Способ получения 3-(2-замещенных-1,3-оксазол-4-ил)пиридин-2(1н)-онов

Изобретение относится к разработке способа получения производных 3-(1,3-оксазол-4-ил)пиридин-2(1Н)-она общей формулы 1,

где 1a R=Br, R'=СН2ОСН3, R''=СН3;

1б R=H, R'=CH2, R''=СН3;

1в R=H, R1=CH2OCH3, R''=Ph;

1г R=H, R'=CH3, R''=Ph;

1д R=Br, R=СН3, R''=фур-2-ил,

которые могут найти применение как потенциальные биологически активные вещества и полупродукты для синтеза новых гетероциклических систем. Способ получения 3-(2-замещенных-1,3-оксазол-4-ил)пиридин-2(1Н)-онов общей формулы I заключается в образовании гетероциклической системы 3-(1,3-оксазол-4-ил)пиридин-2(1Н)-она в результате катализируемой основанием перегруппировки 3-ациламино-2-фурфурилфуро[2,3-b]пиридинов при кипячении указанных соединений в этаноле в течение 4-20 часов с добавлением 6-7 ммоль гидроксида калия на 1 ммоль исходного 3-ациламино-2-фурфурилфуро[2,3-b]пиридина. 1 н.п. ф-лы, 2 табл.

 

Изобретение относится к области органической химии - синтезу гетероциклических соединений - 3-(2-замещенных-1,3-оксазол-4-ил)пиридин-2(1H)-онов, содержащих в положении 2 оксазольного кольца алифатический, ароматический или гетероароматический заместитель.

Изобретение относится к разработке способа получения производных 3-(1,3-оксазол-4-ил)пиридин-2(1H)-она общей формулы 1,

где 1a R=Br, R'=СН2ОСН3, R''=СН3;

1б R=H, R'=СН3, R''=СН3;

1в R=Н, R'=СН2ОСН3, R''=Ph;

1г R=H, R'=CH3, R''=Ph;

1д R=Br, R'=СН3, R''=фур-2-ил,

которые могут найти применение как потенциальные биологически активные вещества и полупродукты для синтеза новых гетероциклических систем.

Подобные структуры не описаны в научной литературе, поэтому предлагаемый способ получения не имеет аналогов.

Техническим результатом является формирование новой не описанной ранее гетероциклической системы - 3-(1,3-оксазол-4-ил)пиридин-2(1H)-она, содержащего в положении 2 оксазольного кольца алифатический, ароматический или гетероароматический заместитель, в результате катализируемой основанием перегруппировки соответствующих 3-ациламино-2-фурфурилфуро[2,3-b]пиридинов.

Технический результат достигается тем, что в способе получения 3-(2-замещенных-1,3-оксазол-4-ил)пиридин-2(1H)-онов общей формулы I,

где 1a R=Br, R'=СН2ОСН3, R''=СН3;

1б R=Н, R'=СН3, R''=СН3;

1в R=Н, R'=СН2ОСН3, R''=Ph;

1г R=H, R'=CH3, R''=Ph;

1д R=Br, R'=СН3, R''=фур-2-ил,

включающем образование гетероциклической системы 3-(1,3-оксазол-4-ил)пиридин-2(1H)-она в результате катализируемой основанием перегруппировки 3-ациламино-2-фурфурилфуро[2,3-b]пиридинов; реакцию проводят при кипячении указанных соединений в этаноле в течение 4-20 часов с добавлением 6-7 ммоль гидроксида калия на 1 ммоль исходного 3-ациламино-2-фурфурилфуро[2,3-b]пиридина 2а-д.

В предлагаемом способе получения производных 3-(2-замещенного-1,3-оксазол-4-ил)пиридин-2(1H)-она I в качестве исходных соединений использованы синтетически легко доступные 3-N-ациламино-2-фурфурилфуро[2,3-b]пиридины 2а-д, которые получены алкилированием 2-алкилфурана спиртами ряда 3-аминофуро[2,3-b]пиридина по методике, аналогичной приведенной в работе [Butin A.V.; Smirnov S.K., Stroganova T.A.; Bender W.; Krapivin G.D. Simple route to 3-(2-indolyl)-1-propanones via a furan recyclization reaction // Tetrahedron, 2007, 63, 474-491].

Выбор в качестве растворителя этанола позволяет добиться хорошего растворения как исходных веществ, так и продуктов реакции. Использование гидроксида калия объясняется его хорошей растворимостью в этаноле, что позволяет проводить реакцию в гомогенной системе.

Все вышесказанное способствует протеканию реакции и позволяет достичь полной конверсии исходных веществ в производные 3-(1,3-оксазол-4-ил)пиридин-2(1H)-она в течение 4-20 часов без осмоления исходных веществ и продуктов реакции в ходе процесса, что в свою очередь снижает потери при очистке и способствует получению высоких выходов целевых продуктов.

На основании полученных экспериментальных данных установлено, что оптимальным является проведение реакции при кипячении в этаноле с добавлением 6-7 ммоль гидроксида калия на 1 ммоль исходного 3-ациламино-2-фурфурилфуро[2,3-b]пиридина 2а-д, поскольку в этом случае выходы 3-(2-замещенных-1,3-оксазол-4-ил)пиридин-2(1H)-онов 1а-д достигают 65-73%, а длительность процесса составляет от 4 до 20 часов.

Таким образом, совокупность существенных признаков, изложенных в формуле изобретения, позволяет достичь желаемого технического результата.

Индивидуальность и строение синтезированных соединений I подтверждены данными 1Н ЯМР-спектроскопии и элементного анализа.

Исходные 3-ациламино-2-фурфурилфуро[2,3-b]пиридины 2 а-д получены алкилированием 2-метилфурана спиртами ряда 3-ациламинофуро[2,3-b]пиридина с выходами от 74 до 83%. Физико-химические характеристики соединений 2а-д приведены в таблице 1.

Ниже представлены примеры осуществления заявляемого способа получения производных 3-(2-замещенного-1,3-оксазол-4-ил)пиридин-2(1H)-она1.

Пример 1.

К раствору фуро[2,3-b]пиридина 2а (0,483 г, 1 ммоль) в 20 мл этанола добавляют 0,4 г (7 ммоль) гидроксида калия, и полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 4 часов. По окончании реакции смесь разбавляют 100 мл ледяной воды и подкисляют разбавленной соляной кислотой до pH~7. Выпавший осадок отделяют фильтрацией, промывают водой и сушат на воздухе. После перекристаллизации из смеси этилацетат - петролейный эфир получают 3-оксазолилпиридон 1а в виде белого порошка с выходом 67%. Температура плавления и спектральные характеристики продукта приведены в таблице 2.

Пример 2.

Реакцию проводят в аналогичных условиях, используя 0,34 г (6 ммоль) гидроксида калия. Продолжительность реакции составляет 7 часов, выход целевого продукта - 65%.

Пример 3.

Реакцию проводят в аналогичных условиях, используя 0,56 г (0,01 моль) гидроксида калия. Продолжительность реакции 4 часа, выход 66%.

Пример 4.

К раствору фуро[2,3-b]пиридина 2а (0,483 г, 1 ммоль) в 20 мл этанола добавляют 0,4 г (7 ммоль) гидроксида калия, и полученную смесь выдерживают при температуре 50°С в течение 30 часов. По окончании реакции смесь разбавляют 100 мл ледяной воды и подкисляют разбавленной соляной кислотой до pH~7. Выпавший осадок отделяют фильтрацией, промывают водой и сушат на воздухе. После перекристаллизации из смеси этилацетат - петролейный эфир получают 3-оксазолилпиридон 1а в виде белого порошка с выходом 60%.

Пример 5.

К раствору фуро[2,3-b]пиридина 2а (0,483 г, 1 ммоль) в 20 мл бутанола добавляют 0,4 г (7 ммоль) гидроксида калия, и полученную смесь выдерживают при кипении в течение 3 часов. По окончании реакции смесь выливают в 150 мл воды, подкисляют разбавленной соляной кислотой до pH~7 и оставляют на ночь. Продукт выделяется по мере испарения бутанола. Полученное вещество отделяют фильтрацией, промывают водой и перекристаллизовывают из смеси этилацетат - петролейный эфир, пропуская горячий раствор через слой силикагеля. Выход 3-оксазолилпиридона 1а в виде белого порошка составляет 47%.

Как следует из приведенных примеров, на выход продукта большое влияние оказывает температура проведения процесса и количество используемого гидроксида калия. При низких температурах конверсия фуропиридин → оксазолилпиридон протекает медленно, тогда как повышение температуры за счет использования более высококипящего растворителя (бутанол) приводит к протеканию нежелательных побочных реакций, что, из-за больших потерь при очистке, понижает выход целевого продукта.

В то же время, использование в реакции меньших количеств гидроксида калия увеличивает длительность процесса, что также вызывает снижение выхода целевого продукта из-за протекающих в ходе реакции побочных процессов.

Таким образом, оптимальным вариантом является проведение реакции при кипячении 3-ациламинофуро[2,3-b]пиридина 2а в этаноле в присутствии 7 ммоль гидроксида калия на 1 ммоль соединения 2а, поскольку в этом случае выход 5-бром-4-(метоксиметил)-6-метил-3-{2-метил-5-[(5-метил-2-фурил)(фенил)метил]-1,3-оксазол-4-ил}пиридин-2(1H)-она (1а) достигает 67%, а длительность процесса составляет 4 часа.

Заявляемым способом получен ряд 3-оксазолилпиридонов 1б-д, для которых в таблице 2 приведены длительность реакции, выходы, температуры плавления и спектральные характеристики.

Способ получения 3-(2-замещенных-1,3-оксазол-4-ил)пиридин-2(1Н)-онов общей формулы I

где 1a R=Br, R'=CH2OCH3, R''=СН3;
1б R=Н, R'=CR3, R''=СН3;
1в R=H, R'=CH2OCH3, R''=Ph;
1г R=H, R'=СН3, R''=Ph;
1д R=Br, R'=СН3, R''=фур-2-ил,
включающий образование гетероциклической системы 3-(1,3-оксазол-4-ил)пиридин-2(1Н)-она в результате катализируемой основанием перегруппировки 3-ациламино-2-фурфурилфуро[2,3-b]пиридинов и реакцию проводят при кипячении указанных соединений в этаноле в течение 4-20 ч с добавлением 6-7 ммоль гидроксида калия на 1 ммоль исходного 3-ациламино-2-фурфурилфуро[2,3-b]пиридина.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к оксазолидиноновым антимикробным производным соединениям, которые активны в отношении грамположительных и некоторых грамотрицательных бактерий при слабой активности ингибирования моноаминоксидазы (МАО).

Изобретение относится к соединениям формулы (I) или их фармацевтически приемлемым солям, сольватам или таутомерам, где заместитель М выбран из групп D1 и D2, имеющих структурные формулы, приведенные ниже, и R1, Е, А и X соответствуют определениям, приведенным в формуле изобретения.

Изобретение относится к соединению 3-{[5-(азетидин-1-илкарбонил)пиразин-2-ил]окси}-5-{[(1S)-1-метил-2-(метилокси)этил]окси}-N-(5-метилпиразин-2-ил)бензамид или к его фармацевтически приемлемой соли.

Изобретение относится к новым соединениям общей формулы (I) где пунктирная линия либо отсутствует, либо представляет двойную связь; R1 представляет собой Н, или представляет собой C1-6-алкил, возможно замещенный группой CN, или представляет собой фенил или сульфонилфенил, которые замещены одной или более группами В, или представляет собой -(CH2)m-Rа, где R a представляет собой: NRiRii, С 3-6-циклоалкил, 6-членный гетероциклоалкил, который означает одновалентную насыщенную группировку, содержащую один гетероатом азота, остальные являются атомами углерода, арил, которые возможно замещены одной или более группами В, или представляет собой -(СН 2)n-(СО)-Rb или -(СН2) n-(SO2)-Rb, где Rb представляет собой: NRiRii, 5-6-членный гетероциклоалкил, который означает одновалентную насыщенную группировку, содержащую один или два гетероатома, выбранных из азота, кислорода, остальные являются атомами углерода, арил или 5 или 6-членный гетероарил, который обозначает ароматическое кольцо, содержащее в качестве членов кольца один или два гетероатома, выбранных из N или О, остальные являются атомами углерода; которые возможно замещены одной или более группами В, R2 представляет собой один или более чем один Н, гало, C1-6-алкил, C 1-6-алкокси, R3 представляет собой Н, или представляет собой -(CO)-Rc, где Rc представляет собой: C1-6-алкил, 5-членный гетероциклоалкил, который означает одновалентную насыщенную группировку, содержащую один гетероатом азота, остальные являются атомами углерода, возможно замещенный C1-6-алкилом, или представляет собой C1-6 -алкил; R4 представляет собой Н; R5 представляет собой Н, C1-6-алкил, -(CH2)m -NRiRii, -(CH2)n-(CO)-R b, где Rb представляет собой NRiR ii или 6-членный гетероциклоалкил, который означает одновалентную насыщенную группировку, содержащую один гетероатом азота, остальные являются атомами углерода, когда пунктирная линия отсутствует, или отсутствует, когда пунктирная линия представляет двойную связь; R6 отсутствует, когда пунктирная линия представляет двойную связь; R7 представляет собой Cl или NR eRf, где Re и Rf представляют собой Н или C1-6-алкил, или Re и R f вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 6-членный гетероциклоалкил, который означает одновалентную насыщенную группировку, содержащую один или два гетероатома, выбранных из азота, кислорода, остальные являются атомами углерода; который может быть замещен C1-6-алкилом, или R6 и R7 вместе образуют С=O группу, когда пунктирная линия отсутствует; В представляет собой гало, C1-6 -алкокси, (CRiiiRiv)n-фенил; Ri и Rii представляют собой Н, C1-6 -алкил, -С(O)-С1-6-алкил; Riii и R iv представляют собой C1-6-алкил; m представляет собой 1-2; n представляет собой 0-1; а также к их фармацевтически приемлемым солям.

Изобретение относится к соединениям формулы (I) или их фармацевтически приемлемым солям, сольватам или таутомерам, где заместитель М выбран из групп D1 и D2, имеющих структурные формулы, приведенные ниже, и R1, Е, А и X соответствуют определениям, приведенным в формуле изобретения.

Изобретение относится к соединению 3-{[5-(азетидин-1-илкарбонил)пиразин-2-ил]окси}-5-{[(1S)-1-метил-2-(метилокси)этил]окси}-N-(5-метилпиразин-2-ил)бензамид или к его фармацевтически приемлемой соли.

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I) где R3 представляет собой Н, [(C1-С6)алкилен]0-1-R'; R3 представляет собой Н; R4 представляет собой Н, галоген или (C1-С6)алкил; R 5 представляет собой Н или галоген; R6 представляет собой Н, (C1-C8)алкил, R', (C1 -С6) алкилен-R'; R7 и R8 независимо друг от друга представляют собой Н, галоген, (C 1-С6) алкил, О-(С1-С6)алкил, R'; R9 представляет собой (С1-С 6)алкил; n равно 0 или 1; L представляет собой О или O-(С 1-С6)алкилен; где R' представляет собой (С3-C8)циклоалкил; (С5-С 10)гетероциклил, который обозначает ароматическую или насыщенную моно- или бициклическую кольцевую систему, которая включает кроме атома углерода один или несколько гетероатомов, таких как атомы азота, кислорода и серы; или (С6-С10) арил; причем гетероциклил является незамещенным или замещен (С 1-С6)алкилом, а арил является незамещенным или замещен галогеном, (C1- С4)алкилом, -O-(С 1-С4)алкилом, SO2-(C1-C 4) алкилом или N[(С1-С4)алкил] 2; и где в группах R4, R6 и R 7 алкил может быть галогенирован в одном или более положениях; или их фармацевтически приемлемым солям и/или стереоизомерным формам.

Изобретение относится к соединениям общей формулы I, в которой R1 обозначает С1-С 4-алкил; R2 обозначает С1-С4 -алкил; R3 обозначает фенил, который необязательно содержит 1-3 любых заместителя, выбранных из группы, включающей галоген, C1-С6-алкил и С1-С 4-алкоксигруппу; R4 обозначает водород; C 1-С6-алкил или С3-С7-циклоалкил-С 1-C4-алкил, R5 обозначает водород; и R6 обозначает водород; и R7 обозначает водород; и R8 обозначает водород; и R9 обозначает С1-С4-алкил; и R10 обозначает C1-С6-алкил, фенил-С0 -С4-алкил или пиридинил-С0-С4 -алкил; при условии, что R10 не обозначает фенил, если R5 и R9 совместно образуют С2 -алкилен; или R5 и R9 совместно образуют C1-С3-алкилен; или R6 и R 9 совместно образуют C1-С3-алкилен; или R7 и R9 совместно образуют С2 -С4-алкилен или C1-С3-алкиленоксигруппу; или R8 и R9 совместно образуют С3 -С5-алкилен; или R9 и R10 совместно образуют С4-С6-алкилен; и n равно 0 или 1, или его любые физиологически совместимые соли.

Изобретение относится к разработке способа получения производных 3-пиридин-2-она общей формулы 1, где 1a RBr, R'СН2ОСН 3, R''СН3;1б RH, R'CH 2, R''СН3;1в RH, R 1CH2OCH3, R''Ph; 1г RH, R'CH3, R''Ph; 1д RBr, RСН3, R''фур-2-ил, которые могут найти применение как потенциальные биологически активные вещества и полупродукты для синтеза новых гетероциклических систем

Наверх