Новая фармацевтическая композиция для использования в качестве слабительного средства

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности к фармацевтической композиции для использования в качестве слабительного средства. Фармацевтическая композиция для использования в качестве слабительного средства, где композиция находится в форме гранул, при этом композиция содержит сухой экстракт плодов сенны, семена подорожника (plantaginis ovatae semen), по меньшей мере, одно гранулообразующее средство, взятые в определенных количествах, где композиция имеет определенный размер частиц и определенное распределение частиц по размерам. Вышеописанная композиция эффективна в качестве слабительного средства, диспергируется в воде. 4 з.п. ф-лы, 6 ил.

 

Настоящее изобретение относится к новой композиции, в частности фармацевтической композиции, для ее использования в качестве слабительного средства (также названного тождественно как "очистительное средство" или "послабляющее средство"), к способу ее получения и к применению данной композиции в качестве слабительного средства (т.е. очистительного или послабляющего средства).

Слабительные средства - также названные тождественно как "вызывающие послабление средства" или "очистительные средства" - существуют в различных формах, включающих многочисленные слабительные средства растительного происхождения.

Так, например, использование семян подорожника (plantaginic ovatae semen или semen plantaginis ovatae, также имеет тождественное название как индийский подорожник, индийский псиллиум, светлый псиллиум, исфагула или semen ispaghulae) и/или оболочек его семян (оболочки семян подорожника, plantaginis ovatae seminis integumentum)) для лекарственных средств с целью регуляции работы кишечника является известным фактом. Семя подорожника обладает значительной способностью к набуханию и оказывает физическое воздействие на чувствительные рецепторы стенок кишки. В известном способе (см. немецкий патент 1103520) семена тонко измельчают, превращают в пастообразную массу с водой и сушат в виде нитей, измельчают и, наконец, покрывают оболочкой.

Воздействие растения сенны (senna plant, Cassia senna L. (александрийский лист) и Cassia angustifolia Vahl (сенна узколистная)), особенно ее плодов (fructus sennae, также имеют тождественное название бобы сенны) (например, плоды александрийского листа = sennae fructus acutifoliae и/или плоды тинневельской сенны = sennae fructus angustifoliae) и оболочек ее плодов, а также листьев сенны (folia sennae) в качестве растительного слабительного средства также хорошо известно.

Слабительные средства, которые комбинируют в себе два описанных выше принципа действия для достижения лучшего общего эффекта, также известны, например слабительные средства, у которых физическое воздействие семян подорожника подтверждается фармакологически стимулирующим действием сеннозидов, содержащихся в плодах сенны.

Таким образом, смеси измельченных семян подорожника и плодов сенны в виде простой смеси, в которой ее составляющие присутствуют одновременно, ранее были описаны. Однако оптимальной текучести и суспендируемости в воде невозможно достичь с такими смесями, а эти характеристики желательны для перорального введения. Обработка таких смесей с получением порошков, готовых к введению, при этом является невозможной или невозможной непосредственно.

Для устранения упомянутых выше недостатков в патенте DE 3001357 C2 предложено слабительное средство в виде послабляющих гранул на основе плодов сенны, семян подорожника и, по необходимости, оболочек семян подорожника с увеличивающимся эффектом замедления высвобождения, где частицы сенны окружены или покрыты семенами подорожника, особенно клейкими веществами семян подорожника. Представленная в описании композиция является эффективным слабительным средством. Однако поскольку композиция представлена в виде гранул с размером частиц приблизительно от 1 мм до 3 мм, т.е. асимметричные агрегаты порошкообразных частиц, ее следует принимать с большим количеством воды. В противном случае, при несоответствующем пероральном приеме или введении, т.е. при пероральном приеме или введении с незначительными количествами воды, так что из гранул могут образовываться разбухшие комки и это может, в наихудших случаях, приводить к риску нарушения прохождения содержимого по пищеводу или даже по желудочно-кишечному тракту.

Слабительные средства, полученные на основе подорожников или индийских подорожников (псиллиум) или их составляющих и имеющиеся в продаже, часто не оказывают достаточного очистительного действия, и, после образования суспензии в воде, быстро начинающееся набухание массы подорожника не позволяет сохранить пригодные для питья качества в течение длительного времени, так что указанные средства следует принимать немедленно после приготовления водной суспензии. Это происходит вследствие того, что после приготовления суспензии в воде из указанных продуктов всего через несколько минут образуется гель, и на поверхности образуется плотный, не пригодный для питья агломерат. Кроме того, в большинстве продуктов очень быстро происходит разделение, по меньшей мере, на два слоя, которые больше не обеспечивают гомогенного распределения активных компонентов в смешанном продукте. Указанные продукты также следует принимать с большим количеством воды, поскольку, в противном случае, имеется риск возможного образования набухших агломератов, которые, в наихудших случаях, могут приводить к нарушению прохождения содержимого по пищеводу или даже по желудочно-кишечному тракту. Другими недостатками указанных продуктов также являются их пресный вкус и "искусственный" внешний вид.

Кроме того, DE 10346083 А1, который принадлежит заявителю, и параллельные документы, принадлежащие тому же семейству патентов, международная публикация WO 2005/027948 А1 и патент США 2005/0053676 А1 также раскрывают слабительное средство на основе порошкообразной композиции, которая, кроме семян подорожника (plantaginis ovatae semen) и/или оболочек семян подорожника и, по меньшей мере, одного антропроизводного соединения со слабительным эффектом, в частности, по меньшей мере, одного сеннозида, предпочтительно в виде антраноид- или сеннозидсодержащих растительных компонентов/частей, также содержит, по меньшей мере, один полисахарид, основанный на полигалактоманнане, или его производное, в частности гуаран (гуаровая камедь). Последний действует, во-первых, как состабилизатор в водной суспензии порошкообразной композиции и, во-вторых, объединяется, особенно из-за его способности к набуханию, синергически с другими компонентами композиции, способствуя ее очистительному действию, и дополнительно способствует обработке композиции согласно изобретению до получения тонкоизмельченных частиц порошка, которые можно непосредственно диспергировать в воде. Однако дополнительный компонент, а именно основанный на полигалактоманнане полисахарид или его производное, является необходимым в указанной выше композиции для достижения желаемых свойств. В некоторых случаях также возможно принимать относительно высокие дозировки. Кроме того, упомянутая выше композиция, являющаяся по своей природе порошком, ассоциирована с высоким содержанием пыли.

Патент США 511561 А, который также принадлежит заявителю, описывает слабительное средство в виде гранул, которые, кроме семян подорожника (plantaginis ovatae semen) и/или оболочек семян подорожника и плодов сенны, также содержат трагакант.

Таким образом, задачей, рассматриваемой настоящим изобретением, является предоставление композиции для ее использования в качестве слабительного средства, которое, по меньшей мере, в основном, лишено описываемых выше недостатков.

Другая задача настоящего изобретения заключается в предоставлении композиции, которую можно использовать в качестве слабительного средства и которая, с одной стороны, проявляет хороший очистительный эффект, и, в то же время, она обладает способностью легко и без осложнений вводиться, в частности, без ранее описанных проблем и рисков.

В ходе данной работы заявитель, к удивлению, обнаружил, что ранее описанная проблема может быть решена, во-первых, путем получения компонентов плодов сенны в виде сухого экстракта плодов сенны и, во-вторых, путем измельчения с включением оболочек семян подорожника и использования только семян подорожника самих по себе.

Таким образом, настоящее изобретение относится - согласно первому аспекту настоящего изобретения - к фармацевтической композиции, являющейся подходящей, в частности, для ее использования в качестве слабительного средства (очистительного средства), где композиция содержит в комбинации и в каждом случае в фармацевтически эффективных количествах

(A) сухой экстракт плодов сенны;

(B) семена подорожника (plantaginis ovatae semen).

Фармацевтическая композиция согласно изобретению, по сравнению с композициями предшествующего уровня техники, содержащими высушенные и измельченные плоды сенны, проявляет улучшенную фармакологическую и фармацевтическую активность благодаря включению в композицию сухого экстракта плодов сенны, с такими же дозированными количествами вследствие увеличения концентрации активного ингредиента в сухом экстракте плодов сенны (т.е. концентрации производных гидроксиантрацена, особенно сеннозидов).

В результате введения потребляемых количеств, являющихся уменьшенными по сравнению с количествами предшествующего уровня техники, предотвращается, по меньшей мере, в основном, риск образования набухших агломератов, которые могут привести, в наихудших случаях, к нарушению прохождения содержимого по пищеводу или даже по желудочно-кишечному тракту, даже при несоответствующем употреблении (особенно при введении с небольшими количествами жидкости или даже без каких-либо количеств жидкости).

Кроме того, фармацевтическая композиция согласно изобретению даже в отсутствие дополнительного (со)стабилизатора является стабильно суспендируемой или диспергируемой или растворимой в воде, и водная суспензия композиции согласно изобретению остается стабильной и, поэтому, пригодной для питья в течение длительного периода времени, т.е. суспензия не разделяется преждевременно на фазы и преждевременно не образуется гель. В результате размельчения с оболочками семян подорожника суспендируемость или диспергируемость дополнительно улучшается, и проблема и/или риск образования агломератов дополнительно снижается.

Для получения достаточной концентрации активного ингредиента сухой экстракт плодов сенны, используемый согласно изобретению, обычно включает производные гидроксиантрацена, содержание которых, основанное на массе сухого экстракта плодов сенны и определенное в пересчете на сеннозид В, составляет, по меньшей мере, 3% масс., в частности, по меньшей мере, 5% масс., предпочтительно, по меньшей мере, 7% масс., наиболее предпочтительно, по меньшей мере, 8% масс. Тем не менее, в отдельных случаях или с учетом применения композиции может возникнуть необходимость отклониться от описанных выше концентраций производных гидроксиантрацена, особенно сеннозидов, без отклонения от объема настоящего изобретения.

Все указанные выше и описанные ниже массы в каждом случае основаны на сухой массе композиции согласно изобретению, если явно не указано иное.

Сухой экстракт плодов сенны, используемый согласно изобретению, обычно содержит производные гидроксиантрацена, особенно сеннозиды, и содержание, основанное на массе сухого экстракта плодов сенны и определенное в пересчете на сеннозид В, находится в интервале от 3 до 30% масс., в частности от 5 до 25% масс., предпочтительно от 7 до 20% масс., особенно предпочтительно от 8 до 15% масс., наиболее предпочтительно от 8 до 12% масс.

Отношение лекарственное средство/экстракт для используемого сухого экстракта плодов сенны варьируется в относительно широких диапазонах: обычно сухой экстракт плодов сенны, используемый согласно изобретению, имеет отношение лекарственное средство/экстракт, по меньшей мере, 2:1, в частности, по меньшей мере, 2,5:1, предпочтительно, по меньшей мере, 3:1. Отношение лекарственное средство/экстракт для используемого сухого экстракта плодов сенны обычно составляет интервал от 2:1 до 10:1, в частности от 2,5:1 до 8:1, предпочтительно от 3:1 до 6:1. Тем не менее, в отдельных случаях или с учетом применения может возникнуть необходимость отклониться от описанных выше величин без отклонения от объема настоящего изобретения.

Наиболее положительные результаты достигаются, когда сухой экстракт сенны основан на плодах растения александрийский лист и/или сенна тинневельская, также возможно использовать смеси двух упомянутых выше растений в любых отношениях концентраций компонентов. Сухой экстракт плодов сенны, используемый согласно изобретению, обычно получают экстрагированием плодов александрийского листа и/или сенны тинневельской. Детали способа экстрагирования будут представлены ниже, так что описания в данном месте не представляются необходимыми.

Сухой экстракт, используемый согласно изобретению, преимущественно разработан для его растворения в воде. Это облегчает введение, поскольку сухой экстракт плодов сенны переводится в раствор при перемешивании и остается стабильным.

Сухой экстракт плодов сенны, используемый согласно изобретению, обычно содержит смесь разных антропроизводных соединений, основанных на производных гидроксиантрацена, особенно на сеннозидах.

Указанные производные гидроксиантрацена, в частности сеннозиды, обычно выбирают из группы следующих соединений общей формулы (I):

где в общей формуле (I)

- радикал R1 означает водород или группу -СО-CO2H,

- радикал R2 означает группу -CO2H или группу -CH2OH, но при условии, что когда R1 означает группу -СО-СО2Н, тогда R2 означает группу -СО2Н,

- атомы углерода, обозначенные знаком "*" в положениях 9 и 9' структуры антрона, представляют собой хиральные центры, и их смесей и/или диастереоизомеров, и/или производных указанных выше соединений.

В варианте, который является предпочтительным согласно изобретению, производные гидроксиантрацена, в частности сеннозиды, выбирают из группы следующих соединений общей формулы (I) и их смесей:

Соединение R1 R2 9-9'
(I А) -CO2H R*,R* (трео)
(I В) -H -СО2Н R*,S* (эритро)
(I С) -CH2OH R*,R* (трео)
(I D) -H -CH2OH R*,S* (эритро)
(I Е) -СО-CO2H -CO2H R*,R* (трео)
(I F) -СО-CO2H -CO2H R*,S* (эритро)

Для достижения хорошего фармацевтического или фармакологического эффекта фармацевтической композиции согласно изобретению подходящим является содержание сухого экстракта плодов сенны в количествах, составляющих, по меньшей мере, 1% масс., в частности, по меньшей мере, 2% масс., предпочтительно, по меньшей мере, 3% масс., особенно предпочтительно, по меньшей мере, 4% масс., наиболее предпочтительно, по меньшей мере, 5% масс. на основе массы композиции. Фармацевтическая композиция согласно изобретению обычно содержит сухой экстракт плодов сенны в количествах от 1 до 15% масс., в частности от 2 до 10% масс., предпочтительно от 3 до 8% масс., особенно предпочтительно от 4 до 7% масс., наиболее предпочтительно от 4,5 до 6,5% масс. на основе массы композиции. Тем не менее, в отдельных случаях или с учетом применения композиции может возникнуть необходимость отклониться от описанных выше количеств без отклонения от объема настоящего изобретения.

Фармацевтическая композиция согласно изобретению обычно имеет тотальное содержание производных гидроксиантрацена, в частности сеннозидов, по меньшей мере, 0,1% масс., в частности, по меньшей мере, 0,2% масс., предпочтительно, по меньшей мере, 0,3% масс., особенно предпочтительно, по меньшей мере, 0,4% масс., наиболее предпочтительно, по меньшей мере, 0,5% масс. на основе массы композиции и, в частности, содержание определено в пересчете на сеннозид В. Тотальное содержание производных гидроксиантрацена, в частности сеннозидов, в композиции согласно изобретению на основе композиции и, в частности, определенное в пересчете на сеннозид В, обычно составляет от 0,1 до 2% масс., в частности от 0,2 до 1% масс., предпочтительно от 0,3 до 0,8% масс., особенно предпочтительно от 0,4 до 0,7% масс. Тем не менее, в отдельных случаях или с учетом применения композиции может возникнуть необходимость отклониться от описанных выше количеств без отклонения от объема настоящего изобретения.

Что касается семян подорожника в качестве компонента в композиции согласно изобретению, их содержание для достижения достаточной активности должно составлять, по меньшей мере, 20% масс., в частности, по меньшей мере, 30% масс., предпочтительно, по меньшей мере, 40% масс., особенно предпочтительно, по меньшей мере, 50% масс., наиболее предпочтительно, по меньшей мере, 60% масс., на основе массы композиции. Содержание семян подорожника в композиции согласно изобретению обычно составляет интервал от 20 до 90% масс., в частности от 30 до 90% масс., предпочтительно от 40 до 85% масс., особенно предпочтительно от 50 до 80% масс., наиболее предпочтительно от 65 до 75% масс. Однако в отдельных случаях или с учетом применения композиции может возникнуть необходимость отклониться от описанных выше количеств без отклонения от объема настоящего изобретения.

Фармацевтическая композиция согласно изобретению преимущественно представлена в виде гранул. С такой формой композиции связан ряд достоинств. Форма гранул облегчает введение несколькими путями: во-первых, облегчается дозирование (например, форма гранул делает возможным дозировку в виде чайной ложки), и, во-вторых, форма гранулы повышает, с одной стороны, устойчивость композиции при хранении, и, с другой стороны, ее суспендируемость или растворимость в воде для соответствующего введения (т.е. установлено, что компоненты семена псиллиума лучше переходят в суспензию, в то время как другие составляющие, особенно сухой экстракт плодов сенны и, по необходимости, другие ингредиенты, такие как, например, гранулообразующие средства, переходят в раствор). Возможно, что таким путем удается повысить стабильность приготовленной суспензии или раствора. Кроме того, форма гранулы гарантирует, что композиция согласно изобретению свободна от пыли, что облегчает ее применение и снижает до минимума риск (например, вдыхание при несоответствующем использовании), связанный с этим.

Квалифицированный специалист не мог ожидать, что композиция согласно изобретению может быть в действительности получена в виде гранул, поскольку соответственные попытки с измельченными составляющими плодов сенны и компонентами псиллиума привели к образованию агломератов и преждевременному набуханию. Только посредством использования сухого экстракта плодов сенны возможно приготовить композицию согласно изобретению в виде гранул, которые не были заранее прогнозируемы.

Если фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению представлена в виде гранул, она обычно включает в дополнение (С), по меньшей мере, один гранулообразующий компонент. Гранулообразующее средство - также тождественно названное как дополнительное средство для грануляции, гранулирующее средство и т.д. - служит до некоторой степени в качестве связующего материала или, фактически, в качестве "адгезива" для ингредиентов, подвергаемых гранулированию. Относительно этого детали будут представлены ниже в рамках описания способа получения согласно изобретению, так что дальнейшие указания здесь не представляются необходимыми.

Количество гранулообразующего средства, используемого в фармацевтической композиции согласно изобретению, может изменяться в широких пределах. В случае гранул фармацевтическая композиция согласно изобретению обычно содержит гранулообразующее средство(а) в количествах от 3 до 30% масс., в частности от 4 до 25% масс., предпочтительно от 5 до 20% масс., особенно предпочтительно от 6 до 15% масс., наиболее предпочтительно от 7 до 10% масс. на основе массы композиции. Тем не менее, в отдельных случаях или с учетом применения композиции может возникнуть необходимость или будет полезно изменить описанные выше количества без отклонения от объема настоящего изобретения.

Гранулообразующие материалы, подходящие для этой цели, известны как таковые специалисту в данной области. Например, гранулообразующий материал, используемый согласно изобретению, может быть выбран из группы производных крахмала (например, продукты деградации крахмала, особенно декстрины и мальтодекстрины, предпочтительно мальтодекстрины), целлюлозы и производных целлюлозы (например, этилцеллюлоза), поли(мет)акриловых кислот и поли(мет)акрилатов (например, Eudragit® или карбомеры, такие как, например, Carbopol®), желатина, поливинилпирролидона (PVP), полиалкиленгликолей (например, полиэтиленгликоль, такой как, например, Movicol®), декстрозы (D-глюкоза), лактозы, мальтозы и заменителей сахара (например, фруктоза и сахарные спирты, такие как, например, маннит, ксилит, сорбит (D-глюкит), изомальтит (изомальт), мальтит и лактит) и их смесей.

Особенно предпочтительными гранулообразующими материалами являются производные крахмала, особенно продукты деградации крахмала, такие как, в частности, декстрины и мальтодекстрины, более предпочтительно мальтодекстрины. Для дальнейших подробностей относительно декстринов и мальтодекстринов ссылку можно сделать, в частности, на публикации Römpp Chemie-Lexikon, 10th edition, Georg Thieme Verlag Stuttgart/New York, Volume 2, 1997, page 928, entry: "Maltodextrine" и на Römpp Lexikon Lebensmittelchemie, Georg Thieme Verlag Stuttgart/New York, 9th edition, 1995, page 213, entry: "Dextrin" и page 518, entry: "Maltodextrine", и на литературу, относящуюся к каждому отдельному случаю, соответствующий контекст которой включен в описание посредством ссылки.

Гранулообразующий материал, используемый согласно изобретению, преимущественно должен быть водорастворимым или, по меньшей мере, диспергируемым в воде, предпочтительно водорастворимым, с одной стороны, для того, чтобы его можно было распылять в виде раствора при грануляции, и, с другой стороны, чтобы он растворялся в жидкости для питья при пероральном введении с водой.

Гранулообразующими средствами, которые были утверждены как особенно подходящие, являются мальтодекстрины. Мальтодекстрины являются подходящими как наиболее стабильные связующие вещества для формирования гранул и обеспечивают хорошие адгезионные и связывающие свойства индивидуальных ингредиентов и дополнительно являются подходящими в приготовлении и введении, поскольку они способствуют, в частности, очень хорошей и быстрой растворимости или суспендируемости в соответствующей питьевой жидкости, особенно также в холодном состоянии.

Как установлено выше и будет описано ниже в рамках способа получения согласно изобретению, в случае, когда композиция согласно изобретению изготовлена в виде гранул, гранулы преимущественно получают путем гранулирования в псевдоожиженном слое.

Кроме описанных выше активных и других ингредиентов, композиция согласно изобретению может также содержать, по меньшей мере, одну добавку, по меньшей мере, один другой ингредиент и/или одно другое добавленное вещество. Другое добавленное вещество может быть выбрано, в частности, из группы красителей, таких как природные или идентичные природным красители, вкусовых добавок, усиливающих вкусовые качества средств и ароматизаторов, подсластителей, подкисляющих средств, консервантов, стабилизаторов и состабилизаторов, электролитов, минералов и минеральных веществ, витаминов, наполнителей, повышающих текучесть средств и технологических добавок, и из смесей указанных выше соединений.

Фармацевтическая композиция согласно изобретению, в частности, в виде гранул преимущественно имеет определенный размер частиц и/или определенное распределение частиц по размерам. Размеры частиц могут быть определены способами, известными сами по себе, например ситовым анализом, гранулометрией, дифракцией света, микроскопией и т.д. Следующие данные по размеру частиц и по распределению частиц по размерам относятся к величинам, полученным в результате ситового анализа согласно Ph. Eur. (Pharmacopoea Europea), 5th edition, Principal Volume 2005, page 298, section 2.9.12 "Sieve analysis" (ISBN No. 3-7692-3638-6).

Фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению, в частности в виде гранул, обычно, по меньшей мере, в основном, свободна от пыли. Данное обстоятельство является благоприятным не только для способов получения, но и в отношении использования, поскольку при перемешивании композиции согласно изобретению не образуются агломераты в питьевой жидкости, и, кроме того, вдыхание исключается даже при несоответствующем введении, и преждевременное набухание семян подорожника не имеет место при хранении.

Обычно фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению, в частности, в виде гранул имеет средний размер частиц в диапазоне от 50 до 400 мкм, в частности от 50 до 300 мкм, предпочтительно от 75 до 275 мкм. С одной стороны, это обстоятельство освобождает получение композиции от проблем, и, с другой стороны, приводит к достижению достаточной устойчивости при хранении и хорошей перемешиваемости во вводимой жидкости.

В предпочтительном варианте основная массовая доля фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению (в частности, в виде гранул) более чем 55% масс., в частности более чем 60% масс. или предпочтительно более чем 65% масс., особенно предпочтительно более чем 70% масс., наиболее предпочтительно более чем 75% масс. частиц композиции имеют размер частиц в диапазоне от 50 до 1000 мкм, предпочтительно с максимумом распределения, в частности при размерах частиц в диапазоне от 65 до 500 мкм, предпочтительно от 125 до 450 мкм.

В варианте осуществления изобретения, который является особенно предпочтительным согласно изобретению, фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению, в частности, в виде гранул имеет следующее распределение частиц по размерам:

- более чем 99% масс., предпочтительно 100% масс. частиц композиции с размером меньше чем 2000 мкм; и/или

- более чем 94% масс., в частности более чем 95% масс., предпочтительно более чем 96% масс. частиц композиции с размером меньше чем 1000 мкм; и/или

- более чем 50% масс., в частности, более чем 55% масс., предпочтительно более чем 60% масс., особенно предпочтительно более чем 65% масс., наиболее предпочтительно более чем 70% масс. частиц композиции с размером меньше чем 500 мкм; и/или

- менее чем 10% масс., в частности менее чем 5% масс., предпочтительно менее чем 4% масс, особенно предпочтительно менее чем 3% масс., наиболее предпочтительно менее чем 1% масс. частиц композиции с размером меньше чем 63 мкм;

где указанные выше данные по массе частиц в каждом случае основаны на сухой массе композиции.

В варианте осуществления изобретения, который является наиболее предпочтительным согласно изобретению, фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению, в частности, в виде гранул имеет следующее распределение частиц по размерам (спектр сит согласно ситовому анализу):

- размер частиц >2000 мкм:

менее чем 1% масс., в частности 0% масс.;

- 2000 мкм ≤ размеры частиц >1000 мкм:

от 0,5 до 10% масс., в частности от 1 до 10% масс., предпочтительно от 1 до 6% масс.;

- 1000 мкм ≤ размеры частиц >500 мкм:

от 15 до 45% масс., в частности от 20 до 40% масс., предпочтительно от 25 до 40% масс.;

- 500 мкм ≤ размеры частиц >250 мкм:

от 35 до 60% масс., в частности от 40 до 55% масс., предпочтительно от 40 до 50% масс.;

- 250 мкм ≤ размеры частиц >125 мкм:

от 5 до 30% масс., в частности от 10 до 25% масс., предпочтительно от 10 до 20% масс.;

- 125 мкм ≤ размеры частиц >63 мкм:

от 0,5 до 5% масс., в частности от 0,5 до 4% масс., предпочтительно от 1 до 3% масс.;

- 63 мкм ≤ размеры частиц >45 мкм:

от 0 до 3% масс., в частности от 0 до 1% масс., предпочтительно 0% масс.;

где указанные выше данные по массе частиц в каждом случае основаны на сухой массе композиции и при условии, что общая величина процента по массе составляет 100% масс. (т.е. массовые доли частиц с индивидуальными диапазонами размера частиц должны быть объединены таким образом, что общая масса составляет 100%).

Кроме того, фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению преимущественно имеет объемную плотность в диапазоне от 250 до 650 г/л, в частности от 300 до 600 г/л, предпочтительно от 350 до 550 г/л, особенно предпочтительно от 400 до 500 г/л. Благодаря указанным величинам объемной плотности фармацевтическую композицию согласно изобретению, преимущественно в виде гранул, возможно удовлетворительно дозировать, в частности чайной ложкой.

Таким образом, в контексте настоящего изобретения предоставлена фармацевтическая композиция, в частности, в виде гранул, которая лишена или у которой, по меньшей мере, уменьшены в эффективном способе недостатки предыдущего уровня техники, указанные вначале.

Использование сухого экстракта плодов сенны, при сравнении с предшествующим уровнем техники, позволяет достигнуть более высокого содержания производных гидроксиантрацена, в частности содержания сеннозидов, для такого же дозированного количества, что дает преимущество в том, что меньшие количества композиции требуются для введения, чем количества предшествующего уровня техники, для достижения сравнимого эффекта, и такое уменьшение количества является желательным не только с физиологической точки зрения, но также снижает риск осложнений при несоответствующем использовании (например, никакого риска агломерации, если взять со слишком маленьким количеством жидкости, и т.д.). Использование сухого экстракта плодов сенны также имеет ряд преимуществ для способов получения и применения: использование сухого экстракта плодов сенны существенно облегчает получение полной композиции; сухой экстракт плодов сенны, в частности, может быть лучше подвергнут грануляции и может быть более устойчивым при хранении, чем высушенные и измельченные плоды сенны. Другим преимуществом использования сухого экстракта плодов сенны, в частности в контексте композиции согласно изобретению в виде гранул, является улучшенная растворимость или суспендируемость при пероральном употреблении; в частности, фармацевтическая композиция может быть превращена в стабильную суспензию или раствор, консистенция которого существенно не изменяется в течение нескольких часов, и вследствие этого композиция может оставаться готовой к употреблению в течение нескольких часов. Таким образом, сухой экстракт плодов сенны, используемый согласно изобретению, является водорастворимым. Вследствие отсутствия пыли в композиции согласно изобретению создаются преимущества для способа получения и использования композиции.

Из сказанного выше следует, что в контексте настоящего изобретения имеется возможность предоставить фармацевтическую композицию, которая заметно улучшена по сравнению с предыдущим уровнем техники.

Настоящее изобретение относится - согласно второму аспекту настоящего изобретения - к способу получения вышеописанной фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению. В способе получения согласно изобретению предварительно определенные активные и/или другие ингредиенты композиции согласно изобретению, в частности (А) сухой экстракт плодов сенны и (В) семена подорожника (plantago ovatae semen) и, по необходимости, другие компоненты композиции, как было определено предварительно, подвергают грануляции, предпочтительно в псевдоожиженном слое, в присутствии (С), по меньшей мере, одного предварительно определенного гранулообразующего средства, по необходимости после предварительного доведения размеров частиц, в частности, путем тонкого измельчения. Относительно соразмерных количеств и концентраций индивидуальных активных и/или других ингредиентов можно сделать ссылку на предыдущие утверждения относительно композиции согласно изобретению, которые применяют соответственно в связи со способом получения согласно изобретению, так что ненужные повторения являются излишними. Грануляцию обычно осуществляют в присутствии гранулирующей жидкости, обычно воды; как известно специалисту в данной области, гранулирующая жидкость вводится с определенной скоростью распыления, как будет описано ниже.

Процедура грануляции обычно такова, что вначале приготовляют порошкообразную смесь активного и других ингредиентов композиции согласно изобретению, что является благоприятным обстоятельством для коррекции размеров частиц соответственно для последующей грануляции. Преимущественно размеры частиц в исходной порошкообразной смеси доводят до ниже 200 мкм, предпочтительно ниже 150 мкм. Затем порошкообразную смесь гранулируют, предпочтительно грануляцию осуществляют в псевдоожиженном слое, обычно сжижение происходит со скоростью впускаемого воздуха, в частности, со скоростью впускаемого воздуха, зависимой от типа аппарата, составляющей приблизительно от 200 до 300 м3/ч, и, после достижения подходящей температуры впускаемого воздуха, начинают грануляцию с распыления в грануляторе с увлажнением, особенно водой или водяным паром. В сущности, для всех активных и/или других ингредиентов композиции согласно изобретению возможно внесение в исходной смеси в виде порошка. Альтернативно, также возможно - и это является предпочтительным согласно изобретению - внести только часть активного и других ингредиентов, обычно, по меньшей мере, сухого экстракта плодов сенны и измельченных семян подорожника, в смеси в виде порошка, но также возможно растворить другие компоненты или ингредиенты, особенно такие, которые растворимы в воде, в гранулирующей жидкости и объединить их с другими составляющими с получением соответствующих гранул только в течение процесса грануляции.

Таким образом, для осуществления эффективной грануляции грануляцию выполняют в присутствии, по меньшей мере, одного предварительно установленного гранулообразующего средства, т.е. обычно гранулообразующее средство уже присутствует в исходной смеси в виде порошка, или иначе - в способе, который является предпочтительным согласно изобретению - растворено в гранулирующей жидкости, которую подвергают внесению.

Обычно грануляцию осуществляют с подходящей скоростью распыления (мл/мин), например со средней установленной скоростью от 10 до 100 мл гранулирующей жидкости в минуту, и/или в течение времени грануляции, составляющем в сумме от 30 до 300 минут, и/или при температуре грануляции в интервале от 30 до 150°С, в частности от 30 до 100°С (например, температуры также зависят от типа аппарата, в котором уместны другие температуры, в частности выше представленных температур).

Путем регулирования или контролирования предварительно описанных условий грануляции и путем гранулометрии первоначальных частиц возможно проконтролировать в эффективном способе размеры частиц и распределение частиц по размерам конечного продукта или гранул и скорректировать желаемые параметры, как определено выше.

Для дополнительных сведений о способах грануляции, в частности способа в псевдоожиженном слое, можно, в общем, сослаться на специальную литературу, например, Römpp Chemie-Lexikon, Georg Thieme Verlag Stuttgart/New York, 10th edition, например, статьи: "Granulate", "Prillen" и "Wirbelschichtverfahren" и литературу, цитированную в описании.

Полной неожиданностью было для исследователей, что композиция согласно изобретению может быть превращена в способе, представленном выше, в гранулы, поскольку, в принципе, ожидалось, что семена подорожника будут образовывать агломераты и преждевременно набухать. Удивительно, однако, упомянутые выше явления не происходят в описанных условиях грануляции, и гранулы могут быть получены эффективным способом.

На фиг.6 представлено схематическое изображение способа согласно изобретению в типичном варианте осуществления изобретения, как описано выше, и способ также будет представлен ниже в примерах осуществления изобретения.

Сухой экстракт плодов сенны - аналогично названный как сухой экстракт бобов сенны - используемый согласно изобретению, обычно получают путем переноса измельченных подходящим образом бобов сенны или плодов сенны на основе плодов александрийского листа и/или плодов тинневельской сенны (либо один вид в каждом случае, либо смесь в любом отношении компонентов) в перколяторы, которые заполнены холодной водой, соединены в батареи, и путем восходящей перколяции (экстракции). Далее перколят (экстракт) собирают в контейнер для разбавленного экстракта и затем нагревают путем непродолжительного нагревания. Осажденные твердые частицы удаляют в сепараторе. Разбавленный экстракт концентрируют с помощью вакуумного выпарного аппарата с падающей пленкой жидкости. Затем концентрированный экстракт подвергают ультрапастеризации в системе для ультрапастеризации. Затем распыляемый раствор смешивают с двуокисью углерода и сушат в камерной распылительной сушилке. Распыленный продукт смешивают в смесителе, в частности в шнековой мешалке, и - по необходимости после промежуточного хранения - переносят для последующего получения композиции согласно изобретению. Сухой экстракт плодов сенны, используемый согласно изобретению, растворим в воде. Способ получения сухого экстракта плодов сенны представлен в виде диаграммы на фиг.5.

Для дополнительных сведений относительно способа получения согласно изобретению, ссылку можно сделать на примеры осуществления изобретения.

Как описано выше, композиция согласно настоящему изобретению является подходящей, в частности, для использования ее в качестве слабительного средства (очистительное средство, послабляющее средство).

Настоящее изобретение также относится - согласно третьему аспекту настоящего изобретения - к использованию описанной выше фармацевтической композиции в качестве слабительного средства (очистительное средство, послабляющее средство) и к использованию фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению, описанной выше, для производства лекарственного средства или фармацевтической композиции для стимуляции, и/или облегчения, и/или регуляции опорожнения кишечника и/или работы кишечника.

В контексте использования согласно изобретению фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению может быть использована, в частности, для профилактического или терапевтического лечения нарушений, которое способствует опорожнению кишечника легким стулом, в частности, для лечения геморроидальных нарушений, состояний после ректальных/анальных операций и состояний до и после операций на брюшной полости, и от запора или для облегчения прохождения через кишку и дефекации, в частности, для уменьшения побочных эффектов терапии вызывающих запор лекарственными препаратами.

В контексте использования согласно изобретению композиция согласно настоящему изобретению принимается перорально, предпочтительно в виде водной суспензии или раствора, в частности, в однократных дозах от 1 до 5 г, в частности от 2 до 4 г, предпочтительно от 2,5 до 3,5 г. Нормальные суточные дозы составляют в совокупности количества композиции в интервале от 1 до 50 г, предпочтительно от 1 до 20 г, особенно предпочтительно от 3 до 10 г композиции согласно изобретению. В результате включения сеннозидов в виде сухого экстракта плодов сенны, в контексте композиции согласно изобретению, возможно значительно снизить, обычно вплоть до 50% или даже более, как однократные дозы, так и суточные дозы при сравнении с композициями предыдущего уровня техники, которые основаны на высушенных и измельченных в порошок плодах сенны.

Композиция согласно изобретению, для упрощения введения, может быть представлена в упаковках (например, пакетах-саше) для соответствующих однократных доз (например, пакеты-саше, содержащие от 1 до 5 г). Поскольку композиция согласно изобретению, в частности, в виде гранул может быть легко измеряема, композиция согласно изобретению может быть, однако, представлена в больших контейнерах (например, банки с композицией от 40 до 1000 г), так как можно с легкостью использовать чайную ложку для дозировки.

Также настоящее изобретение относится - согласно четвертому аспекту настоящего изобретения - к способу лечения человека, в частности к профилактическому или терапевтическому лечению нарушений и состояний упомянутого выше типа, где в контексте способа согласно изобретению фармацевтически или фармакологически эффективное количество композиции согласно настоящему изобретению, описанное выше, вводится предпочтительно перорально, в частности, в виде водной суспензии или раствора.

Для дополнительных сведений относительно использования согласно изобретению и относительно способа лечения согласно изобретению ссылка может быть сделана, во избежание ненужных повторений, на положения, описанные выше, в отношении фармацевтической композиции согласно изобретению, которая применяется соответственно использованию согласно изобретению и способу лечения согласно изобретению.

Дальнейшие усовершенствования, модификации и варианты настоящего изобретения будут очевидны специалистам в данной области, ознакомившимся с описанием, без отклонения от объема настоящего изобретения.

Настоящее изобретение иллюстрировано следующими примерами осуществления изобретения, которые, однако, не ограничивают настоящее изобретение каким-либо образом.

Иллюстративные примеры

Производство фармацевтических композиций согласно изобретению для их использования в качестве послабляющих средств

Следующие массы были выбраны для получения композиции согласно изобретению:

Сухой экстракт сенны (10%) 506,67 г
Семена подорожника (максимальный размер частиц: 140 мкм) 7000 г
Краситель 76 г
Ароматизатор 400 г
Подсластитель 28 г
Гранулообразующее средство (мальтодекстрин) 836 г
Подкислитель (лимонная кислота, безводная) 1153 г
Вода (гранулирующая жидкость) 4 кг

Порошкообразная смесь была получена из семян подорожника, сухого экстракта плодов сенны и ароматизатора. Другие сырые материалы растворяли в воде; раствор был прозрачным, и его впоследствии использовали в качестве гранулирующей жидкости.

Далее грануляцию в псевдоожиженном слое осуществляли. Для этой цели порошкообразную смесь переносили в гранулятор с неподвижным слоем. Для псевдоожижения использовали скорость впускаемого воздуха от 200 до 300 м3/ч. После достижения температуры впускаемого воздуха 70°С начинали распыление. Температура впускаемого воздуха поднималась вплоть до 85°С в течение процесса. Температура продукта была вплоть до 60°С, в промежуточные периоды температура составляла в среднем от 40 до 50°С. Грануляция осуществлялась со средней отрегулированной скоростью распыления 46 мл/мин, эквивалентной фактической скорости распыления, составляющей 29,7 г гранулирующей жидкости/минуту. Общее время составляло 145 минут. Образовавшиеся гранулы сушили в течение приблизительно 1 часа до тех пор, пока потеря при сушке не составила менее 5%. Максимальная температура продукта была 60°С. Выход составил 8 кг. Распределение частиц образовавшихся гранул по размерам представлено графически на фиг.1.

Предварительно описанный способ производства был повторен, чтобы получить три другие композиции согласно изобретению с изменением условий грануляции. Соответствующее распределение частиц по размерам образовавшихся гранул представлено графически на фиг.2-4.

Композиции согласно изобретению с различными вкусовыми добавками также были получены соответствующим способом (например, с яблоком или вишней).

Сухой экстракт плодов сенны, используемый согласно изобретению, был получен следующим образом: подходящим образом измельченные плоды сенны помещали в перколяторы; перколяторы заполняли холодной водой, соединяли в батареи, и измельченные плоды сенны подвергали восходящей перколяции. Перколят (экстракт) затем собирали в контейнере для разбавленного экстракта и далее нагревали путем непродолжительного нагревания. Осажденные твердые частицы удаляли в сепараторе, и разбавленный экстракт концентрировали, используя вакуумный выпарной аппарат с падающей пленкой жидкости, и впоследствии концентрированный экстракт подвергали ультрапастеризации в системе для ультрапастеризации. Для контроля качества образцы были взяты для определения содержания сухого вещества. Затем следовала сушка распылением в камерной распылительной сушилке с двуокисью углерода, добавленной к распыляемому раствору. И, наконец, распыленный продукт смешивали в шнековой мешалке, смесь взвешивали и помещали во временные упаковки до использования в способе производства согласно изобретению. Масса на литр сухого экстракта плодов сенны, полученного таким способом, составляла величину в интервале от 100 до 300 г/л, и объемная плотность была в интервале от 200 до 400 г/л. Используемая исходная смесь плодов сенны состояла 50:50 из смеси плодов александрийского листа и плодов тинневельской сенны. Полученный сухой экстракт плодов сенны имел содержание производных гидроксиантрацена, определенное в пересчете на сеннозид В и основанное на сухом экстракте плодов сенны, составляющее 10%.

Приготовление водных суспензий для перорального введения

Композицию согласно изобретению, полученную, как описано выше, и два сравнительных примера предыдущего уровня техники использовали для приготовления водной суспензии. Для этой цели в каждом случае 5 г композиции перемешивали с порциями приблизительно 200 мл водопроводной воды.

Первая сравнительная композиция представляла собой порошкообразный коммерческий продукт на основе оболочек семян индийского подорожника (псиллиум), вдобавок содержащий другие ингредиенты (в частности, природные и синтетические красители, вкусовые добавки, ароматизаторы и подсластители, лимонную кислоту, оксид железа и кальций), но не содержащий сеннозиды.

Вторая сравнительная композиция представляла собой порошкообразную композицию в виде тонкодисперсного порошка (более 70% масс. частиц со средними диаметрами в интервале от 125 до 250 мкм), содержащего 52% масс. семян подорожника, 2,2% масс. оболочек семян подорожника, 12,3% масс. плодов тинневельской сенны и плодов александрийского листа (отношение компонентов в смеси = 1:1), эквивалентных приблизительно 0,3% масс. сеннозидов, 8,3% масс. гуаровой камеди, 0,07% масс. тонкодисперсной двуокиси кремния, 0,03% масс. мальтодекстрина и 25,1% масс. других ингредиентов (т.е. природных ароматизирующих веществ, красителей, вкусовых добавок и подсластителей).

Было показано, что после того как три композиции суспендировали в воде, только композиция согласно изобретению и вторая сравнительная композиция, соответствующая патенту заявителя DE 10346083 А1, оставались устойчивыми в течение более четверти часа, в то время как сравнительная суспензия, приготовленная с первой сравнительной композицией, разделилась на фазы всего лишь через несколько минут, через четверть часа она образовывала гель и плотный, не пригодный для питья агломерат на поверхности; кроме того, первая, сравнительная композиция имела недостатки, такие как пресный вкус и "искусственный" внешний вид.

Кроме того, описанные выше три композиции значительно отличались по их слабительному действию. В то время как первая сравнительная композиция на основе оболочек семян индийского подорожника (псиллиум) проявила только умеренный очистительный эффект, который не всегда был достаточным в некоторых случаях запора, вторая сравнительная композиция проявила лучший очистительный эффект благодаря комбинированному физическому действию семян подорожника/оболочек семян подорожника в результате набухания, с одной стороны, и фармакологически стимулирующего действия сеннозидов, с другой стороны, хотя точная дозировка чайной ложкой не была возможной, поскольку смесь составлена в виде порошка, и, с другой стороны, из-за невозможности предотвращения риска (например, образование агломерата) при несоответствующем введении. Только с композицией согласно изобретению возможно осуществление дозирования чайной ложкой благодаря гранульной форме композиции, и преждевременная агломерация даже при несоответствующем использовании, по меньшей мере, существенно предотвращается; кроме того, в результате использования сухого экстракта плодов сенны концентрация сеннозидов повышается до такой степени, что определенно меньшее количество композиции требуется принимать (в частности, приблизительно половину) для достижения сравнимого слабительного эффекта, что сводит до минимума риск даже при несоответствующем использовании.

В результате оказалось возможным в контексте настоящего изобретения предоставить фармацевтическую композицию для ее использования в качестве слабительного средства, которое лишено недостатков таких средств, разработанных на предыдущем уровня техники, описанных вначале.

1. Фармацевтическая композиция для использования в качестве слабительного средства в форме гранул, при этом композиция содержит в комбинации и в каждом случае в фармацевтически эффективных количествах:
(A) сухой экстракт плодов сенны, содержание которого находится в пределах от 1 до 15 мас.% на основе массы композиции;
(B) семена подорожника (plantaginis ovatae semen), содержание которых находится в пределах от 20 до 90 мас.% на основе массы композиции; и
(C) по меньшей мере, одно гранулообразующее средство в количестве от 3 до 30 мас.% на основе массы композиции, где гранулообразующее средство выбрано из группы, состоящей из производных крахмала, целлюлозы и производных целлюлозы, поли(мет)акриловых кислот и поли(мет)акрилатов, желатина, поливинилпирролидона, полиалкиленгликолей, декстрозы (D-глюкозы), лактозы, мальтозы и заменителей сахара и их смесей,
где композиция имеет определенный размер частиц и определенное распределение частиц по размерам, где более чем 99 мас.%/частиц композиции имеют размер меньше чем 2000 мкм, и более чем 94 мас.%/частиц имеют размер меньше чем 1000 мкм, где все вышеприведенные массовые показатели в каждом случае основаны на сухой массе композиции в целом.

2. Композиция по п.1, где сухой экстракт плодов сенны включает производные гидроксиантрацена, содержание которых, определенное в пересчете на сеннозид В и основанное на сухом экстракте плодов сенны, находится в пределах от 3 до 30 мас.%.

3. Композиция по п.1, где сухой экстракт плодов сенны имеет отношение лекарственное средство/экстракт, составляющее величины в пределах от 2:1 до 10:1.

4. Композиция по п.1, где композиция включает производные гидроксиантрацена, содержание которых находится в пределах от 0,1 до 2 мас.% на основе массы композиции.

5. Композиция по п.1, где гранулы имеют средний размер частиц в интервале от 50 до 400 мкм.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к косметической промышленности, в частности к защитной и регенерирующей композиции. .

Изобретение относится к косметической промышленности, в частности к защитной и регенерирующей композиции. .

Изобретение относится к созданию средств для местного нанесения на кожу с ранозаживляющим эффектом. .

Изобретение относится к созданию средств для местного нанесения на кожу с ранозаживляющим эффектом. .

Изобретение относится к ароматизаторам, включая ароматизаторы мятного, фруктового и пряного типа, которые специально обрабатывают с целью практически полного удаления низкомолекулярных соединений серы, в частности диметилсульфоксида (ДМСО), который был определен как основной прекурсор соединений с неприятным запахом, таких как диметилсульфид и метилмеркаптан.
Изобретение относится к косметологии и представляет собой композицию для личного ухода, включающую воду, по меньшей мере одно масло или одно мягчительное средство, по меньшей мере один кристаллический полимер с боковой цепью, который содержит по меньшей мере одну функциональную группу, состоящую из диметиконовой и гидроксильной групп, и по меньшей мере один эмульгатор.
Изобретение относится к производству косметических средств для ухода за волосами, содержащих натуральные продукты, в частности к муссам для поврежденных волос. .
Изобретение относится к производству косметических средств для ухода за волосами, содержащих натуральные продукты, в частности к муссам для поврежденных волос. .

Изобретение относится к области гигиены и касается самовспенивающегося геля для бритья без мыла, содержащего в косметически приемлемой среде: a) по меньшей мере, одну водную фазу; b) по меньшей мере, один N-ацилсаркозин, где ацильная группа содержит 10-20 атомов углерода, в количестве, составляющем менее 4 мас.% относительно общей массы композиции; c) по меньшей мере, одно минеральное или органическое основание в количестве, достаточном для того, чтобы солюбилизировать N-ацилсаркозин и обеспечить рН 4-8; d) по меньшей мере, одно амфотерное или цвиттер-ионное поверхностно-активное вещество; e) по меньшей мере, одно неионогенное поверхностно-активное вещество; f) по меньшей мере, одно самовспенивающееся вещество.

Изобретение относится к медицине, к способу активации фотосенсибилизатора, включающему выбор фотосенсибилизирующих наночастиц катализатора из гетерокристаллического минерала, способного катализировать продукцию активных форм кислорода, и облучение наночастиц световым излучением, в частности, инфракрасного диапазона
Изобретение относится к косметологии и представляет собой применение порошкообразного состава, содержащего от 50 до 95% мас

Изобретение относится к смеси изоалканов, в качестве масляных тел для косметических или фармацевтических средств, 1H-ЯМР-спектр которой в области химического сдвига от 0,6 до 1,0 м.д

Изобретение относится к новым соединениям - производным бензохинонов формулы (I): где каждый R1 и R2 представляет собой O-С(O)фенил; где фенил замещен 1 заместителем, выбранным из галоида, нитро, C1-С6алкила или С1-С6алкокси, и к их фармацевтически приемлемым солям

Изобретение относится к новым соединениям - производным бензохинонов формулы (I): где каждый R1 и R2 представляет собой O-С(O)фенил; где фенил замещен 1 заместителем, выбранным из галоида, нитро, C1-С6алкила или С1-С6алкокси, и к их фармацевтически приемлемым солям
Изобретение относится к медицине, ревматологии и физиотерапии и может быть использовано в лечебно-профилактических, санаторно-курортных, ревматологических, физиотерапевтических учреждениях и в домашних условиях
Изобретение относится к медицине, ревматологии и физиотерапии и может быть использовано в лечебно-профилактических, санаторно-курортных, ревматологических, физиотерапевтических учреждениях и в домашних условиях
Изобретение относится к медицине, ревматологии и физиотерапии и может быть использовано в лечебно-профилактических, санаторно-курортных, ревматологических, физиотерапевтических учреждениях и в домашних условиях
Изобретение относится к медицине, ревматологии и физиотерапии и может быть использовано в лечебно-профилактических, санаторно-курортных, ревматологических, физиотерапевтических учреждениях и в домашних условиях
Изобретение относится к медицине, ревматологии и физиотерапии и может быть использовано в лечебно-профилактических, санаторно-курортных, ревматологических, физиотерапевтических учреждениях и в домашних условиях

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности к фармацевтической композиции для использования в качестве слабительного средства

Наверх