Способ получения новых 3 -ацетокси-17 -гидроперокси-16 -метилпрегнанов из 16-20-кетостероидов и способ получения 3 -ацетокси-17 -гидрокси-16 -метилпрегнанов с использованием 3 -ацетокси-17 -гидроперокси-16 -метилпрегнанов

Изобретение относится к синтезу органических веществ, в частности к получению стероидов, используемых в химической, микробиологической и фармацевтической отраслях промышленности. Изобретение конкретно относится к получению новых 3β-ацетокси-17α-гидроперокси-16α-метилпрегнанов из Δ¹⁶-20-кетостероидов и получению 17α-гидрокси-16α-метилпрегнанов с использованием 3β-ацетокси-17α-гидроперокси-16α-метилпрегнанов. Получают 3β-ацетокси-17α-гидроперокси-16α-метилпрегнаны способом, включающим реакцию каталитического 1,4-присоединения метилмагнийгалогенида к Δ¹⁶-20-кетостероиду в среде апротонного растворителя (или смеси растворителей) и последующее аутоокисление образовавшегося магнийгалоидпроизводного 3β-ацетокси-20-гидрокси-Δ¹⁷⁽²⁰⁾-16α-метилпрегнана молекулярным кислородом атмосферного воздуха в гетерогенной среде. 17α-Гидрокси-16α-метилпрегнаны получают из 3β-ацетокси-17α-гидроперокси-16α-метилпрегнанов обработкой последних восстанавливающим агентом, при этом 17α-гидрокси-16α-метилпрегнаны могут быть также получены из Δ¹⁶-20-кетостероидов последовательностью химических превращений без выделения 3β-ацетокси-17α-гидроперокси-16α-метилпрегнанов из раствора. 2 н. и 18 з.п. ф-лы, 5 ил.

 

Настоящее изобретение относится к области органического синтеза, конкретно касается получения стероидных соединений (прегнанов), содержащих 17α-гидроксильную и 16α-метильную группы, и может быть использовано в химической, микробиологической и фармацевтической отраслях промышленности для производства кортикостероидных препаратов.

Кортикостероидные препараты занимают важное место в ряду синтетических лекарственных средств. Широкое применение получили 16α-метилкортикоиды, такие как дексаметазон, мометазон, флуметазон, флутиказон и их производные, благодаря высокой противовоспалительной и антиаллергической активности.

Исходными субстратами в синтезе подобных кортикостероидов могут служить прогнаны, имеющие Δ¹⁶-20-кетосистему связей, необходимую для введения 17α-гидроксильной и 16α-метильной групп.

Ацетат 16-дегидропрегненолона (ДПА, IIa) и ацетат 16-дегидропрегнанолона (ПА, IIб) являются наиболее предпочтительными исходными субстратами в синтезе стероидных препаратов ряда прегнана, так как характеризуются наличием прегнановой цепи, имеющей Δ¹⁶-20-кетофрагмент. Эта структурная особенность позволяет использовать их в синтезе 17α-гидрокси-16α-метилпрегаанов без предварительной модификации.

ДПА (IIa) может быть получен расщеплением диосгенина - Δ⁵-стероидного сапогенина [Камерницкий А.В., Абубакиров Н.К., Горовиц М.Б., Воллернер Ю.Е., Войшвилло Н.Е., Решетова И.Г., Пасешниченко В.А. Химия спиростанолов. М.: Наука, 1986, 176, с.37-57]. ПА (IIб) получают из тигогенина - сапонина 5а-ряда, который может быть выделен, например, из листьев растения Jucca gloriosa известным методом [Э.П.Кемертелидзе и Т.А.Пхеидзе. Хим.-фарм.ж., 1972, 7(12), 44-47; SU 389087, 05.07.1973].

Соединения IIв и IIг являются модификациями соединений IIa и IIб соответственно. 21-Ацетоксилирование, например, соединения IIа может быть проведено через образование 21-йод-производного с последующей реакцией его с ацилатом щелочного металла [US2791593, 07.05.1957]. Этим или другими известными методами соединения IVa и IVб могут быть превращены в их 21-ацетоксипроизводные. (Фиг.1).

Известны способы получения 17α-гидрокси-16α-метилпрегнанов. Введение 17α-гидрокси- и 16α-метил-заместителей в Δ¹⁶-20-кетостероиды осуществляют, как правило, двухступенчатым процессом, первоначально проводя 16α-алкилирование. Введение 16α-метильной группы к Δ¹⁶-20-кетофрагменту обычно осуществляют реакцией каталитического 1,4-присоединения метилмагнийгалогенида [US3072686, 08.01.1963]. Последующее 17α-гидроксилирование может быть проведено различными известными методами. В основе этих методов лежит идея окисления Δ¹⁷⁽²⁰⁾-20-гидроксипроизводного, полученного предварительной енолизацией кетогруппы при атоме C₂₀.

Методы окисления Δ¹⁷⁽²⁰⁾-20-гидроксипроизводных можно разделить на две группы.

К первой группе относятся методы окисления двойной 17(20)-связи действием органической надкислоты с последующим щелочным гидролизом образованного 17α,20-эпоксида и образованием 17α-гидрокси-20-кетосоединения [Gallagher Т.F. and Kritchevsky Т.Н. US2562030, 24.07.1951]. Енолизацию проводят действием органической кислоты, как правило, n-толуолсульфокислоты, в среде уксусного ангидрида с одновременным ацетилированием in situ образующегося Δ¹⁷⁽²⁰⁾-20-гидрокси-интермедиата. Однако енолацетилирование 20-кетогруппы у 16α-метилстероидов затруднено. Реакция протекает медленно и с низким выходом [US3072686, 08.01.1963]. Так, енолизация 3-гидрокси-16α-метил-16,17-дигидропроизводного ДПА проходит лишь при продолжительном кипячении реакционной массы в уксусном ангидриде с медленной дистилляцией (от 6 ч [US3379745, 23. 04.1968 (пример 5)] до 18 ч [GB890475, 28.02.1962 (пример 1)]). Последующее эпоксидирование Δ¹⁷⁽²⁰⁾-20-связи 16α-метил-20-енолацетата надкислотой также требует большой продолжительности реакции, значительно большей, чем окисление 20-енолацетата с незамещенным атомом C₁₆ (от 18 ч при комнатной температуре [US3379745, 23. 04.1968 (пример 5)] до 4 дней при температуре 25°C [GB924251, 24.04.1963 (пример 6)] вместо 2 ч при комнатной температуре [US2562030, 24.07.1951 (примеры 1 и 2)]).

Модификацией метода Галлахера и Кричевского является метод прямого ацилирования металл-енолятов, который заключается в обработке ацилирующим агентом 16α-метил-Δ¹⁷⁽²⁰⁾-20-галоидмагниевого интермедиата (III), образующегося при взаимодействии Δ¹⁶-20-кетостероида и метилмагнийгалогенида в присутствии соединения меди как катализатора 1,4-присоединения. В качестве ацилирующего агента могут быть использованы ангидриды и хлорангидриды кислот, в качестве катализатора используют, как правило, хлорид меди (I).

Так, известен способ получения 3β,17α-дигидрокси-16α-метил-5α-прегн-20-она (VIIб) - дезацетилированного производного соединения IVб, заключающийся в том, что 3β-ацетокси-Δ¹⁶-5α-прегнан-20-он (IIб) подвергают взаимодействию с метилмагнийиодидом в присутствии хлористой меди в среде тетрагидрофурана и инертного газа при температуре 20-30°C, образующийся комплекс Гриньяра (IIIб) последовательно ацетилируют хлористым ацетилом и разлагают хлористым аммонием при комнатной температуре, полученную смесь продуктов хроматографируют на окиси алюминия, выделенный диацетат (Vб) окисляют надфталевой кислотой в среде хлороформа при комнатной температуре (в течение 24 ч), полученный 16α-метил-17α,20-оксидоэфир (VIб) подвергают щелочному гидролизу при кипячении (64-70°C) метанольного раствора с поташом [SU389087, 05.07.1973; Н.И.Меньшова, Н.П.Сорокина, Г.С.Гриненко, Н.Н.Суворов, Ю.Р.Гуревич, Е.П.Кемертелидзе, Т.А.Пхеидзе. Хим.-фарм.ж., 1974, 8(7), 15-17]. (Фиг.2).

Недостатком этого способа является низкий молярный выход целевого продукта (48,7% с учетом возвращенного исходного), считая на соединение IIб, и потеря сложноэфирной защиты 3β-гидроксильной группы в процессе щелочного гидролиза 17α,20-оксидоэфира (VIб).

Известен способ получения 3β17α-дигидрокси-16α-метил-Δ⁵⁽⁶⁾-прегн-20-она (VIIа) - дезацетилированного производного соединения IVa, заключающийся в том, что ДПА (IIа) подвергают взаимодействию с метилмагнийбромидом в присутствии хлористой меди в среде тетрагидрофурана и инертного газа при температуре от -10°C до 20°C, образующийся комплекс Гриньяра (IIIa) последовательно ацетилируют хлористым ацетилом и разлагают реакционную массу хлористым аммонием при температуре 15-20°C, полученный енолацетат (Va) окисляют надфталевой кислотой в среде хлороформа при температуре 25-30°C (в течение 15 ч), образованный 5α,6α;17α,20-диэпоксид (VIa) подвергают щелочному гидролизу при комнатной температуре (в течение 2 ч). Полученный 5α,6α-эпоксид (VIII) восстанавливают (в течение 6 ч) цинком в среде уксусной кислоты при комнатной температуре в присутствии иодида натрия [GB994743.1965; Красильникова Т.И., Шнер В.Ф., Турчин К.Ф., Анисимова О.С. и Гриненко Г.С. Хим.-фарм.ж. 1982, 16(5), 590-594]. (Фиг.3).

Недостатком этого способа является низкий молярный выход целевого продукта (57%), считая на соединение IIa. Существенным недостатком этого способа является то, что эпоксидирование 17(20)-связи протекает неселективно с одновременным окислением другой олефиновой связи, имеющейся в молекуле стероида - Δ⁵-связи, что требует проведения дополнительной реакции ее регенерации. Кроме того, в процессе щелочного гидролиза 17α,20-эпоксида, как и в предыдущем способе, происходит удаление сложноэфирной защиты 3β-гидроксильной группы.

Общим недостатком указанных выше способов является многостадийность и использование надкислот.

Известно, что 3β,21-диацетокси-17α-гидрокси-Δ⁵-прегн-20-он может быть превращен в Δ⁴-3-кетопроизводное методом микробиологической трансформации [US3030278, 17.04.1962]. Поэтому сохранение 3β-ацетоксигруппы при последующем переходе от 3β,21-диацетоксисоединения IVa к его Δ⁴-3-кетопроизводному биотехнологическим методом имеет большое значение, тем более, что трансформация 3-ацетатов стероидов в Δ⁴-3-кетоны более эффективна, чем свободных спиртов [V.Datcheva, A.Kamernitskii, R.Vlahov, N.Voishvillo, V.Levi, I.Reshetova, E.Chemobwova. Appl. microbiol. biotechnol., 1986, 25(1), 14-17]. Ацетилирование 3β-гидроксильной группы может быть проведено или у соединения VIIa с образованием соединения IVa, или до регенерации Δ⁵-связи у соединения VIII [GB890475, 28.02.1962 (Пример 1)].

Чтобы избежать нежелательной эпоксидации Δ⁵-связи, структуру колец А и В ДПА предварительно защищают, превращая, например, в 6-алкокси-3,5-цикло-производное (или i-систему). Так, известен способ получения 16α-метил-3β,17α-дигидрокси-Δ⁵⁽⁶⁾-прегнен-20-она и его 3-ацетата, заключающийся в том, что 6-алкокси- или 6-гидрокси-3,5-цикло-Δ¹⁶⁽¹⁷⁾-прегнен-20-он подвергают взаимодействию с метилмагнийгалогенидом в инертном органическом растворителе, образующийся 16α-метил-20-аддукт Гриньяра обрабатывают с галогенидом или ангидридом карбоновой кислоты, содержащей от 2 до 10 атомов углерода, полученный 20-ацилдериват Δ¹⁷⁽²⁰⁾-енолсоединения эпоксидируют, образовавшийся 17,20-эпоксид обрабатывают раствором щелочи и полученный 6-алкокси- или 6-гидрокси-16α-метил-17α-гидрокси-3,5-циклопрегнан-20-он обрабатывают кислотой в водной среде с образованием 16α-метил-3β,17α-дигидрокси-Δ⁵⁽⁶⁾-прегнен-20-она или уксусной кислотой с образованием 16α-метил-3β-ацетокси-17α-гидрокси-Δ⁵⁽⁶⁾-прегнен-20-она (IVa) [DE 1293158, 31.07.1969]. Однако выход соединения IVa не указан.

Иногда Δ⁵-связь защищают, превращая ее, например, в 5,6-дихлорпроизводное [US3030389, 17.04.1962; Batres E., Cardenas Т., Edvards J.A, Monroy G., Mancera O., Djerassi Caeri, Ringold H.J. J. Org. Chem. 1961,26 (3), 871]. В некоторых случаях Δ⁵-связь гидрируют над палладиевым катализатором для перехода к соединению 5α-ряда [US3379745, 23.04.1968 (пример 1); US3026336, 20.03.1962].

Ко второй группе относятся методы прямого окисления двойной 17(20)-связи молекулярным кислородом с образованием 17α-гидропероксипродукта (метод прямого окисления по Бартону), который далее восстанавливают в 17-гидроксипроизводое [US3056809, 02.10.1962]. Енолизации подвергают 20-кетогруппу стероида, которую проводят в сильнощелочной среде.

Известны способы, в которых енолизации подвергают 20-кетогруппу 16α-метил-20-кетостероида. Образовавшийся Δ¹⁷⁽²⁰⁾-20-гидрокси-интермедиат обрабатывают молекулярным кислородом с образованием 17α-гидроперокси-16α-метилсоединения.

Восстановление образующейся 17α-гидропероксигруппы в 17α-гидроксигруппу может быть проведено in situ без выделения 17α-гидроперокси-16α-метилсоединения действием триалкилфосфита. Так, например, известен способ получения 3β-ацетокси-17α-гидрокси-16α-метил-5α-прегнан-20-она (IVб), заключающийся в том, что гидрид натрия растворяют в смеси трет-бутилового спирта и диметилформамида при комнатной температуре и выдерживают в течение 1 ч до растворения, затем добавляют смесь диметилформамида и триэтилфосфита, после охлаждения раствора до температуры -25°C пропускают через него кислород, добавляют раствор 3β-ацетокси-16α-метил-5α-прегнан-20-она в тетрагидрофуране и пропускают кислород в течение 45 мин при температуре -25°C. Затем кислород заменяют на азот и добавляют раствор гидроксида натрия в смеси метанола и воды, после чего перемешивают в течение 70 мин при комнатной температуре, добавляют уксусную кислоту и смесь выливают в воду. Осадок отделяют фильтрацией, сушат, ацетилируют в избытке смеси пиридин-уксусный ангидрид при комнатной температуре и хроматографируют на флоризиле в гексане, используя градиентное элюирование с добавлением эфира. При этом из 5 г исходного 3β-ацетокси-16α-метил-5α-прегнан-20-она получают 33 мг соединения IVб (молярный выход 0,63%) [G.N.Gardner, F.E.Carlon and O.Gnoj. J.Org.Chem., 1968, 33(8), 3294-3297].

Недостатками данного способа являются: низкая эффективность 17α-гидроксилирования, вероятно, связанная со стерическими затруднениями, вызванными присутствием метильной группы при атоме C₁₆ в α-конфигурации, а также удаление сложноэфирной группировки в процессе реакции и применение дополнительной операции ацетилирования 3β-гидроксильной группы, применение для очистки соединения IVб колоночной хроматографии с градиентным элюированием, существенно усложняющей технологический процесс; и, как следствие, крайне низкий выход целевого соединения.

Известны способы 17-гидроксилирования, в которых окислению молекулярным кислородом подвергают 16α-метил-Δ¹⁷⁽²⁰⁾-20-галоидмагниевый интермедиат, образующийся в результате взаимодействии Δ¹⁶-20-кетостероида и метилмагнийгалогенида в присутствии соединения меди в качестве катализатора 1,4-присоединения.

Так, известен способ 17-гидроксилирования 16α-метил-Δ¹⁷⁽²⁰⁾-20-галоидмагниевого интермедиата, заключающийся в том, что к раствору Δ¹⁶-20-кетосоединения в тетрагидрофуране при температуре -30±5°C добавляют по каплям реактив Гриньяра, после чего при температуре 0±5°C добавляют раствор хлорида аммония и перекись водорода, перемешивают в течение 2 ч, экстрагируют, растворитель упаривают в вакууме при температуре 60±5°C, осадок отфильтровывают, сушат в вакууме и получают 17α-гидрокси-16α-метил-20-кетопрегнан [CN 1013 97320, 01.04.2009]. Однако известным способом получают 17α-гидрокси-16α-метилпрегна-1,4,9(11)-триен-3,20-дион и в нем не описано получение 3β-ацетокси-17α-гидрокси-16α-метилпрегнанов общей формулы IV.

Известен также способ получения 3-кислородсодержащих 16α-метил-17α-гидрокси-20-кетопроизводных прегнана, который включает реакцию соединения, выбранного из группы, содержащей 3-OR'-Δ¹⁶-20-кето-прегнен, 3-OR'-Δ¹⁶-20-кето-аллопрегнен, 3-OR'-Δ^5,16-20-кето-прегнадиен и 3-OR'-Δ^5,16-20-кето-прегнатриен, где R' - водород или ацильная группа с менее чем 12 атомов углерода, с метилмагнийгалогенидом, окислением образованного 16α-метил-Δ¹⁷⁽²⁰⁾-енолята окисляющим агентом, выбранным из группы, содержащей кислород и воздух, и последующим гидролизом с образованием 16α-метил-17α-гидрокси-20-кетопроизводного прегнана [US3080393, 05.03.1963]. Согласно этому способу (пример I) к раствору метилмагнийбромида в тетрагидрофуране, охлажденному до 10°C, добавляют хлорид меди и раствор ДПА (IIа) в тетрагидрофуране, выдерживают при температуре 20-30°C в течение 1 ч, охлаждают до 0°C и пропускают через реакционную смесь сухой кислород (свободный от углекислоты) в течение 1 ч. Затем смесь выливают в водный 10% раствор хлорида аммония и экстрагируют эфиром, экстракт промывают водой, упаривают досуха, остаток обрабатывают уксусным ангидридом пиридином при комнатной температуре и после обработки реакционного раствора получают соединение IVa. Согласно этому способу (пример IX) вместо кислорода используют воздух, который пропускают через реакционную смесь в течение 3 ч.

Другой вариант этого способа заключается в том, что 16α-метил-Δ¹⁷⁽²⁰⁾-енолят (IIIa), образованный по примеру I, обрабатывают раствором ацетилхлорида в тетрагидрофуране, полученную после выделения смесь эпимеров Va обрабатывают эфирным раствором метиллития в токе азота при комнатной температуре в течение 3 ч, затем реакционную массу охлаждают до 0°C и пропускают кислород в течение 1 ч, после чего обрабатывают, как описано в примере I, включая стадию ацетилирования (Фиг.4).

Однако оценить эффективность этого способа не представляется возможным, так как выход соединения IVa не указан ни в одном примере. Недостатком этого способа является образование примеси продукта Д-гомо-перегруппировки и необходимость проведения стадии ацетилирования.

Известны способы введения 17α-гидрокси-16α-метилфрагмента в Δ¹⁶-20-кетостероиды восстановлением 17α-гидропероксипродуктов, полученных аутоокислением 16α-метил-Δ¹⁷⁽²⁰⁾-20-галоидмагниевых интермедиатов.

Известен способ получения 17α-гидроперокси-16α,18-диметил-20-кетостероидов, заключающийся в том, что 18-метил-Δ¹⁶-20-кетостероид обрабатывают метилмагнийгалогенидом в присутствии хлорида меди (I) и кислорода воздуха. Согласно этому способу (пример 1) к раствору метилмагнийиодида в тетрагидрофуране при температуре 20°C добавляют хлорид меди (I), медленно прикапывают раствор Δ¹⁶-20-кетостероида в тетрагидрофуране в течение 5 мин, охлаждают до 0°C, затем прикапывают насыщенный раствор хлористого аммония и экстрагируют эфиром. Эфирный раствор промывают 10% раствором тиосульфата натрия и водой и после упаривания и кристаллизации получают 17α-гидроперокси-16α-метилпроизводное Δ⁵-20-кетопрегнана с молярным выходом 66% (1,4 г из 1,9 г загруженного исходного стероида) [DE1921396, 12.11.1970].

Однако известным способом получают 17α-гидроперокси-3,3-(2',2'-диметилпропилендиокси)-16α,18-диметил-5-прегнен-2-он и 17α-гидроперокси-3-ацетокси-16α,18-диметил-5-прегнен-2-он и в нем не описано получение 3β-ацетокси-17α-гидроперокси-16α-метилпрегнанов общей формулы I.

Наиболее близким по сущности к предложенному способу получения 3β-ацетокси-17α-гидроперокси-16α-метилпрегнанов является способ получения 16α-метилпреднизолона и соответствующих 6α- и 9α-фтор-производных, включающий обработку 21-ацетокси-Δ¹⁶-20-кетосоединения со стандартным реактивом Гриньяра, включающим метилмагнийбромид или метилмагнийиодид, в тетрагидрофуране и присутствии хлорида меди в атмосфере азота с образованием соответствующего 16α-метил-20-енол-производного, которое контактирует с водным хлоридом аммония в присутствии этилового эфира, а также в присутствии перекиси водорода (для 9-фторсодержащих субстратов), с образованием соответствующего 16α-метил-17α-гидропероксидного производного, которое восстанавливают или цинковой пылью в уксусной кислоте или йодидом щелочного металла в C₁-C₆-алифатическом кетоне (конкретно с йодидом натрия в присутствии ацетона) [GB 2001990, 14.02.1979]. Согласно этому способу (пример 1) к суспензии 21-ацетата Δ¹⁶-производного преднизолона добавляют раствор метилмагнибромида в тетрагидрофуране, перемешивают в течение 10 мин и добавляют диэтиловый эфир в токе азота, перемешивают при температуре 0°С в течение 10 мин, затем суспензию выливают в 10% раствор хлорида аммония, после отделения слоя растворителя, его промывают, концентрируют в вакууме, остаток выливают в петролейный эфир. После фильтрации и сушки осадка получают 16α-метил-17α-гидроперокси-1,4-прегнадиен-11β,21-диол-3,20-дион 21-ацетат с молярным выходом 83,6% (4,7 г из 5 г исходного Δ¹⁶-20-кетосоединения). Однако известным способом получают 21-ацетат 17α-гидроперокси-16α-метилпроизводное преднизолона и 21-ацетат 16α-метилпреднизолона и их 6α- и 9α-фтор-аналоги и в нем не описано получение 3β-ацетокси-17α-гидроперокси-16α-метилпрегнанов общей формулы I и 3β-ацетокси-17α-гидрокси-16α-метилпрегнанов общей формулы IV.

Недостатком описанного в [GB 2001990, 14.02.1979] процесса является отсутствие физико-химической характеристики полученных 17α-гидроперокси-16α-метил-20-кетостероидов, что не позволяет оценить качество указанных соединений.

Промежуточными соединениями в синтезе 3β-ацетокси-17α-гидрокси-16α-метилпрегнанов из Δ¹⁶-20-кетостероидов согласно настоящему изобретению являются 3β-ацетокси-17α-гидроперокси-16α-метилпрегнаны.

Известны способы восстановления 17α-гидропероксигруппы 17α-гидроперокси-20-кетосоединений с образованием 17α-гидрокси-20-кетопрегнанов.

Наиболее близким по сущности к предложенному способу получения 3β-ацетокси-17α-гидрокси-16α-метилпрегнанов с использованием 3β-ацетокси-17α-гидроперокси-16α-метилпрегнанов является способ восстановления 17α-гидропероксигруппы 17α-гидроперокси-16α-метил-20-кетосоединения, который заключается в том, что 16α-метил-17α-гидроперокси-9α-фтор-1,4-прегнадиен-11β,21-диол-3,20-дион 21-ацетат, полученный после обработки реакционной массы, полученной в результате взаимодействия 21-ацетата 9α-фтор-Δ¹⁶-производного преднизолона и метилмагнийбромида при температуре -15°С, смесью 10% раствора хлорида аммония, диэтилового эфира и перекиси водорода, обрабатывают цинковой пылью в растворе ледяной уксусной кислоты при температуре 20°С в течение 40 мин, цинковую пыль отфильтровывают и фильтрат выливают в воду. После отделения осадка и кристаллизации его из эфира получают 21-ацетат дексаметазона с молярным выходом 38% (5,5 г из 15 г загруженного 17α-гидропероксида) [GB 2001990, 14.02.1979 (примеры 4 и 6)]. Согласно этому же способу (пример 2) к раствору 4 г 16α-метил-17α-гидроперокси-1,4-прегнадиен-11β,21-диол-3,20-диона 21-ацетата в ацетоне добавляют йодид натрия, реакционную смесь перемешивают при температуре 18-20°С в течение 5 мин и добавляют 5% водный раствор сульфата натрия, полученный раствор выливают в 8% раствор хлорида натрия, осадок отфильтровывают, промывают и сушат в вакууме. При этом выход 21-ацетата 17α-гидрокси-16α-метилпроизводного преднизолона не указан. Однако известным способом получают 21-ацетат дексаметазона и 21-ацетат 17α-гидрокси-16α-метилпроизводного преднизолона и в нем не описано получение 3β-ацетокси-17α-гидрокси-16α-метилпрегнанов общей формулы IV.

Недостатками описанного в [GB 2001990, 14.02.1979] процесса являются:

- Низкий выход (38%) целевого продукта - 21-ацетокси-11β,17α-дигидрокси-9α-фтор-16α-метилпрегн-1,4-диен-3,20-диона (21-ацетата дексаметазона).

- Отсутствие информации о выходе другого целевого продукта - 21-ацетокси-11β,17α-дигидрокси -16α-метилпрегн-1,4-диен-3,20-диона 21-ацетата 16α-метилпреднизолона, что не позволяет оценить эффективность процесса.

Технической задачей в заявленной группе изобретений является, таким образом, повышение эффективности и технологичности проведения процессов, а именно увеличение выхода целевых продуктов путем повышения селективности протекания реакции аутоокисления 3β-ацетокси-16α-метил-Δ¹⁷⁽²⁰⁾-20-галоидмагниевых интермедиатов Δ⁵- и 5α- рядов и получение 3β-ацетокси-17α-гидроперокси-16α-метил-20-кетопрегнанов; повышение эффективности протекания реакции восстановления 17α-гидроперокси-группы в 17α-гидроксильную и получение 3β-ацетокси-17α-гидрокси-16α-метил-20-кетопрегнанов способами, лишенными вышеуказанных недостатков.

Техническая задача решается способом получения 3β-ацетокси-17α-гидроперокси-16α-метилпрегнанов общей формулы (1)

Где: R₁=R₂=H, а R₃=Н или ОАс; или R₁, R₂ вместе двойная связь, а R₃=Н или ОАс, из Δ¹⁶-20-кетостероидов общей формулы (II),

Где: R₁=R₂=Н, а R₃=Н или ОАс; или R₁, R₂ вместе двойная связь, а R₃=Н или ОАс, включающим реакцию каталитического 1,4-присоединения метилмагнийгалогенида в среде апротонного растворителя (или смеси растворителей) и последующее аутоокисление образовавшегося магнийгалоидпроизводного 3β-ацетокси-20-гидрокси-Δ¹⁷⁽²⁰⁾-16α-метилпрегнана общей формулы (III),

Где: R₁=R₂=Н, а R₃=Н или ОАс; или R₁, R₂ вместе двойная связь, а R₃=Н или ОАс, молекулярным кислородом атмосферного воздуха в гетерогенной среде.

Еще одним изобретением заявленной группы является получение 3β-ацетокси-17α-гидрокси-16α-метилпрегнанов обработкой восстанавливающим агентом 3β-ацетокси-17α-гидроперокси-16α-метилпрегнанов, полученных вышеописанным способом по изобретению.

Техническая задача в части получения 3β-ацетокси-17α-гидрокси-16α-метил-20-кетопрегнанов с использованием в качестве исходных (промежуточных) соединений полученных 3β-ацетокси-17α-гидроперокси-16α-метилпрегнанов достигается получением 3β-ацетокси-17α-гидрокси-16α-метил-20-кетопрегнанов общей формулы (IV)

Где: R₁=R₂=Н, а R₃=Н или ОАс; или R₁, R₂ вместе двойная связь, а R₃=Н или ОАс, из 3β-ацетокси-17α-гидроперокси-16α-метилпрегнанов общей формулы (I),

Где: R₁=R₂=H, а R₃=Н или ОАс; или R₁, R₂ вместе двойная связь, а R₃=Н или ОАс, методом восстановления с использованием в качестве восстанавливающего агента или йодида щелочного металла (натрия или калия) в присутствии диалкилкетона (например, ацетона) или уксусной кислоты, или цинковой пыли в присутствии уксусной кислоты, или солей тиосерной кислоты (например, тиосульфатов натрия или калия), или водорода в присутствии никеля Ренея, с выделением или без выделения 3β-ацетокси-17α-гидроперокси-16α-метилпрегнанов из раствора.

Таким образом, сущность заявленной группы изобретений, в которую входят получение 3β-ацетокси-17α-гидроперокси-16α-метилпрегнанов из Δ¹⁶-20-кетостероидов и далее 3β-ацетокси-17α-гидрокси-16α-метилпрегнанов с их использованием, заключается в том, что Δ¹⁶-20-кетостероиды сначала подвергают реакции каталитического 1,4-присоединения метилмагнийбромида, а затем проводят аутоокисление образовавшегося магнийгалоидпроизводного 3β-ацетокси-20-гидрокси-Δ¹⁷⁽²⁰⁾-16α-метилпрегнана молекулярным кислородом атмосферного воздуха в гетерогенной среде с последующим проведением восстановления 17α-гидропероксигруппы в 17α-гидроксильную.

С целью повышения выхода и упрощения процесса получение 3β-ацетокси-17α-гидрокси-16α-метилпрегнанов из Δ¹⁶-20-кетостероидов может быть осуществлено последовательностью химических превращений без выделения 3β-ацетокси-17α-гидроперокси-16α-метилпрегнанов из раствора.

Кроме того, в качестве среды для проведения реакции 1,4-присоединения метилмагнийгалогенида могут быть использованы циклические эфиры (например, тетрагидрофуран), алкилнитрилы (например, ацетонитрил), гетероароматические соединения (например, пиридин), или их смеси с ароматическими соединениями (например, бензолом, толуолом), хлорорганическими соединениями (например, дихлорметаном), алифатическими эфирами (например, диэтиловым эфиром).

Кроме того, реакция 1,4-присоединения метилмагнийгалогенида может быть проведена при температуре от минус 5 до плюс 5°С.

Кроме того, реакция аутоокисления в гетерогенной среде самопроизвольным окислением молекулярным кислородом воздуха может быть проведена при температуре от минус 5 до плюс 5°С.

Кроме того, восстановление иодидом щелочного металла может быть проведено в среде ароматического углеводорода (например, бензола, толуола) в присутствии диалкилкетона (например, ацетона) в эффективном количестве.

Кроме того, восстановление цинковой пылью может быть проведено в среде ароматического углеводорода (например, бензола, толуола) в присутствии карбоновой кислоты (например, уксусной) в эффективном количестве.

Кроме того, восстановление солями тиосерной кислоты может быть проведено в среде смеси ацетона и метанола,

Преимущества заявляемого способа состоят в следующем:

- Значительно более короткий путь к 3β-ацетокси-17α-гидрокси-16α-метилпрегнанам из Δ¹⁶-20-кетостероидов через 3β-ацетокси-17α-гидроперокси-16α-метилпрегнаны.

- Высокий и стабильный выход 3β-ацетокси-17α-гидроперокси-16α-метилпрегнанов и 3β-ацетокси-17α-гидрокси-16α-метилпрегнанов.

- Отсутствие необходимости использования многократной кристаллизации основного продукта или хроматографирования с целью его очистки.

- Значительно сокращаются потери основного продукта при осуществлении последовательности химических превращений Δ¹⁶-20-кетостероидов в 3β-ацетокси-17α-гидрокси-16α-метилпрегнаны без выделения 3β-ацетокси-17α-гидроперокси-16α-метилпрегнанов из раствора.

- Общий выход 3β-ацетокси-17α-гидрокси-16α-метилпрегнанов из Δ¹⁶-20-кетостероидов составляет от 75 до 92% в зависимости от исходного субстрата.

Получение 3β-ацетокси-17α-гидроперокси-16α-метилпрегнанов общей формулы (I) и 3β-ацетокси-17α-гидрокси-16α-метилпрегнанов общей формулы (IV) осуществляется по схеме, изображенной на Фиг.5, где:

у соединений Ia, IIa, IIIa и IVa R₁ и R₂ вместе двойная связь, а R₃=H;

у соединений Iб, IIб, IIIб и IVб R₁=R₂=R₃=Н;

у соединений Iв, IIв, IIIв и IVв R₁ и R₂ вместе двойная связь, а R₃=ОАс;

у соединений Iг, IIг, IIIг и IVг R₁=R₂=H; а R₃=ОАс.

Ниже приводится в качестве примера подробное описание сущности изобретения. Δ¹⁶-20-Кетостероиды общей формулы (II),

Где: R₁=R₂=H, а R₃=Н или ОАс; или R₁, R₂ вместе двойная связь, а R₃=Н или ОАс, подвергают взаимодействию с метилмагнийбромидом в присутствии катализатора количества хлорида меди (I) в среде апротонного растворителя (или смеси растворителей) с образованием и магнийгалоидпроизводного 3β-ацетокси-20-гидрокси-Δ¹⁷⁽²⁰⁾-16α-метилпрегнана (III), который подвергают аутоокислению кислородом воздуха в гетерогенной среде с образованием 3β-ацетокси-17α-гидроперокси-16α-метилпрегнана (I). Полученный с выходом до 95% 17α-гидропероксид (I) подвергают взаимодействию с восстанавливающим агентом с использованием в качестве восстанавливающего агента или йодида щелочного металла (натрия или калия) в присутствии ацетона или уксусной кислоты, или цинковой пыли в присутствии уксусной кислоты, или солей тиосерной кислоты (например, тиосульфатов натрия или калия) в среде метанола и ацетона, или водорода в присутствии никеля Ренея, с выделением или без выделения 3β-ацетокси-17α-гидроперокси-16α-метилпрегнанов из раствора. Выход 3β-ацетокси-17α-гидрокси-16α-метилпрегнанов (IV) на стадии восстановления составляет до 98%. Общий выход 3β-ацетокси-17α-гидрокси-16α-метилпрегнанов (IV) из Δ¹⁶-20-кетостероидов (II) составляет от 75 до 92% в зависимости от использованного исходного соединения.

Заявленная группа изобретений иллюстрируется следующими примерами, не ограничивающими ее.

В качестве катализатора 1,4-присоединения метилмагнийбромида используют хлорид меди (I) в количестве 2.5% вес (0.9-0,97 моля на 1 моль стероида), минимально необходимом для проведения 1,4-алкилирования.

В качестве среды для проведения реакции 1,4-присоединения используют смешивающиеся с водой растворители из группы, включающей тетрагидрофуран, пиридин, ацетонитрил или их смеси с несмешивающимися с водой растворителями из группы, включающей бензол, толуол, дихлорметан, диэтиловый эфир.

В качестве гетерогенной среды для проведения реакции аутоокисления молекулярным кислородом атмосферного воздуха используют смеси растворителей из группы, включающей тетрагидрофуран, пиридин, ацетонитрил, с растворителями из группы, включающей бензол, толуол, дихлорметан, диэтиловый эфир, и воды или 20% водного раствора хлорида аммония.

Реакцию 1,4-присоединения метилмагнийбромида проводят при температуре 0±5°C в инертной атмосфере.

Реакцию аутоокисления проводят при температуре при температуре 2.5±2.5°C в атмосфере воздуха окружающей среды.

Реакцию восстановления проводят при комнатной температуре.

В качестве восстанавливающего агента может быть использован йодид щелочного металла (например, натрия или калия) в весовом количестве не более 40% от веса 17α-гидропероксида или исходного Δ¹⁶-20-кетостероида (при проведении реакции без выделения 17α-гидропероксида из раствора).

Реакция восстановления йодидом щелочного металла может быть проведена в среде карбоновой кислоты (например, уксусной), или в среде алифатического кетона (например, ацетона), или в среде ароматического углеводорода (бензола или толуола) присутствии алифатического кетона в количестве не более чем 40% объемных от количества раствора 17α-гидропероксида в ароматическом углеводороде.

В качестве восстанавливающего агента может быть использована цинковая пыль в весовом количестве не более 50% от веса исходного 17α-гидропероксида или исходного Δ¹⁶-20-кетостероида (при проведении реакции без выделения 17α-гидропероксида из раствора).

Реакция восстановления цинковой пылью может быть проведена в среде карбоновой кислоты (например, уксусной) или в среде ароматического углеводорода (бензола или толуола) в присутствии кислоты в количестве не более чем 2 объема на весовую часть цинковой пыли.

В качестве восстанавливающего агента может быть использован водород в присутствии никеля Ренея (водная паста) в весовом количестве не более чем 100% от веса исходного 17α-гидропероксида или исходного Δ¹⁶-20-кетостероида (при проведении реакции без выделения 17α-гидропероксида из раствора).

Реакция восстановления водородом в присутствии никеля Ренея может быть проведена в среде алифатического спирта (например, метанола) или в среде ароматического углеводорода (бензола или толуола) в присутствии не более чем 10% объемных метанола от количества раствора 17α-гидропероксида в ароматическом углеводороде.

В качестве восстанавливающего агента может быть использован тиосульфат натрия в весовом количестве не более 100% от веса исходного 17α-гидропероксида.

Пример 1. Получение 3β-ацетокси-17α-гидроперокси-16α-метилпрегн-5-ен-20-она (Ia).

Вариант 1.

К суспензии 10 г 3β-ацетоксипрегна-5,16-диен-20-она (ДПА, IIa) и 0.25 г хлорида меди (I) в 140 мл ТГФ при перемешивании и температуре -5±5°C в токе инертного газа медленно (~ в течение 15 мин) добавляют 60 мл 1.68 н раствора CH₃MgBr (3.6 молей на 1 моль стероида) в ТГФ.

Реакционную массу выдерживают при этой же температуре в течение 20 мин и медленно добавляют 200 мл сухого бензола при температуре не выше -5°C. Реакционную массу перемешивают 20 мин и выливают при интенсивном перемешивании в 0.5 л 20% раствора NH₄Cl, охлажденного до температуры 0°C. Смесь перемешивают интенсивно в течение 20 мин при температуре 2.5±2.5°C. Органический слой отделяют, промывают 20% водным раствором NH₄Cl и водой. Растворитель упаривают в вакууме при температуре не выше 40°C. Остаток растирают с гексаном, осадок отфильтровывают, промывают на фильтре гексаном. Выход соединения (Ia) 9.64 г (85%), т.пл. 156°C (с разл.).

После перекристаллизации из ЭА т.пл. 169°C (с разл.). [α]²⁰D=-35.9°.

Найдено, %: С 71.47, Н 8.80. C₂₄H₃₆O₅. Вычислено, %: С 71.25, Н 8.96.

Масс-спектр, m/z: 404 [М]⁺.

ИК-спектр (1% раствор в CH₂Cl₂), ν, см^-1: 3530 (ООН).

ИК-спектр (суспензия в вазелиновом масле), ν, см^-1: 3350 (ООН), 1740 (С=O), 1685 (С=O), 1240 (С-O).

Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 0.86 с (3Н, 18-СН₃); 1.16 с (3Н, 19-СН₃); 1.32 д (3Н, 16-СН₃, J 7.3 Гц); 2.19 с (3Н, 3-ОСОСН₃); 2.44 с (3Н, 21-СН₃); 4.7 м (1Н, 3-Н); 5.5 (1Н, 6-Н); 8.26 с (1Н, 17-ООН).

Вариант 2.

К реакционной массе после проведения реакции 1,4-присоединения реактива Гриньяра с 10 г ДПА (IIа) в условиях, описанных в варианте 1, добавляют 500 мл диэтилового эфира. После обработки, описанной в варианте 1, получают 10.2 г (89,9%) соединения (Ia) с т.пл. 167°C (с разл.).

Вариант 3.

К раствору 10 г ДПА (IIa) в смеси 140 мл ТГФ и 200 мл бензола, содержащему 0.25 г хлорида меди (I), при перемешивании и температуре 2.5±2.5°C в токе инертного газа добавляют 60 мл 1.68 н раствора CH₃MgBr в ТГФ. Через 20 мин реакционную массу выливают при интенсивном перемешивании и температуре 1±1°C в 500 мл 20% раствора NH₄Cl и выдерживают 20 мин. После обработки, описанной в варианте 1, получают 9.98 г (87,9%) соединения (Ia) с т.пл. 157.5°C (с разл.).

Вариант 4.

К раствору 10 г ДПА (IIa) в смеси 60 мл ацетонитрила и 84 мл толуола, содержащему 0,23 г хлорида меди (I), при перемешивании и температуре 2,5±2,5°C в токе инертного газа добавляют 60 мл 1,68 н раствора CH₃MgBr в ТГФ. Реакционную массу выдерживают при этой же температуре в течение 15-20 мин. Затем реакционную массу выливают при интенсивном перемешивании в 500 мл 20% раствора хлорида аммония, охлажденного до температуры 0°C. Реакционную массу перемешивают в течение 20 мин, органический слой отделяют, промывают 20% водным раствором хлорида аммония и водой. К органическому слою после промывки добавляют при перемешивании 300 мл гексана (или петролейного эфира с т.кип. 40-60°C) и смесь перемешивают в течение 2 часов при температуре 2,5±2,5°C. Осадок отфильтровывают, промывают на фильтре гексаном (или петролейным эфиром). Получают 10,8 г (95,2%) соединения (Ia) с т.пл. 169°C (сразл.).

Вариант 5.

К раствору 2,5 г ДПА (IIa) в 85 мл смеси пиридина и бензола (1:1,4 об.), содержащему 0,06 г хлорида меди (I), при перемешивании и температуре 2,5±2,5°C в токе инертного газа добавляют 15 мл 1,68 н раствора CH₃MgBr в ТГФ. Через 15 минут реакционную массу обрабатывают, как описано в варианте 1, получают 1,15 г (40,5%) соединения (Ia) с т.пл. 154,5°C (с разл.).

Вариант 6.

К раствору 1 г ДПА (IIa) в смеси 14 мл ТГФ и 20 мл хлористого метилена, содержащему 0.025 г хлорида меди (I), при перемешивании и температуре 2.5±2.5°C в токе инертного газа добавляют 6 мл 1.68 н раствора CH₃MgBr в ТГФ. Через 20 мин реакционную массу выливают при интенсивном перемешивании и температуре 1±1°C в 50 мл 20% раствора NH₄Cl и выдерживают 20 мин. После обработки, описанной в варианте 4, получают 0,86 г (75,8%) соединения (1а) с т.пл. 167.5°C (с разл.).

Пример 2. Получение 3β-ацетокси-17α-гидрокси-16α-метилпрегн-5-ен-20-она (IVa).

Вариант 1.

К раствору 5 г соединения (Ia) в 35 мл ледяной уксусной кислоты добавляют 2.5 г цинковой пыли. Реакционную массу перемешивают 1 ч при комнатной температуре. Суспензию выливают в 300 мл воды, осадок отфильтровывают, промывают на фильтре водой. Пасту осадка растворяют в смеси метанол-хлористый метилен (1:1), обрабатывают активированным углем. Растворитель упаривают досуха в вакууме, кристаллизующийся остаток растирают с водой. Осадок отфильтровывают, промывают на фильтре 1% раствором HCl, затем водой до нейтральной реакции. Выход 4.56 г (95%), т.пл. 204-206°C (203-205°C [Julian P.L., and Hill J.M. Пат. 1293158 (1969). Германия. С.А. 1969, 71, 91779 r.]).

Вариант 2.

К суспензии 8.2 г соединения (Ia) в 160 мл ацетона добавляют 3.2 г KI. Реакционную массу перемешивают 1 ч при комнатной температуре. Затем добавляют 10% раствор Na₂SO₃ (до обесцвечивания реакционной массы) и 160 мл воды. Осадок отфильтровывают, промывают водой. Выход 7.72 г (98%), т.пл. 205-206°C.

Вариант 3.

К 10 г никеля Ренея (водная паста), промытого декантацией дважды по 5 мл метанола, добавляют метанол в количестве 8-10 об.% от количества раствора соединения 1а в толуоле, полученного в условиях примера 1 (вариант 4). Через суспензию катализатора барботируют водород в течение 3-5 мин при комнатной температуре. Затем добавляют раствор соединения 1а в толуоле и барботируют водород при перемешивании и комнатной температуре в течение 15 мин. Катализатор отфильтровывают, промывают метанолом, фильтрат упаривают досуха в вакууме. Остаток толуола удаляют метанолом. Остаток кристаллизуют из диэтилового эфира, осадок отфильтровывают. Получают 10,02 г соединения IVa с выходом 91,9% (считая из соединения IIa) и т.пл. 205-206°С.

Вариант 4.

К раствору соединения 1а в бензоле, полученному в условиях примера 1 (вариант 1 или 2), добавляют 5 г цинковой пыли. Затем при интенсивном перемешивании и температуре 50±5°C добавляют капельно 10 мл ледяной уксусной кислоты. Реакционную массу выдерживают при этой температуре в течение 15 мин, затем охлаждают до комнатной температуры. Цинковую пыль отфильтровывают и промывают бензолом. Раствор соединения IVa в бензоле промывают 5% водным раствором соляной кислоты, водой, 5% водным раствором бикарбоната натрия, затем водой до нейтральной реакции. Растворитель упаривают досуха в вакууме. Кристаллизующийся остаток растирают с диэтиловым эфиром, осадок отфильтровывают. Получают 8,5 г соединения IVa с выходом 78% (считая из соединения IIa) и т.пл. 202-203°C.

Вариант 5.

К раствору соединения (1а) в толуоле, полученному в условиях примера 1 (вариант 4), добавляют при перемешивании и комнатной температуре ацетон (~40 об.% от количества раствора соединения 1а в толуоле) и 3,75 г иодида калия. Через 30 мин к реакционному раствору добавляют 10% раствор сульфита натрия до обесцвечивания массы. Реакционный раствор переносят в делительную воронку и промывают водой. Растворитель упаривают досуха, остаток растирают с эфиром, осадок отфильтровывают. Получают 9,98 г (91,6%) соединения IVa (считая из соединения IIa) и т.пл. 203-204°C.

Вариант 6.

К суспензии 4 г соединения (1а) в 140 мл смеси ацетона и метанола (3:4 об.) добавляют 4 г тиосульфата натрия. Реакционную массу перемешивают 4 ч при комнатной температуре, затем добавляют 280 мл воды, осадок отфильтровывают. Получают 3,69 г (96%) соединения (IVa) с т.пл. 201-202°C.

Пример 3. Получение 3β-ацетокси-17α-гидроперокси-16α-метил-5α-прегнан-20-она (Iб)

В условиях примера 1 (вариант 4, вместо толуола использован бензол) из 10 г 3β-ацетокси-5α-прегн-16-ен-20-она (IIб) получают 9,5 г (83,8%) 3β-ацетокси-17α-гидроперокси-16α-метил-5α-прегнан-20-она (Iб) с т.пл. 146°C (с разл.). [α]²⁰ _д=+24°.

Найдено, %: С 71,52; Н 9,79. C₂₄H₃₈O₅. Вычислено, %: С70,90; Н 9,42.

Масс-спектр, m/z: 406 M⁺.

ИК-спектр (1% раствор в CH₂Cl₂), ν, см^-1: 3530 (ООН).

ИК-спектр (суспензия в вазелиновом масле), ν, см^-1: 3350 (ООН), 1725 (С=O), 1690 (С=О), 1240(С-O).

Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 0,67 с (18-СН₃), 0,79 с (19-СН₃), 1,12 д (16-СН₃, J=7,3 Гц), 2,13 с (3-ОСОСН₃), 2,25 с (21-СН₃), 4,8 (3-Н), 5,5 (6-Н), 7,97 с (ООН).

Пример 4. Получение 3β-ацетокси-17α-гидрокси-16α-метил-5α-прегнан-20-она (IVб)

Вариант 1.

В условиях получения соединения IVa (пример 2, вариант 3), используя раствор соединения 1б в бензоле, полученного из 10 г соединения IIб, получают 9,4 г соединения IVб с выходом 86,3% (считая из соединения IIб) и т.пл. 175-176°C (т.пл. 180-181°C [Helv.Chim.Acta, 1959, v.42(6), s.2043-2062]).

Вариант 2.

В условиях получения соединения IVa (пример 2, вариант 4) из 10 г соединения IIб получают 8,2 г соединения IVб с выходом 75,3% и т.пл. 180-182°C

Вариант 3.

В условиях получения соединения IVa (пример 2, вариант 5) из 20 г соединения IIб получают 19,26 г соединения IVб с выходом 88,4% и т.пл. 177-178°C.

Вариант 4.

В условиях получения соединения IVa (пример 2, вариант 1) из 21 г соединения IIб получают 20,07 г соединения IVб с выходом 87,7% и т.пл. 176-178°C.

Пример 5. Получение 3β,21-Диацетокси-17α-гидроперокси-16α-метилпрегн-5-ен-20-она (Iв).

В условиях примера 1 (вариант 4, вместо толуола использован бензол) из 10 г соединения 11в получают 9,47 г соединения 1в с выходом 84,9% и т.пл. 144°C (с разл.). [α]²⁰ _D=-26°.

Найдено, %: С 68,85; Н 8,32. C₂₆H₃₈O₇. Вычислено, %; С 67,51; Н 8,28.

Масс-спектр, m/z: 462 M⁺.

ИК-спектр (1% раствор в CH₂Cl₂), ν, см^-1: 3530 (ООН).

ИК-спектр (суспензия в вазелиновом масле), ν, см^-1: 3380 (ООН), 1720 (С=O), 1240 (С-O).

Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 0,75 с (18-СН₃); 0,99 с (19-СН₃); 1,21 д (16-СН₃, J=7,37 Гц); 2,04 с (21-ОСОСН₃); 2,2 с (3-ОСОСН₃); 3,25 м (16-Н); 4,62 (3-Н); 5,06 кв (21-CH₂, J=16,86 Гц); 5,3 (6-Н); 8,59 с (ООН).

Пример 6. Получение 3β,21-диацетокси-17α-гидрокси-16α-метилпрегн-5-ен-20-он (IVв).

К раствору 3 г соединения Iв в 30 мл ацетона при перемешивании и комнатной температуре добавляют 1 г иодида калия. Через 10 мин к реакционному раствору добавляют 10% ратвор сульфита натрия до обесцвечивания и 150 мл воды. Выпавший осадок отфильтровывают, прмывают водой. Получают 2,6 г (89,8%) соединения IVв с т.пл. 192-194°С. После кипячения в эфире т.пл. 196-197°С.

Масс-спектр, m/z: 446 М⁺.

ИК-спектр, ν, см^-1: 3480 (ОН), 1765, 1730, 1705 (СО), 1670 (С=С).

Пример 7. Получение 3β,21-Диацетокси-17α-гидроперокси-16α-метил-5α-прегнан-20-она (Iг).

В условиях примера 1 (вариант 3, вместо бензола использован толуол) из 1 г соединения II г получают 0,93 г соединения Iг с выходом 83,4%.

Масс-спектр, m/z: 464 M⁺.

ИК-спектр (1% раствор в CH₂Cl₂), ν, см^-1: 3530 (ООН).

ИК-спектр (суспензия в вазелиновом масле), ν, см^-1: 3380 (ООН), 1725 (С=O), 1240 (С-O).

Пример 8. Получение 3β,21-диацетокси-17α-гидрокси-16α-метил-5α-прегнан-20-она (IVг)

Вариант 1.

В условиях получения соединения IVa (пример 2, вариант 5), используя раствор соединения Iг в толуоле, полученного из 1 г соединения IIг, получают 0,92 г соединения IVг с выходом 85,4% (считая из соединения IIг).

Масс-спектр, m/z: 448 М⁺.

Вариант 2.

К раствору 1,5 г соединения Iг в 15 мл ледяной уксусной кислоты при перемешивании и комнатной температуре добавляют 0,5 г иодида калия. Через 1 ч к реакционному раствору добавляют 10% раствор сульфита натрия в воде до обесцвечивания и 150 мл воды. Выпавший осадок отфильтровывают. Получают 1,35 г соединения IVг с выходом 93,2%. После перекристаллизации из ацетона и гексана получают 1,28 г соединения IVг с выходом 88,4%.

1. Способ получения 3β-ацетокси-17α-гидроперокси-16α-метилпрегнанов общей формулы (1)

где R₁=R₂=H, а R₃=Н или ОАс; или R₁, R₂ вместе двойная связь, а R₃=Н или ОАс из Δ¹⁶-20-кетостероидов общей формулы (II),

где R₁=R₂=H, а R₃=Н или ОАс; или R₁, R₂ вместе двойная связь, а R₃=Н или ОАс, включающий реакцию каталитического 1,4-присоединения метилмагнийгалогенида в среде апротонного растворителя (или смеси растворителей) и последующее аутоокисление образовавшегося магнийгалоидпроизводного 3β-ацетокси-20-гидрокси-Δ¹⁷⁽²⁰⁾-16α-метилпрегнана общей формулы (III),

где R₁=R₂=H, а R₃=Н или ОАс; или R₁, R₂ вместе двойная связь, а R₃=Н или ОАс, молекулярным кислородом атмосферного воздуха в гетерогенной среде.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве катализатора используют соли переходных металлов [например, соли меди (I)] в эффективном количестве.

3. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве среды для проведения реакции 1,4-присоединения метилмагнийгалогенида могут быть использованы циклические эфиры (например, тетрагидрофуран), алкилнитрилы (например, ацетонитрил), гетероароматические соединения (например, пиридин), или их смеси с ароматическими соединениями (например, бензол, толуол), хлорорганическими соединениями (например, дихлорметан), алифатическими эфирами (например, диэтиловый эфир).

4. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве гетерогенной среды для проведения реакции аутоокисления могут быть использованы смеси растворителей по п.3 с водой или водным раствором хлорида аммония.

5. Способ по п.1, отличающийся тем, что реакцию 1,4-присоединения метилмагнийгалогенида проводят при температуре от минус 5 до плюс 5°С.

6. Способ по п.1, отличающийся тем, что реакцию аутоокисления проводят в гетерогенной среде самопроизвольным окислением молекулярным кислородом воздуха при температуре от минус 5 до плюс 5°С (предпочтительно 0±2,5°С).

7. Способ по п.1, отличающийся тем, что соединения общей формулы (I), полученные из соединений общей формулы (II), могут быть использованы для получения соединений общей формулы (IV) без выделения из раствора.

8. Способ получения 3β-ацетокси-17α-гидрокси-16α-метилпрегнанов общей формулы (IV)

где R₁=R₂=H, а R₃=Н или ОАс; или R₁, R₂ вместе двойная связь, а R₃=Н или ОАс, из 3β-ацетокси-17α-гидроперокси-16α-метилпрегнанов общей формулы (1),

где R₁=R₂=H, а R₃=Н или ОАс; или R₁, R₂ вместе двойная связь, а R₃=Н или ОАс включающий обработку последних восстанавливающим агентом.

9. Способ по п.8, отличающийся тем, что получение соединений общей формулы (IV) из соединений общей формулы (I) может быть осуществлено без выделения соединений общей формулы (I) из раствора.

10. Способ по п.8, отличающийся тем, что в качестве восстанавливающего агента может быть использован йодид щелочного металла (например, калия) в эффективном количестве.

11. Способ по п.8, отличающийся тем, что в качестве восстанавливающего агента может быть использована цинковая пыль в эффективном количестве.

12. Способ по п.8, отличающийся тем, что в качестве восстанавливающего агента могут быть использованы соли тиосерной кислоты (например, тиосульфат натрия) в эффективном количестве.

13. Способ по п.8, отличающийся тем, что в качестве восстанавливающего агента может быть использован водород в присутствии никеля Ренея.

14. Способ по п.10, отличающийся тем, что восстановление проводят в среде диалкилкетона (например, ацетона).

15. Способ по п.10, отличающийся тем, что восстановление проводят в среде ароматического углеводорода (например, бензола, толуола) в присутствии диалкилкетона (например, ацетона) в эффективном количестве.

16. Способ по п.10, отличающийся тем, что восстановление проводят в среде карбоновой кислоты (например, уксусной).

17. Способ по п.11, отличающийся тем, что восстановление проводят в среде карбоновой кислоты (например, уксусной).

18. Способ по п.11, отличающийся тем, что восстановление проводят в среде ароматического углеводорода (например, бензола, толуола) в присутствии карбоновой кислоты (например, уксусной) в эффективном количестве.

19. Способ по п.12, отличающийся тем, что восстановление проводят в среде смеси ацетона и метанола.

20. Способ по п.13, отличающийся тем, что восстановление проводят в среде ароматического углеводорода (например, бензола, толуола) в присутствии алифатических спиртов (например, метилового спирта) в эффективном количестве.