Антиангиогенные соединения

Изобретение относится к биотехнологии. Согласно настоящему изобретению предложены антиангиогенные (АА) соединения направленной доставки, включающие конъюгаты АА агента направленной доставки с линкером, которые связаны с антигенсвязывающим сайтом антитела. Предложены различные применения соединений, включая способы лечения расстройств, связанных с аномальным ангиогенезом. Изобретение позволяет получать соединения для направленного воздействия на Ang2 и демонстрирует преимущественные свойства перед существующими Ang2-направленными агентами. В некоторых аспектах изобретения полезные агенты и соединения по изобретению обеспечивают привлекательный баланс между периодом полувыведения и значениями IС₅₀. 4 н. и 22 з.п. ф-лы, 41 ил., 10 табл.

 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

1. Антиангиогенный (АА) агент направленной доставки, содержащий пептид, включающий последовательность:

где R¹ представляет собой СН₃, С(O)СН₃, С(O)СН₃, С(O)СН₂СН₃, С(O)СН₂СН₂СН₃, С(O)СН(СН₃)СН₃, С(O)СН₂СН₂СН₂СН₃, С(O)СН(СН₃)СН₂СН₃, С(O)С₆Н₅, С(O)СН₂СН₂(CH₂CH₂O)_1-5Ме, дихлорбензоил (DCB), дифторбензоил (DFB), пиридинилкарбоксилат (РуС) или амидо-2-полиэтиленгликоль (амидо-2-PEG), защитную группу для амино, жирнокислотную группу липидов или углевод; и
R² представляет собой ОН, NH₂, NH(СН₃), NHCH₂CH₃, NHCH₂CH₂CH₃, NHCH(СН₃)СН₃, NHCH₂CH₂CH₂CH₃, NHCH(СН₃)СН₂СН₃, NHC₆H₅, NHCH₂CH₂OCH₃, NHOCH₃, NHOCH₂CH₃, защитную группу для карбокси, жирнокислотную группу липидов или углевод, и
где один из Q¹, Е⁸, (АсК)⁹, К¹¹, Т¹², D¹⁵, Q¹⁶, M¹⁸, L¹⁹ или G²² замещен соединяющим остатком, содержащим нуклеосрильную боковую цепь, которая может быть ковалентно связана с антигенсвязывающим сайтом антитела непосредственно или через промежуточный линкер, где соединяющий остаток выбран из группы, содержащей К, Y, ТС, гомоцистеин, гомосерин, диаминопропионовую кислоту (Dap) и диаминомасляную кислоту (Dab).

2. АА агент направленной доставки по п.1, где соединяющий остаток выбран из группы, состоящей из К, Y, Т, Dap и Dab.

3. АА агент направленной доставки по п.2, где соединяющий остаток представляет собой К.

4. АА агент направленной доставки по любому из пп.1-3, где один из (АсК)⁹, К¹¹, Т¹², D¹⁵, Q¹⁶, M¹⁸ и L¹⁹ замещен соединяющим остатком.

5. АА агент направленной доставки по п.1, где К¹¹ замещен соединяющим остатком.

6. АА агент направленной доставки по п.1, где R¹ представляет собой С(O)СН₃.

7. АА агент направленной доставки по п.1, где R² представляет собой NH₂.

8. Соединение, имеющее формулу:
L-[AA агент направленной доставки] или L'-[AA агент направленной доставки], где [АА агент направленной доставки] представляет собой АА агент направленной доставки по любому из пп.1-7, и L представляет собой линкерную группировку, имеющую формулу -X-Y-Z-, и L' представляет собой линкерную группировку, имеющую формулу -X-Y-Z', и где Х присоединен к АА агенту направленной доставки через аминоконец, карбоксиконец или боковую цепь соединяющего остатка и представляет собой биологически совместимую соединяющую цепь, включающую любой атом, выбранный из группы, состоящей из С, Н, N, О, Р, S, F, Cl, Br и I, и может содержать полимер или блок-сополимер; Y представляет собой возможно присутствующую распознающую группу, содержащую по меньшей мере кольцевую структуру; и Z представляет собой реакционноспособную группу, способную к образованию ковалентной связи с боковой цепью аминокислоты в антигенсвязывающем сайте антитела; и Z' представляет собой соединяющую группировку, включающую ковалентную связь с боковой цепью аминокислоты в антигенсвязывающем сайте антитела.

9. Соединение по п.8, где кольцевая структура Y имеет возможно замещенную структуру:
или
где а, b, с, d и е независимо представляют собой углерод или азот; f представляет собой углерод, азот, кислород или серу; Y присоединен к Х и Z независимо по любым двум кольцевым положениям подходящей валентности; и не более четырех из а, b, с, d, e или f одновременно представляют собой азот, и предпочтительно а, b, с, d и е в кольцевой структуре каждый представляет собой углерод.

10. Соединение по п.8, где кольцевая структура Y представляет собой фенил.

11. Соединение по п.8, где Z или Z', если присутствует, представляет собой замещенный алкил, замещенный циклоалкил, замещенный арил, замещенный арилалкил, замещенный гетероциклил или замещенный гетероциклилалкил, где по меньшей мере один заместитель представляет собой 1,3-дикетоновую группировку, ацил-бета-лактам, активированный сложный эфир, альфа-галогенокетон, альдегид, имид малеиновой кислоты, лактон, ангидрид, альфа-галогеноацетамид, амин, гидразид или эпоксид.

12. Соединение по п.11, где по меньшей мере один заместитель выбран из группы, состоящей из замещенных 1,3-дикетонов или ацил-бета-лактамов.

13. Соединение по любому из пп.8-12, где Z, если присутствует, имеет структуру:
или ,
и где Z', если присутствует, имеет структуру:

или
,
где q равно 0-5, и Антитело-N-, если присутствует, указывает на ковалентную связь с боковой цепью в антигенсвязывающем сайте антитела.

14. Соединение по любому из пп.8-12, где Х присоединен к соединяющему остатку, является замещенным или незамещенным и выбран из -R²²-[CH₂-CH₂-O]_t-R²³-, -R²²-циклоалкил-R²³-, -R²²-арил-R²³- или -R²²-гетероциклил-R²³-, где R²² и R²³ независимо представляют собой ковалентную связь, -O-, -S-, -NR^b-, замещенный или незамещенный прямой или разветвленный С_1-50алкилен, замещенный или незамещенный прямой или разветвленный С_1-50гетероалкилен, замещенный или незамещенный прямой или разветвленный С₂-₅₀алкенилен либо замещенный или незамещенный C_2-50гетероалкенилен; R^b в каждом случае независимо представляет собой водород, замещенный или незамещенный С_1-10алкил, замещенный или незамещенный С_3-7циклоалкил-С_0-6алкил либо замещенный или незамещенный арил-С_0-6алкил; t равно 2-50; и размер R²² и R²³ выбран таким, что длина основной цепи Х остается примерно 200 атомов или меньше.

15. Соединение по любому из пп.8-12, где
Х представляет собой:
,
где v и w выбраны такими, что длина основной цепи Х составляет 6-12 атомов, и R^b в каждом случае независимо представляет собой водород, замещенный или незамещенный С_1-10алкил, замещенный или незамещенный С_3-7циклоалкил-С_0-6алкил либо замещенный или незамещенный арил-С_0-6алкил.

16. Соединение по п.15, где X-Y представляет собой:
,
v равно 1 или 2; w равно 1 или 2; R^b представляет собой водород.

17. Соединение по любому из пп.8-12, содержащее пептид, соответствующий SEQ ID NO: 139.

18. Соединение по любому из пп.8-12, имеющее формулу

19. Соединение по любому из пп.8-12, где группа Z ковалентно связана с антигенсвязывающим сайтом Антитела.

20. Соединение по п.19, имеющее структуру:

21. Соединение по п.19, где Антитело представляет собой каталитическое антитело и, предпочтительно, альдолазное каталитическое антитело.

22. Соединение по п.19, где указанное Антитело представляет собой полноразмерное антитело, Fab, Fab', F(ab')₂, F_v, dsF_v (двухцепочечный F_v), scF_v (одноцепочечный F_v), V_H, диатело или минимальное антитело (minibody), содержащее V_H и V_L домены из h38c2, или представляет собой антитело, содержащее V_H и V_L домены из h38c2 и константный домен, выбранный из группы, состоящей из lgG1, lgG2, lgG3 и lgG4.

23. Соединение по п.19, где Антитело представляет собой h38c2 lgG1.

24. Антиангиогенная фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.8-23 или АА агента направленной доставки по любому из пп.1-7.

25. Фармацевтическая композиция по п.24, дополнительно содержащая терапевтически эффективное количество одного или более чем одного химиотерапевтического агента, предпочтительно представляющего собой соединение, выбранное из группы, состоящей из 5-фторурацила, иринотекана, оксалиплатина, бевацизумаба и цетуксимаба.

26. Применение АА агента направленной доставки по любому из пп.1-7 или соединения по любому из пп.8-23, или фармацевтической композиции по любому из пп.24-25 в способе ингибирования или ослабления ангиогенеза или для лечения или предупреждения заболевания или симптома, ассоциированных с ангиогенным расстройством.