Способ получения 10,11-дигидро-10-гидрокси-5н-дибенз/b, f/азепин-5-карбоксамида

Настоящее изобретение относится к способу получения 10,11-дигидро-10-гидрокси-5Н-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамида (1) путем раскрытия кольца 11а,10b-дигидро-6Н-дибенз/b,f/оксирено[d]азепин-6-карбоксамида (5) методом каталитического гидрирования, отличающемуся тем, что раскрытие кольца осуществляют в условиях повышенного давления. Также изобретение относится к способу получения 10,11-дигидро-10-оксо-5Н-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамида (2), к способу получения соединения формулы (6) и к способу получения 10-ацетокси-10,11-дигидро-5Н-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамида. Технический результат: разработан новый способ получения соединения (1), отличающийся высоким выходом и чистотой соединения (1), а также снижением количества растворителя, требуемого для заявленного взаимодействия. 4 н. и 11 з.п. ф-лы.

 

Настоящее изобретение относится к способу получения 10,11-дигидро-10-гидрокси-5H-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамида (1).

Изобретение также относится к применению соединения (1) в качестве исходного продукта для получения соединения 10,11-дигидро-10-оксо-5H-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамида (2). Соединение (2), известное как окскарбазепин, обладает чрезвычайно полезными свойствами для лечения эпилепсии и заявлено как лучше переносимое лекарственное средство, чем карбамазепин (соединение 3, где R=NH₂), структурно родственное противосудорожное средство (Grant S.M. et al., Drugs, 43, 873-888 (1992)). Соединение (1) является также известным соединением с противосудорожной активностью и представляет собой фактически основной метаболит (2) (Schutz H. et al., Xenobiotica, 16, 769-778 (1986)).

В дополнение к противосудорожной функции, соединения (1) и (2) являются также полезными промежуточными соединениями для получения (S)-(-)-10-ацетокси-10,11-дигидро-5H-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамида (4), совсем недавно открытого противосудорожного средства (Benes J. et al., J. Med. Chem., 42, 2582-2587 (1999), US 5753646 и EP 0751129B). По этой причине желателен быстрый, экономически выгодный, высокопродуктивный и экологически приемлемый способ крупномасштабного производства обоих указанных соединений исходя предпочтительно из общеизвестного, легкодоступного предшественника.

Ранее описанные синтезы гидроксисоединения (1) включают первоначальное эпоксидирование либо карбамазепина (т.е. соединения 3, где R=NH₃), либо хлорсодержащего аналога (т.е. соединения 3, где R=Cl) с использованием м-хлорпероксибензойной кислоты, приводящее, таким образом, к эпоксидам (т.е. соединению 5, где R означает NH₂ или Cl) только с небольшим выходом (~60%) (Bellucci G. et al., J. Med. Chem., 30, 768-773 (1987)). После этого аминирование под действием аммиака приводит к соединению (5).

Однако основные недостатки заключаются в том, что м-хлорпероксибензойная кислота является потенциально взрывоопасной и поэтому применение указанной кислоты связано со строгим соблюдением мер безопасности. Кроме того, для такого эпоксидирования необходим значительный избыток дорогостоящего реагента. По этой причине указанный синтез не принадлежит к числу крупномасштабных синтезов и в действительности многие коммерческие поставщики перестали производить этот опасный реагент. Другие сообщения по эпоксидированию соединения (3) включают микробиальное эпоксидирование (Kittelmann M. et al., Biosci. Biotechnol. Biochem., 57(9), 1589-1590 (1993); Chem. Abstr. 120:75516), эпоксидирование, катализируемое смесью порфирин железа/пероксид (Yang S.J. et al., Inorg. Chem., 37(4), 606-607 (1998); Chem. Abstr. 128:140628) и опосредованное кобальтом эпоксидирование с помощью персульфата (Nam W. et al., Bull. Korean Chem. Soc., 17(5), 414-416 (1996); Chem. Abstr. 125:86408). Указанные способы тем не менее не приемлемы для крупномасштабного производства.

Решение многих проблем, связанных с получением соединения (5), описано в международной заявке WO 0296881 настоящих заявителей, содержание которой включено здесь в качестве ссылки.

Эпоксид (5) является универсальным промежуточным соединением. Перегруппировка с использованием галогенидов лития и магния непосредственно приводит к окскарбазепину (2) (NL 7902811 и HU 63390). Указанные реагенты, однако, являются влагочувствительными, являются дорогостоящими у коммерческих производителей или требуют получения на месте, и выходы (2) часто составляют от низких до средних. Альтернативно, эпоксид (5) превращают в спирт (1) путем каталитического гидрирования с использованием палладия (Baker K.M. et al., J. Med. Chem., 16(6), 703-705 (1973)). Однако каталитические загрузки очень высоки и общий выход спирта только умеренный.

Окскарбазепин производят рядом способов с использованием различных исходных продуктов (WO 9621649 и WO 0055138). Получение указанного соединения непосредственным окислением спирта (1) впервые описано в WO 02/96881.

В WO 02/96881 также раскрывается способ получения соединения (1) из соединения (5) по реакции раскрытия кольца. В WO 02/96881 раскрытие кольца эпоксида (5) осуществляют либо каталитическим гидрированием с переносом в присутствии донора водорода и металлического катализатора, либо, альтернативно, каталитическим гидрированием с газообразным водородом в присутствии металлического катализатора.

Реакционный процесс, описанный в WO 02/96881, хорошо применим в лабораторных масштабах, но настоящими заявителями обнаружено, что увеличение масштабов до промышленного способа отрицательно влияет на реакционный выход и чистоту продукта. Таким образом, задача настоящего изобретения состоит в разработке способа, обеспечивающего хороший реакционный выход и чистоту продукта.

Заявителями неожиданно обнаружено, что реакционный выход и чистота соединения (1) могут быть улучшены осуществлением раскрытия кольца эпоксида (5) в условиях повышенного давления и предпочтительно в условиях повышенной температуры. Неожиданным является то, что применение повышенного давления приводит к такому эффекту, поскольку специалисту в данной области известно, что применение повышенного давления должно приводить к избыточному восстановлению соединения (1) до полностью насыщенной системы. Использование повышенного давления, также неожиданно, дает возможность снижать количество растворителя, требуемого для взаимодействия.

Таким образом, согласно одному из аспектов настоящего изобретения разработан способ получения 10,11-дигидро-10-гидрокси-5H-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамида (1) путем раскрытия кольца 11a,10b-дигидро-6H-дибенз/b,f/оксирено[d]азепин-6-карбоксамида (5), где раскрытие кольца осуществляют в условиях повышенного давления.

Реакция раскрытия кольца может быть представлена следующим образом:

Целесообразно раскрытие кольца эпоксида (5) осуществлять каталитическим гидрированием с помощью газообразного водорода при повышенном давлении, в присутствии катализатора. Как упомянуто выше, заявителями обнаружено, что при использовании повышенного давления возможно получать хорошие выходы и чистоту, в промышленном масштабе, а также заявители сумели снизить уровень растворителя, требуемого для взаимодействия.

Подходящий катализатор, обычно металлический катализатор, может быть добавлен к перемешиваемому раствору эпоксида (5) в подходящей смеси растворителей, содержащей необязательное органическое основание.

Предпочтительным катализатором является палладий, предпочтительно адсорбированный на инертном носителе, таком как активированный уголь, и обычно используют 5-10 масс.% палладия на носителе. Более предпочтительно на носителе содержится 5-7 масс.% палладия. Предпочтительно, чтобы общее количество палладиевого катализатора составляло от 0,001 до 0,01 мол.% (в расчете на количество эпоксида (5)). Типичная загрузка катализатора составляет 0,0015 мол.% (0,013 масс.%). Заявителями установлено, что оптимальный выбор катализатора улучшает выход реакции.

Предпочтительные растворители для взаимодействия включают хлорированные алканы, такие как дихлорметан, спирты с 1-6 атомами углерода, такие как метанол, этанол или изопропанол, и воду, либо взаимодействие может быть проведено в смесях вышеуказанных растворителей. Заявителями получен наилучший результат с метанолом и водой. Добавление воды улучшает взаимодействие путем снижения образования побочных продуктов. Предпочтительно метанол присутствует приблизительно в количестве до 20 объемов на один объем эпоксида, при этом предпочтительно около 10 объемов метанола на один объем эпоксида. Вода предпочтительно присутствует в количестве приблизительно до одного объема на один объем эпоксида, при этом предпочтительно около 0,3 объемов воды на один объем эпоксида.

Взаимодействие может также быть улучшено путем использования органического основания, особенно триалкиламинов, таких как триэтиламин. Указанное основание ускоряет взаимодействие, приводя, таким образом, к образованию меньшего количества побочных продуктов и к большему выходу. Заявителями обнаружено, что взаимодействие хорошо протекает с небольшим, каталитическим, количеством органического основания, такого как триэтиламин. Предпочтительно количество органического основания, из молярного расчета, меньше, чем количество эпоксида, и наиболее предпочтительно присутствует не более 0,1 мол.% органического основания в расчете на количество эпоксида. Еще более предпочтительно присутствует от 0,03 мол.% до 0,07 мол.%, наиболее предпочтительно 0,05 мол.%, органического основания в расчете на количество эпоксида.

Газообразный водород можно барботировать через реакционную смесь и, по завершении взаимодействия (спустя, например, 1-2 часа), катализатор может быть отделен фильтрованием и продукт выделен, как описано ниже. Триалкиламин предпочтительно присутствует в небольших количествах - предпочтительно ровно столько, сколько нужно для гарантии того, чтобы реакционный раствор был щелочным.

Давление может составлять от 200 кПа до 4,0 МПа. Предпочтительно давление является равным или выше 500 кПа, более предпочтительно равно или выше 1,0 МПа. Предпочтительно давление составляет 2,0 МПа или меньше, более предпочтительно 1,5 МПа или меньше. В предпочтительном варианте осуществления давление находится в пределах от 1,0 МПа до 2,0 МПа, при этом давление от 1,0 МПа до 1,5 МПа является особенно предпочтительным. (Все давления, приведенные в данном описании, являются абсолютными давлениями, не манометрическими.)

Предпочтительно взаимодействие осуществляют при повышенной температуре, т.е. свыше 25°C. Более предпочтительно реакционная температура составляет от 40°C до 80°C. Реакционная температура наиболее предпочтительно составляет от 50°C до 60°C, и температуры от 50°C до 55°C являются особенно предпочтительными. Фактически обычно потребность в осуществлении взаимодействия при температурах выше приблизительно 65°C невелика, поскольку улучшения вышеуказанных температур не отмечается.

После завершения взаимодействия (которое обычно занимает 1-2 часа) катализатор может быть удален фильтрованием через целит или диоксид кремния и фильтрат может быть упарен в вакууме. По желанию, сырой продукт может быть перекристаллизован из подходящего растворителя, такого как этилацетат или низшие спирты, такие как этанол.

Выходы, как в случае каталитического переноса водорода, так и реакций каталитического гидрирования, составляют обычно 85-90% и чистота продукта, как правило, выше 98%.

Особенно предпочтительный специфический способ состоит в следующем. Эпоксид (5) сначала суспендируют в метаноле и добавляют следовые количества триэтиламина. Суспензию загружают в автоклав и добавляют суспензию палладиевого катализатора и воды. В течение 70 минут смесь гидрируют при 55°C и 1,5 МПа. Протекание реакции тестируют с помощью ВЭЖХ и, когда уровень эпоксида становится равным или менее 1% а/а, катализатор удаляют фильтрованием. Фильтрат промывают однократно метанолом. Объединенный раствор продукта затем упаривают (при 70 кПа, 65°C) и отгоняют около 80% метанола. Добавляют изопропанол и отгоняют остаток метанола. Полученную суспензию охлаждают до 0-5°C для полного осаждения соединения (1). После охлаждения смесь перемешивают дополнительно в течение 2 часов при указанной температуре, затем фильтруют. Плотный осадок на фильтре промывают смесью изопропанола и деионизованной воды (изопропанол и вода присутствуют в смеси в соотношении 1:1). Наконец, продукт сушат при 80°C в вакууме в течение нескольких часов.

11a,10b-Дигидро-6H-дибенз/b,f/оксирено[d]азепин-6-карбоксамид (5) предпочтительно получают способом эпоксидирования, описанным в WO 02/96881. Важнейшие особенности указанного способа приведены ниже, и дополнительные подробности могут быть найдены в WO 02/96881.

Реакционный процесс, описанный в WO 02/96881, протекает следующим образом:

Эпоксидирование карбамазепина желательно осуществлять путем добавления избытка пероксиуксусной кислоты к перемешиваемой суспензии карбамазепина (3) и металлического катализатора в инертном растворителе. Взаимодействие может быть проведено в присутствии неорганического основания. Пероксиуксусная кислота является дешевой и легко доступна коммерчески в виде раствора в уксусной кислоте, либо может быть получена на месте из смесей уксусной кислоты и пероксида водорода (Hudlicky M. Oxidations in Organic Chemistry, ACS Monograph, Washington DC, 1990). Предпочтительно используют 1,5-3 молярных эквивалента пероксиуксусной кислоты.

Подходящие инертные растворители включают хлорированные углеводороды. Неорганическим основанием может быть, например, ацетат натрия, карбонат натрия или карбонат калия, все из которых являются легкодоступными и недорогостоящими; предпочтительно использовать 2,5-3,2 молярных эквивалента неорганического основания. Некоторые металлические катализаторы пригодны для реакции эпоксидирования, включая комплексы марганца, кобальта, никеля, меди, родия и железа.

Предпочтительными катализаторами являются саленовый комплекс марганца(III) и перманганат калия. Обычно для хорошей конверсии требуется 0,025-3 мол.% катализатора. При желании, может быть использован катализатор межфазного переноса, такой как, например, Adogen 464 или Aliquat 336. При желании, металлический катализатор может быть нанесен на инертный носитель, такой как оксид алюминия, диоксид кремния или инертная глина, в форме порошков, шариков или гранул, это способствует лучшему извлечению после взаимодействия простым фильтрованием, что является важным фактором с точки зрения проблем окружающей среды. Обычно наличие 2-4 масс./масс.% катализатора на носителе является предпочтительным.

Альтернативно и при желании, порядок введения реагентов может быть изменен, и карбамазепин (3) может быть добавлен к раствору пероксиуксусной кислоты и катализатора в предпочтительной системе растворителей. В любом случае, после завершения незначительной экзотермической реакции, неорганическое основание и металлический катализатор на носителе могут быть удалены фильтрованием и фильтрат может быть перемешан с водным раствором сульфита натрия для разложения избытка пероксида. Затем органическая фаза может быть отделена, промыта водой и бикарбонатом натрия. Сырой эпоксид (5) может быть получен выпариванием органического растворителя и очищен, по желанию, из подходящего растворителя, такого как этилацетат или спирты с 1-6 атомами углерода, такие как этанол или изопропанол. Выход, как правило, превышает 85%, и продукт обычно имеет чистоту >97% по анализу ВЭЖХ.

По желанию, 10,11-дигидро-10-гидрокси-5H-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамид (1), полученный описанным выше способом, может быть превращен в соль. Указанное соединение (1) может также быть разделено на один или оба R-(+)- и S-(-)- изомера. Соль может быть получена до или после стадии разделения.

10,11-Дигидро-10-гидрокси-5H-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамид (1) может быть использован в качестве промежуточного соединения для получения других важных соединений.

Например, 11a,10b-дигидро-6H-дибенз/b,f/оксирено[d]азепин-6-карбоксамид (5) может быть использован для получения окскарбазепина способом, описанным в WO 02/96881. Важнейшие особенности указанного способа приведены ниже и дополнительные подробности могут быть найдены в WO 02/96881.

Реакционный процесс, описанный в WO 02/96881, протекает следующим образом:

Окисление спирта (1) осуществляют добавлением избытка пероксиуксусной кислоты к перемешиваемой суспензии спирта (1) и металлического катализатора в подходящем растворителе. По желанию, может быть использован катализатор межфазного переноса, такой как, например, Adogen 464 или Aliquat 336. Обычно требуется 3-5 молярных эквивалентов пероксиуксусной кислоты. Подходящие растворители включают хлорированные алканы, такие как, например, дихлорметан или 1,2-дихлорэтан. Предпочтительными металлическими катализаторами являются триоксид хрома, диоксид марганца, ацетат марганца(III), перманганат калия, хлорид кобальта(II) и дихромат калия и натрия. По желанию, металлический катализатор может быть нанесен на инертный носитель, такой как оксид алюминия, диоксид кремния или инертная глина, в форме порошков, шариков или гранул, что способствует лучшему извлечению после взаимодействия простым фильтрованием. Обычно наличие 2-4 масс./масс.% катализатора на носителе является предпочтительным, и для реакции окисления используют 0,5-5 мол.% металлического катализатора.

Альтернативно и при желании, порядок введения реагентов может быть изменен, и твердый спирт (1) может быть добавлен к раствору пероксиуксусной кислоты и катализатора в предпочтительной системе растворителей. После завершения незначительной экзотермической реакции металлический катализатор на носителе может быть удален фильтрованием и фильтрат может быть перемешан с водным раствором сульфита натрия для разложения избытка пероксида. Затем органическая фаза может быть отделена, промыта водой и бикарбонатом натрия. Сырой окскарбазепин (2) может быть получен выпариванием органического растворителя и очищен, по желанию, из подходящего растворителя, такого как этилацетат или спирты с 1-6 атомами углерода, такие как, например, этанол или изопропанол. Выход, как правило, превышает 85%, и продукт обычно имеет чистоту >97%.

Согласно другому аспекту изобретения предоставляется способ получения соединения формулы (6):

где R₁ означает водород, алкил, галогеналкил, аралкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, алкокси, арил или пиридил; термин алкил означает линейную или разветвленную углеводородную цепь, содержащую от 1 до 18 атомов углерода; термин галоген означает фтор, хлор, бром или йод; термин циклоалкил означает алициклическую насыщенную группу с 3-6 атомами углерода; и термин арил означает незамещенную фенильную группу или фенил, замещенный алкокси, галогеном или нитрогруппой, причем указанный способ включает получение 10,11-дигидро-10-гидрокси-5H-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамида (1) вышеуказанным способом, последующую обработку 10,11-дигидро-10-гидрокси-5H-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамида (1), приводящую к получению соединения формулы (6). Соединение формулы (6) предпочтительно получают ацилированием 10,11-дигидро-10-гидрокси-5H-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамида (1).

Соединение формулы (6) описано более подробно настоящими заявителями в патентной заявке США №5753646, содержание которой включено здесь в качестве ссылки. Способ может быть использован для получения любого из соединений, описанных в US 5753646. Например, для получения 10-ацетокси-10,11-дигидро-5H-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамида можно добавить ацетилхлорид в дихлорметане к суспензии 10,11-дигидро-10-гидрокси-5H-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамида и пиридина в дихлорметане, как описано в примере 4, US 5753646.

Соединения, описанные в примерах 4-17 US 5753646, могут быть получены ацилированием с использованием подходящего ацилгалогенида. Соединения, описанные в примерах 18-23, могут быть получены с использованием соответствующей карбоновой кислоты.

Возможно также применение настоящего изобретения для получения следующих соединений:

1. 10-ацетокси

2. 10-бензоилокси-10,11-дигидро-5H-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамид

3. 10-(4-метоксибензоилокси)-10,11-дигидро-5H-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамид

4. 10-(3-метоксибензоилокси)-10,11-дигидро-5H-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамид

5. 10-(2-метоксибензоилокси)-10,11-дигидро-5H-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамид

6. 10-(4-нитробензоилокси)-10,11-дигидро-5H-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамид

7. 10-(3-нитробензоилокси)-10,11-дигидро-5H-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамид

8. 10-(2-нитробензоилокси)-10,11-дигидро-5H-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамид

9. 10-(4-хлорбензоилокси)-10,11-дигидро-5H-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамид

10. 10-(3-хлорбензоилокси)-10,11-дигидро-5H-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамид

11. 10-(2-ацетоксибензоилокси)-10,11-дигидро-5H-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамид

12. 10-пропионилокси-10,11-дигидро-5H-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамид

13. 10-бутирилокси-10,11-дигидро-5H-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамид

14. 10-пивалоилокси-10,11-дигидро-5H-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамид

15. 10-[(2-пропил)пентаноилокси]-10,11-дигидро-5H-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамид

16. 10-[(2-этил)гексаноилокси]-10,11-дигидро-5H-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамид

17. 10-стеароилокси-10,11-дигидро-5H-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамид

18. 10-циклопентаноилокси-10,11-дигидро-5H-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамид

19. 10-циклогексаноилокси-10,11-дигидро-5H-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамид

20. 10-фенилацетокси-10,11-дигидро-5H-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамид

21. 10-(4-метоксифенил)ацетокси-10,11-дигидро-5H-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамид

22. 10-(3-метоксифенил)ацетокси-10,11-дигидро-5H-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамид

23. 10-(4-нитрофенил)ацетокси-10,11-дигидро-5H-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамид

24. 10-(3-нитрофенил)ацетокси-10,11-дигидро-5H-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамид

25. 10-никотиноилокси-10,11-дигидро-5H-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамид

26. 10-изоникотиноилокси-10,11-дигидро-5H-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамид

27. 10-хлорацетокси-10,11-дигидро-5H-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамид

28. 10-бромацетокси-10,11-дигидро-5H-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамид

29. 10-формилокси-10,11-дигидро-5H-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамид

30. 10-этоксикарбонилокси-10,11-дигидро-5H-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамид

31. 10-этоксикарбонилокси-10,11-дигидро-5H-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамид

Как указано выше, 10,11-дигидро-10-гидрокси-5H-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамид может быть выделен в виде (R)-(+)- и (S)-(-)- стереоизомеров, тем самым может быть получен (R)-(+)- или (S)-(-)- стереоизомер вышеуказанных соединений (1)-(31).

Указанные соединения или фармацевтически приемлемые производные указанных соединений (такие как соли) могут быть использованы для получения фармацевтических композиций, содержащих соединение как таковое, или в виде производного, в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем. Такие композиции обладают противосудорожными свойствами и могут быть использованы для лечения некоторых нарушений центральной и периферической нервной системы, таких как эпилепсия.

Раскрытое здесь изобретение иллюстрируется следующими примерами получения, которые не могут рассматриваться как ограничивающие рамки объема описания. Понятно, что изобретение не ограничивается строгими подробностями проведения эксперимента, поскольку модификации и эквиваленты очевидны для специалиста в данной области.

Пример 1: 11a,10b-дигидро-6H-дибенз/b,f/оксирено[d]азепин-6-карбоксамид (5)

К перемешиваемой суспензии карбамазепина (3) (200 г, 847,5 ммоль) и карбоната натрия (287,4 г, 2711 ммоль) в дихлорметане (1000 мл) добавляют таблетки нанесенного на оксид алюминия перманганата калия (3,5 мас./мас.%, 3,46 г, 0,77 ммоль). После этого добавляют по каплям за один час пероксиуксусную кислоту (39% раствор в уксусной кислоте, 432 мл, 2538 ммоль), постепенно увеличивая температуру до слабого кипения растворителя. Смесь перемешивают в течение двадцати минут и затем оставляют стоять на двадцать минут. После этого карбонат натрия и катализатор на носителе удаляют фильтрованием и промывают дихлорметаном (200 мл); гранулы оксида алюминия отделяют от карбоната натрия, пропуская через сито. Затем объединенный фильтрат перемешивают с водным раствором сульфита натрия (20 г) и бикарбоната натрия (20 г) в воде (250 мл) в течение одного часа. Фазы разделяют и водную фазу экстрагируют дихлорметаном (50 мл). Объединенные органические слои промывают водой (100 мл), насыщенным водным бикарбонатом натрия (100 мл), вновь водой (100 мл) и насыщенным раствором соли, затем сушат над безводным сульфатом натрия и фильтруют. Выпаривание растворителя (роторный испаритель, давление, создаваемое водоструйным насосом, 40°C) дает сырой эпоксид (5) в виде твердого вещества бежевого цвета, которое кристаллизуют из этилацетата (100 мл), получая продукт в виде не совсем белого твердого вещества, 194,2 г (91% выход).

Пример 2: 10,11-дигидро-10-гидрокси-5H-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамид (1)

К 105 г смоченного водой эпоксида (т.е. 69,5 г сухого) добавляют 600 мл метанола и 1,9 мл триэтиламина. Суспензию перемешивают в течение 10 мин при 20-30°C и затем переносят в автоклав из нержавеющей стали емкостью 1000 мл и споласкивают 100 мл метанола. Добавляют суспензию 0,89 г палладия на активированном угле (смоченный водой на 50%) в 10 мл воды. Споласкивают 10 мл воды. После создания инертной атмосферы с помощью азота (3×) автоклав продувают водородом (2×). Гидрирование осуществляют при давлении H₂ 10-15 бар и 50-55°C (1000 об/мин, реакционное время около 70 мин). После окончания поглощения водорода реакционную смесь перемешивают в течение еще 30 мин для гарантии завершения конверсии. Конверсию контролируют, осуществляя тестирование (ВЭЖХ: эпоксид ≤1,0% а/а). Катализатор удаляют фильтрованием и фильтрат промывают 80 мл метанола. Фильтрат концентрируют в вакууме (70-75 кПа, температура дистиллята 51-61°C) приблизительно от 900 мл до 180-190 мл. Остаток охлаждают приблизительно до 40-45°C и добавляют 200 мл изопропанола. Перегонку повторяют (100 кПа, 70-80°C, около 145 мл дистиллята) для полного удаления метанола. Остаток охлаждают до 0-5°C и перемешивают при указанной температуре по меньшей мере 2 часа для кристаллизации. Осадок фильтруют и промывают 80 мл смеси изопропанол/вода (1:1). Влажный продукт (около 68 г) сушат в вакууме, получая 58,8 г рацемического спирта (Выход 82%).

Очевидно, что раскрытое выше изобретение может быть видоизменено.

1. Способ получения 10,11-дигидро-10-гидрокси-5Н-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамида (1) путем раскрытия кольца 11а,10b-дигидро-6Н-дибенз/b,f/оксирено[d]азепин-6-карбоксамида (5) методом каталитического гидрирования, отличающийся тем, что раскрытие кольца осуществляют в условиях повышенного давления.

2. Способ по п.1, где каталитическое гидрирование осуществляют с помощью газообразного водорода при повышенном давлении в присутствии катализатора.

3. Способ по п.1 или 2, где давление составляет от 200 кПа до 4,0 МПа.

4. Способ по п.1 или 2, где давление составляет от 1,0 МПа до 1,5 МПа.

5. Способ по п.1 или 2, где взаимодействие осуществляют при температуре от 40°С до 65°С.

6. Способ по п.1 или 2, где взаимодействие осуществляют при температуре от 50°С до 60°С.

7. Способ по п.1 или 2, где реакцию раскрытия кольца осуществляют в присутствии металлического катализатора.

8. Способ по п.7, где металлический катализатор, используемый в реакции раскрытия кольца, представляет собой палладий в количестве 0,001-0,01 мол.%, в расчете на количество 11а,10b-дигидро-6Н-дибенз/b,f/оксирено[d]азепин-6-карбоксамида (5).

9. Способ по п.1 или 2, где реакцию раскрытия кольца осуществляют в присутствии органического основания, которым является триалкиламин.

10. Способ по п.1 или 2, где реакцию раскрытия кольца осуществляют в растворителе, который выбирают из группы, включающей хлорированные углеводороды, спирты с 1-6 атомами углерода и воду, либо смеси указанных соединений.

11. Способ по п.1 или 2, где реакцию раскрытия кольца осуществляют в присутствии метанола, воды и триэтиламина.

12. Способ получения 10,11-дигидро-10-оксо-5Н-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамида (2), включающий получение 10,11-дигидро-10-гидрокси-5Н-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамида (1) способом по любому из пп.1-11, последующее окисление 10,11-дигидро-10-гидрокси-5Н-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамида (1) путем взаимодействия с пероксиуксусной кислотой в присутствии металлического катализатора в практически инертном растворителе.

13. Способ получения соединения формулы (6)

где R₁ означает водород, алкил, галогеналкил, аралкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, алкокси, арил или пиридил; термин алкил означает линейную или разветвленную углеводородную цепь, содержащую от 1 до 18 атомов углерода; термин галоген означает фтор, хлор, бром или йод; термин циклоалкил означает алициклическую насыщенную группу с 3-6 атомами углерода; термин арил означает незамещенную фенильную группу или фенил, замещенный алкокси, галогеном или нитрогруппой, включающий получение 10,11-дигидро-10-гидрокси-5Н-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамида (1) способом по любому из пп.1-11, последующую обработку 10,11-дигидро-10-гидрокси-5Н-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамида (1), приводящую к получению соединения формулы (6).

14. Способ по п.13, где соединение формулы (6) получают ацилированием 10,11-дигидро-10-гидрокси-5Н-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамида.

15. Способ получения 10-ацетокси-10,11-дигидро-5Н-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамида, включающий получение 10,11-дигидро-10-гидрокси-5Н-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамида способом по любому из пп.1-11, затем ацилирование 10,11-дигидро-10-гидрокси-3Н-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамида с помощью ацетилхлорида.