Индол-3-ил-карбонил-азаспиропроизводные в качестве антагонистов рецептора вазопрессина

Изобретение относится к новым индол-3-ил-карбонил-азаспиропроизводным формулы I:

где R1 означает H, -(CH2)m-Ra, где Ra означает NRiRii, фенил, возможно замещенный одним или более чем одним В, -(CH2)n-(CO)-Rb, где Rb представляет собой NRiRii; существует один или более чем один R2, где каждый R2 является таким же или отличным и означает один или более чем один Н, галогено; R3 означает Н, C1-6-алкил; В означает галогено; Ri и Rii каждый независимо означает Н, C1-6-алкил, C1-6-алкил-NRiiiRiv; Riii и Riv каждый независимо означает C1-6-алкил; m равно 1-6; n равно 1-4; А означает группу (а), (b):

где R4 означает Н или C1-6-алкил; R5 означает фенил, возможно замещенный галогено; или его фармацевтически приемлемая соль; при условии, что 1-(1Н-индол-3-илкарбонил)-4-(1,3-диоксолан-2-ил)пиперидин исключен. Соединения проявляют антагонистическую активность в отношении рецептора вазопрессина VIa, что позволяет использовать их для получения фармацевтической композиции. 3 н. и 18 з.п. ф-лы.

 

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I):

где

R1 представляет собой

Н,

C1-6-алкил,

арил, 5- или 6-членный гетероарил или сульфониларил, каждый из которых возможно замещен одним или более чем одним В,

-(CH2)m-Rа, где Ra представляет собой:

CN,

ORi,

NRiRii,

С3-6-циклоалкил, 4-7-членный гетероциклоалкил, арил или 5- или 6- членный гетероарил, каждый из которых возможно замещен одним или более чем одним В,

-(CH2)n-(CO)-Rb или -(СН2)n-(SO2)-Rb, где Rb представляет собой:

C1-6-алкил,

C1-6-алкокси,

С3-6-циклоалкил,

-(CH2)m-NRiiiRiv,

NRiRii,

С3-6-циклоалкил, 4-7-членный гетероциклоалкил, арил или 5- или 6-членный гетероарил, каждый из которых возможно замещен одним или более чем одним В,

либо R1 и R3 вместе с индольным кольцом, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членный гетероциклоалкил, который возможно замещен =O;

существует один или более чем один R2, где каждый R2 является таким же или отличным,

R2 представляет собой один или более чем один из

Н,

ОН,

галогено,

CN,

нитро,

C1-6-алкила, возможно замещенного -NRiiiRiv,

C1-6-алкокси,

-O-СН22-6 -алкенила или

бензилокси,

либо два R2 вместе с индольным кольцом, к которому они присоединены, образуют мостик оксо или диоксо;

R3 представляет собой

Н,

галогено,

-(СО)-RC, где RC представляет собой:

C1-6-алкил,

-(CH2)n-NRiRii,

-(СН2)n-NRiiiRiv или

5 или 6-членный гетероциклоалкил, возможно замещенный C1-6-алкилом,

либо C1-6-алкил или арил, каждый из которых возможно замещен

галогено,

-O(СО)-С1-6-алкилом или

-NH(СО)Rd, где Rd представляет собой C1-6-алкил, возможно замещенный галогено или нитро, либо Rd представляет собой арил или 5- или 6-членный гетероарил, каждый из которых возможно замещен галогено, нитро, C1-6-алкилом или C1-6-галогеноалкилом;

В представляет собой

галогено,

CN,

NRiRii,

C1-6-алкил, возможно замещенный CN, галогено или C1-6-алкокси,

C1-6-алкокси,

C1-6-галогеноалкокси,

С3-6-циклоалкил,

-С(O)O-С1-6-алкил,

-C(O)NRiRii,

-С(O)-С1-6-алкил,

-S(O)21-6-алкил,

-S(O)2-NRiRii, либо

(CRiiiRiv)n-фенил, либо (CRiiiRiv)n-5- или 6-членный гетероарил, где фенильная или 5- или 6-членная гетероарильная группировка возможно замещена одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из:

галогено, CN, NRiRii, C1-6-алкил, возможно замещенный CN или C1-6-алкокси, C1-6-алкокси, С1-6-галогеноалкокси, С3-6-циклоалкил, -С(O)O-C1-6-алкил, -C(O)-NRiRii, -С(O)-С1-6-алкил, -S(O)21-6-алкил или -S(O)2-NRiRii;

Ri и Rii каждый независимо представляет собой Н, C1-6-алкил, C1-6-алкил-NRiiiRiv,

-(СО)O-С1-6-алкил, -C(O)-NRiiiRiv, -С(O)-С1-6-алкил, -S(O)21-6-алкил или -S(O)2-NRiiiRiv;

Riii и Riv каждый независимо представляет собой Н или C1-6-алкил;

m равно 1-6;

n равно 0-4;

А представляет собой группу либо формулы (а), либо формулы (b):

где R4 представляет собой Н или C1-6-алкил;

R5 представляет собой арил, возможно замещенный галогено;

или их фармацевтически приемлемой соли.

Соединения формулы (I) могут содержать несколько асимметрических атомов углерода. Соответственно настоящее изобретение включает все стереоизомерные формы соединений формулы (I), включая каждый из индивидуальных энантиомеров и их смеси.

Обнаружено, что соединения формулы (I) обладают хорошей активностью на рецепторе V1a. Следовательно, в изобретении предложено применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли при изготовлении лекарств для лечения дисменореи, гипертензии, хронической сердечной недостаточности, неадекватной секреции вазопрессина, цирроза печени, нефротического синдрома, обсессивно-компульсивного расстройства, тревожных и депрессивных расстройств.

Вазопрессин представляет собой 9-аминокислотный пептид, главным образом продуцируемый околожелудочковым ядром гипоталамуса. Известно три рецептора вазопрессина, все принадлежащие к классу I рецепторов, связанных с G-белком. Рецептор V1a экспрессируется в головном мозге, печени, гладких мышцах кровеносных сосудов, легких, матке и семеннике, рецептор V1b или V3 экспрессируется в головном мозге и гипофизе, рецептор V2 экспрессируется в почках, где он регулирует выделение воды и опосредует антидиуретические эффекты вазопрессина.

На периферии вазопрессин действует как нейрогормон и стимулирует вазоконстрикцию, гликогенолиз и антидиурез. В головном мозге вазопрессин действует как нейромодулятор и повышается в миндалевидном теле во время стресса (Ebner К., С.Т.Wotjak, et al. (2002). "Forced swimming triggers vasopressin release within the amygdala to modulate stress-coping strategies in rats." Eur J Neurosci 15(2): 384-8). Рецептор V1a интенсивно экспрессируется в головном мозге и, в частности, в лимбических областях, таких как миндалевидное тело, латеральная перегородка и гиппокамп, которые играют важную роль в регуляции тревоги. Действительно, у нокаут-мышей по V1a проявляется снижение тревожного поведения в плюс-лабиринте, открытом поле и светло-темной клетке (Bielsky I.F., S.В.Hu, et al. (2003). "Profound Impairment in Social Recognition and Reduction in Anxiety-Like Behavior in Vasopressin V1a Receptor Knockout Mice." Neuropsychopharmacology). Отрицательная обратная регуляция рецептора V1a с использованием инъекции антисенс-олигонуклеотида в перегородку также вызывает снижение тревожного поведения (Landgraf R., R.Gerstberger, et al. (1995). "V1 vasopressin receptor antisense oligodeoxynucleotide into septum reduces vasopressin binding, social discrimination abilities, and anxiety-related behavior in rats." Regul Pept 59(2): 229-39).

Рецептор V1a также опосредует сердечно-сосудистые эффекты вазопрессина в головном мозге посредством центральной регуляции кровяного давления и частоты сердечных сокращений в ядре одиночного пути (Michelini L.С.and M.Morris (1999). "Endogenous vasopressin modulates the cardiovascular responses to exercise." Ann N Y Acad Sci 897:198-211). На периферии он вызывает сокращение гладких мышц кровеносных сосудов, и постоянное ингибирование рецептора V1a улучшает гемодинамические параметры у крыс с инфарктом миокарда (Van Kerckhoven R., I. Lankhuizen, et al. (2002). "Chronic vasopressin V(1A) but not V(2) receptor antagonism prevents heart failure in chronically infarcted rats." Eur J Pharmacol 449(1-2): 135-41).

Таким образом, антагонисты рецепторов вазопрессина полезны в качестве терапевтических агентов при состояниях дисменореи, гипертензии, хронической сердечной недостаточности, неадекватной секреции вазопрессина, цирроза печени, нефротического синдрома, обсессивно-компульсивного расстройства, тревожных и депрессивных расстройств.

Предпочтительными показаниями в отношении настоящего изобретения являются терапии тревожных и депрессивных расстройств.

Как используют здесь, термин "арил" означает одновалентную циклическую ароматическую углеводородную группировку, состоящую из моно-, би- или трициклического ароматического кольца. Примеры арильных группировок включают, но не ограничены ими, возможно замещенный фенил, нафтил, фенантрил, флуоренил, инденил, пенталенил, азуленил, оксидифенил, дифенил, метилендифенил, аминодифенил, дифенилсульфидил, дифенилсульфонил и дифенилизопропилиденил, а также конкретно проиллюстрированные примерами здесь ниже. Заместители для арила включают, но не ограничены ими, галоген, C1-6-алкил и C1-6-алкокси. Предпочтительным арилом является фенил и нафтил, и еще более предпочтительно фенил. Арильные группировки по изобретению, кроме того, могут быть ортозамещенными двумя заместителями, которые вместе с атомами углерода арильной группировки образуют конденсированное, насыщенное или частично насыщенное 5-6-членное кольцо, содержащее один или два гетероатома, выбранных из О и N. Предпочтительно дополнительное кольцо представляет собой 5-6-членное кольцо, содержащее два атома кислорода. Примеры таких замещенных арильных группировок включают, но не ограничены ими, бензодиоксанил, дигидробензофуранил, бензодиоксолил, бензопиранил, бензоксазинил, бензоксазинонил, бензопиперидинил, бензопиперазинил, бензопирролидинил, бензоморфолинил, метилендиоксифенил, этилендиоксифенил, а также те, которые конкретно проиллюстрированы приведенными здесь ниже примерами.

Термин "C1-6-алкил" означает насыщенную прямоцепочечную или разветвленную углеводородную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, например метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, 2-бутил, трет-бутил и тому подобное. Предпочтительными C1-6-алкильными группами являются C1-4-группы, то есть группы с 1-4 атомами углерода.

Термин "С1-6-алкокси" означает группу, где алкильные остатки являются такими, как определено выше, и которая присоединена через атом кислорода. Предпочтительными C1-6-алкоксигруппами являются метокси и этокси, а также те, которые конкретно проиллюстрированы приведенными здесь ниже примерами.

Термин "С2-6-алкенил" означает углеродную цепь из 2-6 атомов углерода, содержащую двойную связь в цепи. С2-6-алкенильные группы включают этенил, пропен-1-ил, пропен-2-ил, бутен-1-ил, бутен-3-ил, пентен-1-ил, пентен-2-ил, пентен-3-ил, пентен-4-ил, гексен-1-ил, гексен-2-ил, гексен-3-ил, гексен-4-ил и гексен-5-ил, а также те, которые конкретно проиллюстрированы приведенными здесь ниже примерами.

Термин "бензилокси" означает бензильную группу, присоединенную через атом кислорода.

Термин "галоген" или "галогено" означает хлор (Cl), йод (I), фтор (F) и бром (Br).

Термин "С1-6-галогеноалкил" означает C1-6-алкильную группу, как определено выше, которая замещена одним или более чем одним галогеном. Примеры C1-6-галогеноалкила включают, но не ограничены, метил, этил, пропил, изопропил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил или н-гексил, замещенные одним или более чем одним атомом Cl, F, Br или I, а также те группы, которые конкретно проиллюстрированы приведенными здесь ниже примерами. Предпочтительным C1-6-галогеноалкилом является дифтор- или трифторметил или -этил.

1-6-галогеноалкокси" означает C1-6-алкоксигруппу, как определено выше, которая замещена одним или более чем одним галогеном. Примеры C1-6-галогеноалкокси включают, но не ограничены, метокси или этокси, замещенные одним или более чем одним атомом Cl, F, Br или I, а также те группы, которые конкретно проиллюстрированы приведенными здесь ниже примерами.

Предпочтительным C1-6-галогеноалкокси является дифтор- или трифторметокси или -этокси.

Термин "С3-6-циклоалкил" означает одновалентную или двухвалентную насыщенную карбоциклическую группировку, состоящую из моноциклического кольца. Циклоалкил может быть возможно замещен одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, где каждый заместитель независимо представляет собой гидрокси, C1-6-алкил, C1-6-алкокси, галоген, амино, если конкретно не указано иное. Примеры циклоалкильных группировок включают возможно замещенный циклопропил, возможно замещенный циклобутил, возможно замещенный циклопентил и возможно замещенный циклогексил, а также те, которые конкретно проиллюстрированы приведенными здесь ниже примерами.

Термин "4-7-членный гетероциклоалкил" означает одновалентную насыщенную группировку, состоящую из одного кольца из 4-7 атомов в качестве членов кольца, включающих один, два или три гетероатома, выбранные из азота, кислорода или серы, где остальные представляют собой атомы углерода. 4-7-членный гетероциклоалкил может быть возможно замещен одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, где каждый заместитель независимо представляет собой гидрокси, C1-6-алкил, С1-6-алкокси, C1-6-тиоалкил, галогено, C1-6-галогеноалкил, C1-6-гидроксиалкил, алкоксикарбонил, амино, C1-6-алкиламино, ди(С1-6)алкиламино, аминокарбонил или карбониламино, если конкретно не указано иное. Примеры гетероциклических группировок включают, но не ограничены ими, возможно замещенный оксетан, возможно замещенный тетрагидрофуранил, возможно замещенный пиперидинил, возможно замещенный пирролидинил, возможно замещенный морфолинил, возможно замещенный пиперазинил и тому подобное или те, которые конкретно проиллюстрированы приведенными здесь ниже примерами. Заместители могут быть выбраны из С1-6-алкила, С1-6-алкокси, С1-6-галогеноалкила, галогено, CN, ОН, NH2, а также тех заместителей, которые конкретно проиллюстрированы в примерах здесь ниже.

Термин "5- или 6-членный гетероарил" означает ароматическое кольцо из 5 или 6 кольцевых атомов в качестве членов кольца, включающих один, два или три кольцевых гетероатома, выбранные из N, О или S, где остальные представляют собой атомы углерода. 5- или 6-членный гетероарил может быть возможно замещен одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, где каждый заместитель независимо представляет собой гидрокси, C1-6-алкил, C1-6-алкокси, C1-6-тиоалкил, галогено, C1-6-галогеноалкил, C1-6-гидроксиалкил, алкоксикарбонил, амино, C1-6-алкиламино, ди(С1-6)алкиламино, аминокарбонил или карбониламино, если конкретно не указано иное. Примеры гетероарильных группировок включают, но не ограничены ими, возможно замещенный имидазолил, возможно замещенный оксазолил, возможно замещенный тиазолил, возможно замещенный пиразинил, возможно замещенный пирролил, возможно замещенный пиразинил, возможно замещенный пиридинил, возможно замещенный пиримидинил, возможно замещенный фуранил и те, которые конкретно проиллюстрированы приведенными здесь примерами.

Термин "сульфониларил" означает арильную группу, как определено здесь выше, которая присоединена через сульфонильную группу.

Выражение "два R2 вместе с индольным кольцом, к которому они присоединены, образуют мостик оксо или диоксо" означает мостик оксо или диоксо приведенных ниже формул:

или или или

который связывает два соседних атома углерода фенильного или индольного кольца соединения формулы (I), с которым связан любой R2.

Примерами группы, иллюстрирующей выражение "R1 и R3 вместе с индольным кольцом, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членный гетероциклоалкил, который возможно замещен =O", являются:

Термин "фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты" охватывает соли с неорганическими и органическими кислотами, такими как соляная кислота, азотная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, лимонная кислота, муравьиная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, уксусная кислота, янтарная кислота, винная кислота, метансульфоновая кислота, паратолуолсульфоновая кислота, а также те, которые конкретно проиллюстрированы приведенными здесь ниже примерами.

Конкретно, настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (I):

где R1 представляет собой Н,

либо представляет собой C1-6-алкил,

либо представляет собой арил, 5- или 6-члекный гетероарил или сульфониларил, которые возможно замещены одним или более чем одним В,

либо представляет собой -(CH2)m-Ra, где Ra представляет собой:

CN,

ORi,

NRiRii,

С3-6-циклоалкил, 4-7-членный гетероциклоалкил, арил или 5- или 6-членный гетероарил, который возможно замещен одним или более чем одним В,

либо представляет собой -(CH2)n-(CO)-Rb или -(CH2)n-(SO2)-Rb, где Rb представляет собой:

C1-6-алкил,

C1-6-алкокси,

С3-6-циклоалкил,

-(СН2)m-NRiiiRiv,

С3-6-циклоалкил, 4-7-членный гетероциклоалкил, арил или 5- или 6-членный гетероарил, которые возможно замещены одним или более чем одним В,

либо R1 и R3 вместе с индольным кольцом, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членный гетероциклоалкил, который может быть замещен =O;

R2 представляет собой один или более чем один из Н, ОН, галогено, CN, нитро, C1-6-алкила, возможно замещенного -NRiiiRiv, C1-6-алкокси, -O-CH2-C2-6-алкенила или бензилокси,

либо два R2 могут образовать мостик оксо или диоксо вместе с индольным кольцом, к которому они присоединены;

R3 представляет собой Н,

либо представляет собой галогено,

либо представляет собой -(СО)-Rc, где Rc представляет собой:

C1-6-алкил,

-(CH2)n-NRiRii,

-(CH2)n-NRiiiRiv,

5- или 6-членный гетероциклоалкил, возможно замещенный C1-6-алкилом,

либо представляет собой С1-6-алкил или арил, которые возможно замещены

галогено,

-O(СО)-С1-6-алкилом

или -NH(СО)Rd, где Rd представляет собой C1-6-алкил, возможно замещенный галогено или нитро, либо Rd представляет собой арил или 5- или 6-членный гетероарил, которые возможно замещены галогено, нитро, C1-6-алкилом или C1-6-галогеноалкилом;

В представляет собой галогено, CN, NRiRii, C1-6-алкил, возможно замещенный CN, галогено или C1-6-алкокси, C1-6-алкокси, C1-6-галогеноалкокси, С3-6-циклоалкил, -С(O)O-С1-6-алкил, -С(O)NRiRii, -С(O)-С1-6-алкил, -S(O)2-C1-6-алкил, -S(O)2-NRiRii, (CRiiiRiv)n-фенил или (CRiiiRiv)n-5- или 6-членный гетероарил, где фенильная или 5- или 6-членная гетероарильная группировка возможно замещена одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из:

галогено, CN, NRiRii, C1-6-алкила, возможно замещенного CN или C1-6-алкокси, C1-6-алкокси, C1-6-галогеноалкокси, С3-6-циклоалкила, -С(O)O-C1-6-алкила, -C(O)-NRiRii, -С(O)-С1-6-алкила, -S(O)21-6-алкила и -S(O)2-NRiRii;

Ri и Rii представляют собой Н, C1-6-алкил, C1-6-алкил-NRiiiRiv, -(СО)O-С1-6-алкил, -C(O)-NRiiiRiv, -С(O)-С1-6-алкил, -S(O)21-6-алкил или -S(O)2-NRiiiRiv;

Riii и Riv представляют собой Н или C1-6-алкил;

m равно 1-6;

n равно 0-4;

А представляет собой группу либо формулы (а), либо формулы (b):

где

R4 представляет собой Н или C1-6-алкил;

R5 представляет собой арил, возможно замещенный галогено;

а также к их фармацевтически приемлемым солям.

Следующее воплощение изобретения включает соединения формулы (I), как описано здесь, или их фармацевтически приемлемые соли,

при условии, что соединения с А группы (b) и R1=R2=R3=Н; и

соединения с А группы (b) и R2=ОН, C1-6-алкокси или бензилокси в 5-положении индола исключены.

Следующее воплощение изобретения включает соединения формулы (I), как описано здесь, или их фармацевтически приемлемые соли,

при условии, что соединения с А группы (b) и R1=R2=R3=Н; и

соединения с А группы (b) и R2=ОН, C1-6-алкокси, -O-СН22-6-алкенил или бензилокси в 5-положении индола исключены.

Следующее воплощение изобретения включает соединения формулы (I), как описано здесь, или их фармацевтически приемлемые соли, при условии, что R1=R2=R3=Н исключено.

Соединениями формулы (I) также охвачены приведенные ниже соединения формулы (I-а) по изобретению:

где R1-R5 являются такими, как определено здесь выше для формулы (I).

Предпочтительными соединениями формулы (I-а) являются те соединения,

где

R1 представляет собой

Н,

C1-6-алкил,

арил, 5- или 6-членный гетероарил, сульфониларил, каждый из которых возможно замещен одним или более чем одним В,

-(CH2)m-Ra, где Ra представляет собой:

CN,

NRiRii,

С3-6-циклоалкил, 4-7-членный гетероциклоалкил, арил или 5- или 6- членный гетероарил, каждый из которых возможно замещен одним или более чем одним В,

-(СН2)n-(СО)-Rb или -(CH2)n-(SO2)-Rb, где Rb представляет собой:

C1-6-алкокси,

NRiRii,

4-7-членный гетероциклоалкил, арил или 5- или 6-членный гетероарил, каждый из которых возможно замещен одним или более чем одним В,

либо R1 и R3 вместе с индольным кольцом, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членный гетероциклоалкил, который возможно замещен =O;

существует один или более чем один R2, где каждый R2 является таким же или отличным,

R2 представляет собой один или более чем один из

Н,

ОН,

галогено,

C1-6-алкила, возможно замещенного -NRiiiRiv, или

С1-6-алкокси;

R3 представляет собой

Н,

-(CO)-Rc, где Rc представляет собой:

-(CH2)n-NRiRii,

-(СН2)n-NRiiiRiv,

5- или 6-членный гетероциклоалкил, возможно замещенный C1-6-алкилом, либо

C1-6-алкил или арил, каждый из которых возможно замещен галогено;

В представляет собой

галогено,

NH2,

C1-6-алкил, возможно замещенный CN или C1-6-алкокси,

C1-6-алкокси,

C1-6-галогеноалкокси,

С3-6-циклоалкил,

-С(O)O-С1-6-алкил,

-(CRiiiRiv)n-фенил, где фенил возможно замещен одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из:

галогено, С1-6-алкила, возможно замещенного CN или галогено, и C1-6-алкокси;

Ri и Rii каждый независимо представляет собой Н, C1-6-алкил, С1-6-алкил-NRiiiRiv, -(СО)O-С1-6-алкил, -С(O)-NRiiiRiv, -С(O)-С1-6-алкил, -S(O)21-6-алкил или -S(O)2-NRiiiRiv;

Riii и Riv каждый независимо представляет собой Н или C1-6-алкил;

m равно 1-6;

n равно 0-4;

R4 представляет собой Н или C1-6-алкил;

R5 представляет собой арил, возможно замещенный галогено;

или их фармацевтически приемлемая соль.

Наиболее предпочтительными соединениями формулы (I-а) являются те соединения, где

R1 представляет собой

Н,

C1-6-алкил,

фенил, тиазолил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил, оксазолил, изоксазолил, пиразолил, имидазолил, сульфонилфенил, каждый из которых возможно замещен одним или более чем одним В,

-(CH2)m-Rа, где Rа представляет собой:

CN,

NRiRii,

С3-6-циклоалкил, оксетанил, пиперазинил, тетрагидропиранил, морфолинил, фенил, пиридинил, пиримидинил, пиридазинил, оксазолил, изоксазолил, пиразолил или имидазолил, каждый из которых возможно замещен одним или более чем одним В,

-(СН2)n-(CO)-Rb или -(CH2)n-(SO2)-Rb, где Rb представляет собой:

C1-6-алкокси,

NRiRii,

оксетанил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил или фенил, каждый из которых возможно замещен одним или более чем одним В,

либо R1 и R3 вместе с индольным кольцом, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членный гетероциклоалкил, который может быть замещен (СО);

существует один или более чем один R2, где каждый R2 является таким же или отличным,

R2 представляет собой один или более чем один из Н, ОН, Cl, Br, C1-6-алкила, возможно замещенного -NRiiiRiv, OMe или OEt;

R3 представляет собой

Н,

-(CO)-Rc, где Rc представляет собой:

-(CH2)n-NRiRii,

-(CH2)n-NRiiiRiv,

оксетанил, пиперидинил, пиперазинил или морфолинил, каждый из которых возможно замещен С1-6-алкилом,

C1-6-алкил или арил, каждый из которых возможно замещен Cl;

В представляет собой

галогено,

NH2,

C1-6-алкил, возможно замещенный CN или C1-6-алкокси,

C1-6-алкокси,

С1-6-галогеноалкокси,

С3-6-циклоалкил,

-С(O)O-С1-6-алкил

или -(CRiiiRiv)n-фенил, где фенил возможно замещен одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из:

галогено, C1-6-алкила, возможно замещенного CN или галогено, и C1-6-алкокси;

Ri и Rii каждый независимо представляет собой Н, C1-6-алкил, С1-6-алкил-NRiiiRiv, -(СО)O-С1-6-алкил, -С(O)-NRiiiRiv, -С(O)-С1-6-алкил, -S(O)21-6-алкил или -S(O)2-NRiiiRiv;

Riii и Riv каждый независимо представляет собой Н или C1-6-алкил;

m равно 1-6;

n равно 0-4;

R4 представляет собой Н или C1-6-алкил;

R5 представляет собой арил, возможно замещенный галогено;

или их фармацевтически приемлемая соль.

Следующими предпочтительными согласно изобретению являются соединения формулы (I-а), где

R1 представляет собой

Н,

C1-6-алкил,

фенил, возможно замещенный одним или более чем одним В,

-(CH2)m-Ra, где Ra представляет собой NRiRii,

-(CH2)n-(CO)-Rb, где Rb представляет собой NRiRii;

существует один или более чем один R2, где каждый R2 является таким же или отличным,

R2 представляет собой один или более чем один из Н, Cl, Br, C1-6-алкила;

R3 представляет собой

Н,

-(СО)-Rc, где Rc представляет собой:

-(CH2)n-NRiRii,

-(CH2)n-NRiiiRiv,

C1-6-алкил, возможно замещенный Cl;

В представляет собой галогено,

Ri и Rii каждый независимо представляет собой Н, C1-6-алкил, C1-6-алкил-NRiiiRiv;

Riii и Riv каждый независимо представляет собой Н или C1-6-алкил;

m равно 1-6;

n равно 0-4;

R4 представляет собой Н или C1-6-алкил;

R5 представляет собой арил, возможно замещенный галогено;

или их фармацевтически приемлемая соль.

Следующими предпочтительными являются соединения формулы (I-а) согласно любому из воплощений, как описано здесь выше, где R2 представляет собой один или два атома галогена и R1, R3, R4 и R5 являются такими, как описано здесь.

Следующими предпочтительными являются соединения формулы (I-а) согласно любому из воплощений, как описано здесь выше, где R2 представляет собой атом галогена в 6-положении индола. Предпочтительно этот атом галогена в 6-положении индола представляет собой Cl.

Следующими предпочтительными являются соединения формулы (I-а) согласно любому из воплощений, как описано здесь выше, где один R2 представляет собой C1-6-алкил или атом галогена в 5-положении индола, и один R2 представляет собой атом галогена в 6-положении индола. Предпочтительно R2 в 5-положении индола представляет собой F или Me, a R2 в 6-положении индола представляет собой Cl.

Следующими предпочтительными являются соединения формулы (I-а) согласно любому из воплощений, как описано здесь выше, где R3 представляет собой C1-6-алкил.

Следующими предпочтительными являются соединения формулы (I-а) согласно любому из воплощений, как описано здесь выше, где R3 представляет собой C1-6-алкил и R2 представляет собой Н.

Следующими предпочтительными являются соединения формулы (I-а) согласно любому из воплощений, как описано здесь выше, где, либо R3 представляет собой C1-6-алкил и R2 представляет собой Н, либо R3 представляет собой Н и R2 представляет собой атом галогена, в частности Cl, в 6-положении индола.

Приведенные ниже соединения охвачены настоящим изобретением:

2-[6-хлор-3-(3-метил-4-оксо-1-фенил-1,3,8-триаза-спиро[4.5]декан-8-карбонил)-индол-1-ил]-N,N-диметилацетамид;

8-[6-хлор-1-(3,5-дифторбензил)-1H-индол-3-карбонил]-3-метил-1 -фенил-1,3,8-триаза-спиро[4.5]декан-4-он;

2-[6-хлор-3-(3-метил-4-оксо-1-фенил-1,3,8-триаза-спиро[4.5]декан-8-карбонил)-индол-1-ил]-N-метилацетамид;

8-(1-бензил-6-хлор-1Н-индол-3-карбонил)-3-метил-1-фенил-1,3,8-триаза-спиро[4.5]декан-4-он;

8-[6-хлор-1-(3-хлор-2-фторбензил)-1Н-индол-3-карбонил]-3-метил-1-фенил-1,3,8-триаза-спиро[4.5]декан-4-он;

8-[6-хлор-1-(2-диметиламиноэтил)-1H-индол-3-карбонил]-3-метил-1-фенил-1,3,8-триаза-спиро[4.5]декан-4-он;

2-[6-хлор-3-(3-метил-4-оксо-1-фенил-1,3,8-триаза-спиро[4.5]декан-8-карбонил)-индол-1-ил]-N-(2-диметиламиноэтил)-ацетамид;

8-(1-бензил-2-метил-1Н-индол-3-карбонил)-1-фенил-1,3,8-триаза-спиро[4.5]декан-4-он;

8-[(1-бензил-2-метил-1Н-индол-3-ил)карбонил]-3-метил-1-фенил-1,3,8-триаза-спиро[4.5]декан-4-он;

8-(6-хлор-1Н-индол-3-карбонил)-1-фенил-1,3,8-триаза-спиро[4.5]декан-4-он;

2-[6-хлор-3-(3-метил-4-оксо-1-фенил-1,3,8-триаза-спиро[4.5]декан-8-карбонил)-индол-1-ил]-ацетамид;

8-(1-бензил-2-метил-1Н-индол-3-карбонил)-1-(4-хлорфенил)-1,3,8-триаза-спиро[4.5]декан-4-он;

8-(1Н-индол-3-карбонил)-1-фенил-1,3,8-триаза-спиро[4.5]декан-4-он; и

8-[(6-хлор-1Н-индол-3-ил)карбонил]-3-метил-1-фенил-1,3,8-триаза-спиро[4.5]декан-4-он.

Соединениями формулы (I) также охвачены приведенные ниже соединения формулы (I-b) по изобретению:

где R1-R3 являются такими, как определено здесь выше для формулы (I).

Предпочтительными соединениями формулы (I-b) являются те соединения, где

R1 представляет собой

Н,

C1-6-алкил,

арил, 5- или 6-членный гетероарил или сульфониларил, каждый из которых возможно замещен одним или более чем одним В,

-(CH2)m-Ra, где Ra представляет собой:

CN,

NRiRii,

С3-6-циклоалкил, 4-7-членный гетероциклоалкил, арил или 5- или 6-членный гетероарил, каждый из которых возможно замещен одним или более чем одним В,

-(CH2)n-(CO)-Rb или -(CH2)n-(SO2)-Rb, где Rb представляет собой:

C1-6-алкокси,

NRiRii,

4-7-членный гетероциклоалкил, арил, каждый из которых возможно замещен одним или более чем одним В,

либо R1 и R3 вместе с индольным кольцом, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членный гетероциклоалкил, который возможно замещен =O;

существует один или более чем один R2, где каждый R2 является таким же или отличным,

R2 представляет собой один или более чем один из Н, галогено, C1-6-алкила, возможно замещенного -NRiiiRiv;

R3 представляет собой

Н,

-(CO)-Rc, где Rc представляет собой:

-(CH2)n-NRiRii,

-(СН2)n-NRiiiRiv,

5- или 6-членный гетероциклоалкил, возможно замещенный C1-6-алкилом,

C1-6-алкил или арил, каждый из которых возможно замещен галогено,

В представляет собой

галогено,

NH2,

C1-6-алкил, возможно замещенный CN или С1-6-алкокси,

C1-6-алкокси,

C1-6-галогеноалкокси,

С3-6-циклоалкил,

-С(O)O-С1-6-алкил

или -(CRiiiRiv)n-фенил, где фенил возможно замещен одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из:

галогено, C1-6-алкила, возможно замещенного CN или галогено, и C1-6-алкокси;

Ri и Rii каждый независимо представляет собой Н, C1-6-алкил, С1-6-алкил-NRiiiRiv, -(CO)O-С1-6-алкил, -С(O)-NRiiiRiv, -С(O)-С1-6-алкил, -S(O)21-6-алкил или -S(O)2-NRiiiRiv;

Riii и Riv каждый независимо представляет собой Н или C1-6-алкил;

m равно 1-6;

n равно 0-4;

или их фармацевтически приемлемая соль.

Наиболее предпочтительными соединениями формулы (I-b) являются те соединения, где R1 представляет собой

Н,

C1-6-алкил,

фенил, тиазолил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил, оксазолил, изоксазолил, пиразолил, имидазолил или сульфонилфенил, каждый из которых возможно замещен одним или более чем одним В,

-(СН2)m-Ra, где Ra представляет собой:

CN,

NRiRii,

С3-6-циклоалкил, оксетанил, пиперазинил, тетрагидропиранил, морфолинил, фенил, пиридинил, пиримидинил, пиридазинил, оксазолил, изоксазолил, пиразолил или имидазолил, каждый из которых возможно замещен одним или более чем одним В,

-(CH2)n-(CO)-Rb или -(CH2)n-(SO2)-Rb, где Rb представляет собой:

C1-6-алкокси,

NRiRii,

оксетанил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил или фенил, каждый из которых возможно замещен одним или более чем одним В,

либо R1 и R3 вместе с индольным кольцом, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членный гетероциклоалкил, который возможно замещен =O;

существует один или более чем один R2, где каждый R2 является таким же или отличным,

R2 представляет собой один или более чем один из Н, Cl, Br, C1-6-алкила, возможно замещенного -NRiiiRiv;

R3 представляет собой

Н,

-(CO)-Rc, где Rc представляет собой:

-(CH2)n-NRiRii,

-(СН2)n-NRiiiRiv,

оксетанил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, каждый из

которых возможно замещен C1-6-алкилом, C1-6-алкил или арил, каждый из которых возможно замещен Cl;

В представляет собой

галогено,

NH2,

C1-6-алкил, возможно замещенный CN или C1-6-алкокси,

C1-6-алкокси,

C1-6-галогеноалкокси,

С3-6-циклоалкил,

-С(O)O-С1-6-алкил или

-(CRiiiRiv)n-фенил, где фенил возможно замещен одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из:

галогено, C1-6-алкила, возможно замещенного CN или галогено, и C1-6-алкокси;

Ri и Rii каждый независимо представляет собой Н, C1-6-алкил, С1-6-алкил-NRiiiRiv,-(СО)O-С1-6-алкил, -C(O)-NRiiiRiv, -С(O)-С1-6-алкил, -S(O)21-6-алкил или -S(O)2-NRiiiRiv;

Riii и Riv каждый независимо представляет собой Н или C1-6-алкил;

m равно 1-6;

n равно 0-4;

или их фармацевтически приемлемая соль.

Следующими предпочтительными являются соединения формулы (I-b) согласно любому из воплощений, как описано здесь выше, где R2 представляет собой один или два атома галогена.

Следующими предпочтительными являются соединения формулы (I-b) согласно любому из воплощений, как описано здесь выше, где R2 представляет собой атом галогена в 6-положении индола Предпочтительно атом галогена в 6-положении индола представляет собой Cl.

Следующими предпочтительными являются соединения формулы (I-b) согласно любому из воплощений, как описано здесь выше, где один R2 представляет собой C1-6-алкил или атом галогена в 5-положении индола, и один R2 представляет собой атом галогена в 6-положении индола. Предпочтительно R2 в 5-положении индола представляет собой F или Me, и R2 в 6-положении индола представляет собой Cl.

Следующими предпочтительными являются соединения формулы (I-b) согласно любому из воплощений, как описано здесь выше, где R3 представляет собой C1-6-алкил.

Следующими предпочтительными являются соединения формулы (I-b) согласно любому из воплощений, как описано здесь выше, где R3 представляет собой C1-6-алкил и R2 представляет собой Н.

Следующими предпочтительными являются соединения формулы (I-b) согласно любому из воплощений, как описано здесь выше, где либо R3 представляет собой C1-6-алкил и R2 представляет собой Н, либо R3 представляет собой Н и R2 представляет собой галоген, в частности С1, в 6-положении индола.

Изобретение охватывает, например, приведенные ниже соединения:

(1-бензил-2-метил-1Н-индол-3-ил)-(1,4-диокса-8-аза-спиро[4.5]дец-8-ил)-метанон и

8-[(6-хлор-1Н-индол-3-ил)карбонил]-1,4-диокса-8-аза-спиро[4.5]декан.

Изобретение также охватывает соединения формулы (I), (I-a) или (I-b) для применения при предупреждении или лечении дисменореи, гипертензии, хронической сердечной недостаточности, неадекватной секреции вазопрессина, цирроза печени, нефротического синдрома, обсессивно-компульсивного расстройства, тревожных и депрессивных расстройств.

Изобретение также охватывает фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (I), (I-a) или (I-b), которая полезна против дисменореи, гипертензии, хронической сердечной недостаточности, неадекватной секреции вазопрессина, цирроза печени, нефротического синдрома, обсессивно-компульсивного расстройства, тревожных и депрессивных расстройств.

Изобретение, кроме того, охватывает применение соединения формулы (I), (I-a) или (I-b) для изготовления лекарства, которое полезно против дисменореи, гипертензии, хронической сердечной недостаточности, неадекватной секреции вазопрессина, цирроза печени, нефротического синдрома, обсессивно-компульсивного расстройства, тревожных и депрессивных расстройств.

Изобретение также охватывает способы получения соединений формулы (I), (I-a) или (I-b).

В конкретном воплощении соединения формулы (I) по изобретению могут быть получены в соответствии со способом, при котором подвергают взаимодействию соединение формулы (II):

с соединением формулы А-Н с целью получения соединения формулы (I), где R1, R2, R3 и А являются такими, как определено здесь выше для формулы (I). Синтез возможно проводят в инертном растворителе.

Амидные сочетания как таковые известны специалистам в данной области техники. Возможно карбоновую кислоту II активируют либо на первой стадии, либо in situ в процессе синтеза амида. Активированными видами карбоновой кислоты II являются, например, хлоран гидриды, ангидриды или смешанные ангидриды, азиды или активированные эфиры. Примерами активированных эфиров являются пентахлор- или пентафторфенольные эфиры карбоновой кислоты II. Активирующими реагентами для активации карбоновой кислоты в процессе синтеза амида являются, например, карбодиимиды, которые образуют активированные эфиры в качестве промежуточных соединений, а именно соответствующие O-ацилмочевины. Примерами карбодиимидов являются N,N'-дициклогексилкарбодиимид (DCC), 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида гидрохлорид (EDC) или N,N'-диизопропилкарбодиимид (DIC), каждый из которых может быть возможно объединен с реагентами сочетания, такими как N-гидроксибензотриазол (HOBt), O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N'N'-тетраметилурония гексафторфосфат (HATU), 4-диметиламинопиридин (DMAP) и тому подобное. Дополнительным реагентом для активации является N,N′-карбонилдиимидазол, образующий имидазолид соответствующей кислоты в качестве активированного промежуточного соединения.

Данный процесс описан более подробно на общей схеме и в методике А здесь ниже.

В другом воплощении соединения формулы (I) по изобретению могут быть получены в соответствии со способом, при котором подвергают взаимодействию соединение формулы (I-1):

с соединением формулы R1-X с целью получения соединения формулы (I), где Х представляет собой галогено, предпочтительно Cl, R1 и R4 являются такими, как определено здесь выше для формулы (I), но отличными от Н, и R2 и R3 являются такими, как определено здесь выше для формулы (I). Данный процесс описан более подробно на общей схеме и в методике В здесь ниже.

Еще в одном другом воплощении соединения формулы (I-а) по изобретению могут быть получены в соответствии со способом, при котором подвергают взаимодействию соединение формулы (I-а1):

с соединением формулы R4-X с целью получения соединения формулы (I-а), где Х представляет собой галогено, предпочтительно Cl, R1, R4 и R5 являются такими, как определено здесь выше для формулы (I), но отличными от Н, и R2 и R3 являются такими, как определено здесь выше для формулы (I). Данный процесс описан более подробно на общей схеме и в методике С здесь ниже.

Как уже упомянуто выше, вышеупомянутые процессы описаны более подробно приведенными ниже общими схемами и методиками А-С. Общая схема и методика D показывает, как получить полезные промежуточные соединения формулы (II).

Общая схема А

Общая схема А

Соединения формулы (I) могут быть получены посредством амидного сочетания между индол-3-карбоновой кислотой (II) и пиперидином (А-Н). Индол-3-карбоновые кислоты (II) либо имеются в продаже, либо их легко получают, используя методику, описанную в J.Med. Chem. 1991, 34, 140, либо получают, следуя общей схеме D. Производные пиперидина А-Н либо имеются в продаже, либо их получают, используя опубликованные методики.

Общая схема Б

Общая схема Б

Соединения формулы (I-2) (соединения формулы (I), где R1 и R4 оба отличны от Н), могут быть получены путем алкилирования производного индола формулы (I-1) (соединений формулы (I), где R1 представляет собой Н и R4 отличен от Н) с электрофилом формулы R1-X (имеющимся в продаже, где Х представляет собой галогено, предпочтительно Cl или Br), используя стандартные методики. Производные (I-1) получают, используя способ, описанный на общей схеме А.

Общая схема В

Общая схема В

Соединения формулы (I-а2) (соединения формулы (I-а), где R1 и R4 оба отличны от Н) могут быть получены путем алкилирования производного (I-а1) (соединений формулы (I-а), где R4 представляет собой Н и R1 отличен от Н) с электрофилом формулы R4-X (имеющимся в продаже, где Х представляет собой галогено, предпочтительно Cl или Br), используя стандартные методики. Производные формулы (I-а1) получают, используя способ, описанный на общей схеме А.

Общая схема Г

Общая схема Г

В результате обработки производного индола формулы (III) трифторуксусным ангидридом в ДМФ получили промежуточное соединение формулы (IV), которое затем можно подвергать гидролизу водным раствором гидроксида натрия с получением 3-карбоновокислотного производного индола формулы (II-а). Альтернативно соединение формулы (IV) можно подвергать взаимодействию с электрофилом формулы R1-X (имеющимся в продаже, где Х представляет собой галогено, предпочтительно Cl или Br, и R1 отличен от Н) с получением соединения формулы (V), которое затем преобразуют в соответствующее производное карбоновой кислоты формулы (II-b) NaH/H2O в ДМФ (см. J.Org Chem., 1993, 10, 2862).

Результаты - Активность V1a

Материал и метод

Человеческий рецептор V1a клонировали с помощью ОТ-ПЦР из суммарной РНК печени человека. Кодирующую последовательность субклонировали в экспрессионном векторе после секвенирования для подтверждения идентичности амплифицированной последовательности. Чтобы продемонстрировать сродство соединений формулы (I) по настоящему изобретению к человеческому рецептору V1a, проводили исследования связывания. Препараты клеточных мембран готовили из клеток НЕK293, которые были транзиторно трансфицированы экспрессионным вектором и выращены в 20-литровых ферментерах, согласно приведенному ниже протоколу.

50 г клеток ресуспендируют в 30 мл свежеприготовленного охлажденного во льду лизирующего буфера (50 мМ HEPES, 1 мМ ЭДТА, 10 мМ MgCl2, доведен до рН=7,4 + полная смесь ингибиторов протеаз (Roche Diagnostics)). Гомогенизируют с помощью гомогенизатора Polytron в течение 1 мин и озвучивают ультразвуком на льду 2 раза по 2 мин при интенсивности 80% (ультразвуковой дезинтегратор Vibracell). Препарат центрифугируют в течение 20 мин при 500 g при 4°С, осадок отбрасывают и надосадочную жидкость центрифугируют в течение 1 часа при 43000 g при 4°С (19000 об/мин). Осадок ресуспендируют в 12,5 мл лизирующего буфера + 12,5 мл сахарозы 20% и гомогенизируют, используя Polytron, в течение 1-2 мин. Концентрацию белка определяют методом Брэдфорда и аликвоты хранят при -80°С до использования. Для исследований связывания 60 мг гранул SPA с силикатом иттрия (Amersham) смешивают с аликвотой мембраны в связывающем буфере (50 мМ Трис, 120 мМ NaCl, 5 мМ KCl, 2 мМ CaCl2, 10 мМ MgCl2) в течение 15 мин при перемешивании. Затем 50 мкл смеси гранулы/мембраны добавляют в каждую лунку 96-луночного планшета с последующим добавлением 50 мкл 4 нМ 3H-вазопрессина (American Radiolabeled Chemicals). В соответствующие лунки добавляют для измерения суммарного связывания 100 мкл связывающего буфера для неспецифичного связывания 100 мкл 8, мМ холодного вазопрессина и для тестирования соединения 100 мкл серийного разведения каждого соединения в 2% ДМСО. Планшет инкубируют в течение 1 ч при комнатной температуре, центрифугируют в течение 1 мин при 1000 g и считают на счетчике Packard Top-Count. Счет для неспецифичного связывания вычитают из счета для каждой лунки и данные нормализуют для установления максимального специфичного связывания при 100%. Для вычисления IC50 строят кривую, используя модель нелинейной регрессии (XLfit), и Ki вычисляют, используя уравнение Ченга-Прусова.

Пример Ki(нМ) Пример Ki(нМ)
1 368 11 45
2 367 13 73
7 156 14 184
8 37 15 424
9 21 16 284
10 14

Соединения формулы (I), а также их фармацевтически применимые соли присоединения кислоты можно применять в качестве лекарств, например, в форме фармацевтических препаратов. Эти фармацевтические препараты можно вводить перорально, например, в форме таблеток, таблеток с покрытием, драже, твердых и мягких желатиновых капсул, растворов, эмульсий или суспензий. Введение можно, однако, также осуществлять ректальным путем, например, в форме суппозиториев или парентерально, например, в форме инъекционных растворов.

Соединения формулы (I) и их фармацевтически применимые соли присоединения кислоты можно обрабатывать с фармацевтически инертными неорганическими или органическими эксципиентами для изготовления таблеток, таблеток с покрытием, драже и твердых желатиновых капсул. В качестве таких эксципиентов, например, для таблеток, драже и твердых желатиновых капсул можно использовать лактозу, кукурузный крахмал или его производные, тальк, стеариновую кислоту или ее соли.

Пригодными эксципиентами для мягких желатиновых капсул являются, например, растительные масла, воски, жиры, полутвердые и жидкие полиолы и т.д.

Пригодными эксципиентами для изготовления растворов и сиропов являются, например, вода, полиолы, сахароза, инвертированный сахар, глюкоза и т.д.

Пригодными эксципиентами для инъекционных растворов являются, например, вода, спирты, полиолы, глицерин, растительные масла и т.д.

Пригодными эксципиентами для суппозиториев являются, например, натуральные или отвержденные масла, воски, жиры, полутвердые или жидкие полиолы и т.д.

Кроме того, фармацевтические препараты могут содержать консерванты, солюбилизаторы, стабилизаторы, увлажняющие агенты, эмульгаторы, подсластители, красители, корригенты, соли для варьирования осмотического давления, буферы, маскирующие агенты или антиоксиданты. Они могут также содержать еще другие терапевтически ценные вещества

Дозировка может варьировать в широких пределах и, конечно, ее приводят в соответствие с индивидуальными потребностями в каждом конкретном случае. В общем случае при пероральном введении суточная дозировка примерно от 10 до 1000 мг соединения общей формулы (I), (I-a) или (I-b) на человека должна быть пригодной, хотя вышеуказанный верхний предел при необходимости может быть также превышен.

Приведенные ниже примеры иллюстрируют настоящее изобретение, не ограничивая его. Все температуры даны в градусах Цельсия.

Пример А

Таблетки приведенного ниже состава изготавливают обычным способом:

мг/таблетка
Активное вещество 5
Лактоза 45
Кукурузный крахмал 15
Микрокристаллическая целлюлоза 34
Стеарат магния 1
Масса таблетки 100

Пример Б

Готовят капсулы приведенного ниже состава:

мг/капсула
Активное вещество 10
Лактоза 155
Кукурузный крахмал 30
Тальк 5
Масса содержимого капсулы 200

Активное вещество, лактозу и кукурузный крахмал сначала смешивают в смесителе, а затем в измельчающем аппарате. Смесь возвращают в смеситель, добавляют в нее тальк и тщательно смешивают. Смесь заполняют с помощью аппарата в твердые желатиновые капсулы.

Пример В

Готовят суппозитории приведенного ниже состава:

мг/суппозиторий
Активное вещество 15
Основа суппозитория 1285
Всего 1300

Основу суппозитория плавят в стеклянном или стальном сосуде, тщательно смешивают и охлаждают до 45°С. После этого в нее добавляют тонко измельченное активное вещество и перемешивают до его полного диспергирования. Смесь заливают в формы для суппозиториев подходящего размера, оставляют для охлаждения, затем суппозитории извлекают из форм и упаковывают индивидуально в восковку или металлическую фольгу.

ПРИМЕРЫ

Если в примерах цитируют ссылки на журналы, этот пример осуществляли, используя исходное вещество, перечисленное с реагентами и условиями, цитируемыми в этой ссылке. Все методики в таких ссылках хорошо известны обычным специалистам в данной области техники. Все ссылки на журналы, цитируемые здесь, включены путем ссылки.

Общая методика I - амидное сочетание

К перемешанному раствору производного индол-3-карбоновой кислоты типа (II) (1 ммоль) в 10 мл CH2Cl2 добавляли (1,3 ммоль) EDC, (1,3 ммоль) HOBt, (1,3 ммоль) Et3N и (1 ммоль) производного амина (А-Н). Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, а затем наливали на воду и экстрагировали CH2Cl2. Объединенные органические фазы высушивали над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. В результате флэш-хроматографии или препаративной ВЭЖХ получали соединение формулы (I).

Общая методика II - алкилирование

К перемешанному раствору производного общей формулы (I-1) в ДМФ добавляли 2,1 экв. NaH (60% в масле). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, а затем добавляли электрофильный реагент R1-X (1,1 экв.). Смесь перемешивали дополнительно в течение 14 часов при 60°С, а затем наливали на воду и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы высушивали над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. В результате очистки препаративной ВЭЖХ получали соответствующие производные общей формулы (I-2).

Промежуточные кислоты формулы II

Кислота 1

1-Бензил-2-метил-1Н-индол-3-карбоновая кислота

К перемешанному раствору 0,50 г (3,10 ммоль) 2-метил-1Н-индол-3-карбоновой кислоты (описанной в J.Heterocyclic Chem. 1977, 14, 1123) в 5 мл ДМФ добавляли 0,27 г (6,75 ммоль) NaH (60% в масле). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, а затем добавляли 0,39 мл (3,28 ммоль) бензилбромида. Смесь перемешивали дополнительно в течение часа, а затем наливали на воду и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы высушивали над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. В результате кристаллизации из Et2O получили 1-бензил-2-метил-1Н-индол-3-карбоновую кислоту.

Кислота 2

6-Хлор-1Н-индол-3-карбоновая кислота

а) 1-(6-Хлор-1Н-индол-3-ил)-2,2,2-трифторэтанон

К раствору 15,0 г (98,9 ммоль) 6-хлориндола в 150 мл сухого N,N-диметилформамида добавляли по каплям в атмосфере аргона 15,8 мл (114 ммоль) трифторуксусного ангидрида при 0°С. После перемешивания при 0°С в течение 2 ч добавляли другую порцию 15,8 мл (114 ммоль) трифторуксусного ангидрида и перемешивание продолжали в течение 30 мин. После гашения насыщенным водным раствором карбоната натрия следовала экстракция тремя порциями этилацетата. Объединенные органические слои высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток растирали в трет-бутилметиловом эфире. В результате фильтрования получили 20,4 г (82%) соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества. Маточный раствор концентрировали в вакууме и растирали в трет-бутилметиловом эфире с получением другой порции 1,2 г (5%) соединения, указанного в заголовке.

MS m/е (%): 246 (М-Н+, 100)

б) 6-Хлор-1Н-индол-3-карбоновая кислота

Раствор 21,6 г (87,2 ммоль) 1-(6-хлор-1H-индол-3-ил)-2,2,2-трифторэтанона в 110 мл 4 М водного раствора гидроксида калия нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. После охлаждения до 0°С в результате нейтрализации 36,7 мл концентрированным водным раствором соляной кислоты белое твердое вещество выпадало в осадок из раствора. Это твердое вещество собирали фильтрованием и промывали водой. В результате высушивания в высоком вакууме при 80°С получили 16,4 г (96%) соединения, указанного в заголовке, в виде светло-желтого твердого вещества.

MS m/e (%): 194 (M-H+, 100)

Примеры соединений формулы (I-а)

Пример 1

8-[(1-Бензил-2-метил-1Н-индол-3-ил)карбонил]-3-метил-1-фенил-1,3,8-триаза-спиро[4.5]декан-4-он

Амидное сочетание согласно общей методике I:

- Амин: 3-Метил-1-фенил-1,3,8-триаза-спиро[4.5]декан-4-он (описан в Арр. Radiat. Isot. 1995, 46, 911);

- Кислота: 1-Бензил-2-метил-1Н-индол-3-карбоновая кислота;

ES-MS m/e (%): 493,5 (M+H+).

Пример 2

8-(1-Бензил-2-метил-1Н-индол-3-карбонил)-1-фенил-1,3,8-триаза-спиро[4.5]декан-4-он

Амидное сочетание согласно общей методике I:

- Амин: 1-Фенил-1,3,8-триаза-спиро[4.5]декан-4-он (имеется в продаже);

- Кислота: 1-Бензил-2-метил-1Н-индол-3-карбоновая кислота;

ES-MS m/e (%): 479,4 (M+H+).

Пример 3

8-(1-Бензил-2-метил-1Н-индол-3-карбонил)-1-(4-хлорфенил)-1,3,8-триаза-спиро[4.5]декан-4-он

Амидное сочетание согласно общей методике I:

- Амин: 1-(4-Хлорфенил)-1,3,8-триаза-спиро[4.5]декан-4-он (описан в WO 2005040166 A1);

- Кислота: 1-Бензил-2-метил-1Н-индол-3-карбоновая кислота;

ES-MS m/e (%): 513,1 (M+H+).

Пример 4

8-(6-Хлор-1Н-индол-3-карбонил)-1-фенил-1,3,8-триаза-спиро[4.5]декан-4-он

Амидное сочетание согласно общей методике I:

- Амин: 1-Фенил-1,3,8-триаза-спиро[4.5]декан-4-он (имеется в продаже);

- Кислота: 6-Хлор-1Н-индол-3-карбоновая кислота;

ES-MS m/e (%): 409 (M+H+).

Пример 5

8-(1Н-Индол-3-карбонил)-1-фенил-1,3,8-триаза-спиро[4.5]декан-4-он

Амидное сочетание согласно общей методике I:

- Амин: 1-Фенил-1,3,8-триаза-спиро[4.5]декан-4-он (имеется в продаже);

- Кислота: 1Н-Индол-3-карбоновая кислота (имеется в продаже);

ES-MS m/e (%): 375,3 (M+H+).

Пример 6

8-[(6-Хлор-1Н-индол-3-ил)карбонил]-3-метил-1-фенил-1,3,8-триаза-спиро[4.5]декан-4-он

Следуя общей методике I, в результате сочетания 3-метил-1-фенил-1,3,8-триаза-спиро[4.5]декан-4-она (описан в Арр. Radiat. Isot. 1995, 46, 911) с 6-хлор-1Н-индол-3-карбоновой кислотой получили соединение, указанное в заголовке. ES-MS m/e (%): 423,5 (М+Н+).

Пример 7

8-({6-Хлор-1-[2-(диметиламино)этил]-1Н-индол-3-ил}карбонил)-3-метил-1-фенил-1,3,8-триаза-спиро[4.5]декан-4-он

Следуя общей методике II, в результате сочетания 8-[(6-хлор-1Н-индол-3-ил)карбонил]-3-метил-1-фенил-1,3,8-триаза-спиро[4.5]декан-4-она с (имеется в продаже) (2-хлор-этил)-диметиламином получили соединение, указанное в заголовке. ES-MS m/e (%): 494,2 (M+H+).

Пример 8

2-{6-Хлор-3-[(3-метил-4-оксо-1-фенил-1,3,8-триаза-спиро[4.5]дец-8-ил)карбонил]-1Н-индол-1-ил}-N-метилацетамид

Следуя общей методике II, в результате сочетания 8-[(6-хлор-1Н-индол-3-ил)карбонил]-3-метил-1-фенил-1,3,8-триаза-спиро[4.5]декан-4-она с (имеется в продаже) 2-хлор-N-метил-ацетамидом получили соединение, указанное в заголовке.

ES-MS m/e (%): 494,2 (M+H+).

Пример 9

8-{[6-Хлор-1-(3,5-дифторбензил)-1Н-индол-3-ил]карбонил}-3-метил-1-фенил-1,3,8-триаза-спиро[4.5]декан-4-он

Следуя общей методике II, в результате сочетания 8-[(6-хлор-1Н-индол-3-ил)карбонил]-3-метил-1-фенил-1,3,8-триаза-спиро[4.5]декан-4-она с (имеется в продаже) 1-хлорметил-3,5-дифторбензолом получили соединение, указанное в заголовке.

ES-MS m/e (%): 549,2 (M+H+).

Пример 10

2-{6-Хлор-3-[(3-метил-4-оксо-1-фенил-1,3,8-триаза-спиро[4.5]дец-8-ил)карбонил]-1Н-индол-1-ил}-N,N-диметилацетамид

Следуя общей методике II, в результате сочетания 8-[(6-хлор-1 Н-индол-3-ил)карбонил]-3-метил-1-фенил-1,3,8-триаза-спиро[4.5]декан-4-она с (имеется в продаже) 2-хлор-N,N-диметилацетамидом получили соединение, указанное в заголовке.

ES-MS m/e (%): 508,2 (M+H+).

Пример 11

8-[(1-Бензил-6-хлор-1Н-индол-3-ил)карбонил]-3-метил-1-фенил-1,3,8-триаза-спиро[4.5]декан-4-он

Следуя общей методике II, в результате сочетания 8-[(6-хлор-1Н-индол-3-ил)карбонил]-3-метил-1-фенил-1,3,8-триаза-спиро[4.5]декан-4-она с (имеется в продаже) бензилхлоридом получили соединение, указанное в заголовке.

ES-MS m/e (%): 513,2 (M+H+).

Пример 12

2-{6-Хлор-3-[(3-метил-4-оксо-1-фенил-1,3,8-триаза-спиро[4.5]дец-8-ил)карбонил]-1Н-индол-1-ил}ацетамид

Следуя общей методике II, в результате сочетания 8-[(6-хлор-1Н-индол-3-ил)карбонил]-3-метил-1-фенил-1,3,8-триаза-спиро[4.5]декан-4-она с (имеется в продаже) 2-хлорацетамидом получили соединение, указанное в заголовке.

ES-MS m/e (%): 480,2 (M+H+).

Пример 13

8-{[6-Хлор-1-(3-хлор-2-фторбензил)-1Н-индол-3-ил]карбонил}-3-метил-1-фенил-1,3,8-триаза-спиро[4.5]декан-4-он

Следуя общей методике, в результате сочетания 8-[(6-хлор-1Н-индол-3-ил)карбонил]-3-метил-1-фенил-1,3,8-триаза-спиро[4.5]декан-4-она с (имеется в продаже) 1-хлор-3-хлорметил-2-фторбензолом получили соединение, указанное в заголовке.

ES-MS m/e (%): 565,2 (M+H+).

Пример 14

2-{6-Хлор-3-[(3-метил-4-оксо-1-фенил-1,3,8-триаза-спиро[4.5]дец-8-ил)карбонил]-1Н-индол-1-ил}-N-[2-(диметиламино)этил]ацетамид

а) [6-Хлор-3-(3-метил-4-оксо-1-фенил-1,3,8-триаза-спиро[4.5]декан-8-карбонил)-индол-1-ил]-уксусная кислота

Следуя общей методике II, в результате сочетания 8-[(6-хлор-1Н-индол-3-ил)карбонил]-3-метил-1-фенил-1,3,8-триаза-спиро[4.5]декан-4-она с (имеется в продаже) бромуксусной кислотой получили соединение, указанное в заголовке.

ES-MS m/e (%): 479,1 (M-H+).

б) 2-{6-Хлор-3-[(3-метил-4-оксо-1-фенил-1,3,8-триаза-спиро[4.5]дец-8-ил)карбонил]-1Н-индол-1-ил}-N-[2-(диметиламино)этил]ацетамид

Раствор [6-хлор-3-(3-метил-4-оксо-1-фенил-1,3,8-триаза-спиро[4.5]декан-8-карбонил)-индол-1-ил]-уксусной кислоты в ДМФ обрабатывали последовательно 1 экв. O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфата, 1 экв. N,N-диизопропилэтиламина и 1 экв. N,N-диметилэтилендиамина. Смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 12 ч, концентрировали и очищали препаративной ВЭЖХ с получением соединения, указанного в заголовке.

ES-MS m/e (%): 551,2 (M+H+).

Примеры соединений формулы (I-b)

Пример 15

(1-Бензил-2-метил-1Н-индол-3-ил)-(1,4-диокса-8-аза-спиро[4.5]дец-8-ил)-метанон

Амидное сочетание согласно общей методике I:

- Амин: 1,4-Диокса-8-аза-спиро[4.5]декан (имеется в продаже);

- Кислота: 1-Бензил-2-метил-1Н-индол-3-карбоновая кислота;

ES-MS m/e (%): 391,5 (M+H+).

Пример 16

8-[(6-Хлор-1Н-индол-3-ил)карбонил]-1,4-диокса-8-аза-спиро[4.5]декан

Амидное сочетание согласно общей методике I:

- Амин: 1,4-Диокса-8-аза-спиро[4.5]декан (имеется в продаже);

- Кислота: 6-хлор-1Н-индол-3-карбоновая кислота.

1. Соединение приведенной ниже общей формулы (I)

где R1 представляет собой Н, -(CH2)m-Ra, где Ra представляет собой NRiRii, фенил, возможно замещенный одним или более чем одним В, -(CH2)n-(СО)-Rb, где Rb представляет собой NRiRii;
существует один или более чем один R2, где каждый R2 является таким же или отличным, R2 представляет собой один или более чем один Н, галогено,
R3 представляет собой Н, C1-6-алкил;
В представляет собой галогено;
Ri и Rii каждый независимо представляет собой Н, C1-6-алкил, С1-6-алкил-NRiiiRiv;
Riii и Riv каждый независимо представляет собой C1-6-алкил;
m равно 1-6;
n равно 1-4;
А представляет собой группу либо формулы (а), либо формулы (b)

где R4 представляет собой Н или C1-6-алкил;
R5 представляет собой фенил, возможно замещенный галогено;
или его фармацевтически приемлемая соль;
при условии, что 1-(1Н-индол-3-илкарбонил)-4-(1,3-диоксолан-2-ил)пиперидин исключен.

2. Соединение по п.1 общей формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, при условии, что соединения с А группы (b) и R1=R2=R3=Н исключены.

3. Соединение по п.1 формулы (I-а),

где R1-R5 являются такими, как определено в п.1.

4. Соединение по п.3 формулы (I-а), где R1 представляет собой Н, -(CH2)m-Ra, где Ra представляет собой NRiRii, фенил, возможно замещенный одним или более чем одним В,
-(CH2)n-(CO)-Rb, где Rb представляет собой NRiRi;
существует один или более чем один R2, где каждый R2 является таким же или отличным, R2 представляет собой один или более чем один из Н, галогено;
R3 представляет собой Н, C1-6-алкил;
В представляет собой галогено,
Ri и Rii каждый независимо представляет собой Н, C1-6-алкил, C1-6-алкил-NRiiiRiv;
Riii и Riv каждый независимо представляет собой C1-6-алкил;
m равно 1-6;
n равно 1-4;
R4 представляет собой Н или C1-6-алкил;
R5 представляет собой фенил, возможно замещенный галогено;
или его фармацевтически приемлемая соль.

5. Соединение по п.3 формулы (I-а), где R1 представляет собой Н, -(CH2)m-Ra, где Ra представляет собой NRiRii, фенил, возможно замещенный одним или более чем одним В,
-(CH2)n-(CO)-Rb, где Rb представляет собой NRiRii,
существует один или более чем один R2, где каждый R2 является таким же или отличным, R2 представляет собой один или более чем один из Н, Cl, Br;
R3 представляет собой Н, C1-6-алкил,
В представляет собой галогено,
Ri и Rii каждый независимо представляет собой Н, C1-6-алкил, С1-6-алкил-NRiiiRiv;
Riii и Riv каждый независимо представляет собой C1-6-алкил;
m равно 1-6;
n равно 1-4;
R4 представляет собой Н или C1-6-алкил;
R5 представляет собой фенил, возможно замещенный галогено;
или его фармацевтически приемлемая соль.

6. Соединение по любому из пп.3-5 формулы (I-а), где R2 представляет собой один атом галогена.

7. Соединение по любому из пп.3-5 формулы (I-а), где R2 представляет собой атом галогена в 6-положении индола.

8. Соединение по любому из пп.3-5 формулы (I-а), где R2 представляет собой Cl в 6-положении индола.

9. Соединение по любому из пп.3-5 формулы (I-а), где один R2 представляет собой атом галогена в 5-положении индола, и один R2 представляет собой атом галогена в 6-положении индола.

10. Соединение по п.3 формулы (I-а), где оно выбрано из группы, состоящей из
2-[6-хлор-3-(3-метил-4-оксо-1-фенил-1,3,8-триаза-спиро[4.5]декан-8-карбонил)-индол-1-ил]-N,N-диметилацетамида;
8-[6-хлор-1-(3,5-дифторбензил)-1Н-индол-3-карбонил]-3-метил-1-фенил-1,3,8-триаза-спиро[4.5]декан-4-она;
2-[6-хлор-3-(3-метил-4-оксо-1-фенил-1,3,8-триаза-спиро[4.5]декан-8-карбонил)-индол-1-ил]-N-метилацетамида;
8-(1-бензил-6-хлор-1Н-индол-3-карбонил)-3-метил-1-фенил-1,3,8-триаза-спиро[4.5]декан-4-она;
8-[6-хлор-1-(3-хлор-2-фторбензил)-1H-индол-3-карбонил]-3-метил-1-фенил-1,3,8-триаза-спиро[4.5]декан-4-она;
8-[6-хлор-1-(2-диметиламиноэтил)-1Н-индол-3-карбонил]-3-метил-1-фенил-1,3,8-триаза-спиро[4.5]декан-4-она;
2-[6-хлор-3-(3-метил-4-оксо-1-фенил-1,3,8-триаза-спиро[4.5]декан-8-карбонил)-индол-1-ил]-N-(2-диметиламиноэтил)-ацетамида;
8-(1-бензил-2-метил-1Н-индол-3-карбонил)-1-фенил-1,3,8-триаза-спиро[4.5]декан-4-она;
8-[(1-бензил-2-метил-1Н-индол-3-ил)карбонил]-3-метил-1-фенил-1,3,8-триаза-спиро[4.5]декан-4-она;
8-(6-хлор-1Н-индол-3-карбонил)-1-фенил-1,3,8-триаза-спиро[4.5]декан-4-она;
2-[6-хлор-3-(3-метил-4-оксо-1-фенил-1,3,8-триаза-спиро[4.5]декан-8-карбонил)-индол-1-ил]-ацетамида;
8-(1-бензил-2-метил-1Н-индол-3-карбонил)-1-(4-хлорсренил)-1,3,8-триаза-спиро[4.5]декан-4-она;
8-(1Н-индол-3-карбонил)-1-фенил-1,3,8-триаза-спиро[4.5]декан-4-она и
8-[(6-хлор-1Н-индол-3-ил)карбонил]-3-метил-1-фенил-1,3,8-триаза-спиро[4.5]декан-4-она.

11. Соединение по п.1 формулы (I-b),

где R1-R3 являются такими, как определено в п.1 или 2.

12. Соединение по п.11 формулы (I-b), где R1 представляет собой Н, -(СН2)m-Ra, где Ra представляет собой фенил;
существует один или более чем один R2, где каждый R2 является таким же или отличным, R2 представляет собой один или более чем один Н, галогено;
R3 представляет собой Н, C1-6-алкил,
m равно 1-6;
или его фармацевтически приемлемая соль.

13. Соединение по п.12 формулы (I-b), где R1 представляет собой Н, -(CH2)m-Ra, где Ra представляет собой фенил;
существует один или более чем один R2, где каждый R2 является таким же или отличным, R2 представляет собой один или более чем один Н, Cl, Br;
R3 представляет собой Н, C1-6-алкил;
m равно 1-6;
или его фармацевтически приемлемая соль.

14. Соединение по п.11 формулы (I-b), где оно выбрано из группы, состоящей из (1-бензил-2-метил-1Н-индол-3-ил)-(1,4-диокса-8-аза-спиро[4.5]дец-8-ил)-метанона и 8-[(6-хлор-1Н-индол-3-ил)карбонил]-1,4-диокса-8-аза-спиро[4.5]декана.

15. Соединение по любому из пп.1-5 или 10-14 формулы (I), (I-a) или (I-b), обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора вазопрессина VIa.

16. Соединение по п.6 формулы (I-a), обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора вазопрессина VIa.

17. Соединение по п.7 формулы (I-a), обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора вазопрессина VIa.

18. Соединение по п.8 формулы (I-a), обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора вазопрессина VIa.

19. Соединение по п.9 формулы (I-a), обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора вазопрессина VIa.

20. Фармацевтическая композиция, обладающая антагонистической активностью в отношении рецептора вазопрессина VIa, содержащая соединение формулы (I), (I-a) или (I-b) по любому из пп.1-14.

21. Применение соединения формулы (I), (I-a) или (I-b) по любому из пп.1-14 для изготовления лекарства, обладающего антагонистической активностью в отношении рецептора вазопрессина VIa.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I) или к их фармацевтически приемлемым солям где R1 и R2, взятые вместе, представляют собой группу, выбранную из групп формулы (III-1): и где R9 представляет собой 1) низшую алкильную группу, необязательно замещенную атомом галогена или низшей алкоксигруппой,2) арильную группу,3) аралкильную группу, 4) гетероарилалкильную группу,5) гетероарильную группу, где арильная, аралкильная, гетероарилалкильная и гетероарильная группы могут быть замещены атомом галогена, низшей алкильной группой, необязательно замещенной низшей алкоксигруппой или 1-3 атомами галогена, низшей алкоксигруппой, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена, цианогруппой, гидроксигруппой, алкилсульфонильной группой, циклоалкилсульфонильной группой, арильной группой, гетероарильной группой, алкиламинокарбонильной группой, алканоиламиногруппой, алкиламиногруппой или диалкиламиногруппой;R 10 представляет собой низшую алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 атомами галогена, или низшую алкилсульфонильную группу;X9-X12 представляют собой атом углерода или атом азота, где атом углерода может быть независимо замещен низшей алкильной группой, необязательно замещенной атомом галогена или низшей алкоксигруппой, низшей алкоксигруппой, необязательно замещенной атомом галогена, или цианогруппой или атомом галогена;R3 представляет собойa) группу формулы (II-1): где R4 и R5, взятые вместе с атомом азота, образуют 5- или 6-членное моноциклическое кольцо, где моноциклическое кольцо может содержать в качестве заместителя низшую алкильную группу; ml равно целому числу 3; илиb) группу формулы (II-2): где R6 представляет собой низшую алкильную группу или циклоалкильную группу; m2 равно целому числу 1 или 2;X1-X4 все представляют собой атомы углерода, либо 1 из Х1-Х 4 представляет собой атом азота, и остальные представляют собой атомы углерода;и где «гетероарил» в каждом случае относится к 5- или 6-членному ароматическому кольцу, содержащему от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы.

Изобретение относится к новым производным спирооксиндола формулы (I): где k, j, Q, R1, R2a , R2b, R2c, R2d, R3a , R3b, R3c и R3d имеют значения, указанные в формуле изобретения, в виде их стереоизомера, энантиомера, таутомера, или их смесей, или их фармацевтически приемлемой соли.

Изобретение относится к ингибиторам лейкотриен А4-гидролазы (LTA4H) формулы (II) их энантиомерам, рацематам и фармацевтически приемлемым солям, а также фармацевтической композиции на их основе и способу лечения, предупреждения или подавления воспаления и других состояний, опосредованных активностью лейкотриен А4-гидролазы.

Изобретение относится к новым соединениям формулы I или формулы II, или к его фармацевтически приемлемым солям, где X представляет S; R1 представляет H или С1-С6алкил; R2 представляет NR5R6; R3 представляет арил, замещенный галогеном; R4 представляет Н; R5 представляет Н; R6 представляет Н; R7 представляет CH2NR8R9 где R 8 представляет Н, С1-С10алкил, С 3-С8циклоалкил, арил, арил(С1-С 6алкил), арил(С2-С6алкенил), гетероцикл(С 1-С6алкил), гетероцикл(С2-С6 алкенил), гидрокси(С1-С6алкил), дигидрокси(С 2-С6алкил), C1-С6алкоксикарбонил, арил(С1-С6алкокси)карбонил, карбамоил(С 1-С6алкил); где указанный выше «арил» представляет собой кольцо ароматическое и незамещенное или замещено одной-тремя замещающими группами, каждая из которых, независимо от других, выбрана из: метилендиокси, гидрокси, С1 -С6-алкокси, галоген, C1-С6алкил, трифторметил, трифторметокси, NO2, NH2, NH(С1-С6алкил), N(C1-С6 алкил)2, NH-ацил, N(C1-C6aлкил)-ацил, гидрокси(С1-С6алкил), дигидрокси(С 1-С6алкил), CN, С(=O)O(С1-С6 алкил), фенил, фенил(С1-С6алкил), фенил(С 1-С6алкенил), фенокси и фенил(С1-С 6алкокси), R9 представляет Н, C1-С 10алкил, гетероцикл(С1-С6алкил) или гетероцикл(С2-С6алкенил); где указанный выше «гетероциклил» означает 5-членную насыщенную моноциклическую кольцевую систему, состоящую из атомов углерода, а также включающую гетероатомы, выбранные из группы N, О и S, которая может быть незамещенной или иметь от одной до трех замещающих групп, независимо выбранных из списка, включающего NO2, арил(С1 -С6алкил), арилсульфонил; или R8 и R 9 вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют гетероцикл, который означает состоящую из 5-7 членов насыщенную моноциклическую кольцевую систему, состоящую из атомов углерода, а также включающую от одного до трех гетероатомов, выбранных из группы N, О и S, которая может быть незамещенной или иметь от одной до трех замещающих групп, независимо выбранных из списка, включающего C1-С6алкокси, гидрокси, С 1-С6алкил, С2-С6-алкенил, С(=O)O(С1-С6алкил), C(=O)NH2 , C(=O)NH(C1-С6алкил), С(=O)N(С1 -С6-алкил)2, гидрокси(С1-С 6алкил), дигидрокси(С2-С6алкил), арил, арил(С1-С6алкил), арил(С2 -С6алкенил), арил(С1-С6алкокси) и пиримидин-2-ил; и m равно 0.

Изобретение относится к новым соединениям -(Z)-1'-R-6',6'-диметил-3-(фенил(ариламино)метилен)-6',7'-дигидро-3H-спиро[фуран-2,3'-индол]-2',4,4',5(1'Н,5'Н)-тетраонам формулы где Ar = фенил, n-метоксифенил, n-толлил; R = аллил, бензил, фенил, n-толлил, n-метоксифенил, -нафтил, а также к способу их получения, который заключается в том, что изопропил 2-(1-арил-4,5-диоксо-2-фенил-4,5-дигидро-1Н- пиррол-3-ил)-2-оксоацетаты подвергают взаимодействию с N-замещенными 3-амино-5,5-диметилциклогекс-2-енонами в среде инертного апротонного растворителя с последующим выделением целевых продуктов.

Изобретение относится к соединениям формулы (II) в качестве ингибитора лейкотриен А4-гидролазы (LTA4H) и их энантиомерам, рацематам и фармацевтически приемлемым солям, а также к способам лечения, способу ингибирования и фармацевтической композиции на их основе.

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I) или к их фармацевтически приемлемым солям где R1 и R2, взятые вместе, представляют собой группу, выбранную из групп формулы (III-1): и где R9 представляет собой 1) низшую алкильную группу, необязательно замещенную атомом галогена или низшей алкоксигруппой,2) арильную группу,3) аралкильную группу, 4) гетероарилалкильную группу,5) гетероарильную группу, где арильная, аралкильная, гетероарилалкильная и гетероарильная группы могут быть замещены атомом галогена, низшей алкильной группой, необязательно замещенной низшей алкоксигруппой или 1-3 атомами галогена, низшей алкоксигруппой, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена, цианогруппой, гидроксигруппой, алкилсульфонильной группой, циклоалкилсульфонильной группой, арильной группой, гетероарильной группой, алкиламинокарбонильной группой, алканоиламиногруппой, алкиламиногруппой или диалкиламиногруппой;R 10 представляет собой низшую алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 атомами галогена, или низшую алкилсульфонильную группу;X9-X12 представляют собой атом углерода или атом азота, где атом углерода может быть независимо замещен низшей алкильной группой, необязательно замещенной атомом галогена или низшей алкоксигруппой, низшей алкоксигруппой, необязательно замещенной атомом галогена, или цианогруппой или атомом галогена;R3 представляет собойa) группу формулы (II-1): где R4 и R5, взятые вместе с атомом азота, образуют 5- или 6-членное моноциклическое кольцо, где моноциклическое кольцо может содержать в качестве заместителя низшую алкильную группу; ml равно целому числу 3; илиb) группу формулы (II-2): где R6 представляет собой низшую алкильную группу или циклоалкильную группу; m2 равно целому числу 1 или 2;X1-X4 все представляют собой атомы углерода, либо 1 из Х1-Х 4 представляет собой атом азота, и остальные представляют собой атомы углерода;и где «гетероарил» в каждом случае относится к 5- или 6-членному ароматическому кольцу, содержащему от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы.

Изобретение относится к ингибиторам лейкотриен А4-гидролазы (LTA4H) формулы (II) их энантиомерам, рацематам и фармацевтически приемлемым солям, а также фармацевтической композиции на их основе и способу лечения, предупреждения или подавления воспаления и других состояний, опосредованных активностью лейкотриен А4-гидролазы.

Изобретение относится к соединениям формулы (II) в качестве ингибитора лейкотриен А4-гидролазы (LTA4H) и их энантиомерам, рацематам и фармацевтически приемлемым солям, а также к способам лечения, способу ингибирования и фармацевтической композиции на их основе.

Изобретение относится к новым соединениям общей формулы (1) в которой: R1 представляет собой атом водорода, галоген, CF3, (1-3С)алкоксигруппу, m является целым числом от 1 до 4, при условии, что, когда m равно 2, 3 или 4, заместители R1 могут быть или одинаковыми или различными, R2 представляет собой атом водорода, алкильную (1-6С) группу, необязательно замещенную алкоксигруппой, циклоалкильную (3-6С) группу, -СН2ОН, -СН2 ОСН3, ацетильную группу, бензильную группу, необязательно замещенную аминогруппой, или группу Q следующей структуры (2): в которой: []n символически изображает -(СН2)n-, где n является целым числом от 0 до 7, R3 представляет собой атом водорода или алкильную (1-3С) группу, R4 представляет собой атом водорода, алкильную (1-6С) группу, необязательно замещенную одной или более группами, выбранными из алкильной группы, арильной группы, фтора, хлора, брома, гидроксильной группы, алкилоксигруппы, арилоксигруппы, ацилоксигруппы, аминогруппы, алкиламиногруппы, диалкиламиногруппы, ариламиногруппы, тиогруппы, алкилтиогруппы, арилтиогруппы, цианогруппы, оксогруппы, нитрогруппы, ацильной группы, амидогруппы, алкиламидогруппы, диалкиламидогруппы, карбоксильной группы, насыщенное, ненасыщенное или частично насыщенное моно- или дициклическое 5-10-членное кольцо, необязательно замещенное одной или более группами, выбранными из алкильной группы, арильной группы, фтора, хлора, брома, гидроксильной группы, алкилоксигруппы, арилоксигруппы, ацилоксигруппы, аминогруппы, алкиламиногруппы, диалкиламиногруппы, ариламиногруппы, тиогруппы, алкилтиогруппы, арилтиогруппы, цианогруппы, оксогруппы, нитрогруппы, ацильной группы, амидогруппы, алкиламидогруппы, диалкиламидогруппы, карбоксильной группы, или алкильную (1-3С) группу, замещенную насыщенным, ненасыщенным или частично насыщенным пяти- или шестичленным кольцом, которое необязательно содержит один или более гетероатомов, таких как атом азота, атом кислорода или атом серы, необязательно замещенным одной или более группами, выбранными из алкильной группы, арильной группы, фтора, хлора, брома, гидроксильной группы, алкилоксигруппы, арилоксигруппы, ацилоксигруппы, аминогруппы, алкиламиногруппы, диалкиламиногруппы, ариламиногруппы, тиогруппы, алкилтиогруппы, арилтиогруппы, цианогруппы, оксогруппы, нитрогруппы, ацильной группы, амидогруппы, алкиламидогруппы, диалкиламидогруппы, карбоксильной группы, или (R3+R4) вместе с атомом азота, к которому они присоединены, представляют собой насыщенное, ненасыщенное или частично насыщенное моно- или дициклическое пяти- или шестичленное кольцо, которое необязательно содержит один или более гетероатомов, таких как атом азота, атом кислорода или атом серы, необязательно замещенным одной или более группами, выбранными из алкильной группы, арильной группы, фтора, хлора, брома, гидроксильной группы, алкилоксигруппы, арилоксигруппы, ацилоксигруппы, аминогруппы, алкиламиногруппы, диалкиламиногруппы, ариламиногруппы, тиогруппы, алкилтиогруппы, арилтиогруппы, цианогруппы, оксогруппы, нитрогруппы, ацильной группы, амидогруппы, алкиламидогруппы, диалкиламидогруппы, карбоксильной группы, и ко всем стереоизомерам, а также к фармакологически приемлемым солям.

Изобретение относится к новым соединениям общей формулы где А-В означает CH2-CH 2, -CH2-O-, -O-СН2-, -CH2 -S-, -S-CHz-, N(R4)-CH2- или -СН2-N(R4)-; R1 означает (низш.)алкил, (низш.)алкенил, циклоалкил или означает арил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из галоида, циано, (низш.)алкила, CF3, OCF3 или (низш.)алкокси, или означает гетероарил, который представляет собой циклический ароматический углеводородный радикал, содержащий один или два гетероатома, выбранных из группы, состоящей из серы ли азота, например тиазолил или тиенил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из (низш.)алкила; R 2 означает (низш.)алкил, циклоалкил или означает арил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из галоида, (низш.)алкила, CF3 , (низш.)алкокси, или означает гетероарил, который представляет собой циклический ароматический углеводородный радикал, содержащий один гетероатом серы, например, тиенил; R3 означает водород; R4 означает водород или бензил; n означает 0, 1 или 2; и к их фармацевтически приемлемьм солям.

Изобретение относится к соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемьм солям. .

Изобретение относится к соединениям формулы (I), к их применению (варианты) для изготовления лекарственного средства для лечения заболеваний, при которых полезна модуляция активности хемокиновых рецепторов, к фармацевтической композиции, модулирующей хемокиновые рецепторы и включающей упомянутое соединение, в котором m равно 0 или 1; R1 является галогеном; X, Y и Z независимо представляют собой связь, -СН2 - или -О-, либо X и Y вместе образуют -СН=С(СН 3)- или -С(СН3)=СН- при условии, что в любой момент только один из X, Y и Z может представлять собой связь, и при условии, что X и Y оба одновременно не представляют собой -О-; n равно 0, 1 или 2; R2 представляет собой галоген или С1-С6 алкил; q равно 0 или 1; R3 представляет собой -NHC(O)R10, -C(O)NR 11R12 или -COOR12a ; R4, R5, R 6, R7 и R8, каждый независимо, представляют собой Н или С 1-С6алкил; t равно 0, 1 или 2; R 9 представляет собой галоген, ОН, СООН, С 1-С6алкокси, C1 -С6алкоксикарбонил; R10 представляет собой группу С1-С 6алкил, С3-С6 циклоалкил, или R10 представляет собой -NR14R15; R 11 и R12, каждый независимо, представляют собой (1) Н, (2) 3-6-членный насыщенный циклоалкил или фенил или 5-членный ненасыщенный гетероциклил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов N, где указанный циклоалкил, фенил и гетероциклил возможно замещены одним или двумя заместителями, выбранными из ОН, С1-С6алкила, С1-С6гидроксиалкила, (3) С1-С6алкил, возможно замещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из галогена, ОН, СООН, С1-С6алкилкарбониламино, фенила, 5-членного ненасыщенного гетероциклила, содержащего атом О или от 1 до 2 атомов N, бициклогептила, причем этот фенил, гетероциклил или бициклогептил возможно замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из галогена, ОН, =O, или (4) С 1-С6алкилсульфонил, или R 11 и R12 вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют 5-членный ненасыщенный гетероциклил, содержащий один атом N, или 5-6-членный насыщенный гетероциклил, содержащий от 1 до 2 гетероатомов, таких как S, О и N, или 5-6-членный насыщенный гетероциклил, орто-конденсированный с бензольным кольцом и содержащий один атом N, причем указанные гетероциклические системы возможно замещены одним или двумя заместителями, выбранными из галогена, C1-С6 алкила, C1-С6гидроксиалкила, C1-С6галогеноалкила, С1-С6алкиламино, ди-С1-С6алкиламино, фенила, галогенофенила и гидроксидифенилметила; R 12a представляет собой Н или C1-С 6алкил; R14 и R15 , каждый независимо, представляет собой Н или C 1-С6алкилсульфонил, или R 14 и R15 вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют 5-членный насыщенный гетероциклил, содержащий один атом N и возможно замещенный одним ОН; или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

Изобретение относится к применению соединений, охарактеризованных формулами (I) и (IB), или их фармацевтически приемлемых солей, изомеров или гидратов для производства лекарственного средства для лечения или профилактики заболевания или состояния, опосредованного сигма-рецептором, выбранного из психоза, невропатической боли или воспалительной боли и нарушения движения, такого как дистония или поздняя дискинезия, моторных нарушений, включая аллодиниюи/или гипералгезию.

Изобретение относится к новым индол-3-ил-карбонил-азаспиропроизводным формулы I: где R1 означает H, -m-Ra, где Ra означает NRiRii, фенил, возможно замещенный одним или более чем одним В, -n--R b, где Rb представляет собой NRiR ii; существует один или более чем один R2, где каждый R2 является таким же или отличным и означает один или более чем один Н, галогено; R3 означает Н, C1-6-алкил; В означает галогено; Ri и R ii каждый независимо означает Н, C1-6-алкил, C1-6-алкил-NRiiiRiv; Riii и Riv каждый независимо означает C1-6-алкил; m равно 1-6; n равно 1-4; А означает группу, : где R4 означает Н или C 1-6-алкил; R5 означает фенил, возможно замещенный галогено; или его фармацевтически приемлемая соль; при условии, что 1--4-пиперидин исключен

Наверх