Соединения, связывающие bir домены iap

Изобретение относится к соединениям, которые связываются с BIR доменами IAP, более конкретно с BIR2 и BIR3 доменами. Соединения представлены формулой I и применимы для изменения апоптотических реакций в клетках, что может содействовать лечению пролиферативных расстройств. Известно, что апоптотические пути играют решающую роль в развитии рака, аутоиммунных нарушений и нейродегенеративных заболеваний. Также раскрывается способ получения соединений формулы I и их фармацевтические композиции, а также промежуточные соединения для получения соединений формулы I. 7 н. и 38 з.п. ф-лы, 1 ил., 11 табл.

 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

1. Соединение формулы I

или его фармацевтически приемлемая соль, где
n обозначает 1;
А и А1 независимо выбирают из группы
1) -GH2-,
или
2) -С(O)-;
В и В1 независимо обозначают C16 алкил;
BG обозначает
1) -X-L-X1-;
2)
или
3)
Х и X1 независимо выбирают из
1) О,
2) или
3)
L выбирают из группы
1) -C110 алкил-,
2) -фенил-,
3) -C16 алкил-(С24 алкинил)-C1-C6 алкил,
4) -C1-C6 алкил-фенил-С16 алкил- или
5) -C1-C6 алкил-бифенил-С16 алкил,
R1, R100, R2 и R200 независимо обозначают C16 алкил;
Q и Q1 оба обозначают NR4R5,
R4 и R5 каждый независимо обозначает
1) Н,
2) C16 алкил,
3) арил, где арил представляет собой карбоциклическую ароматическую группу, содержащую 6 атомов углерода, которая может быть конденсирована со второй 5- или 6- членной карбоциклической группой, которая может быть ароматической, насыщенной или ненасыщенной;
4) -C(O)-R11,
5) -C(O)O-R11 или
6) -S(O)2-R11,
где указанный алкил необязательно замещен одним или более заместителями R6;
R6 обозначает
1) арил, где арил представляет собой карбоциклическую ароматическую группу, содержащую 6 атомов углерода, которая может быть конденсирована со второй 5- или 6- членной карбоциклической группой, которая может быть ароматической, насыщенной или ненасыщенной, или
2) NR8R9,
где указанный арил необязательно замещен одним или более заместителями R10;
R7 обозначает C1-C6 алкил,
R8 и R9 каждый независимо обозначает
1) Н или
2) C16 алкил,
где указанный алкил необязательно замещен одним или более заместителями R6;
R10 обозначает
1) галоген или
2) OR7;
R11 обозначает
1) галогеналкил,
2) C16 алкил или
3) арил, где арил представляет собой карбоциклическую ароматическую группу, содержащую 6 атомов углерода, которая может быть конденсирована со второй 5- или 6- членной карбоциклической группой, которая может быть ароматической, насыщенной или ненасыщенной,
где указанный алкил необязательно замещен одним или более заместителями R6; и, где указанный арил необязательно замещен одним или более заместителями R10.

2. Соединение по п.1, где соединение является фармацевтически приемлемой солью.

3. Соединение по п.1, где А и А1 оба обозначают СН2.

4. Соединение по п.1, где А и А1 оба обозначают С=O.

5. Соединение по п.1, где В и В1 оба обозначают С14алкил.

6. Соединение по п.1, где BG обозначает -X-L-X1-.

7. Соединение по п.1, где BG обозначает

8. Соединение по п.1, где BG обозначает

9. Соединение по п.1, где L выбирают из группы

или где r обозначает целое число, выбранное из 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8.

10. Соединение по п.1 формулы 1h

где В, В1, X, X1, Q, Q1, R1, R100, R2 и R200 имеют значение по определению в п.1.

11. Соединение по п.1 формулы 1i

где В, В1, X, X1, Q, Q1, R1, R100, R2 и R200 имеют значение по определению в п.1.

12. Соединение по п.1 формулы 1j

где В, В1, X, X1, Q, Q1, R1, R100, R2 и R200 имеют значение по определению в п.1.

13. Соединение по п.1 формулы 1k

где В, В1, X, X1, Q, Q1, R1, R100, R2 и R200 имеют значение по определению в п.1.

14. Соединение по п.1 формулы 1l

где В, В1, X, X1, Q, Q1, R1, R100, R2 и R200 имеют значение по определению в п.1.

15. Соединение по п.1, где R1 и R100 оба обозначают СН3.

16. Соединение по п.1, где R2 и R200 оба обозначают СН3.

17. Соединение по п.1, где А и А1 оба обозначают С=O,
R4 обозначает Н и
R5 обозначает
1) C16 алкил,
2) арил, где арил представляет собой карбоциклическую ароматическую группу, содержащую 6 атомов углерода, которая может быть конденсирована со второй 5- или 6- членной карбоциклической группой, которая может быть ароматической, насыщенной или ненасыщенной,
где указанный алкил необязательно замещен одним или более заместителями R6.

18. Соединение по п.17, где R4 обозначает Н, а R5 обозначает арил, где арил представляет собой карбоциклическую ароматическую группу, содержащую 6 атомов углерода, которая может быть конденсирована со второй 5- или 6- членной карбоциклической группой, которая может быть ароматической, насыщенной или ненасыщенной.

19. Соединение по п.18, где R4 обозначает Н, а R5 обозначает
.

20. Соединение по п.1, где А и А1 оба обозначают С=O, a Q и Q1 оба обозначают

21. Соединение по п.1, где А и А1 оба обозначают СН2, a R4 и R5 независимо выбирают из
1) Н,
2) C16 алкил,
3) -C(O)-R11,
4) -C(O)O-Rll или
5) -S(O)2-R11,
где алкил замещен заместителем R6.

22. Соединение по п.21, где R4 обозначает
1) Н,
2) -C(O)-R11,
3) -C(O)O-Rll или
4) -S(O)2-Rll; и
R5 обозначает C16 алкил, замещенный фенилом.

23. Соединение по п.20, где R4 обозначает
1)1) Н,
2) -C(O)-R11,
3) -C(O)O-R11 или
4) -S(O)2-R11; и
R5 обозначает .

24. Соединение по п.1, где R11 обозначает
1) галогеналкил,
2) C16 алкил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями R6, или
3) фенил, необязательно замещенный одним заместителем R10.

25. Соединение по п.24, где R6 обозначает арил, необязательно замещенный одним заместителем R10.

26. Соединение по п.25, где R6 обозначает фенил, необязательно замещенный одним заместителем R10.

27. Соединение по п.1, где R8 и R9 каждый независимо обозначает
1) Н или
2) C16 алкил,
где алкил необязательно замещен арилом.

28. Соединение по п.1, где А и А1 оба обозначают СН2, a Q и Q1 независимо выбирают из



и

29. Соединение по п.1, где А и А1 оба обозначают С=O,
L выбирают из группы
1) -C110 алкил-,
2) -фенил-,
3) -СН2-(С24 алкинил)-СН2-,
4) -СН2-фенил-СН2- или
5) -СН2-бифенил-СН2-;
R1, R100, R2 и R200 каждый независимо обозначают СН3;
R4 обозначает Н; и
R5 обозначает арил.

30. Соединение по п.29, где
В и В1 независимо обозначают -C1-C4 алкил;
L обозначает

или и
R5 обозначает .

31. Соединение по п.1, где
А и А1 оба обозначают СН2;
В и В1 независимо обозначают C1-C4 алкил;
L выбирают из группы
1) -C110 алкил-,
2) -фенил-,
3) -СН2-(С24 алкинил)-СН2-,
4) -СН2-фенил-СН2- или
5) -СН2-бифенил-СН2-;
R1, R100, R2 и R200 каждый независимо обозначает СН3;
R4 обозначает
1) Н,
2) -C(O)-R11,
3) -C(O)O-R11 или
4) -S(O)2-R11;
R5 обозначает C1-C6 алкил, замещенный фенилом;
и R6 обозначает
1) арил или
2) NR8R9,
где арил необязательно замещен одним заместителем R10.

32. Соединение по п.31, где
R4 обозначает
1) Н,
2) -C(O)-R11,
3) -C(O)O-R11 или
4) -S(O)2-R11; и
R5 обозначает
R11 обозначает
1) галогеналкил,
2) C1-C6 алкил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями R6;
R6 обозначает
1) фенил или
2) NR8R9,
где фенил необязательно замещен одним заместителем R10;
R8 и R9 каждый независимо обозначает
1) Н или
2) C16 алкил,
где алкил необязательно замещен арилом; и
R10 обозначает
1) галоген или
2) ОС16алкил.

33. Соединение по п.32, где
Q и Q1 оба независимо выбирают из


34. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из








и его фармацевтически приемлемые соли.

35. Промежуточное соединение, представленное формулой 3(iii)

формулой 5(i)

или формулой 8 (iii)

где А и А1 независимо выбирают из
1) -CH2- или
2) -С (О)-;
В и В1 независимо обозначают C16 алкил;
R1, R100, R2 и R200 независимо обозначают C16 алкил;
Q и Q1 оба обозначают NR4R5;
R4 и R5 каждый независимо обозначает
1) Н,
2) C16 алкил,
3) арил, где арил представляет собой карбоциклическую ароматическую группу, содержащую 6 атомов углерода, которая может быть конденсирована со второй 5- или 6-членной карбоциклической группой, которая может быть ароматической, насыщенной или ненасыщенной,
4) -C(O)-R11,
5) -С(O)O-R11 или
6) -S(O)2-R11,
где указанный алкил необязательно замещен одним или более заместителями R6;
R6 обозначает
1) арил, где арил представляет собой карбоциклическую ароматическую группу, содержащую 6 атомов углерода, которая может быть конденсирована со второй 5- или 6-членной карбоциклической группой, которая может быть ароматической, насыщенной или ненасыщенной, или
2) NR8R9,
где указанный арил необязательно замещен одним или более замесителями R10;
R7 обозначает С16 алкил;
R8 и R9 каждый независимо обозначает
1) Н или
2) C16 алкил,
где указанный алкил необязательно замещен одним или более заместителями R6;
R10 обозначает
1) галоген или
2) OR7;
R11 обозначает
1) галогеналкил,
2) C16 алкил или
3) арил, где арил представляет собой карбоциклическую ароматическую группу, содержащую 6 атомов углерода, которая может быть конденсирована со второй 5- или 6-членной карбоциклической группой, которая может быть ароматической, насыщенной или ненасыщенной, где указанный алкил необязательно замещен одним или более заместителями R6; и где указанный арил необязательно замещен одним или более заместителями R10;
и PG обозначает защитную группу, выбранную из Fmoc, Bn, Boc, Cbz и СОСF3.

36. Способ получения соединений, представленных формулой I по п.1, включающий
а) гидрирование соединения, представленного формулой 1g

в растворителе,
б) фильтрование и упаривание растворителя с получением соединения формулы 1р

где А и А1 независимо выбирают из
1) -СН2- или
2) -С(O)-;
В и В1 независимо обозначают C16 алкил;
R1, R100, R2 и R200 независимо обозначают C16 алкил;
Q и Q1 оба обозначают NR4R5;
R4 и R5 каждый независимо обозначает
1) Н,
2) C16 алкил,
3) арил, где арил представляет собой карбоциклическую ароматическую группу, содержащую 6 атомов углерода, которая может быть конденсирована со второй 5- или 6-членной карбоциклической группой, которая может быть ароматической, насыщенной или ненасыщенной,
4) -C(O)-R11,
5) -C(O)O-Rll или
6) -S(O)2-R11,
где указанный алкил необязательно замещен одним или более заместителями R6;
R6 обозначает
1) арил, где арил представляет собой карбоциклическую ароматическую группу, содержащую 6 атомов углерода, которая может быть конденсирована со второй 5- или 6-членной карбоциклической группой, которая может быть ароматической, насыщенной или ненасыщенной, или
2) NR8R9,
где указанный арил необязательно замещен одним или более заместителями R10;
R7 обозначает C16 алкил;
R8 и R9 каждый независимо обозначает
1) Н или
2) C16алкил,
где указанный алкил необязательно замещен одним или более заместителями R6;
R10 обозначает
1) галоген или
2) OR7;
R11 обозначает
1) галогеналкил,
2) C16 алкил или
3) арил, где арил представляет собой карбоциклическую ароматическую группу, содержащую 6 атомов углерода, которая может быть конденсирована со второй 5- или 6-членной карбоциклической группой, которая может быть ароматической, насыщенной или ненасыщенной, где указанный алкил необязательно замещен одним или более заместителями R6; и где указанный арил необязательно замещен одним или более заместителями R10.

37. Способ модуляции IAP функции, включающий контактирование клетки с соединением по любому из пп.1-34, чтобы предотвратить BIR связывание белка с IAP BIR доменом, тем самым модулируя IAP функцию.

38. Применение соединения по любому из пп.1-34 для получения фармацевтической композиции для лечения или предупреждения пролиферативного расстройства или болезненного состояния, характеризующегося недостаточным апоптозом.

39. Применение по п.38, где пролиферативное расстройство или болезненное состояние представляет собой рак.

40. Применение по п.38, где фармацевтическая композиция предназначена для применения в комбинации с агонистом рецептора смерти.

41. Применение по п.40, где агонист рецептора смерти представляет собой TRAIL.

42. Применение по п.40, где агонист рецептора смерти представляет собой антитело к рецептору TRAIL.

43. Применение по п.40, где пролиферативное заболевание представляет собой рак.

44. Фармацевтическая композиция для лечения или предупреждения пролиферативного расстройства или болезненного состояния, характеризующегося недостаточным апоптозом, содержащая соединение по любому из пп.1-34 в терапевтически эффективном количестве и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент.

45. Способ получения фармацевтической композиции, включающий смешение соединения по любому из пп.1-34 с фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или эксципиентом.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к бактерицидным содержащим амидные группы макроциклам формулы (I), в которой R26 обозначает водород или метил, R7 обозначает группу формулы (II), (III), (IV) или (V), где R1 обозначает водород или гидроксигруппу и * указывает положение связывания с атомом углерода, R2 обозначает водород или метил, и способы их получения, их применение для приготовления лекарственных средств, обладающих бактерицидной активностью.

Изобретение относится к получению биологически активных веществ пептидной природы, обладающих активностью морфогенетического белка хрящевого происхождения CDMP-1 по отношению к пролиферации хондроцитов.

Изобретение относится к области биотехнологии, конкретно к получению биологически активных веществ пептидной природы, обладающих активностью факторов роста по отношению к пролиферации фибробластов, и может быть использовано в медицине.

Изобретение относится к области биотехнологии, конкретно к получению биологически активных веществ пептидной природы, обладающих активностью факторов роста по отношению к стимулированию коллагеногенеза, и может быть использовано в медицине.

Изобретение относится к ', '-эпоксидам пептидов формулы (III) и (IV), которые ингибируют химотрипсино-подобную активность 20S протеасомы. .

Изобретение относится к области биотехнологии, конкретно к получению биологически активных веществ пептидной природы, обладающих активностью фактора роста сосудистого эндотелия (VEGF) по отношению к стимулированию ангиогенеза, и может быть использовано в медицине.

Изобретение относится к области биотехнологии, конкретно к получению биологически активных веществ пептидной природы, обладающих активностью фактора стволовых клеток CSF по отношению к дифференцировке тимоцитов, и может быть использовано в медицине.

Изобретение относится к конденсированному гетероциклическому производному, представленному формулой (I): где кольцо А представляет 5-членный моноциклический гетероарил, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из N или S; RA представляет низшую алкильную группу, необязательно замещенную гидроксильной группой, COW1, COOW1 или CONW2W3, в которых W1-W 3 независимо представляют атом водорода или низшую алкильную группу; m представляет целое число 0 или 2; кольцо В представляет бензольное кольцо или тиофеновое кольцо; RB представляет атом галогена, цианогруппу, низшую алкильную группу или OW 4, в которой W4 представляет атом водорода или низшую алкильную группу; n представляет целое число 0-2; Е 1 представляет атом кислорода; Е2 представляет атом кислорода; U представляет ординарную связь или низшую алкиленовую группу; Х представляет группу, представленную Y, -CO-Y, -SO 2-Y, -S-L-Y, -O-L-Y, -CO-L-Y, -SO-L-Y, -SO2-L-Y, -S-Z или -O-Z, в которой L представляет низшую алкиленовую группу, необязательно замещенную галогеном или гидроксигруппой; Y представляет группу, представленную Z или -NW7W8, где W7 и W8 независимо представляют атом водорода, низшую алкильную группу или Z, при условии, что W7 и W8 не являются одновременно атомами водорода, или W7 и W8 могут связываться вместе с соседним атомом азота с образованием циклической аминогруппы; Z представляет циклоалкильную группу, необязательно конденсированную с фенилом и необязательно замещенную фенильной группой, необязательно замещенной галогеном или алкокси группой; 6-8-членную гетероциклоалкильную группу, имеющую 1 гетероатом, выбранный из атома азота или кислорода, необязательно конденсированную с фенилом и необязательно замещенную фенилом; фенильную группу, необязательно замещенную заместителем, выбранным из группы, состоящей из атома галогена, цианогруппы, алкильной группы, необязательно замещенной атомом галогена гидроксигруппой или алкоксигруппой, алкоксигруппы, необязательно замещенной атомом галогена, гидроксигруппой, алкоксигруппой, алкоксикарбонилокси группой или ацилокси группой, алкилтио группы, карбоксигруппы и алкоксикарбонильной группы; пиридил; или к его фармацевтически приемлемой соли.

Изобретение относится к соединению формулы 2: и к его фармацевтически приемлемым солям и их смесям, где значения радикалов R, M, Q, Z, W, D описаны в п.1 формулы изобретения.

Изобретение относится к энантиомерно чистому соединению, представленному следующей формулой (I) или его фармацевтически приемлемой соли; , где, R1 представляет собой фенил, который замещен 2 различными заместителями выбранными из: галогена, фторметила, дифторметила и трифторметила, при условии, что если один из заместителей на фенильной группе представляет собой галоген, другой заместитель не является галогеном; R2 и R3 каждый независимо выбран из: гидроксила и OR8; где R8 представляет собой замещенный или незамещенный C1-С10 -алкил, С1-С4-алканоил, замещенный или незамещенный ароил; R4 представляет собой С1 -С4-алкиленгидроксил; и R9 представляет собой водород или С1-С4-алкил, к его энантиомерно чистым интермедиатам, к способам получения энантиомерно чистого соединения (I) и его интермедиатов, и к фармацевтической композиции, включающей энантиомерно чистое соединение формулы (I).

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано для профилактики развития опухолей. .

Изобретение относится к новым соединениям формулы I' или их фармацевтически приемлемым солям, обладающим ингибирующим действием в отношении киназ Тес или c-Met. .

Изобретение относится к применению соединений, охарактеризованных формулами (I) и (IB), или их фармацевтически приемлемых солей, изомеров или гидратов для производства лекарственного средства для лечения или профилактики заболевания или состояния, опосредованного сигма-рецептором, выбранного из психоза, невропатической боли или воспалительной боли и нарушения движения, такого как дистония или поздняя дискинезия, моторных нарушений, включая аллодиниюи/или гипералгезию.

Изобретение относится к бактерицидным содержащим амидные группы макроциклам формулы (I), в которой R26 обозначает водород или метил, R7 обозначает группу формулы (II), (III), (IV) или (V), где R1 обозначает водород или гидроксигруппу и * указывает положение связывания с атомом углерода, R2 обозначает водород или метил, и способы их получения, их применение для приготовления лекарственных средств, обладающих бактерицидной активностью.
Наверх