фосфорная, метансульфоновая, бензолсульфоновая, п-толуолсульфоновая, 4-бромбензолсульфоновая, циклогексиламидосульфоновая, трифторметилсульфоновая, уксусная, щавелевая, винная, янтарная или трифторуксусная кислота.
Данное изобретение, следовательно, также относится к соединениям формулы (I), и/или их физиологически приемлемым солям, и/или их пролекарствам для применения в качестве фармацевтических средств (или медикаментов), к применению соединений формулы (I), и/или их физиологически приемлемых солей, и/или их пролекарств для производства фармацевтических препаратов для лечения и профилактики хронической сердечной недостаточности, гипертензии, ишемии миокарда и вирусных инфекций гепатита С (HCV) и для предотвращения зависимости от опиата.
Данное изобретение, кроме того, относится к фармацевтическим препаратам (или фармацевтическим композициям), которые содержат эффективное количество по меньшей мере одного соединения формулы (I), и/или его физиологически приемлемых солей, и/или его пролекарств и фармацевтически приемлемый носитель, т.е. одно или несколько фармацевтически приемлемых веществ-носителей (или носителей) и/или добавок (или наполнителей).
Фармацевтические препараты могут быть введены перорально, например, в форме пилюль, таблеток, лакированных таблеток, таблеток с покрытием, гранул, твердых или мягких желатиновых капсул, растворов, сиропов, эмульсий, суспензий или аэрозольных смесей. Введение, однако, может быть также осуществлено ректально, например, в форме суппозиториев, или парентерально, например внутривенно, внутримышечно или подкожно, в виде растворов для инъекций или растворов для вливания, микрокапсул, имплантатов или палочек, или подкожно или местно, например, в виде мазей, растворов или тинктур, или иным образом, например в виде аэрозолей или назальных спреев.
Фармацевтические препараты по изобретению получают известными сами по себе способами и привычными для специалистов в этой области, используя фармацевтически приемлемые инертные неорганические и/или органические вещества-носители и/или добавки в дополнение к соединению (соединениям) формулы (I), и/или его (их) физиологически приемлемым солям, и/или его (их) пролекарствам. Для получения пилюль, таблеток, таблеток с покрытием и твердых желатиновых капсул можно применять, например, лактозу, кукурузный крахмал или его производные, тальк, стеариновую кислоту или ее соли и т.п. Веществами-носителями для мягких желатиновых капсул и суппозиториев являются, например, жиры, воски, полутвердые и жидкие полиолы, натуральные или отвержденные масла и т.д. Подходящими веществами-носителями для получения растворов, например растворов для инъекций, или эмульсий, или сиропов являются, например, вода, физиологический раствор, спирты, глицерин, полиолы, сукроза, инвертный сахар, глюкоза, растительные масла и т.п. Подходящими веществами-носителями для микрокапсул, имплантатов или палочек являются, например, сополимеры гликолевой кислоты и молочной кислоты. Фармацевтические препараты обычно содержат от около 0,5 до около 90% по массе соединений формулы (I), и/или их физиологически приемлемых солей, и/или их пролекарств. Количество активного ингредиента формулы (I), и/или его физиологически приемлемых солей, и/или его пролекарств в фармацевтических препаратах обычно составляет от около 0,5 до около 1000 мг, предпочтительно от около 1 до около 500 мг.
В дополнение к активным ингредиентам формулы (I), и/или их физиологически приемлемым солям, и/или пролекарствам и к веществам-носителям фармацевтические препараты могут содержать одну или несколько добавок, таких как, например, наполнители, агенты, вызывающие дезинтеграцию, связующие, смазки, смачивающие агенты, стабилизаторы, эмульгаторы, консерванты, подсластители, красители, вкусовые вещества, ароматизаторы, загустители, разбавители, буферные вещества, растворители, солюбилизаторы, агенты для достижения эффекта депо, соли для изменения осмотического давления, агенты для покрытия или антиоксиданты. Они могут также содержать два или более соединений формулы (I), и/или их физиологически приемлемых солей, и/или их пролекарств. В случае когда фармацевтический препарат содержит два или более соединений формулы (I), выбор отдельных соединений может быть направлен на достижение специфического общего фармакологического профиля фармацевтического препарата. Например, очень сильнодействующее соединение с более короткой продолжительностью действия может быть объединено с длительно действующим соединением более низкой эффективности. Гибкость, позволительная в отношении выбора заместителей в соединениях формулы (I), дает возможность существенного регулирования биологических и физико-химических свойств соединений и, следовательно, дает возможность выбора таких желательных соединений. Более того, в дополнение к по меньшей мере одному соединению формулы (I), и/или его физиологически приемлемым солям, и/или его пролекарствам фармацевтические препараты могут также содержать один или несколько других терапевтически или профилактически активных ингредиентов.
В качестве ингибиторов GRK2 соединения формулы (I), и их физиологически приемлемые соли, и их пролекарства, как правило, применимы для лечения и профилактики состояний, вызванных активностью GRK2 или βARK-1, или состояний, для которых активность GRK2 или βARK-1 является нежелательной, или состояний, на которые можно оказать благоприятное воздействие путем ингибирования GRK2 или βARK-1 или снижения ее активности, или состояний для предотвращения, облегчения или лечения которых для лечащего врача желательно ингибирование GRK2 или βARK-1 или снижение ее активности.
При использовании соединений формулы (I) доза может изменяться в широких пределах и, как привычно и известно лечащему врачу, должна быть приведена в соответствие с индивидуальными условиями в каждом отдельном случае. Она зависит, например, от конкретного используемого соединения, от характера и тяжести болезни, требующей лечения, от метода и графика введения и от того, какое, острое или хроническое, состояние и лечат ли его или проводят профилактику. Соответствующая дозировка может быть установлена с помощью клинических подходов, хорошо известных в медицине. Как правило, суточная доза для достижения желательных результатов у взрослого, весящего около 75 кг, равна от около 0,01 до около 100 мг/кг, предпочтительно от около 0,1 до около 50 мг/кг, в особенности от около 0,1 до около 10 мг/кг (в каждом случае в мг на кг массы тела). Суточная доза может быть разделена, особенно в случае введения относительно больших количеств, на несколько частей, например, для 2, 3 или 4-разовых введений. Как обычно, в зависимости от индивидуального поведения, может быть необходимо отступить вверх или вниз от номинальной суточной дозы.
Кроме того, соединения формулы (I) могут быть использованы в качестве промежуточных соединений синтеза для получения других соединений, в особенности других фармацевтически активных ингредиентов, которые могут быть получены из соединений формулы I, например, введением заместителей или модификацией функциональных групп.
Соединения формулы (I), как правило, могут быть получены согласно следующей схеме:
По первому пути R2-альдегид (II), 3-аминопиразол (III) и R3-содержащий метилпируват (IV) смешивают в дихлорэтане (DCE) в присутствии кислоты, предпочтительно уксусной кислоты, и смесь нагревают до 50-120°C, предпочтительно 60-100°C, и затем реакционную смесь окисляют, предпочтительно открывая для доступа воздуха, посредством чего получают ароматическую систему (VI) 1H-пиразоло[3,4-b]пиридина.
По альтернативному пути R2-альдегид (II), 3-аминопиразол (III) и R3-содержащую метил-пировиноградную кислоту (V) смешивают в этаноле и нагревают до 50-120°C, предпочтительно 60-100°C. Последующее окисление, предпочтительно воздействием воздухом, дает кислотное производное (VII) 1H-пиразоло[3,4-b]пиридина.
Расщепление сложного эфира может быть осуществлено стандартными способами, например воздействием на сложный эфир (VI) основанием. Подробности способов получения даны в различных стандартных ссылках, например J. March, Advanced organic Chemistry, 4th ed., John Wiley & Sons, 1992.
Соответствующие амиды формулы (I), где R1 представляет водород, могут быть получены при взаимодействии сложного эфира (VI) с подходящим реагентом, таким как, например, аммиак в метаноле, или путем активации производного карбоновой кислоты (VII) Boc2O и обработки полученного трет-бутилового сложного эфира NH4HCO3. В случае когда трет-бутиловый сложный эфир образуется при N1 или N2 пиразолидина, он может быть удален обработкой TFA. Соединения формулы (I), где R1 представляет необязательно замещенную (C1-C6)алкилгруппу, могут быть получены связыванием соответствующего (C1-C6)алкил-NH2 производного (VIII) с (VII) в присутствии стандартного связующего агента, такого как, например, DIC, дициклогексилкарбодиимид, EDC, HOBT и т.п.
Защитные группы, которые могут еще присутствовать в продуктах, полученных в реакции сочетания, удаляют затем стандартными процедурами. Например, защитные трет-бутилгруппы, в частности трет-бутоксикарбонилгруппа, которая представляет защищенную форму амидиногруппы, может быть лишена защиты, т.е. превращена в амидиногруппу, обработкой трифторуксусной кислотой. Как уже пояснялось, после реакции сочетания функциональные группы также могут быть образованы из соответствующих групп-предшественников. Кроме того, превращение в физиологически приемлемую соль или пролекарство соединения формулы (I) может быть затем осуществлено известными процессами.
Как правило, реакционную смесь, содержащую конечное соединение формулы (I) или промежуточное соединение, перерабатывают и, если желательно, продукт затем очищают традиционными процессами, хорошо известными специалистам в этой области. Например, синтезированное соединение может быть очищено с использованием хорошо известных способов, таких как кристаллизация, хроматография или жидкостная хроматография высокого разрешения с обращенной фазой (RP-HPLC), или другими способами разделения на основе, например, размера, заряда или гидрофобности соединения. Подобным образом хорошо известные методики, такие как анализ аминокислотной последовательности, ЯМР, ИК и масс-спектрометрия (MS), могут быть использованы для характеристики соединения по изобретению.
Понятно, что модификации, которые существенно не влияют на активность различных вариантов воплощения данного изобретения, включены в раскрытое здесь изобретение. Соответственно следующие примеры предназначены для пояснения, но не для ограничения данного изобретения.
Сокращения:
| ACN | ацетонитрил |
| anh. | безводный |
| cpd. | соединение |
| DIAD | диизопропил-азодикарбоксилат |
| DIC | диизопропилкарбодиимид |
| DMSO | диметилсульфоксид |
| Et2O | этиловый простой эфир |
| MeOH | метанол |
| DMF | диметилформамид |
| DCM | дихлорметан |
| DCE | 1,2-дихлорэтан |
| экв. | эквивалент(ы) |
| HPLC | жидкостная хроматография высокого разрешения |
| к.т. | комнатная температура |
| THF | тетрагидрофуран |
| TFA | трифторуксусная кислота |
| TLC | тонкослойная хроматография |
| h | час(ы) |
| Rt | время удерживания |
Синтез промежуточных соединений:
4-Гидрокси-1-метил-1H-индол-3-карбальдегид (I-1)
Стадия 1:
Синтез 4-гидрокси-1-метил-N-метил-индол-3-карбальдегида
К раствору 4-бензилокси-1H-индол-3-карбальдегида (0,5 г, 2,0 ммоль) в безводном DMF (8,0 мл) добавляют метилиодид (0,148 мл, 2,40 ммоль) и карбонат калия (0,552 г, 4,0 ммоль) с энергичным перемешиванием. Этот раствор оставляют затем перемешиваться в течение 36 ч при к.т. Растворитель выпаривают, получая белое твердое вещество. Твердое вещество растворяют в этилацетате (100 мл), фильтруют и выпаривают растворитель, получая светло-серое твердое вещество. Твердое вещество растирают с Et2O, чтобы удалить остаточный DMF, и фильтруют, получая продукт в виде хлопьевидного светло-серого твердого вещества 0,40 г (выход: 75%); 1H ЯМР (DMSO d6) 3,85 (с, 3H), 5,35 (с, 2H), 6,9 (дд, 1H), 7,20 (м, 2H), 7,40 (м, 3H), 7,55 (м, 2H), 8,1 (м, 1H), 10,3 (с, 1H); МС m/e 265 (M+).
Стадия 2:
Соединение, полученное на стадии 1 (0,5 г, 1,9 ммоль), растворяют в DCM (10 мл) и к раствору добавляют 48% HBr (3,0 мл). Этот раствор оставляют перемешиваться в течение ночи при к.т. Растворитель выпаривают, получая темно-фиолетовое твердое вещество. Неочищенный продукт растирают дважды с этилацетатом (с последующим удалением этилацетата при пониженном давлении). Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией. Условия: 0,75 г неочищенного соединения на 25 г диоксида кремния для флэш-хроматографии; гексаны/этилацетат (50/50). Соответствующие фракции собирают и выпаривают, получая продукт в виде светло-зеленого твердого вещества 0,275 г (выход: 82%); 1H ЯМР (ДМСО-d6) 3,85 (с, 3H,), 6,60 (д, 1H), 7,00 (д, 1H), 7,20 (т, 1H), 8,35 (с, 1H), 9,6 (с, 1H), 10,6 (с, 1H); МС m/e 175 (M+).
5-Гидрокси-1-метил-1H-индол-3-карбальдегид (I-2)
К раствору 5-метокси-1-метил-1H-индол-3-карбальдегида (4,5 г, 23,8 ммоль, в 150 мл DCM) добавляют раствор BBr3 (2 M в DCM, 60 мл, 5 экв.) при -10°C с перемешиванием в течение 5 мин. Охлаждающую баню удаляют и реакционную смесь медленно нагревают до к.т. Реакцию отслеживают TLC (2% MeOH в DCM) и LCMS (после 3,5 ч исходного материала не остается). Реакционную смесь затем охлаждают до -10°C и медленно добавляют 16 мл MeOH. pH смеси доводят до 8 добавлением насыщ. NaHCO3 и/или 4 н. NaOH. Органические растворители удаляют при пониженном давлении и оставшуюся водную смесь экстрагируют этилацетатом (30 мл × 5). Органические слои объединяют, промывают насыщенным раствором соли (10 мл × 1), сушат над Mg2SO4, фильтруют и сушат при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение как 4,06 г фиолетового порошка (выход: 97%), который используют без дополнительной очистки. LCMS (2-85% ACN/H2O за 7 мин): 176,1 (40%). Rf 0,11 (2% MeOH в DCM).
4-[2-(2-пиридилокси)этил]-1-метил-1H-индол-3-карбальдегид (I-3)
Раствор 88 мг (0,5 ммоль) I-1, 262 мг (1 ммоль) PPh3 и 123 мг (1 ммоль) сухого 2-пиридил-1-этанола в 4 мл сухого THF и раствор 202 мг (1 ммоль) DIAD в 1 мл сухого THF охлаждают до -10°C и быстро смешивают. Температуру повышают до к.т. и перемешивание продолжают в течение 2 часов. Реакционную смесь контролируют LCMS, выпаривают и очищают HPLC (RP YMC-Pack ODS-AM, AM12S05-2520WT, S-5 мкм, 12 нм, градиент C/вода (+0,1% TFA), 10-100% за 20 мин, 10 мл/мин, УФ детектирование 280 нм). Релевантные фракции лиофилизуют в течение ночи. LCMS (2-85% ACN/H2O): показывает MH+ ион m/z=281 (100%). Выход: 90 мг (64%).
5-(N-пиперидиноэтилокси)-1-метил-1H-индол-3-карбальдегид (I-4)
Указанное в заголовке соединение получают аналогично получению I-3 исходя из 88 мг (0,5 ммоль) I-2 и 129 мг (1 ммоль) 2-(N-пиперидино)этанола. LCMS показывает MH+ ион m/z=287 (100%). Очистка HPLC дает выход 65 мг (выход: 45%) после HPLC/лиофилизации.
трет-Бутиловый сложный эфир 3-(3-формил-1-метил-1H-индол-5-илоксиметил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (I-5)
К раствору альдегида I-2 (400 мг, 2,3 ммоль) в DMF (10 мл) добавляют трет-бутиловый сложный эфир 3-бромметил-пиперидин-1-карбоновой кислоты (760 мг, 2,7 ммоль) и триамид N'''-трет-бутил-N,N,N',N',N'',N''-гексаметил-фосфоримида (1,16 мл, 4,6 ммоль). После нагревания при 100°C в течение 6 ч, выпаривания и очистки хроматографией на силикагеле (этилацетат:гексан 6:4) получают 350 мг (выход: 21%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества после выпаривания досуха. LC/MS (M+H)+ 373.
2-(3-Формил-1-метил-1H-индол-5-илокси)ацетамид (I-6)
5-Гидрокси-1-метил-1H-индол-3-карбальдегид (I-2) (0,5 г, 2,86 ммоль), 2-бромацетамид (0,43 г, 3,1 ммоль) и триамид N'''-трет-бутил-N,N,N',N',N'',N''-гексаметил-фосфоримида (2,18 мл, 8,6 ммоль) растворяют в безводн. DMF (3 мл) в герметичной пробирке. Полученный раствор затем герметизируют и нагревают при 120°C (отслеживают по LCMS). Реакция завершается через 3,5 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры, добавляют 20 мл воды и 6 н. HCl до pH 2-3. Смесь затем экстрагируют этилацетатом (20 мл × 6). Органические слои объединяют, промывают насыщенным раствором соли (10 мл × 2), сушат над Mg2SO4, фильтруют и сушат при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение как 0,5 г оранжевого порошка (выход неочищенного продукта: 76%, используют без дополнительной очистки). LCMS (2-85% ACN/H2O за 7 мин): M+ 233,1 (100%); чистота 95% (при 220 нM).
Синтез соединений согласно изобретению:
4-{-4-[2-(2-пиридилокси)этил]-1-метил-1H-индолил}-7-аза-индазол-6-карбоксамид (пример 1)
Стадия 1: Синтез 4-{-4-[2-(2-пиридилокси)этил]-1-метил-1H-индолил}-6-метоксикарбонил-7-аза-индазола:
Раствор 86 мг альдегида I-3 (0,2 ммоль), 18 мг метилпирувата (0,2 ммоль) и 20 мг 3-аминопиразола (0,2 ммоль) в DCE (2 мл, 1% уксусная кислота) нагревают в закрытой пробирке при 90°C в течение 12 часов и охлаждают до к.т. Реакционную смесь выпаривают при пониженном давлении и остаток отделяют преп-HPLC (RP YMC-Pack ODS-AM, AM12S05-2520WT, S-5 мкм, 12 нм, градиент ACN/вода (+0,1% TFA), 10-100% за 20 мин, 10 мл/мин, УФ детектирование 280 нм). Выход неочищенного продукта 32 мг (39%).
Стадия 2:
Неочищенный продукт со стадии 1 растворяют в 2 мл 7 н. NH3/MeOH, герметизируют и нагревают при 80°C в течение 6 ч и растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток очищают путем преп-HPLC (RP YMC-Pack ODS-AM, AM12S05-2520WT, S-5 мкм, 12 нм, градиент ACN/вода(+0,1% TFA), 10-100% за 20 мин, 10 мл/мин, УФ детектирование 280 нм) и после лиофилизации получают 1 мг чистого продукта (1% общий выход).
1H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d6, SM_6425) δ м.д.: 13,63 (ушир.с, 1H), 8,41 (д, J=5,0, 1H), 8,23 (с, 1H), 8,09 (с, 1H), 7,97 (ушир.с, 1H), 7,84 (с, 1H), 7,65 (ушир.с, 1H), 7,52 (м, 1H), 7,23 (м, 1H), 7,19 (дд, J=8,1, 7,1 Hz, 1H), 7,14 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,87 (ушир.д, 1H), 6,71 (д, J=7,1 Гц, 1H), 4,37 (т, 2H), 3,84 (с, 3H), 3,13 (т, 2H).
LCMS (2-85% ACN/H2O): показывает MH+ ион m/z=413 (100%), Rt=3,27.
5-[(N-пиперидиноэтилокси)-1-метил-1H-индол-3-ил]-7-аза-индазол-6-карбоксамид (пример 2)
Стадия 1:
Синтез 5-(N-пиперидиноэтилокси)-1-метил-1H-индол-3-ил}-6-метоксикарбонил-7-аза-индазола
Получение по аналогии со стадией 1 примера 1 исходя из 65 мг I-4. Преп-HPLC очистка дает 17 мг (выход: 18%), это используют на следующей стадии.
Стадия 2:
Получение по аналогии со стадией 2 примера 1 исходя из 17 мг указанного выше соединения. Преп-HPLC очистка дает 7 мг твердого вещества (выход: 7%)
1H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d6, SM_6425) δ м.д.: 13,77 (ушир.с, 1H), 8,50 (с, 1H), 8,26 (с, 1H), 8,11 (с, 1H), 8,00 (ушир.с, 1H), 7,71 (ушир.с, 1H), 7,56 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,49 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,07 (дд, J=9,0, 2,4 Гц, 1H), 4,36 (т, 2H), 3,90 (с, 3H), 3,40-3,58 (м, 6H), 1,58-1,75 (м, 6H). (LCMS главный пик: 287 mmu). Rt=3,31.
Амид 4-(1-метил-5-(пиперидин-3-илметокси)-1H-индол-3-ил)-1H-пиразоло(3,4-b)пиридин-6-карбоновой кислоты (пример 3)
Стадия 1:
Синтез метилового сложного эфира 4-(5-(трет-бутоксикарбонил-пиперидин-3-илметокси)-1-метил-1H-индол-3-ил)-1H-пиразоло(3,4-b)пиридин-6-карбоновой кислоты
К раствору I-5 (350 мг, 946 мкмоль) в DCE (4 мл) добавляют раствор 1H-пиразол-3-иламина (83 мг, 1 ммоль) в DCE (4 мл), раствор метилпирувата (102 мг, 1 ммоль) в DCM (4 мл) и уксусную кислоту (500 мкл). Раствор перемешивают при 80°C в течение 8 ч, выпаривают и очищают преп-HPLC (в воде с 0,1% TFA, используя градиент от 25 до 85% ACN в течение 9 минут). Выпаривание досуха дает 108 мг (выход: 22%) соединения в виде твердого вещества. LC/MS (M+H)+ 520.
Стадия 2:
Продукт, полученный на стадии 1 (200 мг, 385 мкмоль) обрабатывают 20 мл 7 н. аммиака в метаноле при 70°C в течение 3 ч и выпаривают досуха. Твердое вещество обрабатывают 50% TFA в DCM (6 мл) в течение 2 ч и выпаривают досуха. Очистка преп-HPLC (в воде с 0,1% TFA с использованием градиента от 5 до 45% ACN в течение 9 минут) дает 40 мг (выход: 48%) продукта в виде твердого вещества.
1H ЯМР 600 МГц (ДМСО-d6) δ (м.д.): 3,90 (1H, м), 3,86 (3H, с), 6,92 (1H, д), 7,41 (1H, с), 7,46 (1H, д), 7,69 (1H, с), 7,99 (1H, м), 8,12 (1H, с), 8,23 (1H, с), 8,51 (1H, с), 13,82 (1H, с); NOE подтверждает заданную структуру. LC/MS (M+H)+ 405. Rt=3,38.
Амид 4-(1-метил-1H-индол-3-ил)-1H-индазол-6-карбоновой кислоты (пример 4)
Стадия 1: Синтез метилового сложного эфира 4-(1-метил-1H-индол-3-ил)-1H-индазол-6-карбоновой кислоты
Раствор 1-метил-1H-индол-3-карбальдегида (4 ммоль, 0,636 г), метилпирувата (4 ммоль, 0,361 мл) и 3-аминопиразола (4 ммоль, 0,388 г) в DCE (12 мл, 1% уксусная кислота) нагревают в закрытой пробирке при 100°C в течение 17,5 часов. После этого смесь охлаждают до к.т. и выпаривают при пониженном давлении.
Затем 10 мл Et2O добавляют к остатку, полученный осадок отфильтровывают, промывают Et2O (10 мл × 2) и сушат. Новый осадок из маточной жидкости (уменьшенной до 20 мл) отфильтровывают и промывают снова. После 2 дополнительных циклов получают 0,8 г неочищенного продукта. Оставшийся раствор конденсируют снова, добавляют 10 мл MeOH и новый осадок отфильтровывают и промывают дважды 1 мл Et2O. После двух повторений получают 1,3 г неочищенного продукта (LCMS: >90% чистота @ 220 нM) и используют без дополнительной очистки на следующей стадии. 70 мг указанного неочищенного продукта дополнительно очищают MS-детектируемой HPLC, получая 21 мг чистого указанного в заголовке соединения в виде красного порошка. (LCMS главный пик: 307 mmu).
Стадия 2:
0,67 г указанного выше неочищенного продукта растворяют в 7 н. NH3/MeOH (25 мл), герметизируют и нагревают при 70-80°C в течение 18 ч. Растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан), получают 0,2 г неочищенного продукта и повторно очищают MS-запускаемой HPLC. В конце получают 7 мг чистого соединения (общий выход: 10%).
1H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d6) δ (м.д.): 13,80 (ушир., 1H), 8,56 (с, 1H), 8,29 (с, 1H), 8,22 (с, 1H), 8,13 (с, 1H), 8,00 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,73 (с, 1H), 7,62 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,34 (дд, J=8,1, 8,1 Гц, 1H), 7,29 (дд, J=8,1, 8,1 Гц, 1H), 3,94 (с, 3H), NOE исследование (ДМСО-d6) подтверждает заданную структуру. (LCMS главный пик: 292,2 mmu). Rt=4,10.
Амид 4-(5-бром-1H-индол-3-ил)-1H-пиразоло(3,4-b)пиридин-6-карбоновой кислоты (пример 5)
К раствору 5-бром-1-H-индол-3-карбальдегида (1220 мг, 5,4 ммоль) в сухом этаноле (18 мл) добавляют раствор пировиноградной кислоты (475 мг, 5,4 ммоль) в сухом этаноле (18 мл). Смесь нагревают при 80°C в течение 1 ч и добавляют раствор 1H-пиразол-3-иламина (448 мг, 5,4 ммоль) в сухом этаноле (18 мл). Реакционную смесь нагревают при 80°C в течение 24 ч, подвергают воздействию воздуха при к.т. в течение 24 ч и выпаривают досуха, получая неочищенное твердое вещество. Твердое вещество растворяют в смеси пиридин/этилацетат 1:1 (60 мл) и обрабатывают бикарбонатом аммония (948 мг, 12 ммоль) и ди-трет-бутил-дикарбонатом (2,19 г, 12 ммоль) в течение 16 ч при к.т. Смесь затем выпаривают досуха, повторно растворяют в этилацетате (100 мл) и промывают водой/насыщенным раствором соли (3×), сушат (Na2SO4), фильтруют и выпаривают досуха. Твердое вещество обрабатывают TFA (50% в DCM) в течение 2 ч при к.т., осторожно нейтрализуют водным Na2CO3, экстрагируют этилацетатом, сушат (Na2SO4), фильтруют, выпаривают и очищают хроматографией на силикагеле (этилацетат:гексан 8:2 с градиентом до чистого этилацетата). Продукт затем повторно очищают хроматографией преп-HPLC в воде с 0,1% TFA с использованием градиента от 15 до 85% ACN в течение 9 минут. Получают 3,3 мг (<1% выход) продукта в виде твердого вещества.
1H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d6) δ (м.д.): 7,37 (д, 1H), 7,51 (д, 1H), 7,63 (с, 1H), 8,01 (с, 1H), 8,09 (с, 1H), 8,29 (с, 1H), 8,48 (с, 1H), 12,12 (с, 1H), 13,80 (с, 1H).
NOE подтверждает заданную структуру. LC/MS (M+H)+ 356. Rt=4,11.
Амид 4-(4-метил-1H-индол-3-ил)-1H-пиразоло(3,4-b)пиридин-6-карбоновой кислоты (пример 6)
Указанное в заголовке соединение получают аналогично получению примера 5 исходя из 4-метил-1-H-индол-3-карбальдегида (477 мг, 3 ммоль), получая 11 мг (выход: 1%) твердого продукта.
1H ЯМР 600 МГц (ДМСО-d6) δ м.д.: 2,20 (с, 3H), 6,87 (д, 1H), 7,09 (дд, 1H), 7,33 (д, 1H), 7,71 (с, 1H), 7,72 (с, 1H), 7,78 (с, 1H), 8,01 (с, 1H), 8,12 (с, 1H), 11,72 (с, 1H), 13,79 (с, 1H); NOE подтверждает заданную структуру. LC/MS (M+H)+ 292. Rt=3,86.
Амид 4-(4,6-диметокси-1-метил-1H-индол-3-ил)-1H-пиразоло(3,4-b)пиридин-6-карбоновой кислоты (пример 7)
Указанное в заголовке соединение получают аналогично получению примера 5 исходя из 4,6-диметокси-1-метил-1H-индол-3-карбальдегида (657 мг, 3 ммоль), получая 11 мг (выход: 1%) твердого продукта.
LC/MS (M+H)+ 352. 1H ЯМР 600 МГц (ДМСО-d6) δ (м.д.): 3,71 (с, 3H), 3,79 (с, 3H), 3,82 (с, 3H), 6,32 (с, 1H), 6,68 (с, 1H), 7,59 (с, 1H), 7,74 (с, 1H), 7,90 (с, 1H), 8,11 (с, 1H), 8,23 (с, 1H), 13,66 (с, 1H); NOE подтверждает заданную структуру.
Амид 4-(5-карбамоилметокси-1-метил-1H-индол-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновой кислоты (пример 8)
Стадия 1:
Синтез метилового сложного эфира 4-(5-карбамоилметокси-1-метил-1H-индол-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновой кислоты
Смесь 2-(3-Формил-1-метил-1H-индол-5-илокси)ацетамида (I-6, неочищенный, ~3 ммоль, 0,7 г), метилпирувата (3 ммоль, 0,3 мл), 3-аминопиразола (3 ммоль, 0,29 г) и Na2SO4 (безводн. 0,5 г) в DCE (10 мл) нагревают с энергичным перемешиванием в закрытой пробирке при 100°C в течение 17 часов. После этого смесь охлаждают до к.т. и выпаривают при пониженном давлении.
Затем 12 мл H2O, 12 мл DMF и 15 мл MeOH добавляют к остатку. Смесь подвергают ультразвуковой обработке в течение 5 минут и перемешивают в течение дополнительных 10 минут. Полученный осадок отфильтровывают, промывают H2O (2 мл × 5) и сушат (0,3 г). И жидкий слой, и осадок анализируют путем LCMS, и осадок содержит по существу ожидаемое указанное в заголовке соединение (M+: 380,2 (100%); LCMS: чистота 90% @ 220 нM). Неочищенный продукт используют без дополнительной очистки на следующей стадии.
Стадия 2:
Синтез амида 4-(5-карбамоилметокси-1-метил-1H-индол-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновой кислоты
Указанный выше неочищенный продукт (0,3 г) растворяют в 7 н. NH3/MeOH (60 мл), герметизируют и нагревают при 80°C в течение ночи. Растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток растворяют в DMSO (5 мл), фильтруют и очищают MS-запускаемой HPLC и получают 0,1 г чистого соединения (общий выход: 10%). LCMS (2-85% ACN/H2O): 365,2 (100%); чистота 100% при 220 нM. Rt=3,38.
1H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d6) δ (м.д.): 13,81 (с, 1H), 8,52 (с, 1H), 8,27 (с, 1H), 8,15 (с, 1H), 8,01 (с, 1H), 7,74 (с, 1H), 7,62 (с, 1H), 7,57 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,50 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,39 (с, 1H), 7,07 (дд, J=2,3, 9,0 Гц, 1H), 4,47 (с, 2H), 3,93 (с, 3H). NOE исследование (ДМСО-d6) подтверждает заданную структуру.
Примеры в следующей таблице 1 могут быть получены аналогично указанным выше процедурам. Пики MS даны как родительские главные пики. Слегка модифицированную процедуру применяют для примера 55, который получают аналогично примеру 5, получая соответствующую карбоновую кислоту, и затем обрабатывают аминоэтанолом согласно стандартным условиям амидного сочетания, используя DIC в качестве связующего реагента.
Система LC/MS, использованная для получения данных к.т. и главного пика MS, была Waters 2790-ZQ, колонна YMC ProC18 S-5 120A 2 × 50 мм, методика была 0,1% TFA в воде с градиентом ACN 2-85% в течение 6,85 минут. MS ионизационный метод был методом ESI.
Материалы и методы
Анализ обнаруживает фосфорилирование биотинилированных димеров бычьего тубулина (250 нM; TEBU-BIO, # T333), нанесенной на 384-луночные планшеты 100 нM GRK2, которая была предварительно инкубирована с соединением-ингибитором в течение 30 минут при комнатной температуре в буфере для анализа (20 мМ Трис-HCl pH 7,4, 2 мM EDTA), содержащем 2,25% DMSO. Реакцию фосфорилирования начинали добавлением тубулина, MgCl2 (10 мM), ATP (3 мкM), [γ-33P]-ATP (0,4 мкCi/40 мкл) к предварительно инкубированному комплексу GRK2/соединение. Затем смесь для анализа инкубировали в течение 30 мин при комнатной температуре до того, как реакцию киназы прекращали добавлением 0,8% BSA, 0,8% Triton X 100, 80 мM EDTA и 400 мкM ATP с последующим инкубированием в течение 2-24 ч при +4°C. Благодаря высокой энергии γ-частиц свободный 33P-ATP удаляется стадией промывания (3 × 100 мкл 1 × PBS pH 8,0) с помощью устройства для промывания Tecan Power washer 384, чтобы восстановить исходную активность. Предел 33P определяют сцинтилляционным подсчетом (60 мкл сцинтиллятор, Ultimagold MV, 30 sec mix), используя счетчик Microbeta-counter (время задержки 30 мин).
| Таблица 2 | |
| Пример | IC50 (βARK-1), [мкМ] |
| 3 | 0,7 |
| 4 | 0,27 |
| 8 | 0,02 |
| 16 | 2,1 |
| 64 | 1,3 |
1. Производные пиразолопиридина формулы (I)
где R1 представляет собой Н или (С1-С6)алкил, где (С1-С6)алкилгруппа является незамещенной или замещенной группой ОН; и
R2 представляет собой фенил или моно- или бициклическую 5-10-членную гетероарильную группу, которая содержит атом кислорода или 1-2 атома азота, которые являются незамещенными или замещенными 1, 2 или 3 остатками, независимо выбранными из таких, как:
(1) (C1-С6)алкил,
(2) (С2-С6)алкенил,
(3) (С2-С6)алкинил,
(4) (С1-С6)алкилен-СООН,
(5) (С1-С6)алкилен-С(O)O-(С1-С6)алкил,
(6) (С1-С6)алкилен-С(O)NН2,
(7) (С1-С6)алкилен-С(O)NН-(С1-С6)алкил,
(8) (С1-С6)алкилен-O-(С1-С6)алкил,
(9) (С1-С6)алкилен-ОН,
(10) (С1-С6)алкилен-NН2,
(11) (С1-С6)алкилен-NН-(С1-С6)алкил,
(12) (С1-С6)алкилен-Н[(С1-С6)алкил]2,
(13) СООН,
(14) С(O)O-(С1-С6)алкил,
(15) C(O)NH2,
(16) С(O)NН-(С1-С6)алкил,
(17) С(O)N[(С1-С6)алкил]2,
(18) С(O)-(С1-С6)алкил,
(19) галоген,
(20) NH2,
(21) NН(С1-С6)алкил,
(22) N[(С1-С6)алкил]2,
(23) NH-C(O)-(C1-C6)алкил,
(24) ОН,
(25) O-(С1-С6)алкил,
(26) O-(С1-С6)алкилен-С(O)ОН,
(27) O-(С1-С6)алкилен-С(O)O-(С1-С6)алкил,
(28) O-(С1-С6)алкилен-С(O)NН2,
(29) O-(С1-С6)алкилен-С(O)NН-(С1-С6)алкил,
(30) O-(С1-С6)алкилен-ОН,
(31) O-(С1-С6)алкилен-O-(С1-С6)алкил,
(32) O-(С1-С6)алкилен-NН2,
(33) O-(С1-С6)алкилен-NH-(С1-С6)алкил,
(34) O-С(O)-(С1-С6)алкил,
(35) фенил,
(36) (С1-С6)алкилен-фенил,
(37) (С1-С6)алкилен-O-фенил,
(38) O-фенил,
(39) O-(С1-С6)алкиленфенил,
(40) O-(C1-С6)алкиленгетероциклил,
где гетероциклил в группе (40) выбран из пиридила, пиперидинила, пирролидинила и морфолинила, и где R2, представляющий собой фенил, может быть вицинально замещен остатком -O(СН2)n-O-, где n означает 1 или 2;
R3 представляет собой Н;
или их физиологически приемлемые соли.
2. Соединение по п.1, где указанная гетероарилгруппа R2 представляет собой бензофуранил, индолил, фуранил, пирролил, пиразолил.
3. Соединение по п.1, где указанная гетероарилгруппа R2 представляет собой группу формулы (II),
где Х представляет N-R4 или О,
R4 представляет Н, (С1-С4)алкил, (С1-С4)алкенил, (С1-С4)алкинил, (С1-С4)алкилен-фенил или С(O)-(С1-С4)алкил;
R5 представляет
(1) Н,
(2) (С1-С4)алкил,
(3) (С1-С4)алкилен-фенил,
(4) С(O)-(С1-С4)алкил,
(5) СООН,
(6) С(O)O-(С1-С4)алкил,
(7) C(O)NH2,
(8) галоген,
(9) ОН,
(10) O-(С1-С4)алкил,
(11) O-(С1-С4)алкилен-ОН,
(12) O-(С1-С4)алкилен-NН2,
(13) O-(С1-С4)алкилен-O-(С1-С4)алкил,
(14) O-(С1-С4)алкилен-фенил,
(15) O-(С1-С4)алкиленгетероциклил,
(16) O-(С1-С4)алкилен-С(O)ОН,
(17) O-(С1-С4)алкилен-С(O)O-(С1-С6)алкил или
(18) O-(С1-С4)алкилен-С(O)NН2;
где гетероциклил в группе (15) выбран из пиридила, пиперидинила, пирролидинила и морфолинила; и m означает 1 или 2;
или R2 представляет собой фуранилгруппу;
или пирролилгруппу, которая является незамещенной или замещенной (С1-С6)алкилом;
или пиразолилгруппу, которая является незамещенной или замещенной фенилом.
4. Соединение по п.1, где
R2 представляет собой гетероарилгруппу формулы (II),
где Х представляет собой N-R4,
R4 представляет собой Н, СН3, СН(СН3)2, бензил, С(=O)СН3, СН2СН=СН2 или СН2С≡СН,
R5 представляет собой Н, СН3, ОСН3, СООН, С(O)ОСН3, C(O)NH2, O-бензил, F, Cl, Вr, ОН, O(СН2)2OН, O(СН2)2OСН3, O(CH2)2NH2, ОСН2С(O)ОН, OCH2C(O)NH2, ОСН2С(O)O-(трет-бутил),
, 
, 
, 
,
, 
или 
; и
m означает 1 или 2;
или R2 представляет собой фуранилгруппу;
или R2 представляет собой пирролилгруппу формулы (VII)
где R8 представляет собой Н или (С1-С6)алкил;
или R2 представляет собой пиразолилгруппу формулы (VIII)
где R9 представляет собой фенил.
5. Способ получения соединения формулы (I) по п.1, где R1 означает водород, в соответствии с которым:
на первой стадии R2-альдегид (II), 3-аминопиразол (III) и R3-замещенный метилпируват (IV)
смешивают в дихлорэтане в присутствии кислоты и смесь нагревают до 50-120°С и затем окисляют, предпочтительно подвергая воздействию воздухом, с получением в результате ароматической системы (VI) 1Н-пиразоло [3,4-b] пиридина
и на второй стадии сложный эфир (VI) подвергают взаимодействию с соответствующим реагентом, таким как, например, аммиак в метаноле, с получением соединения формулы (I), где R1 представляет собой водород.
6. Способ получения соединения формулы (I) по п.1, где R1 означает водород, в соответствии с которым:
на первой стадии R2-альдегид (II), определенный в п.5, 3-аминопиразол (III), определенный в п.5, и R2-содержащую метил-пировиноградную кислоту (V)
смешивают в этаноле и нагревают до 50-120°С, после этого окисляют для получения кислотного производного (VII) 1Н-пиразоло[3,4-b]пиридина
и на второй стадии производное (VII) карбоновой кислоты активируют Вос2O и обрабатывают NH4HCO3 с получением соединения формулы (I), где R1 представляет собой водород.
7. Способ получения соединения формулы (I) по п.1, где R1 означает необязательно замещенную (C1-С6)алкилгруппу, в соответствии с которым производное (VII) карбоновой кислоты
подвергают взаимодействию со связующим реагентом и R1-NH2 производным (VIII) с получением соединения формулы (I), где R1 представляет собой необязательно замещенную (C1-C6)алкилгруппу.
8. Способ по п.7, где производное (VII) карбоновой кислоты получают, подвергая сложный эфир (VI)
воздействию основанием.
9. Применение, по меньшей мере, одного из соединений формулы (I) и/или его физиологически приемлемой соли по одному из пп.1-4 для получения лекарственного средства, представляющего собой ингибитор киназы 1β-адренергического рецептора.
10. Применение, по меньшей мере, одного из соединений формулы (I) и/или его физиологически приемлемой соли по одному из пп.1-4 для получения лекарственного средства для лечения и профилактики хронической сердечной недостаточности, гипертензии, ишемии миокарда и для предотвращения зависимости от опиата.
11. Лекарственное средство, представляющее собой ингибитор киназы 1β-адренергического рецептора, содержащее эффективное количество, по меньшей мере, одного соединения по любому из пп.1-4 и/или его фармакологически приемлемой соли, физиологически переносимые наполнители и носители и, где это приемлемо, дополнительные добавки и/или другие активные ингредиенты.
