Способ оценки вариантов ремоделирования миокарда у новорожденных из группы перинатального риска
Владельцы патента RU 2419094:
Федеральное государственное учреждение "Ростовский научно-исследовательский институт акушерства и педиатрии Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи (RU)
Изобретение относится к области медицины, а именно к педиатрии. Предложен способ диагностики нарушения функции сердечно-сосудистой системы у новорожденных из группы перинатального риска. У новорожденного в первые сутки жизни определяют в сыворотке крови содержание трансформирующего фактора бета-1 (TGF-β1) и по его уровню диагностируют степень выраженности нарушения постнатального ремоделирования миокарда. Способ позволяет своевременно назначить патогенетическую терапию. 1 табл.
Изобретение относится к области медицины, а именно к педиатрии, и может быть использовано для диагностики нарушения функции сердечно-сосудистой системы у новорожденных из групп перинатального риска.
Сведения о том, что более половины новорожденных, перенесших перинатальную гипоксию, имеют ишемию миокарда, представлено многими учеными (Котлукова Н.П., 2002; Гнусаев С.Ф., 2005; Булатов В.П., 2007). В структуре сердечно-сосудистых нарушений неонатального периода транзиторная ишемия миокарда (код по ИКБ 10 - Р.29.4) занимает второе место по частоте встречаемости после врожденных пороков сердца (ВПС) (В.А.Таболин, Л.В.Симонова, 2006). Это объясняется тем, что сердечно-сосудистая система новорожденного, являясь индикатором патологических процессов, отражает адаптивные возможности организма (Ореханова М.П., 2002; Прахов А.В., 2008). Транзиторная ишемия миокарда (ТИМ), развивающаяся у новорожденных с перинатальным гипоксическим поражением ЦНС, значительно ограничивает функциональные возможности сердца (Прахов А.В., 1997). Большинство исследователей считает ТИМ, наряду с другими факторами, предпосылкой развития серьезной органической патологии сердечно-сосудистой системы (ССС) у взрослых (Школьникова М.А., 2003; Дианов О.А., 2007). В связи с этим большую актуальность приобретает изучение влияния перинатальной гипоксии на состояние миокарда, вариантов его постнатальной адаптации, разработку инструментальных и лабораторных маркеров латентной кардиальной дисфункции у детей, родившихся клинически здоровыми (О.А.Бутова и соавт., 2004). До настоящего времени не описаны методы оценки вариантов постнатальной адаптации миокарда, связанной с ней степени дисфункции сердечно-сосудистой системы, и не приведены конкретные количественные показатели для клинической практики.
Известны несколько способов оценки ремоделирования миокарда левого желудочка:
- патент №2182459 от 20.05.2002 «Способ оценки функционального состояния миокарда левого желудочка» с помощью определения индекса дисфункции сердечной мышцы, недостатками которого являются:
а) громоздкость вычислений,
б) трудности оценки диастолической функции левого желудочка по трансмитральному кровотоку, связанные с ограничениями метода при ЧСС свыше 150 в мин, что нередко отмечается у новорожденных,
в) технические трудности вычисления индекса нарушения локальной сократимости левого желудочка вследствие малых размеров сердца у новорожденных;
- патент №2271736 от 20.03.2006 «Способ прогнозирования коронарной недостаточности» путем определения гемодинамической нагрузки на миокард у пациентов с безболевой ишемией миокарда, позволяющий проводить комплексную оценку процессов ремоделирования миокарда и перестройки гемодинамики, недостатками которого являются:
а) использование одновременно 2-х трудоемких, временно-затратных инструментальных методов;
б) отсутствие разработанного для детей коэффициента вазомиокардиальных соотношений центральной гемодинамики;
- патент №2310372 от 20.11.2007 «Способ прогнозирования послеоперационного ремоделирования сердца у больных ишемической кардиомиопатией», недостатками которого являются:
а) инвазивность, травматичность и высокий риск процедуры;
б) крайне узкий подход оценки морфофункционального состояния на основе одного единственного количественного параметра.
Прототипом изобретения нами принят «Способ прогнозирования коронарной недостаточности», патент №2271736.
Задачей заявляемого изобретения является разработка простого эффективного способа дифференциальной диагностики адаптивных и дезадаптивных вариантов постнатального ремоделирования миокарда у новорожденных, позволяющего своевременно назначить патогенетическую терапию.
Решение поставленной задачи достигается тем, что у новорожденного в первые сутки жизни определяют в сыворотке крови содержание трансформирующего фактора бета-1 (TGF-β1) и по его уровню диагностируют степень выраженности нарушения постнатального ремоделирования миокарда:
TGF-β1>50000 пг/мл - адаптивное ремоделирование;
35000<TGF-β1<50000 пг/мл - дезадаптивное ремоделирование;
TGF-β1<35000 пг/мл - патологическое ремоделирование.
Положительный технический результат от реализации заявляемого способа состоит в том, что выявляемый нами маркер диагностики степени нарушения ремоделирования миокарда у новорожденных из группы перинатального риска позволяет с высокой точностью дифференцировать адаптивные и дезадаптивные варианты постнатального ремоделирования миокарда у новорожденных, назначать своевременную и адекватную терапию и, тем самым, снизить детскую заболеваемость и инвалидность.
В последние годы внимание исследователей перенесено с функциональных на структурные изменения в сердце, обозначаемые как ремоделирование. Ремоделирование - динамический процесс изменения толщины миокарда, размера и формы камер сердца, дисфункции ПЖ и ЛЖ, электрических свойств. Выделяют несколько типов ремоделирования миокарда, в качестве критериев используют показатели индекса массы миокарда (ИММ) левого желудочка (ЛЖ), относительную толщину стенки (ОТС) ЛЖ.
Особенности сократительного миокарда новорожденного ребенка (меньшее количество миофибрилл, преобладание b-изомера миозина, меньшее количество митохондрий, карнитиновая недостаточность, большой объем стромы сердца с низким содержанием эластических волокон) обуславливают меньшую его инотропную активность и склонность к быстрому развитию дезадаптивного ремоделирования в виде дилатации камер сердца, эксцентрической гипертрофии левого желудочка и относительной недостаточности атрио-вентрикулярных клапанов. Нарушенная геометрия желудочков является гемодинамически невыгодной и создает основу для быстрого развития сердечной недостаточности. Увеличивающийся размер миокарда приводит к объемной перегрузке сердца, что сопровождается развитием адаптивной дилатации и нарастанием мышечной массы без утолщения стенки сердечной мышцы (эксцентрическая гипертрофия миокарда). Таким образом, изначально ремоделирование представляет собой компенсаторный процесс, направленный на поддержание функции миокарда за счет гипертрофии и расширения камер сердца. Скорость прогрессирования дилатации зависит от размеров, объема и жизнеспособности миокарда, а также от выраженности гипертрофии кардиомиоцитов и фиброзных изменений. В результате преобладания дилатации над процессом гипертрофии миокард становится более тонкостенным, нарушается геометрия полостей, наблюдают переход к гемодинамически невыгодной сферической форме. В этой ситуации процесс ремоделирования приобретает характер дезадаптивного.
Среди многочисленных факторов, принимающих участие в ремоделировании миокарда, в последнее время интерес ученых вызывают медиаторы межклеточного взаимодействия: цитокины и факторы роста, в частности - трансформирующий фактор роста (TGF-β1). По экспериментальным данным TGF-β1 контролирует пролиферативные (гиперпластические) процессы, в частности полиплоидизацию кардиомиоцитов и формирование межклеточного матрикса в раннем постнатальном периоде (В.Я.Бродский, 1995). Вместе с тем антенатальная гипоксия может сочетаться не только с нарушениями процесса полиплоидизации, но и со снижением количества кардиомиоцитов (Naeye R.L., 1992). Несмотря на то, что при благоприятных условиях постнатального развития возможна реализация наверстывающего роста массы сердца в течение первого года жизни, это не означает полного восстановления дефицита тканевых структур сердца, так как период естественной гиперплазии мышечных волокон сердца завершается к моменту рождения ребенка (Zak R.Growth, 1984). Таким образом, компенсаторный наверстывающий рост сердца, реализующийся за счет гипертрофии в условиях дефицита структурных элементов, может приводить к формированию его диспропорций (И.А.Кельмансон, 2003). Исходя из данных об ингибирующем эндотелиально-мезенхимальную пролиферацию эффекте TGF-β-1, мы изучили изменения морфофункциональных параметров миокарда и уровня NT-pro-BNP (являющегося в настоящее время «золотым стандартом» диагностики кардиальной дисфункции) в зависимости от уровня TGF-β1 и оценили его диагностические возможности. Выявленная нами зависимость между вариантом ремоделирования миокарда и кардиальной функцией подтверждена наличием достоверной корреляции между TGF-β1 и NT-pro-BNP.
В 2002 г. были опубликованы результаты большого многоцентрового исследования - The Breathing Not Property Multinational Study (BNP Study) (McCullough et al., 2002). Результаты этого широкоцитируемого исследования показали, что определение BNP позволяет не только исключить вероятную кардиальную дисфункцию, но и подтвердить этот диагноз. В литературе опубликованы результаты нескольких клинических исследований, в которых изучалась прогностическая роль BNP (К.Maeda et al., 2000; V. Cheng et al., 2001; J. de Lemos et al., 2001). По данным E. Lubien et al. (2002) уровень BNP является прогностическим критерием степени выраженности патологического ремоделирования ЛЖ.
Проанализировав клинические, эхокардиографические данные в сочетании с уровнем TGF-β1, мы определили критерии степени нарушения ремоделирования миокарда у новорожденных по уровню TGF-β1 (в пг/мл). Подтверждением вывода о степени нарушения ремоделирования миокарда служил уровень NT-pro-BNP (описанный в патенте РФ №2363000, 2009).
Способ осуществляют следующим образом.
У новорожденных из группы перинатального риска в первые сутки жизни производят забор 1,0 мл венозной крови, центрифугируют сыворотку и определяют уровень TGF-β1 методом ИФА. Для регистрации и обсчета результатов используют многофункциональный фотометр «Victor» 1420 (Финляндия). Инкубацию проб проводят на шейкере «Shaker ST-3» (Латвия) при температуре 37°C, 350 об/мин. По результатам исследования уровня TGF-β1 диагностируют степень выраженности нарушения постнатального ремоделирования миокарда:
TGF-β1>50000 пг/мл - адаптивное ремоделирование;
35000<TGF-β1<50000 пг/мл - дезадаптивное ремоделирование;
TGF-β1<35000 пг/мл - патологическое ремоделирование.
Практическая реализация предлагаемого способа оценки ремоделирования миокарда у новорожденных иллюстрируется следующими клиническими примерами.
Пример 1.
Ребенок Р., 0 суток (АРО) от 3 беременности у женщины 26 лет (1,2 - м/а), страдающей хроническим пиелонефритом, ВСД, хроническим сальпингитом; беременность протекала с угрозой прерывания в I-II триместрах, многоводием, ФПН. Роды 1-е, срочные, через естественные родовые пути. При рождении: масса 3700 г, рост 52 см, оценка по шкале Апгар 6-6 баллов. Переведена в АРО через 4 часа после рождения с диагнозом: церебральная ишемия 2 ст., синдром угнетения, внутриутробная пневмония.
При осмотре: ИВЛ, кожные покровы бледные с сероватым оттенком, выраженный стойкий периоральный и акроцианоз, периорбитальные отеки, надчревная пульсация, печень пальпируется на 3,5 см ниже края реберной дуги, ЧСС - 156 в мин; аускультативно: в легких ослабленное дыхание, крепитация в нижних отделах, тоны сердца глухие, акцент 2 тона над ЛА, систолический шум у мечевидного отростка.
Эхокардиография: УИ ЛЖ 24 мл3, ИКДО ЛЖ 70,3 мл/м2, ИМ ЛЖ 80 г/м2, ЗСЛЖ/s2 13,6 мм/м2, ММ/КДО 0,7 г/мл3, ФВ 52%, ФС 25%, диастолическая дисфункция ЛЖ и ПЖ, регургитация на ТК II степени, бидиректоральный сброс в области ОО.
Заключение: дилатация полости ЛЖ, выраженная гипертрофия миокарда ЛЖ, функциональная гипоплазия ЛЖ, гиповолемический тип центральной гемодинамики, снижение систолической функции ЛЖ, диастолическая дисфункция ЛЖ, ПЖ, недостаточность ТК II степени, функционирующее овальное окно.
Исследование крови методом ИФА дало следующие результаты:
NT-proBNP равно 2465,4 фмоль/мл.
Заключение: тяжелая степень дисфункции сердечно-сосудистой системы.
TGF-β1 равно 34900 пг/мл.
Заключение: патологическое ремоделирование миокарда.
Данное заключение свидетельствует, что в данном случае основой кардиальной дисфункции является патологическое ремоделирование миокарда, в связи с чем к проводимой респираторной терапии, терапии сердечной недостаточности необходимо добавление кардиометаболических препаратов, динамическое ежедневное ЭХО-КГ наблюдение.
Пример 2.
Ребенок С., 2 суток (роддом) от 1 беременности у женщины 22 лет, страдающей ВСД. Беременность протекала с угрозой прерывания в I триместре, многоводием, ФПН. Роды 1, на 38 неделе, дородовое излитие околоплодных вод, кесарево сечение. При рождении: масса 3600 г, рост 52 см, оценка по шкале Апгар 6-8 баллов. Ребенок расценен как угрожаемый по развитию патологии ЦНС.
При осмотре: непостоянный периоральный цианоз; печень пальпируется на 2 см ниже реберной дуги, ЧСС - 142; аускультативно: дыхание пуэрильное, равомерно проводится во все отделы, тоны сердца несколько приглушены, акцент 2 тона над ЛА.
Эхокардиография: УИ ЛЖ 37 мл3, ИКДО ЛЖ 43,5 мл3/м2, ИМ ЛЖ 52 г/м2, ЗСЛЖ/s2 11,98 мм/м2, ММ/КДО 1,17 г/мл3, ФВ 57%, ФС 30%, диастолическая дисфункция ПЖ, регургитация на ТК физиологическая, лево-правый умеренный шунт в области ОО.
Заключение: дилатации полостей сердца, гипертрофии миокарда нет, систолическая функция ЛЖ снижена, нормокинетический тип центральной гемодинамики, диастолическая дисфункция ПЖ. Исследование крови методом ИФА дало следующие результаты:
NT-proBNP равно 503 фмоль/мл.
Заключение: адаптационная дисфункция сердечно-сосудистой системы.
TGF-β1 равно 50100 пг/мл.
Заключение: адаптивное ремоделирование миокарда.
Данное заключение свидетельствует, что в данном случае кардиальная дисфункция является адаптивной, транзиторной, в связи с чем рекомендуется проведение динамического клинического наблюдения и ЭХО-КГ через 1 месяц.
Пример 3.
Ребенок К., 1 сутки (роддом) от 2 беременности (1 - кесарево сечение, ребенок здоров) у женщины 25 лет, страдающей хроническим пиелонефритом в стадии ремиссии, хроническим эндоцервицитом, ВСД по гипотоническому типу, персистирующей хламидийной инфекцией. Беременность протекала с угрозой прерывания в I-II триместрах, сочетанным гестозом, многоводием. Роды 2-ые, оперативные, на 37 неделе гестации. При рождении: масса 3200 кг, рост 50 см, оценка по шкале Апгар 6-8 баллов. Д-з: угрожаемая по развитию патологии ЦНС.
При осмотре: кожные покровы бледноваты, периоральный цианоз, печень пальпируется на 2 см ниже реберной дуги, ЧСС - 122; аускультативно - акцент 2 тона над ЛА, приглушенность тонов сердца, мягкий непостоянный шум у мечевидного отростка.
ЭхоКГ: УИ ЛЖ 30 мл3, ИКДО ЛЖ 55,5 мл/м2, ИМ ЛЖ 68 г/м2, ЗСЛЖ/s2 19, 9 мм/м2, ММ/КДО 1,26 г/мл3, ФВ 55%, ФС 30%, диастолическая дисфункция ЛЖ, ПЖ, регургитация на ТК, МК I степени, лево-правый умеренный шунт в области 00, незначительный лево-правый шунт через Боталлов проток.
Заключение: умеренная дилатация полости ЛЖ, умеренная гипертрофия миокарда ЛЖ, нормокинетический тип центральной гемодинамики, снижение систолической функции ЛЖ, диастолическая дисфункция ЛЖ, ПЖ, недостаточность МК, ТК I степени, ОАП. Исследование крови методом ИФА дало следующие результаты:
NT-proBNP равно 1236,5 фмоль/мл.
Заключение: умеренная степень дисфункции сердечно-сосудистой системы.
TGF-β1 равно 35100 пг/мл.
Заключение: дезадаптивное ремоделирование миокарда.
Данное заключение свидетельствует, что в данном случае в основе умеренной кардиальной дисфункции лежит дезадаптивное ремоделирование миокарда, в связи с чем необходима кардиометаболическия терапия, динамическое клиническое наблюдение и ЭХО-КГ через 7 дней.
Пример 4.
Ребенок Г-Д., 0 суток (АРО) от женщины 27 лет, страдающей ВСД, эутиреоидной гиперплазией ЩЖ, хроническим метроэндометритом, миомой матки, эрозией шейки матки. Беременность 5-я (1, 2 - выкидыш, 3 - внематочная беременность, 4 - выкидыш), протекала с постоянной угрозой прерывания, сочетанным гестозом, анемией, ФПН. Роды 1-е, на 37 неделе, 2-кратное тугое обвитие пуповины вокруг шеи плода. При рождении масса 3100 кг, рост 51 см, оценка по шкале Апгар 6-7 баллов. Переведена в АРО через 2 часа. Д-з: церебральная ишемия 3 степени, РДС, частичные ателектазы легких, двухсторонняя пневмония.
При осмотре: на ИВЛ, кожные покровы бледные, периоральный и выраженный акроцианоз, печень пальпируется на 3 см ниже края реберной дуги; ЧСС - 108; аускультативно: в нижних отделах дыхание не проводится, в верхних отделах - крепитация, тоны сердца заметно приглушены, акцент и расщепление 2 тона над ЛА, мягкий систолический шум у мечевидного отростка.
ЭХОКГ: УИ ЛЖ 24 мл3, ИКДО ЛЖ 52,68 мл/м2, ИМ ЛЖ 58 г/м2, ЗСЛЖ/s2 18,86 мм/м2, ММ/КДО 1,49 г/мл3, ФВ 46%, ФС 22%.
Заключение: небольшая дилатация полости ЛЖ, эксцентрическая гипертрофия ЛЖ, функциональная гипоплазия ЛЖ, гиповолемический тип центральной гемодинамики, снижение систолической функции ЛЖ.
Исследование крови методом ИФА дало следующие результаты:
NT-proBNP равно 3465,4 фмоль/мл.
Заключение: тяжелая степень дисфункции сердечно-сосудистой системы.
TGF-β1 равно 48900 пг/мл.
Заключение: дезадаптивное ремоделирование миокарда.
Данное заключение свидетельствует, что в данном случае основой тяжелой кардиальной дисфункции является патологическое ремоделирование миокарда, в связи с чем к проводимой респираторной терапии, терапии сердечной недостаточности необходимо добавление кардиометаболических препаратов, динамическое ежедневное ЭХО-КГ наблюдение.
Нами обследованы 72 ребенка из группы перинатального риска. Возраст детей колебался от 0 до 24 часов от рождения (первые сутки жизни). Из них 34 ребенка (А группа) находились в роддоме, 38 детей (Б группа) - в отделении реанимации и интенсивной терапии (АРО).
Одномоментно с забором крови на исследование каждому ребенку осуществлялось допплерэхокардиографическое исследование по стандартному протоколу.
Выявлены статистически значимые различия между уровнями TGF-β1 в сыворотке крови новорожденных изучаемых групп (табл.1); выявлена статистически значимая (p<0,01) отрицательная связь между NT-proBNP и TGF-β1.
| Таблица 1 | ||
| Дескриптивные статистики уровня TGF-β1 (пг/мл) в группах А и Б. | ||
| А** | Б** | |
| Минимум | 12930 | 845 |
| Максимум | 64550 | 41650 |
| Медиана | 39195 | 7900 |
| 1 квартиль | 30750 | 3406 |
| 3 квартиль | 43795 | 21015 |
| ** p<0,001, различия статистически значимы |
Увеличение ИМ более 60 г/м2 в сочетании с низким уровнем TGF-β1 свидетельствовало в пользу значимости TGF-β1 в регуляции процессов ремоделирования и, опосредованно, кардиальной функции. Данный вывод подтвержден анализом ROC-кривой TGF-β1, определившим его как высокочувствительный и специфичный маркер патологического ремоделирования миокарда. Выявлено, что уровень TGF-β1 ниже 35000 пг/мл оказался недостаточным для обеспечения адекватного ремоделирования, в то время как уровень его выше 50000 пг/мл ассоциировался с низким уровнем NT-proBNP и нормальной кардиальной функцией при любом типе центральной гемодинамики.
Преимущества заявляемого метода состоят в том, что у детей из группы перинатального риска на основании использованного нами высокочувствительного лабораторного маркера производится:
- диагностика степени тяжести нарушения постнатального ремоделирования миокарда;
- доклиническая диагностика тяжелых нарушений постнатального ремоделирования миокарда;
- позволяет предотвратить развитие тяжелых нарушений гемодинамики и снизить лекарственную нагрузку на ребенка;
- не имеет противопоказаний;
- доступен в неонатологической практике.
Клиническая апробация способа проведена в НИИ акушерства и педиатрии, где он показал высокую эффективность. Способ может широко использоваться неонатологами в клинической практике.
Сокращения
| АРО | Отделение реанимации и интенсивной терапии |
| ВСД | Вегетососудистая дистония |
| ЗСЛЖ | Задняя стенка левого желудочка |
| ИВЛ | Искусственная вентиляция легких |
| ИКДО | Индекс конечно-диастолического объема |
| ИМ | Индекс массы миокарда |
| ИФА | Иммуноферментный анализ |
| КДО | Конечно-диастолический объем |
| ЛА | Легочная артерия |
| ЛЖ | Левый желудочек |
| ММ | Масса миокарда |
| ОАП | Открытый артериальный проток |
| ОО | Овальное окно |
| ПЖ | Правый желудочек |
| РДС | Респираторный дистресс-синдром |
| ТИМ | Транзиторная ишемия миокарда |
| ТК | Трехстворчатый клапан |
| УИ | Ударный индекс |
| ФВ | Фракция выброса |
| ФПН | Фетоплацентарная недостаточность |
| ФС | Фракция сокращения |
| ЦНС | Центральная нервная система |
| ЭХО-КГ | Эхокардиография |
| NT-proBNP | Концевой фрагмент предсердного натрийуретического пептида |
| TGF-β1 | Трансформирующий фактор роста бета-1 |
Способ оценки вариантов ремоделирования миокарда у новорожденных из группы перинатального риска путем исследования крови, отличающийся тем, что у новорожденного в первые сутки жизни определяют в сыворотке крови содержание трансформирующего фактора бета-1 (TGF-β1) и по его уровню диагностируют степень выраженности нарушения постнатального ремоделирования миокарда:
TGF-β1>50000 пг/мл - адаптивное ремоделирование;
35000<TGF-β1<50000 пг/мл - дезадаптивное ремоделирование;
TGF-β1<35000 пг/мл - патологическое ремоделирование.
