Способ получения 3-метил-6-(проп-1-ен-2-ил)циклогекс-3-ен-1,2-диола


 


Владельцы патента RU 2416395:

Институт катализа им. Г.К. Борескова Сибирского отделения Российской Академии наук (RU)
Новосибирский институт органической химии им. Н.Н. Ворожцова Сибирского отделения Российской Академии наук (RU)

Изобретение относится к области синтеза органических соединений, а именно к выбору и созданию новых реакционных сред-растворителей для проведения превращений органических соединений и способам осуществления органических реакций, в частности получению 3-метил-6-(проп-1-ен-2-ил)циклогекс-3-ен-1,2-диола, который получают в реакции изомеризации эпоксида вербенола, осуществляемую в сверхкритическом сложном растворителе при температуре не выше 473 К и давлении не выше 170 атм, в качестве сверхкритического растворителя используют смесь диоксида углерода СО2 с алифатическими спиртами, с добавлением или без добавления воды. Технический результат - увеличение скорости и производительности химического процесса, независимость селективности целевого продукта от начальной концентрации и скорости подачи реагентов. 2 з.п. ф-лы, 1 табл.

 

Изобретение относится к области синтеза органических соединений, а именно к способам их получения в новых реакционных средах-растворителях и выбору условий проведения реакций, в частности термической перегруппировки терпеновых соединений и их кислородсодержащих производных.

Монотерпеноиды широко распространены в природе и являются ценным возобновляемым сырьем для фармацевтической и косметической промышленности, в производстве вкусовых добавок, пестицидов и т.д. [Monteiro J.L.F., Veloso С.О. Catalytic conversion ofterpenes into fine chemicals. Topics in Catalysis 27 (2004) 169-180; Swift K.A.D. Catalytic transformations of the major terpene feedstocks. Topics in Catalysis 27 (2004) 143-155].

Одним из наиболее интересных и распространенных типов природных соединений, как самих по себе, так и с точки зрения дальнейшей модификации, представляются кислородсодержащие вещества с пара-ментановым остовом. Например, (+)-периллиловый спирт продемонстрировал значительную противораковую активность на ряде опухолей [Wang G., Tang W., Bidigare R.R. Terpenoids as therapeutic drugs and pharmaceutical. / Natural products. Drug discovery and therapeutic medicine. Eds. Zhang L, Demain A.L, Totowa: Humana Press, 2005, p.201], а карвеол обладает антимикробной и инсектицидной активностью [Sivropoulou A., Kokkini S., Lanaras Т., Arsenakis M. Antimicrobial activity of mint essential oils. J. Agric. Food Chem., 43 (1995) 2384-2388; Jang Y. - S., Yang Y.-C, Choi D. - S., Ahn Y. - J. Vapor Phase Toxicity of Marjoram Oil Compounds and Their Related Monoterpenoids to Blattella germanica (Orthoptera: Blattellidae). J. Agric. Food Chem., 53 (2005) 7892-7898].

Среди кислородсодержащих веществ с пара-ментановым остовом следует выделить 3-метил-6-(проп-1-ен-2-ил)циклогекс-3-ен-1,2-диол 1, обладающий высокой противосудорожной активностью [Ильина И.В., Болкунов А.В., Долгих М.П., Волчо К.П., Толстикова Т.Г., Салахутдинов Н.Ф. Противосудорожное средство. Пат. Ru 2355390, А61К 31/05, А61Р 25/08, 20.05.2009].

Известен лишь один способ получения 3-метил-6-(проп-1-ен-2-ил)циклогекс-3-ен-1,2-диола 1, принятый нами за прототип [Ильина И.В., Болкунов А.В., Долгих М.П., Волчо К.П., Толстикова Т.Г., Салахутдинов Н.Ф. Противосудорожное средство. Пат. Ru 2355390, 20.05.2009]. Суть способа состоит в выдерживании эпоксида вербенола 2 (см. схему 1) на монтмориллонитовой глине (асканит-бентонит или К10), служащей катализатором, при комнатной температуре в присутствии СН2Сl2 течение 40-60 мин, в результате чего образуются 3-метил-6-(проп-1-ен-2-ил)циклогекс-3-ен-1,2-диол 1 и соединения с циклопентановым остовом - вещества 3 и 4, схема 1. Дальнейшее выделение соединения 1 осуществлялось с использованием колоночной хроматографии.

Схема 1.

К существенным недостаткам известного способа получения 3-метил-6-(проп-1-ен-2-ил)пиклогекс-3-ен-1,2-диола 1 можно отнести: во-первых, необходимость использования большого избытка катализатора (глины) по отношению к эпоксиду вербенола 2, при этом отработанный катализатор не подлежит регенерации; во-вторых, использование в качестве растворителя экологически опасного хлористого метилена; в-третьих, длительные времена контакта, более 30 мин, необходимые для достижения высоких степеней превращения.

Необходимо отметить, что использование вместо монтмориллонитовых глин иных кислотных катализаторов, например ZnBr2, ведет к получению только соединения 3, образования диола 1 не наблюдалось [Amri H., El Gaied M.M., M′Hirsi M. Reaction of trimethylamine dihydrofluoride with simple epoxides and α-functional derivatives of a bicyclo [3.1.1] heptane monoterpene. J. Soc. Chim. Tunis, (1983) 25-32].

Изобретение решает задачу эффективного синтеза 3-метил-6-(проп-1-ен-2-ил)пиклогекс-3-ен-1,2-диола 1.

Задача решается способом получения 3-метил-6-(проп-1-ен-2-ил)циклогекс-3-ен-1,2-диола 1 в реакции изомеризации эпоксида вербенола в непрерывном режиме за времена контакта в несколько минут в сверхкритическом растворителе в отсутствие катализатора.

Химические превращения терпенов пинанового ряда и их кислородсодержащих производных, осуществляемых в сверхкритических растворителях, изучены весьма слабо. Известны лишь единичные примеры каталитического гидрирования в сверхкритическом СО2 [Chouchi D., Gourgouillon D., Courel M., Vital J., Nunes da Ponte M. The influence of phase behavior on reactions at supercritical conditions: the hydrogenation of α-pinene. Ind. Eng. Chem. Res., 40 (2001) 2551-2554] и в докритической воде [Jennings J.M., Bryson T.A., Gibson J.M. Catalytic reduction in subcritical water. Green Chem., (2000) 87-88], а также образование сложных эфиров терпеновых спиртов [Ikushima Y. Supercritical fluids: an interesting medium for chemical and biochemical processes. Adv. Colloid Interface Sci., 71-72 (1997) 259-280]. Известны недавно опубликованные данные по исследованиям термолиза α- и β-пиненов, вербенола в сверхкритических низших спиртах [Аникеев В.И., Ермакова А., Чибиряев A.M., Кожевников КВ., Микенин П.Е. Термическая изомеризация терпеновых соединений в сверхкритических спиртах. ЖФХ, 81 (2007) 825-831; Yermakova A., Chibiryaev A.M., Kozhevnikov I.V., Mikenin P.E., Anikeev V.I. Thermal isomerization of α-pinene in supercritical ethanol. Chemical Engineering Science, 62 (2007) 2414-2421; Аникеев В.И. Превращения органических соединений в сверхкритических флюидах. От эксперимента к кинетике, термодинамике, расчетам и практическим приложениям. Кинетика и катализ, 50 (2009) 284-296].

Технический результат - увеличение скорости и производительности химического процесса, отсутствие необходимости использования катализаторов и экологически опасных растворителей, его контролируемая селективность, независимость селективности целевого продукта от начальной концентрации и скорости подачи реагентов.

Основные идеи практической реализации получения 3-метил-6-(проп-1-ен-2-ил)циклогекс-3-ен-1,2-диола 1 в реакциях превращения кислородсодержащих терпеновых соединений, предложенные в настоящем изобретении, заключаются в том, что реакцию изомеризации эпоксида вербенола осуществляют в сверхкритическом сложном растворителе при температурах не выше 473К и давлении не выше 170 атм.

Способ получения 3-метил-6-(проп-1-ен-2-ил)циклогекс-3-ен-1,2-диола 1 в реакциях превращения эпоксида вербенола в сверхкритическом растворителе осуществляют с применением экспериментальной установки на основе трубчатого реактора проточного типа. Состав продуктов реакции анализируют методом хроматомасс-спектрометрии на газовом хроматографе Hewlett-Packard 5890/II с квадрупольным масс-спектрометром (HP MSD 5971) в качестве детектора. Применяют 30 м кварцевую колонку НР-5 (сополимер 5%-дифенил-95%-диметилсилоксана) с внутренним диаметром 0.25 мм и толщиной пленки неподвижной фазы 0.25 µm.

Получение 3-метил-6-(проп-1-ен-2-ил)циклогекс-3-ен-1,2-диола 1 в реакциях превращения эпоксида вербенола в сверхкритическом растворителе осуществляют при температуре не выше 473К, предпочтительно, 413-423К и давлении не выше 170 атм.

В качестве сверхкритического растворителя используют смесь диоксида углерода СO2 с алифатическими спиртами.

В качестве сверхкритического растворителя используют смесь диоксида углерода CO2 с алифатическими спиртами, такими как: сверхкритический метиловый спирт, сверхкритический этиловый спирт, сверхкритический пропиловый спирт, сверхкритический изопропиловый спирт, без добавления воды или с добавлением воды в отношении к эпоксиду вербенола в количестве, не превышающем 5% от стехиометрического.

Экспериментальные данные в виде относительных концентраций эпоксида вербенола, 3-метил-6-(проп-1-ен-2-ил)циклогекс-3-ен-1,2-диола 1, а также 2-гидрокси-1-(2,2,3-триметилциклопент-3-енил)этанона 3 и 2-(2,2-диметилциклопент-3-енил)-2-гидроксипропаналя 4, также содержащихся в продуктах реакции, представлены в таблице.

Выделение чистого соединения 1 можно осуществлять, например, с использованием колоночной хроматографии в соответствии с известными методиками [Ильина И.В., Болкунов А.В., Долгих М.П., Волчо К.П., Толстикова Т.Г., Салахутдинов Н.Ф. Противосудорожное средство. Патент Ru 2355390, 20.05.2009].

Сущность изобретения иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1

Получение 3-метил-6-(проп-1-ен-2-ил)циклогекс-3-ен-1,2-диола 1 при проведении реакции изомеризации эпоксида вербенола осуществляют в сверхкритическом сложном растворителе - двуокись углерода, изопропиловый спирт в реакторе проточного типа. Реакционную смесь, представляющую собой 0.28% мольных эпоксида вербенола в смеси СO2, изопропиловый спирт (мольный состав потока: эпоксид вербенола - 0.28%, СО2 - 77.02%, изопропиловый спирт - 20.5%) подают на вход в реактор. Температуру в реакторе 471К, и давление 160 атм в эксперименте поддерживают постоянными. Расход смеси - 3.5 мл/мин обеспечивает время контакта реакционной смеси, рассчитанное как отношение объема реактора к объемному расходу реагентов на его входе, равным ~ 4 мин. Результаты представлены в таблице.

Пример 2

Получение 3-метил-6-(проп-1-ен-2-ил)циклогекс-3-ен-1,2-диола 1 при проведении реакции изомеризации эпоксида вербенола осуществляют в сверхкритическом сложном растворителе - двуокись углерода, изопропиловый спирт и вода в реакторе проточного типа. Реакционную смесь, представляющую собой 0.28% мольных эпоксида вербенола в смеси СO2, изопропиловый спирт (мольный состав потока: эпоксид вербенола - 0.28%, СО2 - 77.02%, изопропиловый спирт - 20.5%, вода - 2.2%) подают на вход в реактор. Все другие условия реакции аналогичные условиям примера 1. Результаты представлены в таблице.

Пример 3

Получение 3-метил-6-(проп-1-ен-2-ил)циклогекс-3-ен-1,2-диола 1 при проведении реакции изомеризации эпоксида вербенола осуществляют в сверхкритическом сложном растворителе - двуокись углерода, изопропиловый спирт в реакторе проточного типа. Реакционную смесь, представляющую собой 0.28% мольных эпоксида вербенола в смеси CO2, изопропиловый спирт (мольный состав потока: эпоксид вербенола - 0.28%, CO2 - 77.02%, изопропиловый спирт - 20.5%) подают на вход в реактор. Температура в реакторе 413К. Все другие условия реакции аналогичные условиям примера 1. Результаты представлены в таблице.

Пример 4

Получение 3-метил-6-(проп-1-ен-2-ил)циклогекс-3-ен-1,2-диола 1 при проведении реакции изомеризации эпоксида вербенола осуществляют в сверхкритическом сложном растворителе - двуокись углерода, изопропиловый спирт и вода в реакторе проточного типа. Реакционную смесь, представляющую собой 0.28% мольных эпоксида вербенола в смеси CO2, изопропиловый спирт (мольный состав потока: эпоксид вербенола - 0.28%, СO2 - 77.02%, изопропиловый спирт - 20.5%, вода - 2.2%) подают на вход в реактор. Температура в реакторе 413К. Все другие условия реакции аналогичные условиям примера 2. Результаты представлены в таблице.

Содержание продуктов термолиза эпоксида вербенола в сверхкритическом растворителе при различных температурах, Р=160 атм
Температура К Содержание компонентовс смеси в моль %, по данным ХМСd
Эпоксид вербенола 2 1 3 4 Другие продукты
Пример 1a 471 - 23.27 30.54 2.82 43.37
Пример 2b 471 - 25.76 37.89 4.25 32.10
Пример 3a 413 - 29.89 42.58 1.55 25.98
Пример 4b 413 7.64 23.86 46.67 2.25 19.58
а реакцию проводят в растворителе, содержащем CO2 и изопропанол; b реакцию проводят в растворителе, содержащем CO2, изопропанол и воду; с 2 - 3-метил-6-(проп-1-ен-2-ил)циклогекс-3-ен-1,2-диол, 3 - 2-гидрокси-1-(2,2,3-триметилциклопент-3-енил)этанон; 4 - 2-2-(2,2-диметилциклопент-3-енил)-2-гидроксипропаналь; d качественный анализ продуктов реакции проводят путем сравнения индексов удерживания компонентов и их полных масс-спектров с соответствующими данными для чистых соединений, если они имелись, процентный состав смесей вычисляют по площадям хроматографических пиков без использования корректирующих коэффициентов

Приведенные примеры демонстрирует, что проведение реакции термической изомеризации эпоксида вербенола с целью синтеза 3-метил-6-(проп-1-ен-2-ил)циклогекс-3-ен-1,2-диола 1 обеспечивает его выход 29.9% в непрерывном режиме его получения в отсутствие какого-либо катализатора.

Как видно из описания, изобретение решает задачу контролируемого получения 3-метил-6-(проп-1-ен-2-ил)циклогекс-3-ен-1,2-диола 1 в реакциях превращения эпоксида вербенола в выбранных сверхкритических растворителях и направлено на получение ценнейших органических соединений.

Осуществление химических превращений в сверхкритических флюидах-растворителях может быть положено в основу современных технологий получения широкого класса промышленно важных органических соединений, лекарственных препаратов и душистых веществ.

1. Способ получения 3-метил-6-(проп-1-ен-2-ил)циклогекс-3-ен-1,2-диола в реакции изомеризации эпоксида вербенола, отличающийся тем, что реакцию изомеризации эпоксида вербенола осуществляют в сверхкритическом сложном растворителе при температуре не выше 473К, предпочтительно 413-423К, и давлении не выше 170 атм.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве сверхкритического растворителя используют смесь диоксида углерода СО2 с алифатическими спиртами.

3. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве сверхкритического растворителя используют смесь диоксида углерода CO2 с алифатическими спиртами, с добавлением воды в отношении к эпоксиду вербенола в количестве, не превышающем 5% от стехиометрического.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к способу получения N-{5-[3-(тиофен-2-карбонил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил]-2-фтор-фенил}-N-метил-ацетамида в полиморфной модификации В, в котором осуществляют реакцию (5-амино-1Н-пиразол-4-ил)-тиофен-2-ил-метанона и N-[5-(3-диметиламино-акрилоил)-2-фтор-фенил]-N-метил-ацетамида в растворителе, выбранном из группы, включающей уксусную кислоту, пропионовую кислоту и муравьиную кислоту, при температуре от 50°С до температуры кипения смеси, затем к полученной смеси добавляют (С1-С4)-спирт при температуре от 40°С до 80°С, после чего выдерживают полученную смесь в течение по меньшей мере 30 мин при температуре от 30°С до 55°С для инициирования кристаллизации, а затем выделяют кристаллический продукт.

Изобретение относится к медицине, а именно к диетологии и неврологии, и касается лечения фармакорезистентной эпилепсии. .

Изобретение относится к новым соединениям формулы I где R1, R2, R3 и R4 независимо друг от друга обозначают водород, F, Cl, Br, I; R5 обозначает водород, алкил с 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомами С, или циклоалкил с 3, 4, 5 или 6 атомами С; R6 обозначает водород; R7 и R8 независимо друг от друга обозначают водород, W обозначает CrH 2r или CsH2s-2; причем одна или несколько СН2-групп в CrH2r и Cs H2s-2 могут быть замещены NR17, кислородом или S; R17 обозначает водород, алкил с 1, 2, 3 или 4 атомами С; r обозначает 1, 2, 3, 4, 5 или 6; s обозначает 2, 3 или 4; X обозначает -С(O)- или -S(O)2-; Z обозначает -С(O)- или связь; а также к их фармацевтически приемлемым солям и трифторацетатам.
Изобретение относится к медицине, в частности к средствам профилактики генерализованных тонико-клонических приступов, в том числе лекарственных приступов, ранних посттравматических приступов и приступов при отмене алкоголя.
Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности к набору для профилактики гипогалактии у женщин с заболеваниями щитовидной железы. .

Изобретение относится к области химии и медицины и касается новых производных 4,4,7-триметил-2-фенил-4а,5,8,8а-тетрагидро-4Н-бензо[1,3]диоксин-8-ола в качестве анальгезирующих средств, обладающих высокой активностью, низкой токсичностью, которые могут быть получены из доступного природного соединения -пинена.

Изобретение относится к фармацевтической и пищевой промышленности, в частности к способу получения композиции бетулина с биосовместимым носителем путем механической обработки смеси бетулина и полимерного водорастворимого носителя в мельнице-активаторе при определенных условиях.

Изобретение относится к прикладной биотехнологии, в частности к способу получения наносуспензии бетулина и/или его производных. .
Изобретение относится к способу получения смеси тритерпеновых кислот, смеси нейтральных изопреноидов или биологически активных веществ содержащих их. .

Изобретение относится к области органической химии и медицины и касается применения 3-метил-6-(проп-1-ен-2-ил)циклогекс-3-ен-1,2-диола в качестве противосудорожного средства.
Изобретение относится к области медицины, в частности к оперативной гинекологии, и касается профилактики осложнений у больных миомой матки при гистерэктомии. .
Изобретение относится к медицине, в частности к эндокринологии, и касается лечения ожирения. .

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается фармацевтической композиции для лечения артритов, содержащей в своем составе в качестве первого активного ингредиента антагонист Р2Х7-рецептора, и в качестве второго активного ингредиента целекоксиб, или рофекоксиб, или вальдекоксиб.

Изобретение относится к лекарственным средствам и касается применения доцетаксела в качестве лекарственного препарата вспомогательной терапии для лечения метастатического рака молочной железы в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом, которое обеспечивает повышенный коэффициент выживаемости, у больных со сверхэкспрессироваными железами ER, PR и/или HER2.

Изобретение относится к области медицины и фармацевтики и касается применения 3-метил-6-(1-метилэтенил)циклогекс-3-ен-1,2-диола, его изомеров и производных в качестве средства для лечения болезни Паркинсона
Наверх