Антиангиогенные соединения



Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения
Антиангиогенные соединения

 


Владельцы патента RU 2418003:

КовЭкс Текнолоджиз Айэлэнд Лимитед (IE)

Изобретение относится к биотехнологии. Согласно настоящему изобретению предложены антиангиогенные (АА) соединения направленной доставки, включающие конъюгаты АА агента направленной доставки с линкером, которые связаны с антигенсвязывающим сайтом антитела. Предложены различные применения соединений, включая способы лечения расстройств, связанных с аномальным ангиогенезом. Изобретение позволяет получать соединения для направленного воздействия на Ang2 и демонстрирует преимущественные свойства перед существующими Ang2-направленными агентами. В некоторых аспектах изобретения полезные агенты и соединения по изобретению обеспечивают привлекательный баланс между периодом полувыведения и значениями IС50. 4 н. и 22 з.п. ф-лы, 41 ил., 10 табл.

 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

1. Антиангиогенный (АА) агент направленной доставки, содержащий пептид, включающий последовательность:

где R1 представляет собой СН3, С(O)СН3, С(O)СН3, С(O)СН2СН3, С(O)СН2СН2СН3, С(O)СН(СН3)СН3, С(O)СН2СН2СН2СН3, С(O)СН(СН3)СН2СН3, С(O)С6Н5, С(O)СН2СН2(CH2CH2O)1-5Ме, дихлорбензоил (DCB), дифторбензоил (DFB), пиридинилкарбоксилат (РуС) или амидо-2-полиэтиленгликоль (амидо-2-PEG), защитную группу для амино, жирнокислотную группу липидов или углевод; и
R2 представляет собой ОН, NH2, NH(СН3), NHCH2CH3, NHCH2CH2CH3, NHCH(СН3)СН3, NHCH2CH2CH2CH3, NHCH(СН3)СН2СН3, NHC6H5, NHCH2CH2OCH3, NHOCH3, NHOCH2CH3, защитную группу для карбокси, жирнокислотную группу липидов или углевод, и
где один из Q1, Е8, (АсК)9, К11, Т12, D15, Q16, M18, L19 или G22 замещен соединяющим остатком, содержащим нуклеосрильную боковую цепь, которая может быть ковалентно связана с антигенсвязывающим сайтом антитела непосредственно или через промежуточный линкер, где соединяющий остаток выбран из группы, содержащей К, Y, ТС, гомоцистеин, гомосерин, диаминопропионовую кислоту (Dap) и диаминомасляную кислоту (Dab).

2. АА агент направленной доставки по п.1, где соединяющий остаток выбран из группы, состоящей из К, Y, Т, Dap и Dab.

3. АА агент направленной доставки по п.2, где соединяющий остаток представляет собой К.

4. АА агент направленной доставки по любому из пп.1-3, где один из (АсК)9, К11, Т12, D15, Q16, M18 и L19 замещен соединяющим остатком.

5. АА агент направленной доставки по п.1, где К11 замещен соединяющим остатком.

6. АА агент направленной доставки по п.1, где R1 представляет собой С(O)СН3.

7. АА агент направленной доставки по п.1, где R2 представляет собой NH2.

8. Соединение, имеющее формулу:
L-[AA агент направленной доставки] или L'-[AA агент направленной доставки], где [АА агент направленной доставки] представляет собой АА агент направленной доставки по любому из пп.1-7, и L представляет собой линкерную группировку, имеющую формулу -X-Y-Z-, и L' представляет собой линкерную группировку, имеющую формулу -X-Y-Z', и где Х присоединен к АА агенту направленной доставки через аминоконец, карбоксиконец или боковую цепь соединяющего остатка и представляет собой биологически совместимую соединяющую цепь, включающую любой атом, выбранный из группы, состоящей из С, Н, N, О, Р, S, F, Cl, Br и I, и может содержать полимер или блок-сополимер; Y представляет собой возможно присутствующую распознающую группу, содержащую по меньшей мере кольцевую структуру; и Z представляет собой реакционноспособную группу, способную к образованию ковалентной связи с боковой цепью аминокислоты в антигенсвязывающем сайте антитела; и Z' представляет собой соединяющую группировку, включающую ковалентную связь с боковой цепью аминокислоты в антигенсвязывающем сайте антитела.

9. Соединение по п.8, где кольцевая структура Y имеет возможно замещенную структуру:
или
где а, b, с, d и е независимо представляют собой углерод или азот; f представляет собой углерод, азот, кислород или серу; Y присоединен к Х и Z независимо по любым двум кольцевым положениям подходящей валентности; и не более четырех из а, b, с, d, e или f одновременно представляют собой азот, и предпочтительно а, b, с, d и е в кольцевой структуре каждый представляет собой углерод.

10. Соединение по п.8, где кольцевая структура Y представляет собой фенил.

11. Соединение по п.8, где Z или Z', если присутствует, представляет собой замещенный алкил, замещенный циклоалкил, замещенный арил, замещенный арилалкил, замещенный гетероциклил или замещенный гетероциклилалкил, где по меньшей мере один заместитель представляет собой 1,3-дикетоновую группировку, ацил-бета-лактам, активированный сложный эфир, альфа-галогенокетон, альдегид, имид малеиновой кислоты, лактон, ангидрид, альфа-галогеноацетамид, амин, гидразид или эпоксид.

12. Соединение по п.11, где по меньшей мере один заместитель выбран из группы, состоящей из замещенных 1,3-дикетонов или ацил-бета-лактамов.

13. Соединение по любому из пп.8-12, где Z, если присутствует, имеет структуру:
или ,
и где Z', если присутствует, имеет структуру:

или
,
где q равно 0-5, и Антитело-N-, если присутствует, указывает на ковалентную связь с боковой цепью в антигенсвязывающем сайте антитела.

14. Соединение по любому из пп.8-12, где Х присоединен к соединяющему остатку, является замещенным или незамещенным и выбран из -R22-[CH2-CH2-O]t-R23-, -R22-циклоалкил-R23-, -R22-арил-R23- или -R22-гетероциклил-R23-, где R22 и R23 независимо представляют собой ковалентную связь, -O-, -S-, -NRb-, замещенный или незамещенный прямой или разветвленный С1-50алкилен, замещенный или незамещенный прямой или разветвленный С1-50гетероалкилен, замещенный или незамещенный прямой или разветвленный С2-50алкенилен либо замещенный или незамещенный C2-50гетероалкенилен; Rb в каждом случае независимо представляет собой водород, замещенный или незамещенный С1-10алкил, замещенный или незамещенный С3-7циклоалкил-С0-6алкил либо замещенный или незамещенный арил-С0-6алкил; t равно 2-50; и размер R22 и R23 выбран таким, что длина основной цепи Х остается примерно 200 атомов или меньше.

15. Соединение по любому из пп.8-12, где
Х представляет собой:
,
где v и w выбраны такими, что длина основной цепи Х составляет 6-12 атомов, и Rb в каждом случае независимо представляет собой водород, замещенный или незамещенный С1-10алкил, замещенный или незамещенный С3-7циклоалкил-С0-6алкил либо замещенный или незамещенный арил-С0-6алкил.

16. Соединение по п.15, где X-Y представляет собой:
,
v равно 1 или 2; w равно 1 или 2; Rb представляет собой водород.

17. Соединение по любому из пп.8-12, содержащее пептид, соответствующий SEQ ID NO: 139.

18. Соединение по любому из пп.8-12, имеющее формулу

19. Соединение по любому из пп.8-12, где группа Z ковалентно связана с антигенсвязывающим сайтом Антитела.

20. Соединение по п.19, имеющее структуру:

21. Соединение по п.19, где Антитело представляет собой каталитическое антитело и, предпочтительно, альдолазное каталитическое антитело.

22. Соединение по п.19, где указанное Антитело представляет собой полноразмерное антитело, Fab, Fab', F(ab')2, Fv, dsFv (двухцепочечный Fv), scFv (одноцепочечный Fv), VH, диатело или минимальное антитело (minibody), содержащее VH и VL домены из h38c2, или представляет собой антитело, содержащее VH и VL домены из h38c2 и константный домен, выбранный из группы, состоящей из lgG1, lgG2, lgG3 и lgG4.

23. Соединение по п.19, где Антитело представляет собой h38c2 lgG1.

24. Антиангиогенная фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.8-23 или АА агента направленной доставки по любому из пп.1-7.

25. Фармацевтическая композиция по п.24, дополнительно содержащая терапевтически эффективное количество одного или более чем одного химиотерапевтического агента, предпочтительно представляющего собой соединение, выбранное из группы, состоящей из 5-фторурацила, иринотекана, оксалиплатина, бевацизумаба и цетуксимаба.

26. Применение АА агента направленной доставки по любому из пп.1-7 или соединения по любому из пп.8-23, или фармацевтической композиции по любому из пп.24-25 в способе ингибирования или ослабления ангиогенеза или для лечения или предупреждения заболевания или симптома, ассоциированных с ангиогенным расстройством.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к области биотехнологии, конкретно к получению антагонистов ангиопоэтинподобного белка-4 (ANGPTL4), и может быть использовано в медицине. .

Изобретение относится к генной инженерии, конкретно к получению мутеинов плацентарного фактора роста 1-го типа (PLGF-1), и может быть использовано в медицине. .

Изобретение относится к медицине, фармакологии, а именно к новому фактору роста /дифференциации TGF--семейства, представляющему собой аминокислотную последовательность SEQ ID NO.2 или в случае необходимости ее функционально активные части, а также к фармацевтической композиции на его основе, пригодной в случае индуцирования ангиогенеза.

Изобретение относится к биотехнологии, в частности к генной инженерии, и может быть использовано для получения химерного или модифицированного TIE-2-лиганда. .

Изобретение относится к биотехнологии, генной инженерии, медицине и может быть использовано для лечения ишемической болезни. .
Изобретение относится к молочной промышленности и может быть использовано для выделения белковой фракции, обогащенной ангиогенином. .

Изобретение относится к биотехнологии и медицине. .
Изобретение относится к молочной, мясной промышленности, ветеринарии, медицине, биологии, а именно к количественному определению белковых веществ. .

Изобретение относится к молочной, мясной отраслям промышленности, ветеринарии, медицинской промышленности, а именно к количественной оценке белковых веществ. .

Изобретение относится к биотехнологии, в частности к генетической инженерии. Представлен искусственный ген, кодирующий химерный белок ангиогенина человека. Описана рекомбинантная плазмида pJZZ-A, представляющая собой вектор pJexpress414 и содержащая данный ген, встроенный по сайтам NdeI/XhoI. Также представлен рекомбинантный штамм E. coli BL21(DE3)/pJZZS-A. Изобретение позволяет повысить эффективность экспрессии гибридного гена и повысить продукцию рекомбинантного химерного белка ангиогенина человека. 3 н.п. ф-лы, 3 ил., 1 табл.

Изобретение относится к области биохимии, в частности к способу получения обогащенного ангиогенином продукта из пробы молока. Способ предусматривает нагрев пробы молока до более 70ºC, максимум до 75ºC, в течение, по меньшей мере, одной минуты, разделение фракций молока по их размеру, заряду или иммуноаффинности, выделение фракции, содержащей ангиогенин, с последующим получением обогащенного ангиогенином продукта. Изобретение позволяет увеличить чистоту ангиогенина в обогащенном продукте. 7 з.п. ф-лы, 10 ил., 2 табл., 5 пр.
Наверх