Состав в мягкой желатиновой капсуле



Состав в мягкой желатиновой капсуле
Состав в мягкой желатиновой капсуле
Состав в мягкой желатиновой капсуле
Состав в мягкой желатиновой капсуле
Состав в мягкой желатиновой капсуле
Состав в мягкой желатиновой капсуле
Состав в мягкой желатиновой капсуле
Состав в мягкой желатиновой капсуле
Состав в мягкой желатиновой капсуле
Состав в мягкой желатиновой капсуле

 


Владельцы патента RU 2420291:

СУКАМПО АГ (CH)
Р-ТЕК УЕНО, ЛТД. (JP)

Предложен состав в виде мягких желатиновых капсул, содержащий 15-кето-простагландин, который содержит: оболочку мягкой желатиновой капсулы, содержащую желатин и сахарный спирт в качестве пластификатора, а также смесь, содержащую 15-кето-простагландин и фармацевтически приемлемый носитель, которой заполнена оболочка. Путем капсулирования 15-кето-простагландина в описанную оболочку мягкой желатиновой капсулы существенно повышается стабильность соединения. 2 н. и 13 з.п. ф-лы, 3 табл.

 

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к составу мягкой желатиновой капсулы, содержащему терапевтически эффективное производное 15-кето-простагландина.

Уровень техники

Простагландины (ниже обозначенные как PGs) являются представителями класса органических карбоновых кислот, которые содержатся в тканях или органах человека и других млекопитающих, и демонстрируют широкий спектр физиологической активности. PGs, обнаруживаемые в природе (первичные PGs), имеют в качестве главной структурной особенности скелет простановой кислоты, представленный формулой (А):

С другой стороны, некоторые синтетические аналоги имеют модифицированный скелет. Первичные PGs подразделяются на PGAs, PGBs, PGCs, PGDs, PGEs, PGFs, PGGs, PGHs, PGIs и PGJs на основе структурных особенностей пятичленного цикла и далее, по количеству и положению ненасыщенных связей в углеродной цепи, подразделяются на следующие три типа.

Тип 1 (подпись 1): 13,14-ненасыщенный-15-ОН

Тип 2 (подпись 2): 5,6- и 13,14-диненасыщенный-15-ОН

Тип 3 (подпись 3): 5,6-, 13,14- и 17,18-триненасыщенный-15-ОН

Далее, PGFs на основе конфигурации гидроксильной группы в положении 9 подразделяются на α-тип (для которого гидроксильная группа имеет α-конфигурацию) и β-тип (для которого гидроксильная группа имеет β-конфигурацию).

Дополнительно, некоторые 15-кето-PGs (PGs, имеющие оксо-группу в положении 15 вместо гидроксильной группы) и 13,14-дигидро-15-кето-PGs известны как вещества, получающиеся естественным путем при действии ферментов в ходе метаболизма первичных PGs и обладающие определенным лечебным действием. 15-кето-PGs раскрыты в патентах США №№5073569, 5534547, 5225439, 5166174, 5428062, 5380709, 5886034, 6265440, 5106869, 5221763, 5591887, 5770759 и 5739161. Содержание приведенных патентов включено в заявку в полном объеме путем ссылки.

Например, 15-кето-16-галоген простагландины применимы в качестве слабительных средств (патент США №5317032, содержание данного патента включено в заявку путем ссылки). Для лечения заболеваний желудочно-кишечного тракта средство предпочтительно составляется в виде дозированной формы для перорального применения. В общем случае PGs соединения являются менее растворимыми в воде и в присутствии воды становятся в значительной степени нестабильными. Был предложен капсулированный состав, который содержит 15-кето-16-галоген PG и растворитель, поддерживающий стабильность соединения, такой как глицерид (WO 01/027099 (патент США №6583174), содержание данной заявки включено в заявку путем ссылки).

Эластичная оболочка мягкой желатиновой капсулы в общем случае содержит, дополнительно к желатину, пластификатор. Примеры пластификаторов включают глицерин, пропиленгликоль, сорбит, мальтит, раствор сахарного спирта, полученный из кукурузного крахмала (Anidrisorb™, Polysorb™), т.е. смесь сорбита, сорбитана, маннита и гидрогенизированного сиропа мальтозы из крахмала, т.е. смесь мальтита, сорбита и олигосахаридного спирта.

Раскрытие изобретения

Задачей данного изобретения является предложить лекарственное средство перорального применения, содержащее 15-кето-простагландин и обладающее превосходной стабильностью при хранении.

Соответственно, в настоящей заявке предложен состав в мягкой желатиновой капсуле, содержащий 15-кето-простагландин, в который входят:

оболочка мягкой желатиновой капсулы, содержащая желатин и сахарный спирт в качестве пластификатора, и

смесь, содержащая 15-кето-простагландин и фармацевтически приемлемый носитель, которой заполнена оболочка.

В настоящем изобретении также предложен способ повышения стабильности 15-кето-простагландина, который предусматривает растворение 15-кето-простагландина в фармацевтически приемлемом растворителе и заключение раствора в мягкую желатиновую капсулу, оболочка которой содержит желатин и сахарный спирт в качестве пластификатора.

Осуществление изобретения

Используемая здесь номенклатура PG основана на системе нумерации простановой кислоты, представленной вышеприведенной формулой (А).

В формуле (А) показан основной скелет C20-PG, однако данное изобретение не ограничивается соединениями, содержащими такое же число атомов углерода. В формуле (А) нумерация атомов углерода, составляющих основной скелет PG, начинается с карбоновой кислоты (номер 1), и атомы углерода в α-цепи нумеруются со 2 по 7 по направлению к пятичленному циклу, атомы углерода в цикле имеют номера с 8 по 12, и атомы углерода в ω-цепи имеют номера с 13 по 20. При уменьшении числа атомов углерода в α-цепи номер удаляется по порядку, начиная с положения 2; при увеличении числа атомов углерода в α-цепи соединение именуется как замещенное соединение, имеющее соответствующие заместители в положении 2 вместо карбоксильной группы (С-1). Аналогично, при уменьшении числа атомов углерода в ω-цепи номер удаляется по порядку, начиная с положения 20; при увеличении числа атомов углерода в α-цепи соединение именуется как замещенное соединение, имеющее соответствующие заместители в положении 20. Стереохимия соединений такая же, как и стереохимия соединения формулы (А), если не указано другое.

В общем случае каждый из PGD, PGE и PGF представляет собой PG, содержащий гидроксильные группы в положениях 9 и/или 11, но в данном описании изобретения и формуле изобретения они также включают соединения, содержащие заместители, отличные от гидроксильных групп, в положениях 9 и/или 11. Такие соединения обозначены как 9-дегидрокси-9-замещенные PG или 11-дегидрокси-11-замещенные PG. PG, содержащий водород вместо гидроксильной группы, именуется просто как 9- или 11-дегидрокси-соединение.

Как указано выше, номенклатура PG основана на скелете простановой кислоты. Однако в том случае, если соединение имеет строение, частично схожее с простагландином, можно использовать аббревиатуру "PG". Таким образом, PG, в котором α-цепь увеличена на два атома углерода, то есть соединение содержит 9 атомов углерода в α-цепи, именуется как 2-декарбокси-2-(2-карбоксиэтил) PG. Далее, PG, в котором ω-цепь увеличена на два атома углерода, то есть соединение имеет 10 атомов в ω-цепи, именуется как 20-этил PG. Данные соединения, однако, могут именоваться согласно номенклатуре ИЮПАК.

15-Кето-PG, используемый в данном изобретении, может представлять собой любое производное PG, насколько оно содержит оксо-группу в положении 15 вместо гидроксильной группы, и, далее, к нему может относиться соединение, содержащее одну двойную связь между положениями 13 и 14 (15-кето-РG типа 1), две двойные связи между положениями 13 и 14 и положениями 5 и 6 (15-кето-PG типа 2) и три двойные связи между положениями 13 и 14, положениями 5 и 6 и положениями 17 и 18 (15-кето-PG типа 3), а также их производные, в которых связь между положениями 13 и 14 является одинарной связью вместо двойной связи (13,14-дигидро-15-кето-PG).

Примеры аналогов, в том числе замещенных соединений или производных, включают PG, в котором карбоксильная группа на конце альфа-цепи этерифицирована; его фармацевтически приемлемую соль; ненасыщенное производное, содержащее двойную связь между положениями 2 и 3 или тройную связь между положениями 5 и 6; PG, имеющие заместитель(и) при атоме(ах) углерода в положении(ях) 3, 5, 6, 16, 17, 18, 19 и/или 20; и PG, имеющие низшую алкильную или низшую гидроксиалкильную группы в положении 9 и/или 11 вместо гидроксильной группы.

Согласно настоящему изобретению предпочтительные заместители при атоме углерода в положении(ях) 3, 17, 18 и/или 19 включают алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, особенно метил или этил. Предпочтительные заместители при атоме углерода в положении 16 включают низший алкил, такой как метил и этил, гидроксильную группу, атом галогена, такого как хлор и фтор, и арилокси-группу, такую как трифторметилфенокси-группа. Предпочтительные заместители при атоме углерода в положении 17 включают атом галогена, такого как хлор и фтор. Предпочтительные заместители при атоме углерода в положении 20 включают насыщенный или ненасыщенный низший алкил, такой как С1-С4-алкил, низшую алкокси-группу, такую как С1-С4-алкокси-группа, и низший алкоксиалкил, такой как С1-С4-алкокси-С1-С4-алкил. Предпочтительные заместители при атоме углерода в положении 5 включают атомы галогена, такие как хлор и фтор. Предпочтительные заместители при атоме углерода в положении 6 включают оксо-группу, образующую карбонильную группу. Стереохимия PGs, содержащих гидроксильный, низший алкильный или низший гидроксиалкильный заместитель при атоме углерода в положениях 9 и 11, может представлять собой α, β или их смесь.

Далее, вышеописанные соединения могут иметь более короткую ω-цепь, чем ω-цепь первичных PGs, а также заместитель, такой как алкокси-группа, циклогексил, циклогексилокси-группа, фенокси-группа и фенильная группа, на конце укороченной ω-цепи.

Особенно предпочтительные соединения включают 13,14-дигидро-15-кето-PG, содержащий одинарную связь между положениями 13 и 14; 15-кето-16-моно- или 16,16-дигалоген PG, содержащее, по меньшей мере, один атом галогена, особенно фтор, при атоме углерода в положении 16; 15-кето-PGE, содержащее гидроксильную группу в положении 9 и оксо-группу в положении 11 пятичленного цикла.

Предпочтительный простагландин, используемый в настоящем изобретении, представлен формулой (I):

где L, М и N представляют собой водород, гидроксильную группу, галоген, низший алкил, низший гидроксиалкил, низшую алканоилокси-группу или оксо-группу, при этом, по меньшей мере, одна из групп L и М представляет собой отличную от водорода группу, и пятичленный цикл может содержать, по меньшей мере, одну двойную связь;

А представляет собой группы -СН3, CH2OH, -COCH2OH, -СООН или их функциональные производные;

В представляет собой группы -СН2-СН2-, -CH=СН- или -С≡С-;

R1 представляет собой насыщенный или ненасыщенный двухвалентный низший или среднецепочечный алифатический углеводородный остаток, не замещенный или замещенный галогеном, низшим алкилом, гидроксильной группой, оксо-группой, арильной или гетероциклической группой, и по меньшей мере один атом углерода в алифатическом углеводороде может быть замещен кислородом, азотом или серой; и

Ra представляет собой насыщенный или ненасыщенный низший или среднецепочечный алифатический углеводородный остаток, не замещенный или замещенный галогеном, оксо-группой, гидроксильной группой, низшим алкилом, низшей алкокси-группой, низшей алканоилокси-группой, низшим циклоалкилом, низшей циклоалкилокси-группой, арильной группой, арилокси-группой, гетероциклической группой или гетероциклоокси-группой; низшую алкокси-группу; низшую алканоилокси-группу; низший циклоалкил; низшую циклоалкилокси-группу; арил; арилокси-группу; гетероциклическую группу; гетероциклоокси-группу.

Более предпочтительный простагландин, используемый в настоящем изобретении, представлен формулой (II):

где L, М и N представляют собой водород, гидроксильную группу, галоген, низший алкил, низший гидроксиалкил, низшую алканоилокси-группу или оксо-группу, при этом, по меньшей мере, одна из групп L и М представляет собой отличную от водорода группу, и пятичленный цикл может содержать, по меньшей мере, одну двойную связь;

А представляет собой группы -СН3, CH2OH, -СОСН2ОН, -СООН или их функциональные производные;

В представляет собой группы -CH2-CH2-, -CH=CH- или -С≡C-;

X1 и Х2 представляют собой водород, низший алкил или галоген;

R1 представляет собой насыщенный или ненасыщенный двухвалентный низший или среднецепочечный алифатический углеводородный остаток, не замещенный или замещенный галогеном, низшим алкилом, гидроксильной группой, оксо-группой, арильной или гетероциклической группой, и по меньшей мере один атом углерода в алифатическом углеводороде может быть замещен кислородом, азотом или серой;

R2 представляет собой одинарную связь или низший алкилен; и

R3 представляет собой низший алкил, низшую алкокси-группу, низшую алканоилокси-группу, низший циклоалкил, низшую циклоалканоилокси-группу, арильную группу, арилокси-группу, гетероциклическую группу или гетероциклоокси-группу.

В вышеприведенной формуле термин "ненасыщенный" в определениях R1 и Ra подразумевает содержащий, по меньшей мере, одну или более двойные связи и/или тройные связи, которые изолированно, по отдельности или последовательно расположены между атомами углерода главной цепи и/или боковых заместителей. В соответствии с применяемой номенклатурой, ненасыщенная связь между двумя последовательными положениями представлена указанием меньшего номера из этих двух положений, а ненасыщенная связь между двумя периферическими положениями представлена указанием обоих этих положений.

Термин "низший или средний среднецепочечный алифатический углеводород" относится к линейной или разветвленной цепи углеводородной группы, имеющей 1-14 атомов углерода (для бокового заместителя предпочтительно 1-3 атомов углерода), предпочтительно 1-10, особенно предпочтительно 6-10 атомов углерода для R1 и 1-10, особенно предпочтительно 1-8 атомов углерода для Ra.

Термин "галоген" охватывает фтор, хлор, бром и йод. Особенно предпочтительным является фтор.

Термин "низший" подразумевает группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, если не указано иначе.

Термин "низший алкил" относится к линейной или разветвленной насыщенной цепи углеводородной группы, имеющей 1-6 атомов углерода, к таким группам относятся, например, метил, этил, пропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил и гексил.

Термин "низшая алкокси-группа" относится к группе низший алкил-O-, где низший алкил соответствует определению, данному выше.

Термин "низший гидроксиалкил" относится к низшему алкилу, соответствующему данному выше определению, замещенному, по меньшей мере, одной гидроксильной группой, как например гидроксиметил, 1-гидроксиэтил, 2-гидроксиэтил и 1-метил-1-гидроксиэтил.

Термин "низшая алканоилокси-группа" относится к группе, представленной формулой RCO-O-, где RCO- представляет собой ацильную группу, образованную окислением низшей алкильной группы, соответствующей данному выше определению, такую как ацетильная группа.

Термин "низший циклоалкил" относится к циклической группе, образованной циклизацией низшей алкильной группы, соответствующей данному выше определению, но содержащей три или более атома углерода, и включает, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.

Термин "низшая циклоалкокси-группа" относится к группе низший циклоалкил-O-, где низший циклоалкил соответствует определению, данному выше.

Термин "арильная группа" может включать замещенные или незамещенные ароматические углеводородные циклы (предпочтительно моноциклические группы), например фенил, нафтил, толил, ксилил. Примерами заместителей являются атом галогена и низший галогеналкил, где галоген и низший алкил соответствуют определениям, данным выше.

Термин "арилокси-группа" относится к группе, представленной формулой ArO-, где Ar представляет собой арил, согласно определению, данному выше.

Термин "гетероциклическая группа" может включать моно- - трицикло-, предпочтительно моноциклические, гетероциклические группы, которые представляют собой 5-14-, предпочтительно 5-10-членный цикл, возможно, содержащий замещенный атом углерода и 1-4, предпочтительно 1-3 из 1 или 2 типов гетероатомов, выбранных из группы, в которую входят азот, кислород и сера. Примеры гетероциклических групп включают фурил, тиенил, пирролил, оксазолил, изооксазолил, тиазолил, изотиазолил, имидазолил, пиразолил, фуразанил, пиранил, пиридил, пиридазинил, пиримидил, пиразинил, 2-пирролинил, пирролидинил, 2-имидазолинил, имидазолидинил, 2-пиразолинил, пиразолидинил, пиперидино-группу, пиперазинил, морфолиновую группу, индолил, бензотиенил, хинолил, изохинолил, пуринил, хиназолинил, карбазолил, акридинил, фенантридинил, бензимидазолил, бензимидазолинил, бензотиазолил, фенотиазинил. Примеры заместителей в данном случае включают галоген и галоген-замещенную низшую алкильную группу, где галоген и низшая алкильная группа соответствуют данным выше описаниям.

Термин "гетероциклоокси-группа" означает группу, представленную формулой НсО-, где Hc представляет собой гетероциклическую группу, соответствующую данному выше описанию.

Термин "функциональное производное" А включает соли (предпочтительно фармацевтически приемлемые соли), простые эфиры, сложные эфиры и амиды.

Термин "фармацевтически приемлемые соли" включает обычно используемые в фармацевтической области нетоксичные соли, например соль с неорганическим основанием, такую как соль щелочного металла (такую как натриевая соль и калиевая соль), соль щелочноземельного металла (такую как кальциевая соль и магниевая соль), соль аммония; или соль с органическим основанием, например соль амина (такую как соль метиламина, соль диметиламина, соль циклогексиламина, соль бензиламина, соль пиперидина, соль этилендиамина, соль этаноламина, соль диэтаноламина, соль триэтаноламина, соль трис(гидроксиметиленамино)этана, соль монометил-моноэтаноламина, соль прокаина и соль кофеина), соль основной аминокислоты (такую как соль аргинина и соль лизина), соль тетраалкиламмония и подобные. Данные соли могут быть получены общепринятым способом, например из соответствующей кислоты и основания или по реакции обмена между солями.

Примеры простых эфиров включают простые эфиры алкилов, например простые эфиры низших алкилов, такие как метиловый простой эфир, этиловый простой эфир, пропиловый простой эфир, изопропиловый простой эфир, бутиловый простой эфир, изобутиловый простой эфир, втор-бутиловый простой эфир, трет-бутиловый простой эфир, пентиловый простой эфир и 1-циклопропиловый простой эфир; простые эфиры средних и высших алкилов, такие как октиловый простой эфир, диэтилгексиловый простой эфир, лауриловый простой эфир и цетиловый простой эфир; ненасыщенные простые эфиры, такие как олеиловый простой эфир и линолениловый простой эфир; простые эфиры низших алкенилов, такие как виниловый простой эфир, аллиловый простой эфир; простые эфиры низших алкинилов, такие как этиниловый простой эфир и пропиниловый простой эфир; простые эфиры низших гидроксиалкилов, такие как гидроксиэтиловый простой эфир и гидроксиизопропиловый простой эфир; простые эфиры низших алкоксиалкилов, такие как метоксиметиловый простой эфир и 1-метоксиэтиловый простой эфир; простые эфиры арилов, возможно, замещенных, такие как фениловый простой эфир, тозиловый простой эфир, трет-бутилфениловый простой эфир, салициловый простой эфир, 3,4-диметоксифениловый простой эфир и бензамидофениловый простой эфир; и простые эфиры низших арилалкилов, такие как бензиловый простой эфир, тритиловый простой эфир и бензгидриловый простой эфир.

Примеры сложных эфиров включают алифатические сложные эфиры, например сложные эфиры низших алкилов, такие как метиловый сложный эфир, этиловый сложный эфир, пропиловый сложный эфир, изопропиловый сложный эфир, бутиловый сложный эфир, изобутиловый сложный эфир, втор-бутиловый сложный эфир, трет-бутиловый сложный эфир, пентиловый сложный эфир и 1-циклопропилэтиловый сложный эфир; сложные эфиры низших алкенилов, такие как виниловый сложный эфир и аллиловый сложный эфир; сложные эфиры низших алкинилов, такие как этиниловый сложный эфир и пропиниловый сложный эфир; сложные эфиры низших гидроксиалкилов, такие как гидроксиэтиловый сложный эфир; сложные эфиры низших алкоксиалкилов, такие как метоксиметиловый сложный эфир и 1-метоксиэтиловый сложный эфир; сложные эфиры арилов, возможно, замещенных, такие как, например, фениловый сложный эфир, толиловый сложный эфир, трет-бутилфениловый сложный эфир, салициловый сложный эфир, 3,4-диметоксифениловый сложный эфир и бензиламидофениловый сложный эфир; и сложные эфиры низших арилалкилов, такие как бензиловый сложный эфир, тритиловый сложный эфир и бензгидриловый сложный эфир.

Амид А означает группу, представленную формулой -COR'R'', где каждый R' и R'' представляет собой водород, низший алкил, арил, алкил- или арилсульфонил, низший алкенил и низший алкинил и включает, например, низшие алкиламиды, такие как метиламид, этиламид, диметиламид и диэтиламид; ариламиды, такие как анилид и толуидид; и алкил- или арилсульфониламиды, такие как метилсульфониламид, этилсульфониламид и толилсульфониламид.

Предпочтительные примеры L и М включают гидроксильную группу и оксо-группу, и особенно М представляет собой гидроксильную группу или L представляет собой оксо-группу, которая имеет структуру пятичленного цикла, так называемый PGE тип.

Предпочтительным примером А является группа -СООН, ее фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир или амид.

Предпочтительным примером В является группа -CH2-CH2-, имеющая структуру так называемого 13,14-дигидро-типа.

Предпочтительные примеры X1 и Х2 представляют тот случай, когда, по меньшей мере, один из них является галогеном, более предпочтительно оба они представляют собой галоген, особенно фтор, что дает структуру так называемого 16,16-дифтор-типа.

Предпочтительным примером R1 является углеводородный остаток, содержащий 1-10 атомов углерода, предпочтительно 6-10 атомов углерода. Далее, по меньшей мере, один атом углерода в алифатическом углеводороде может быть замещен кислородом, азотом или серой.

Примеры R1 включают, например, следующие группы:

-СН2-СН2-СН2-СН2-СН2-СН2-,

-СН2-СН=СН-СН2-СН2-СН2-,

-СН2-СН2-СН2-СН2-СН=СН-,

-СН2-С≡C-СН2-СН2-СН2-,

-СН2-СН2-СН2-СН2-СН(СН3)-СН2-,

-СН2-СН2-СН2-СН2-O-СН2-,

-СН2-СН=СН-СН2-O-СН2-,

-СН2-С≡C-СН2-O-СН2-,

-СН2-СН2-СН2-СН2-СН2-СН2-СН2-,

-СН2-СН=СН-СН2-СН2-СН2-СН2-,

-СН2-СН2-СН2-СН2-СН2-СН=СН-,

-СН2-С≡C-СН2-СН2-СН2-СН2-,

-СН2-СН2-СН2-СН2-СН2-СН(СН3)-СН2-,

-СН2-СН2-СН2-СН2-СН2-СН2-СН2-СН2-,

-СН2-СН=СН-СН2-СН2-СН2-СН2-СН2-,

-СН2-СН2-СН2-СН2-СН2-СН2-СН=СН-,

-СН2-С≡C-СН2-СН2-СН2-СН2-СН2-, и

-СН2-СН2-СН2-СН2-СН2-СН2-СН(СН3)-СН2-.

Предпочтительно Ra представляет собой углеводород, содержащий 1-10 атомов углерода, более предпочтительно 1-8 атомов углерода. Ra может содержать один или два боковых заместителя, содержащие один атом углерода.

Конфигурация цикла и α- и/или ω-цепей в вышеприведенных формулах (I) и (II) может быть одинаковой или отличаться от конфигурации первичных PGs. Однако настоящее изобретение также охватывает смесь соединения, имеющего конфигурацию первичного типа, и соединения, имеющего отличный от первичного тип конфигурации.

Типичными примерами данных соединений являются 13,14-дигидро-15-кето-16-моно- или 16,16-дифтор PGE и его производное или аналог.

В настоящем изобретении 15-кето-PG может находиться в кето-ацетальном равновесии из-за образования хемиацетальной группы между гидроксильной группой, находящейся в положении 11, и кетонной группой, находящейся в положении 15.

Например, показано, что, когда оба X1 и Х2 представляют собой атомы галогена, особенно атомы фтора, соединение содержит таутомер, бициклическое соединение.

В случае присутствия вышеописанных таутомеров, относительное количество обоих таутомеров варьируется в зависимости от структуры остальной части молекулы или от вида присутствующего заместителя. Иногда один изомер может присутствовать преимущественно, по сравнению с другим. Однако следует полагать, что настоящее изобретение охватывает оба изомера.

Далее, 15-кето-PG, используемые в настоящем изобретении, включают бициклическое соединение и его аналоги или производные.

Бициклическое соединение представлено формулой (III):

где А представляет собой группы -СН3, CH2OH, -СОСН2ОН, -СООН или их функциональные производные;

X1 и Х2 представляют собой водород, низший алкил или галоген;

Y представляет собой

, или

где R'4 и R'5 представляют собой водород, гидроксильную группу, галоген, низший алкил, низшую алкокси-группу или низший гидроксиалкил, где R'4 и R'5 не являются одновременно гидрокси- или низшей алкокси-группой;

R1 представляет собой насыщенный или ненасыщенный двухвалентный низший или среднецепочечный алифатический углеводородный остаток, не замещенный или замещенный галогеном, низшим алкилом, гидроксильной группой, оксо-группой, арильной или гетероциклической группой, и по меньшей мере один атом углерода в алифатическом углеводороде может быть замещен кислородом, азотом или серой;

R'2 представляет собой насыщенный или ненасыщенный низший или среднецепочечный алифатический углеводородный остаток, не замещенный или замещенный галогеном, оксо-группой, гидроксильной группой, низшим алкилом, низшей алкокси-группой, низшей алканоилокси-группой, низшим циклоалкилом, низшей циклоалкокси-группой, арильной группой, арилокси-группой, гетероциклической группой или гетероциклоокси-группой; низший алкил; низшую алкокси-группу; низшую алканоилокси-группу; низший циклоалкил; низшую циклоалкилокси-группу; арил; арилокси-группу; гетероциклическую группу; гетероциклоокси-группу; и

R'3 представляет собой водород, низший алкил, низший циклоалкил, арильную или гетероциклическую группу.

Далее, несмотря на то что соединения, используемые в настоящем изобретении, могут быть представлены формулой или наименованием на основе кето-типа, вне зависимости от присутствия или отсутствия изомеров, следует заметить, что такая структура или наименование не исключают соединения ацетального типа.

В настоящем изобретении любой из изомеров, таких как индивидуальные таутомеры, их смесь или оптические изомеры, их смесь, их рацемическая смесь и другие пространственные изомеры, может использоваться для той же цели.

Некоторые их соединений, используемых в настоящем изобретении, могут быть получены способом, раскрытым в патентах США №№5073569, 5166174, 5221763, 5212324, 5739161 и 6242485, содержание которых в полном объеме включено в заявку путем ссылки.

Известно, что 13,14-дигидро-15-кето-простагландин, имеющий формулу, приведенную ниже (таутомер I), может находиться в равновесии с его таутомером (таутомер II) (См. патенты США №№5166174, 5225439, 5284858, 5380709, 5428062 и 5886034, содержание которых в полном объеме включено в заявку путем ссылки.)

Полагают, что атом(ы) галогена в X1 и/или Х2 способствует(ют) образованию бициклического кольца, такого как соединения 1 и 2, приведенные ниже. Дополнительно, в отсутствие воды таутомерные соединения, такие как приведенные выше, существуют преимущественно в форме бициклического соединения. Предполагается, что в водной среде имеет место образование водородных связей между молекулами воды и, например, кето-группой углеводородной цепи, что затрудняет образование бициклического кольца. Бициклические/моноциклические структуры, например, могут присутствовать в соотношении 6:1 в D2O, 10:1 в CD3OD-D2O и 96:4 в CDCl3. Настоящая заявка и формула изобретения включают таутомерную смесь, содержащую бициклическое соединение в даже более высоком соотношении, вплоть до практически 100% бициклического соединения.

Вариант реализации бициклического соединения включает соединение 1 и соединение 2, представленные ниже.

Соединение 1

7-[(2R,4aR,5R,7aR)-2-(1,1-дифторпентил)-2-гидрокси-6-оксооктагидроциклопента[b]пиран-5-ил]гептановая кислота.

Соединение 2

7-[(4aR,5R,7aR)-2-[(3S)-1,1-дифтор-3-метилпентил]-2-гидрокси-6-оксооктагидроциклопента[b]пиран-5-ил]гептановая кислота.

Согласно настоящему изобретению нет никаких специальных ограничений, касающихся фармацевтически приемлемой среды, пока среда способна диспергировать 15-кето-PG, при этом не ухудшая существенным образом стабильности соединения.

С точки зрения производства состава мягких желатиновых капсул, предпочтителен растворитель, являющийся жидким при комнатной температуре. Оболочка капсулы может быть заполнена раствором, дисперсией или смесью 15-кето-PG с растворителем.

Примеры фармацевтически приемлемых сред могут включать сложные эфиры жирной кислоты, т.е. сложные эфиры жирной кислоты и спирта, и полиолы.

Предпочтительной жирной кислотой, образующей сложный эфир, является среднецепочечная или высшая жирная кислота, содержащая, по меньшей мере, 6, предпочтительно 6-24 атомов углерода, например капроновая кислота (С6), каприловая кислота (С8), каприновая кислота (С10), лауриновая кислота (С12) и миристиновая кислота (С14), пальмитиновая кислота (С16), пальмитолеиновая кислота (С16), стеариновая кислота (С18), олеиновая кислота (С18), линолевая кислота (С18), линоленовая кислота (С18), рицинолевая кислота (С18) и арахиновая кислота (С20). Предпочтительные спирты, входящие в состав сложного эфира жирной кислоты, могут включать одновалентные C1-С6-спирты и полиолы, такие как полиэтиленгликоль и пропиленгликоль.

Предпочтительные сложные эфиры жирной кислоты могут включать глицерид пропиленгликоля и насыщенной или ненасыщенной жирной кислоты, которая может иметь разветвленную цепь. Могут использоваться два или более глицерида в виде смеси.

Примерами смеси глицеридов являются смесь триглицерида каприловой кислоты и триглицерида каприновой кислоты, растительные масла, такие как касторовое масло, кукурузное масло, оливковое масло, кунжутное масло, рапсовое масло, салатное масло, хлопковое масло, масло камелии, арахисовое масло, пальмовое масло и подсолнечное масло.

Сложный эфир жирной кислоты, полученный из жирной кислоты и одновалентного спирта, также является предпочтительным для применения в качестве фармацевтически приемлемого носителя. Сложный эфир жирной кислоты может предпочтительно представлять собой сложный эфир С8-С20-жирной кислоты и одновалентного С2-С3-спирта, такой как изопропилмиристат, изопропилпальмитат, этиллинолеат и этилолеат.

Примеры полиолов могут предпочтительно включать спирты, содержащие две или три гидроксильные группы, такие как глицерин, полиэтиленгликоль и пропиленгликоль.

Согласно настоящему изобретению смесь, которой заполнена оболочка мягкой желатиновой капсулы, может быть получена путем растворения или диспергирования вышеописанного 15-кето-простагландина в вышеописанной фармацевтически приемлемой среде, которая является жидкой при комнатной температуре. В том случае, когда трудно растворить 15-кето-PG непосредственно в среде, каждое из соединений может быть растворено в растворителе, в котором они оба растворимы, и затем растворы могут быть смешаны.

Количество среды в смеси относительно количества 15-кето-PG не ограничено до тех пор, пока входящий в конечный состав 15-кето-PG является стабильным. В общем, количество среды на одну часть 15-кето-PG может составлять 1-5000000, предпочтительно 5-1000000, более предпочтительно 10-500000 массовых частей.

Смесь, предложенная в настоящем изобретении, может также содержать жировой растворитель, такой как минеральное масло, жидкий парафин и токоферол. Смесь, предложенная в настоящем изобретении, может также содержать другой фармацевтически активный ингредиент.

В предпочтительном варианте реализации состав, предложенный в настоящем изобретении, в значительной степени не содержит воды. Термин "в значительной степени не содержит воды" означает, что состав не содержит намеренно добавленной воды. Принимается, что многие материалы содержат воду, которая поглощается из атмосферы или присутствует в виде координационного комплекса при обычном состоянии материала. Вода, поглощенная гигроскопичными материалами или присутствующая в виде гидрата, может присутствовать в составах, предложенных в настоящем варианте реализации. Согласно предложенному варианту реализации любая вода, содержащаяся в составе, не должна присутствовать в количествах, при которых вода оказывает вредное действие на состав, предложенный в настоящем изобретении.

Согласно настоящему изобретению оболочка мягкой желатиновой капсулы изготавливается из желатина и сахарного спирта в качестве пластификатора.

Сахарный спирт, используемый в настоящем изобретении, представляет собой спирт, получаемый восстановлением водородом альдегидной группы сахарида, например сорбит, маннит, лактит, палатинит, ксилит, эритиритол, раствор сахарного спирта, полученный из кукурузного крахмала, т.е. смесь сорбита, маннита и гидрогенизированного гидролизата крахмала, гидрогенизированный сироп мальтозы из крахмала, т.е. смесь мальтита, сорбита и олигосахаридного спирта. Предпочтительные сахарные спирты могут включать сорбит, мальтит, раствор сахарного спирта, полученный из кукурузного крахмала, и гидрогенизированный сироп мальтозы из крахмала. Особенно предпочтительно применение раствора сахарного спирта, полученного из кукурузного крахмала и продающегося под наименованием "Anodrisorb™" или "Polysorb™".

Согласно настоящему изобретению количество сахарного спирта, используемое для получения оболочки мягкой желатиновой капсулы, не имеет специальных ограничений до тех пор, пока физические свойства получаемой капсулы не ухудшаются. В общем случае количество сахарного спирта составляет от 20 до 60 массовых частей, предпочтительно от 30 до 50 массовых частей, на 100 массовых частей желатина.

Состав мягкой желатиновой капсулы, содержащий 15-кето-PG, может производиться стандартным образом, с применением вышеописанной жидкой смеси и смеси желатина и пластификатора.

Настоящее изобретение будет более детально пояснено при помощи следующих примеров, которые иллюстрируют исключительно данный пример и не ограничивают область настоящего изобретения.

Сравнительный пример 1

Соединение 1 растворили в среде, представленной ниже в таблице 1, с образованием раствора с содержанием 240 мкг/г (образец). Точную концентрацию соединения 1 в растворе определяли при помощи ВЭЖХ (день 0). Затем раствор поместили в контейнер из твердого стекла и выдерживали при 55°С в течение 10 дней, затем посредством ВЭЖХ определяли точную концентрацию соединения 1 в растворе (день 10).

Соединение 1

Определение концентрации соединения в образце проводили следующим образом. Около 0,2 г образца смешали с точным количеством 2 мл раствора внутреннего стандарта и затем с растворителем, представленным в таблице 1, так, чтобы получить 5 мл раствора образца. Примерно 12 мг упомянутого стандартного соединения 1 точно взвесили и добавили ацетонитрил таким образом, чтобы получить точное количество 100 мл раствора. Точное количество 0,8 мл раствора получили и добавили точное количество 4 мл раствора внутреннего стандарта, затем добавили растворитель таким образом, чтобы получить 10 мл стандартного раствора.

Флуоресцентное метящее вещество добавили к соответствующему раствору, перемешали и оставили при комнатной температуре. Затем соответствующий раствор в количестве, теоретически содержащем 3,6 нг соединения 1, загрузили в колонку и анализировали при следующих условиях.

Условия проведения анализа ВЭЖХ

Колонка: колонка из нержавеющей стали 5 мм × 25 мм, заполненная обработанным октадецилсиланом силикагелем для ВЭЖХ (5 мкм).

Подвижная фаза: смесь ацетонитрил хроматографической степени чистоты : метанол хроматографической степени чистоты : ацетат аммония (0,05 моль/л).

Температура: 35°С.

Детектор: спектрофотофлюориметр.

Результаты представлены в таблице 1.

Таблица 1
Данные анализа соединения 1 после хранения при 55°С
Среда Растворитель Концентрация соединения 11)
День 0 День 10
1 Гидрогенизированный сироп мальтозы из крахмала Ацетонитрил/вода (1:1) - 24,4%
2 Раствор сахарного спирта, полученный из кукурузного крахмала2) Метанол - 26,2%
3 Глицерин Метанол 92,0% 78,0%
4 Пропиленгликоль Ацетонитрил 97,8% 88,6%
5 Полиэтиленгликоль 400 Ацетонитрил 98,2% 90,1%
1) количество в процентах относительно теоретического количества (240 мкг/г)
2) Polysorb 85/70/00™, ROQUETTE AMERICA, Inc.

Пример 1

Сто (100) массовых частей желатина (тип А, высокого качества, SKW Biosystems #195F) и 35 массовых частей пластификатора, представленного в таблице 2, были смешаны в воде и высушены с образованием куска желатина. Соединение 1 растворили в триглицериде среднецепочечной жирной кислоты (качество USP/NF) с образованием жидкой смеси, содержащей 60 мкг/г соединения. 0,5 г жидкой смеси и 0,5 г каждого куска желатина поместили вместе в запаянный контейнер и выдерживали при 40°С в течение 21 дня. Концентрацию соединения 1 в жидкой смеси определили согласно способу, описанному в сравнительном примере 1. Результаты представлены в таблице 2.

Таблица 2
Данные по стабильности раствора соединение 1/триглицерид среднецепочечной жирной кислоты (МСТ) (60 мкг/г)
Кусок желатина Концентрация соединения 1 после хранения1)
Пластификатор Содержание воды (после высушивания)
Глицерин 23% 86,8%
Раствор сахарного спирта, полученный из кукурузного крахмала2) 25% 92,0%
1) количество в процентах относительно теоретического количества (60 мкг/г)
2) Polysorb 85/70/00™, ROQUETTE AMERICA, Inc.

Согласно сравнительному примеру 1, в случае когда 15-кето-PG настоящего изобретения и сахарный спирт контактировали непосредственно, стабильность производного значительно понижалась. Напротив, в случае когда производное 15-кето-PG непосредственно контактировало с полиолом, таким как глицерин, стабильность производного сохранялась. Из примера 1 авторы неожиданно обнаружили, что стабильность 15-кето-простагландина, контактировавшего с куском желатина, полученным с применением сахарного спирта в качестве пластификатора, была выше, чем стабильность 15-кето-простагландина, контактировавшего с куском желатина, содержавшего в качестве пластификатора глицерин.

Пример 2

Раствор сахарного спирта, полученный из кукурузного крахмала, в количестве, представленном в таблице 3, добавили к соответствующему количеству воды, перемешали и нагрели. Затем добавили желатин в количестве 100 массовых частей, для получения раствора желатина. Соединение 1 растворили в триглицериде среднецепочечной жирной кислоты (качество USP/NF) с образованием заполняющего раствора, содержащего 240 мкг/г соединения 1. Раствор желатина и заполняющий раствор загрузили в формующую капсулы и заполняющую их машину, для получения капсулы, содержащей заполняющий раствор, и высушили для получения мягкой желатиновой капсулы.

Капсулу поместили в запаянный контейнер и выдерживали при 40°С в течение 3 месяцев. Концентрацию соединения 1 в заполняющем растворе, находившемся в капсуле, определяли по истечении 1, 2 и 3 месяцев хранения тем же способом, что и в сравнительном примере 1.

Таблица 3
Стабильность мягкой желатиновой капсулы, содержащей соединение 1
Мягкая желатиновая капсула (массовые части) Концентрация (% от начальной)
40°С
1 месяц 2 месяца 3 месяца
Желатин 100 Раствор сахарного спирта1) 35 99,9 100,3 99,2
45 - 100,5 100,0
55 - 99,3 100,0
1) Polysorb 85/70/00™, ROQUETTE AMERICA, Inc., получен из кукурузного крахмала.

1. Состав в мягкой желатиновой капсуле, содержащий 15-кето-простагландин, в который входят:
оболочка мягкой желатиновой капсулы, содержащая желатин и сахарный спирт в качестве пластификатора, и
смесь, содержащая 15-кето-простагландин и фармацевтически приемлемый носитель, которой заполнена оболочка.

2. Состав по п.1, где 15-кето-простагландин представляет собой соединение формулы (I):

где L, М и N представляют собой водород, гидроксильную группу, галоген, низший алкил, низший гидроксиалкил, низшую алканоилокси-группу или оксо-группу, при этом, по меньшей мере, одна из групп L и М представляет собой отличную от водорода группу, и пятичленный цикл может содержать, по меньшей мере, одну двойную связь;
А представляет собой группы -СН3, -CH2OH, -COCH2OH, -СООН или их функциональные производные;
В представляет собой группы -СН2-СН2-, -СН=СН- или -С≡С-;
R1 представляет собой насыщенный или ненасыщенный двухвалентный низший или среднецепочечный алифатический углеводородный остаток, не замещенный или замещенный галогеном, низшим алкилом, гидроксильной группой, оксо-группой, арильной или гетероциклической группой, и, по меньшей мере, один атом углерода в алифатическом углеводороде может быть замещен кислородом, азотом или серой; и
Ra представляет собой насыщенный или ненасыщенный низший или среднецепочечный алифатический углеводородный остаток, не замещенный или замещенный галогеном, оксо-группой, гидроксильной группой, низшим алкилом, низшей алкокси-группой, низшей алканоилокси-группой, низшим циклоалкилом, низшей циклоалкилокси-группой, арильной группой, арилокси-группой, гетероциклической группой или гетероциклоокси-группой; низшую алкокси-группу; низшую алканоилокси-группу; низший циклоалкил; низшую циклоалкилокси-группу; арил; арилокси-группу; гетероциклическую группу; гетероциклоокси-группу.

3. Состав по п.1, где 15-кето-простагландин представляет собой 13,14-дигидро-15-кето-простагландин.

4. Состав по п.1, где 15-кето-простагландин представляет собой 15-кето-16-моно- или 16,16-дигалогенпростагландин.

5. Состав по п.1, где 15-кето-простагландин представляет собой 13,14-дигидро-15-кето-16-моно- или 16,16-дигалогенпростагландин.

6. Состав по п.1, где 15-кето-простагландин представляет собой 15-кето-16-моно- или 16,16-дифторпростагландин.

7. Состав по п.1, где 15-кето-простагландин представляет собой 13,14-дигидро-15-кето-16-моно- или 16,16-дифторпростагландин.

8. Состав по п.1, где 15-кето-простагландин представляет собой 15-кетопростагландин Е.

9. Состав по п.1, где 15-кето-простагландин представляет собой 13,14-дигидро-15-кето-16,16-дифторпростагландин E1.

10. Состав по п.1, где 15-кето-простагландин представляет собой 13,14-дигидро-15-кето-16,16-дифтор-18S-метилпростагландин E1.

11. Состав по п.1, где фармацевтически приемлемый носитель представляет собой сложный эфир жирной кислоты или полиол.

12. Состав по п.1, где сложный эфир жирной кислоты представляет собой глицерид.

13. Состав по п.1, где сахарный спирт выбирают из группы, в которую входят сорбит, мальтит, раствор сахарного спирта, полученный из кукурузного крахмала, гидрогенизированный сироп мальтозы и их смесь.

14. Состав по п.1, где сахарный спирт содержит сорбит и сорбитан в качестве основного компонента.

15. Способ стабилизации 15-кето-простагландина, предусматривающий: растворение, диспергирование или смешивание 15-кето-простагландина с фармацевтически приемлемой средой с образованием жидкой смеси, и заключение жидкой смеси в мягкую желатиновую капсулу, содержащую желатин и сахарный спирт в качестве пластификатора.



 

Похожие патенты:
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно к созданию состава экстракта хвои густого для капсулирования. .

Изобретение относится к конъюгату хризофанола или его производного, характеризующемуся общей формулой (I), в которой R1-R8 представляют собой группу, выбранную из групп -Н, -ОН, -ОСН3, -СН3, при условии, что не менее двух групп из R1-R8 означают -Н и при условии, что одна или две группы R2, R3, R6, R7 является группой -СООН, М представляет собой азотное органическое основание, выбранное из группы, состоящей из хитозамина, глюкозамина, или основную аминокислоту, выбранную из группы, состоящей из аргинина, лизина, карнитина, и группа М связана с хризофаноловой частью в конъюгат.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и медицине, а именно к фармацевтической композиции в форме твердых желатиновых капсул, содержащей рабепразол для лечения язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, композиция содержит в качестве вспомогательных веществ наполнители (разбавители), связующие, разрыхлители, скользящие, смазывающие, пленкообразователи, инертные носители.

Изобретение относится к капсуле в качестве первичной упаковки, в особенности для фармацевтических композиций для ингаляции. .

Изобретение относится к фармакологии и медицине и представляет собой твердую и стабильную дисперсию водорастворимого производного винка-алкалоида, в частности, винорелбина в по меньшей мере одном полиэтиленгликоле с молекулярной массой между 1000 и 6000 для перорального введения, где отношение масс водорастворимого винорелбина и, более конкретно, во-первых, дитартрата винорелбина и, во-вторых, полиэтиленгликоля находится между 1,5:1 и 1:10 и, предпочтительно, между 1:3 и 1:6.

Изобретение относится к медицине и заключается в создании новой лекарственной формы препарата 6-метил-2-этил-3-гидроксипиридина сукцината, обеспечивающей модифицированное высвобождение действующего вещества.

Изобретение относится к области медицины, а именно к химико-фармацевтической промышленности, а именно к блок-сополимерным фармацевтическим композициям, содержащим 3,3 -дииндолилметан (DIM).

Изобретение относится к медицине и химико-фармацевтической промышленности, в частности к созданию, производству и применению препарата сердечно-сосудистого действия - триметазидина дигидрохлорида в форме таблеток, содержащих 20 мг или 35 мг действующего вещества.

Изобретение относится к водному раствору парацетамола для использования его при перфузии с рН между 4,5 и 6. .

Изобретение относится к конъюгату хризофанола или его производного, характеризующемуся общей формулой (I), в которой R1-R8 представляют собой группу, выбранную из групп -Н, -ОН, -ОСН3, -СН3, при условии, что не менее двух групп из R1-R8 означают -Н и при условии, что одна или две группы R2, R3, R6, R7 является группой -СООН, М представляет собой азотное органическое основание, выбранное из группы, состоящей из хитозамина, глюкозамина, или основную аминокислоту, выбранную из группы, состоящей из аргинина, лизина, карнитина, и группа М связана с хризофаноловой частью в конъюгат.
Изобретение относится к области медицины, а именно к химико-фармацевтической промышленности, и может использоваться для лечения гнойных заболеваний мягких тканей.
Изобретение относится к области медицины, в частности к офтальмологии. .

Изобретение относится к области фармацевтических препаратов и касается способа получения стабильного раствора соединения GLP-1, при котором нагревают раствор указанного пептида, причем температура находится между 50 и 95°С, рН находится между примерно 8,0 и 10,5 и нагревание осуществляют в течение периода времени, составляющего между 3 мин и 180 мин.

Изобретение относится к растворимым или диспергируемым в воде порошкам и таблеткам на основе углеводной матрицы и к способу их изготовления, в которой углевод составляет 50 мас.% от массы матрицы.
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается композиции геля димексида для наружного применения, обладающей противовоспалительным действием при комплексной терапии для снятия болевого синдрома различной этиологии (ревматоидного артрита, деформирующего остеоартроза, артропатии, радикулита, невралгии тройничного нерва и др.), для лечения ушибов, растяжения связок, травматических инфильтратов, при терапии узловатой эритемы.
Изобретение относится к области медицины, а именно к терапии и кардиологии, и касается лечения артериальной гипертонии. .
Наверх