Фармацевтическая композиция альфа-липоевой (тиоктовой) кислоты в форме раствора для инфузий и способ лечения
Изобретение относится к области медицины, а именно к химико-фармацевтической промышленности и касается композиции альфа-липоевой (тиоктовой) кислоты в форме раствора для инфузий и к способу лечения заболеваний, выбранных из группы, включающей алкогольную и/или диабетическую полинейропатию, коронарный атеросклероз, болезнь Боткина (легкой и средней тяжести), цирроз печени, отравление солями тяжелых металлов и интоксикации различной этиологии. Предлагаемая фармацевтическая композиция обладает улучшенными технологическими свойствами и биодоступностью, а также сохраняет свою стабильность при длительном хранении. 2 н.з. и 1 з.п. ф-лы, 3 табл.
Область техники
Изобретение относится к области химико-фармацевтической промышленности, конкретно к фармацевтической композиции альфа-липоевой (тиоктовой) кислоты в форме раствора для инфузий, к способу ее получения и к способу лечения заболеваний, выбранных из группы, включающей алкогольную и/или диабетическую полинейропатию, коронарный атеросклероз, болезнь Боткина (легкой и средней тяжести), цирроз печени, отравление солями тяжелых металлов и интоксикации различной этиологии.
Предшествующий уровень техники
Альфа-липоевая кислота формулы (I) (тиоктовая кислота, 1,2-Дитиолан-3-пентановая кислота (и в виде амида или натриевой соли)) - широко распространенный в природе кофермент, связанный с ферментами класса оксидоредуктаз.
Альфа-липоевая кислота (тиоктовая кислота) - эндогенный антиоксидант (связывает свободные радикалы) в организме образуется при окислительном декарбоксилировании альфа-кетоксилот. В качестве коэнзима митохондриальных мультиферментных комплексов участвует в окислительном декарбоксилировании пировиноградной кислоты и альфа-кетокислот.
Способствует снижению концентрации глюкозы в крови и увеличению гликогена в печени, а также преодолению инсулинорезистентности. По характеру биохимического действия близка к витаминам группы В.
Участвует в регулировании липидного и углеводного обмена, стимулирует обмен холестерина, улучшает функцию печени. Оказывает гепатопротекторное, гиполипидемическое, гипохолестеринемическое, гипогликемическое действие. Улучшает трофику нейронов.
Альфа-липоевая кислота показана к применению (совместно с другими антиоксидантами) при врожденных формах гемолитических анемий (серповидно-клеточной, талассемии, анемии на фоне врожденной недостаточности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы). Альфа-липоевая кислота может быть использована в лечении порфирий. Важное место в клинической практике в настоящее время занимает использование альфа-липоевой кислоты в лечении больных сахарным диабетом. Активно участвуя в метаболических процессах, альфа-липоевая кислота способна оказывать детоксицирующее действие. В частности, альфа-липоевая кислота выполняет роль антидота при отравлении солями ртути, акриламидом, свинцом. Альфа-липоевая кислота может способствовать устранению побочных эффектов ряда лекарственных препаратов (цисплатина, гентамицина, амикацина). Кроме того, тиоктовая кислота используется при септическом шоке, вирусном гепатите C; показано ее применение и при недостаточности мозгового кровообращения.
Известно, что альфа-липоевая кислота практически нерастворима в воде, однако растворяется в водных растворах бензола, хлороформа, этанола. В значительной степени это затрудняет создание водных растворов тиоктовой кислоты, пригодных для инфузий.
Из опубликованной заявки на патент Японии 2006-315995, опубл. 24.11.2006, известен способ получения композиции альфа-липоевой (тиоктовой) кислоты, включающий вливание тонкой струйкой спиртового раствора тиоктовой кислоты в водно-спиртовой раствор циклодекстринов с последующим удалением растворителей (этанола и воды), и композиция, полученная указанным способом. Использование в композиции циклодекстринов приводит к удорожанию препарата, кроме того, циклодекстрины нежелательно использовать для инфузионных композиций.
Известен также (патент США US 6518300, опубл. 11.02.2003) способ лечения гиперхолестеринемии с использованием терапевтически эффективного количества альфа-липоевой кислоты. Среди возможных путей введения альфа-липоевой кислоты указан и парентеральный, однако составы конкретных парентеральных форм в описании документа не приводятся.
Известна (публикация заявки на патент Японии 2007-153817, опубл. 21.06.2007) композиция тиоктовой кислоты и способ ее получения, включающий смешивание тиоктовой кислоты с липидным компонентом, содержащим остаток жирной кислоты C4-C14. Данная композиция, однако, непригодна для парентерального применения в связи с риском жировой эмболии.
Несмотря на это, по-прежнему сохраняется потребность в создании новых, стабильных при хранении и пригодных для инфузионного введения водных растворов тиоктовой кислоты, обладающих повышенной биодоступностью.
Задачей настоящего изобретения является создание фармацевтической композиции тиоктовой кислоты в виде раствора для инфузий, удобной в применении и обладающей минимальными побочными эффектами и улучшенной биодоступностью.
По совокупности существенных признаков препарат Тиогамма® производства Worwag Pharma GmbH & Co. KG (Германия) является наиболее близким к предлагаемому препарату и принят в качестве прототипа («Регистр лекарственных средств России, энциклопедия лекарств», Москва, 2006, т.14, стр.792).
Подробное описание осуществления изобретения
Поставленная задача была решена автором путем разработки фармацевтической композиции альфа-липоевой (тиоктовой) кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли в виде водного раствора для инфузий для лечения и/или профилактики заболевания, выбранного из группы, включающей алкогольную и/или диабетическую полинейропатию, коронарный атеросклероз, гиперлипидемию, гиперлипопротеинемию, болезнь Боткина (легкой и средней тяжести), цирроз печени, отравление солями тяжелых металлов, интоксикации различной этиологии, не содержащая этанола, отличающейся тем, что в качестве солюбилизатора она дополнительно содержит повидон (коллидон 17 F или пласдон С-15).
Существенными признаками, характеризующими изобретение, являются: подбор вспомогательных веществ, количественный состав ингредиентов средства.
Данная фармацевтическая композиция имеет следующее соотношение компонентов в пересчете на 100 мас.% всей композиции:
0,5-2,5 мас.% альфа-липоевой кислоты,
0,6-3,1 мас.% меглумина,
1,3-6,3 мас.% макрогола(полиэтиленгликоль 400),
солюбилизатор, представляющий собой повидон в количестве 0,4-2,1 мас.%
вода или 0,9% раствор NaCl для инъекций - остальное до содержания 100 мас.%.
Технический результат заявленного изобретения заключается в получении стабильной в течение длительного времени фармацевтической композиции на основе тиоктовой кислоты, обладающей улучшенными технологическими свойствами и улучшенной биодоступностью.
Подбор компонентов для заявленной лекарственной формы осуществлялся экспериментальным путем.
Автором настоящего изобретения было подобрано оригинальное соотношение (качественное и количественное) вспомогательных веществ, обеспечивающее создание фармацевтической композиции с улучшенными технологическими свойствами, и установлено, что заявленная композиция обладает повышенной по сравнению с прототипом биодоступностью.
Наличие в фармацевтической композиции по изобретению меглумина в заявляемом количестве способствует образованию меглуминовой соли тиоктовой кислоты, которая хорошо растворима в воде для инъекций или 0,9% NaCl, а также поддерживается необходимый уровень pH 8-9.
Автором настоящего изобретения установлено, что наиболее предпочтительным солюбилизатором является пласдон. Оптимальное количество пласдона в составе заявляемой композиции - 0,4-2,1 мас.%.
Благодаря наличию повидона (пласдон или коллидон) в составе композиции удалось достигнуть улучшения технологических свойств фармацевтической композиции, повысить стабильность при длительном хранении (сохраняется прозрачность раствора, предотвращается выпадение осадка). Кроме того, повидон дополнительно способствует лучшему растворению активного вещества (тиоктовой кислоты) в воде за счет образования растворимого комплекса повидона с меглюминовой солью тиоктовой кислоты.
Для изучения биодоступности заявленной фармацевтической композиции в форме раствора для инфузий по сравнению с прототипом были проведены исследования следующих показателей: 1) максимум концентрации лекарственного вещества в крови; 2) время достижения максимальной концентрации.
Биодоступность тиоктовой кислоты, входящей в состав заявляемой фармацевтической композиции и препарата по прототипу, изучали на кроликах - самцах (порода Шиншилла) с массой тела 2,50+/-0,15 кг на протяжении 4 часов после однократного внутривенного введения. После перорального введения препаратов кровь отбирали из краевой вены уха кролика через 0,25; 0,5; 1; 1,5; 2; 3 и 4 часа после введения препарата. Анализ проб с целью определения концентрации тиоктовой кислоты в образцах осуществляли методом ВЭЖХ на жидкостном хроматографе модели LC-6A (Shimadzu-Europe GmbH, Германия). Биодоступность заявляемой фармацевтической композиции по результатам эксперимента составила - 100%. При введении внутримышечно или внутривенно быстро и полностью всасывается. TC_max - 0,5 ч. Терапевтическая концентрация в плазме составила 2,5-6 мкг/мл. Время полувыведения T_1/2 - 20-45 мин.
В результате проведенных исследований было обнаружено, что заявляемая по настоящему изобретению фармацевтическая композиция обладает улучшенной по сравнению с препаратом-прототипом биодоступностью. Полученные данные отражены в таблице 1.
| Таблица 1 | ||||
| Раствор для инфузий | Концентрация тиоктовой кислоты в крови (мкг/мл) через (час) | |||
| 0,5 | 1 | 2 | 4 | |
| Прототип | 4,11 | 2,11 | 1,8 | 0 |
| Заявляемый состав | 6,02 | 2,15 | 1,9 | 0 |
Также был разработан способ получения фармацевтической композиции альфа-липоевой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли в соответствии с настоящим изобретением, отличающийся тем, что:
а) приготавливают расчетное количество 0,4-2,1% раствора пласдона,
б) прибавляют к полученному раствору расчетное количество меглумина,
в) тщательно перемешивают, выдерживают в течение 10-15 минут,
г) прибавляют 600 мг альфа-липоевой (тиоктовой) кислоты,
д) дают выдержку при перемешивании в течение 15-20 мин до полного растворения тиоктовой кислоты,
е) прибавляют расчетное количество полиэтиленгликоля 400
ж) осуществляют контроль pH полученного раствора (pH от 8,0 до 9,0)
з) доводят объем раствора водой для инъекций до заданного объема (предпочтительно до 12 мл) или 0,9% раствором NaCl.
Также в соответствии с настоящим изобретением заявляется способ лечения млекопитающего, страдающего заболеванием, выбранным из группы, включающей алкогольную и/или диабетическую полинейропатию, коронарный атеросклероз, гиперлипидемию, гиперлипопротеинемию, болезнь Боткина (легкой и средней тяжести), цирроз печени, отравление солями тяжелых металлов, интоксикации различной этиологии, отличающийся тем, что вводят парентерально фармацевтическую композицию по изобретению в терапевтически эффективном количестве.
Были проведены экспериментальные исследования фармакологической активности разработанной формы для инфузий (изучаемые составы приведены в таблице 2), которые показали, что препарат, вводимый в заданных дозировках, не вызывает побочных эффектов.
| Таблица 2 | ||||
| №№ | Раствор для инфузий, % | Побочные эффекты | ||
| Тиоктовая кислота | меглумин | макрогол | пласдон | Не наблюдались |
| 1 | 0,5 | 0,63 | 1,25 | 0,42 |
| 2 | 1,2 | 1,5 | 3,0 | 1,0 |
| 3 | 2,5 | 3,13 | 6,25 | 2,08 |
Представленный ниже пример иллюстрирует (без ограничения объема притязаний) наиболее предпочтительные варианты осуществления изобретения, а также подтверждает возможность получения заявляемой фармацевтической композиции.
Пример 1
500 мг поливинилпирролидона (коллидона 17 F или пласдона С-15) растворяют в 50 мл воды для инъекций, к раствору прибавляют 750 мг меглумина, тщательно перемешивают, прибавляют 600 мг альфа-липоевой кислоты.
Дают выдержку при перемешивании в течение 10-30 минут до полного растворения тиоктовой кислоты, затем прибавляют 1500 мг полиэтиленгликоля 400, проверяют pH раствора (потенциометрически), значение pH должно быть в пределах 8,0-9,0. Доводят объем раствора водой для инъекций до 12 мл или 0,9% раствором NaCl.
Композиция в соответствии с примером 1 (опытный образец) была подвергнута «ускоренному старению» в течение 300 дней согласно существующим методикам (условия - см. таблицу 3). Аналогичным образом ускоренному старению была подвергнута композиция в соответствии с прототипом.
Результаты представлены в таблице 3.
| Таблица 3 | |||
| Образец | Условия хранения (°C/% влаж.) | Длительность хранения (сут) | Содержание тиоктовой кислоты в растворе, % |
| Опыт I | 25°C/60% | 0 | 2,5±0,1 |
| 300 | 2,3±0,1 | ||
| Опыт II | 25°C/60% | 0 | 1,2±0,1 |
| 300 | 1,0±0,1 | ||
| Контроль I (препарат в соответствии с прототипом) | 25°C/60% | 0 | 2,5±0,1 |
| 300 | 2,0±0,1 | ||
| Контроль II (препарат в соответствии с прототипом) | 25°C/60% | 0 | 1,2±0,1 |
| 300 | 0,7±0,1 |
Таким образом, композиция тиоктовой кислоты согласно изобретению характеризуется повышенной стабильностью при длительном хранении, отсутствием осадка в растворе и улучшенной биодоступностью.
1. Фармацевтическая композиция альфа-липоевой кислоты в виде раствора для инфузий, для лечения и/или профилактики заболевания, выбранного из группы, включающей алкогольную и/или диабетическую полинейропатию, коронарный атеросклероз, гиперлипидемию, гиперлипопротеинемию, болезнь Боткина (легкой и средней тяжести), цирроз печени, отравление солями тяжелых металлов, интоксикации различной этиологии, отличающаяся тем, что она содержит следующие ингредиенты при соотношении, мас.%:
0,5-2,5 альфа-липоевой кислоты,
0,6-3,1 меглумина,
1,3-6,3 макрогола(полиэтиленгликоль 400),
0,4-2,1 повидона
вода или 0,9% раствор NaCl для инъекций - остальное до содержания 100 мас.%.
2. Способ лечения млекопитающего, страдающего заболеванием, выбранным из группы, включающей алкогольную и/или диабетическую полинейропатию, коронарный атеросклероз, гиперлипидемию, гиперлипопротеинемию, болезнь Боткина (легкой и средней тяжести), цирроз печени, отравление солями тяжелых металлов, интоксикации различной этиологии, отличающийся тем, что вводят парентерально фармацевтическую композицию по п.1 в терапевтически эффективном количестве.
3. Способ лечения по п.2, отличающийся тем, что млекопитающее является человеком.
