Производные арил-изоксазол-4-ил-имидазо[1,5-a]пиридина

Настоящее изобретение относится к арил-изоксазол-4-ил-имидазо[1,5-а]пиридиновым производным формулы I и их фармацевтически приемлемым солям присоединения кислот. В формуле I

,

R1 представляет собой атом водорода; R2 представляет собой атом водорода; R3 представляет собой атом водорода, циано или -(СО)-Ra; Ra представляет собой низший алкокси или NR'R", где каждый из R' и R" независимо представляет собой атом водорода, 6-членный гетероциклоалкил с одним гетероатомом, выбранным из О, или низший алкил, замещенный С37-циклоалкилом. Изобретение также относится к лекарственному средству, обладающему аффинностью и избирательностью по отношению к сайтам связывания GАВА(А) α5-рецептора, содержащему одно или более чем одно соединение формулы I, и к применению соединения изобретения в приготовлении лекарственного средства, обладающего аффинностью и избирательностью по отношению к сайтам связывания GABA(A)α5-рецептора. 3 н. и 4 з.п. ф-лы.

 

Настоящее изобретение относится к арил-изоксазол-4-ил-имидазо[1,5-а]пиридиновым производным формулы I

,

где R1 представляет собой атом водорода, атом галогена, гидрокси, низший алкил, бензилокси или -O-(СН2)-(СО)-5- или 6-членный гетероарил, возможно замещенный арилом и низшим алкилом;

R2 представляет собой атом водорода, низший алкил или -(CO)-Ra;

R3 представляет собой атом водорода, атом галогена, циано, низший алкил или -(СО)-Ra;

R3 представляет собой гидрокси, низший алкокси, NR'R'', где каждый из R' и R'' независимо представляет собой атом водорода, циклоалкил, 5- или 6-членный гетероциклоалкил или низший алкил, возможно замещенный циклоалкилом, циано, 5- или 6-членным гетероциклоалкилом или 5- или 6- членным гетероарилом;

а также к их фармацевтически приемлемым солям присоединения кислот.

Установлено, что данный класс соединений обладает высокой аффинностью и избирательностью по отношению к сайтам связывания GABA(A) α5 рецептора и мог бы являться полезным в качестве когнитивного усилителя или в лечении когнитивных расстройств, подобных болезни Альцгеймера.

Рецепторы для главного тормозного нейромедиатора, гамма-аминомасляной кислоты (GABA), делятся на два основных класса: (1) GABA(A)-рецепторы, которые являются членами суперсемейства лиганд-зависимых ионных каналов, и (2) GАВА(В)-рецепторы, которые являются членами семейства G-белоксопряженных рецепторов. GАВА(А)-рецепторный комплекс, который представляет собой мембраносвязанный гетеропентамерный белковый полимер, в большинстве случаев состоит из α-, β- и γ-субъединиц.

В настоящее время клонирована и секвенирована в общей сложности 21 субъединица САВА(А)-рецептора. Для конструирования рекомбинантных GABA(A)-рецепторов, которые наиболее близко имитируют биохимические, электрофизиологические и фармакологические функции природных GABA(A)-рецепторов, полученных из клеток головного мозга млекопитающих, требуется три типа субъединиц (α, β и γ). Имеется веское доказательство, что сайт связывания бензодиазепина находится между α- и γ-субъединицами. Из рекомбинантных GАВА(А)-рецепторов рецептор α1β2γ2 имитирует многие эффекты классических подтипов BzR типа I, тогда как ионные каналы α2β2γ2, α3β2γ2 и α5β2γ2 относятся к BzR типа II.

Показано (McNamara and Skelton, Psychobiology, 21:101-108), что β-ССМ, обратный агонист бензодиазепиновых рецепторов, повышает способность к пространственному обучению в тесте водного лабиринта Морриса. Однако β-ССМ и другие традиционные обратные агонисты бензодиазепиновых рецепторов являются проконвульсантами или конвульсантами, что препятствует их использованию у людей в качестве агентов, повышающих когнитивные способности. Кроме того, данные соединения не обладают избирательностью по отошению к субъединицам GАВА(А)-рецепторов, тогда как частичный или полный обратный агонист GABA(A) α5 рецептора, который проявляет относительно низкую активность по отношении к сайтам связывания GABA(A) α1, и/или α2, и/или α3 рецепторов, может быть использован для получения лекарства с уменьшенной проконвульсивной активностью или без проконвульсивной активности, которое является полезным для повышения когнитивных способностей. Также могут быть использованы обратные агонисты GABA(A) α5, которые проявляют активность по отношению к сайтам связывания GABA(A) α1, и/или α2, и/или α3 рецепторов, но обладают функциональной избирательностью по отношению к рецепторам, содержащим α5-субъединицы. Однако обратные агонисты, которые обладают избирательностью по отношению к GABA(A) α5-субъединицам и проявляют относительно низкую активность по отношении к сайтам связывания GABA(A) α1, и/или α2, и/или α3 рецепторов, являются предпочтительными.

Целью настоящего изобретения являются соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли, получение вышеупомянутых соединений, содержащие их лекарства и их изготовление, а также применение вышеупомянутых соединений для контроля или предупреждения заболеваний, особенно таких заболеваний и расстройств, как указанные ранее, или изготовление соответствующих лекарств.

Наиболее предпочтительным показанием в соответствии с настоящим изобретением является болезнь Альцгеймера.

Нижеприведенные определения общих терминов, используемых в настоящем описании, применяются независимо от того, используются данные термины одни или в комбинации.

В контексте данного описания термин "низший алкил" означает алкильную группу с нормальной или разветвленной цепью, содержащую 1-7, предпочтительно 1-4, атома углерода, например метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, изо-бутил, трет-бутил и тому подобное.

Термин "низший алкокси" означает группу низшего алкила такого, как определено в данном описании выше, которая присоединена через атом кислорода. Примерами низших алкоксигрупп являются метокси и этокси.

Термин "арил" означает ненасыщенное углеродное кольцо, например фенильную, бензильную или нафтильную группу. Предпочтительной арильной группой является фенил.

Термин "галоген" означает хлор, иод, фтор и бром.

Термин "циклоалкил" означает циклическое алкильное кольцо, содержащее от 3 до 7 кольцевых атомов углерода, например циклопропил, циклопентил или циклогексил.

Термин "гетероциклоалкил "означает насыщенное 5- или 6-членное кольцо, содержащее от одного до трех гетероатомов, таких как атомы N, О или S. Примерами таких гетероциклоалкильных групп являются морфолинил или тетрагидропиранил, а также те группы, которые проиллюстрированы конкретными примерами в данном описании ниже.

Термин "гетероарил "означает ароматическое 5- или 6-членное кольцо, содержащее от одного до трех гетероатомов, таких как атомы N, О или S. Примерами таких ароматических гетероарильных групп являются пиридинил, триазолил, изоксазолил, фуранил, тиофенил, имидазолил, оксазолил или пиразинил.

Термин "фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот" включает соли с неорганическими и органическими кислотами, такими как соляная кислота, азотная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, лимонная кислота, муравьиная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, уксусная кислота, янтарная кислота, винная кислота, метансульфоновая кислота, пара-толуолсульфоновая кислота и тому подобное.

Предпочтительными являются соединения, которые имеют активность связывания (hKi) менее 100 нМ, избирательно связываются с GABA(A) α5-субъединицами и проявляют относительно низкую активность по отношению к сайтам связывания GABA(A) α1, α2 и α3 рецепторов.

Как приведено в данном описании выше, соединения по изобретению представляют собой те соединения формулы I, где

R1 представляет собой атом водорода, атом галогена (предпочтительно Cl и Br), гидрокси, низший алкил (предпочтительно метил), бензилокси или -O-(СН2)-(CO)-5- или 6-членный гетероарил (предпочтительно изоксазолил), возможно замещенный арилом (предпочтительно фенилом) и низшим алкилом (предпочтительно метилом);

R2 представляет собой атом водорода, низший алкил (предпочтительно метил или этил) или -(CO)-R3;

R3 представляет собой атом водорода, атом галогена (предпочтительно Cl или Br), циано, низший алкил (предпочтительно метил или этил) или -(СО)-Ra;

Ra представляет собой гидрокси, низший алкокси (предпочтительно метокси или этокси), NR'R'', где каждый из R' и R'' независимо представляет собой атом водорода, циклоалкил (предпочтительно циклопропил), 5- или 6-членный гетероциклоалкил (предпочтительно морфолинил или тетрагидропиранил) или низший алкил, возможно замещенный циклоалкилом (предпочтительно циклопропилом), циано, 5- или 6-членным гетероциклоалкилом (предпочтительно морфолинилом или тетрагидропиранилом) или 5- или 6-членным гетероарилом (предпочтительно пиридинилом или фуранилом);

а также их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот.

В одном из воплощений соединения формулы I по изобретению представляют собой те соединения формулы I, где R3 представляет собой атом водорода, например? следующее соединение:

3-(5-метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)имидазо[1,5-а]пиридин.

В одном из воплощений соединения формулы I по изобретению представляют собой те соединения формулы I, где R3 представляет собой -(СО)-Ra, в котором Ra представляет собой низший алкокси или NR'R'', где каждый из R' и R'' независимо представляет собой атом водорода, циклоалкил, 5- или 6-членный гетероциклоалкил или низший алкил, возможно замещенный циклоалкилом, циано, 5- или 6-членным гетероциклоалкилом или 5- или 6-членным гетероарилом, например следующие соединения: 3-(5-метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)имидазо[1,5-а]пиридин-6-карбонитрил и 3-(5-метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)имидазо[1,5-а]пиридин-6-карбоновой кислоты метиловый эфир.

Настоящие соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли могут быть получены с помощью методик, известных в данной области техники, например с помощью методик, описанных ниже, которые включают взаимодействие соединения формулы

с тионилхлоридом с получением соединения формулы

,

которое затем может быть подвергнуто взаимодействию с соединением формулы

с получением соединения формулы V

,

которое затем может быть подвергнуто взаимодействию с дегидратирующим реагентом, таким как оксихлорид фосфора, в подходящем растворителе, таком как дихлорэтан, с получением соединения формулы I

,

где R1, R2 и R3 являются такими, как описано выше,

и, при желании, превращение соединения формулы I в фармацевтически приемлемую соль.

Нижеприведенные схемы описывают способы получения соединений формулы I более подробно.

Схема 1

5-Метил-3-фенил-изоксазол-4-карбоновой кислоты хлорангидрид III обрабатывают 6-аминометил-никотинонитрила гидрохлоридной солью IV (на схеме I не показана) в смеси этилацетата и воды при 0°С с получением промежуточного амида V-a, который затем может быть нагрет при температуре дефлегмации с оксихлоридом фосфора в дихлорэтане с получением соединения формулы I-а.

Схема 2

Альтернативно 5-метил-3-фенил-изоксазол-4-карбоновой кислоты хлорангидрид III может быть обработан 6-аминометил-никотиновой кислоты метиловым эфиром IV (на схеме 2 не показан) в смеси этилацетата и воды при 0°С с получением промежуточного амида V-b, который затем может быть нагрет при температуре дефлегмации с оксихлоридом фосфора в дихлорэтане с получением соединения формулы I-b. Затем данный сложный эфир может быть подвергнут омылению гидроксидом лития в смеси метанола, ТГФ, воды с получением кислоты формулы 1-c, которая может быть активирована с помощью стандартных методик 1-этил-3-(3'-диметиламинопропил)карбодиимидом, 1-гидроксибензотриазолом, триэтиламином и затем подвергнута взаимодействию с выбранным амином (RNH2) с получением соединений формулы I-d.

Как отмечено ранее, соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли обладают полезными фармакологическими свойствами. Установлено, что соединения по настоящему изобретению являются лигандами GАВА(А)-рецепторов, содержащих α5-субъединицу, и поэтому являются полезными в терапии, когда требуется повышение когнитивных способностей.

Данные соединения были исследованы в соответствии с тестом, приведенным в данном описании ниже.

Приготовление мембран и анализ связывания

Аффинность соединений к GABA(А)-рецепторам различных подтипов измеряли путем конкуренции с [3Н]флумазенилом (85 Ci/ммоль; Roche) за связывание с HEK293-клетками, экспрессирующими рецепторы крысы (стабильно трансфицированные клетки) или человека (временно трансфицированные клетки), имеющие состав α1β3γ2, α2β3γ2, α3β3γ2 и α5β3γ2.

Клеточные осадки суспендировали в Krebs-трис-буфере (4,8 мМ KCl, 1,2 мМ CaCl2, 1,2 мМ MgCl2, 120 мМ NaCl, 15 мМ Трис; рН 7,5; буфер для анализа связывания), гомогенизировали на льду с помощью POLYTRON в течение приблизительно 20 с и центрифугировали в течение 60 мин при 4°С (50000 g; Sorv/all ротор SM24: 20000 об/мин). Клеточные осадки ресуспендировали в Krebs-трис-буфере и гомогенизировали на льду с помощью POLYTRON в течение приблизительно 15 с. Измеряли количество белка (по методу Бредфорд, Bio-Rad) и готовили аликвоты по 1 мл, которые хранили при -80°С.

Анализ связывания радиолиганда выполняли в объеме 200 мл (в 96-луночных планшетах), который включал 100 мл клеточных мембран, [3Н]флумазенил в концентрации 1 нМ для α1-, α2- и α3-субъединиц и 0,5 нМ для α5-субъединиц и исследуемое соединение в концентрации 10-10-13 × 10-6 М. Неспецифическое связывание, которое определяли с помощью 10-5 М диазепама, обычно составляло менее 5% от общего связывания. Пробы инкубировали до установления равновесия в течение 1 часа при 4°С и собирали на фильтры GF/C UniFilter (Packard) путем фильтрации с использованием харвестера Packard и промывания охлажденным до 0°С буфером для промывания (50 мМ Трис; рН 7,5). После сушки оставшуюся на фильтре радиоактивность измеряли на жидкостном сцинтилляционном счетчике. Значения Ki, рассчитанные с использованием Excel-Fit (Microsoft), представляют собой средние значения двух измерений.

Соединения прилагаемых примеров тестировали с использованием описанного выше анализа, найдено, что значение Ki для замещения [3Н]флумазенила из α5-субъединиц GABA(А)-рецептора крысы у предпочтительных соединений составляет 100 нМ или менее. В предпочтительном воплощении связывание соединений по изобретению с α5-субъединицей является избирательным относительно связывания с α1-, α2- и a3-субъединицей. Соединение примера 1, а именно 3-(5-метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)имидазо[1,5-а]пиридин, показывает значение Ki[нМ] hα5=77,9 нМ.

Соединения формулы I, а также их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот можно применять в качестве лекарств, например, в форме фармацевтических препаратов. Данные фармацевтические препараты можно вводить перорально, например, в форме таблеток, таблеток, покрытых оболочкой, драже, твердых и мягких желатиновых капсул, растворов, эмульсий или суспензий. Однако введение также можно выполнять ректально, например, в форме суппозиториев, или парентерально, например, в форме инъекционных растворов.

Изготовление таблеток, таблеток, покрытых оболочкой, драже и твердых желатиновых капсул может включать обработку соединений формулы I и их фармацевтически приемлемых солей присоединения кислот вместе с фармацевтически инертными неорганическими или органическими эксципиентами. В качестве таких эксципиентов, например, для таблеток, драже и твердых желатиновых капсул могут быть использованы лактоза, кукурузный крахмал или его производные, тальк, стеариновая кислота или ее соли и так далее. Эксципиентами, подходящими для мягких желатиновых капсул, являются, например, растительные масла, воски, жиры, полутвердые и жидкие полиолы и так далее.

Эксципиентами, подходящими для изготовления растворов и сиропов, являются, например, вода, полиолы, сахароза, инвертный сахар, глюкоза и так далее.

Эксципиентами, подходящими для инъекционных растворов, являются, например, вода, спирты, полиолы, глицерин, растительные масла и так далее.

Эксципиентами, подходящими для суппозиториев, являются, например, натуральные или отвержденные масла, воски, жиры, полужидкие или жидкие полиолы и так далее.

Кроме того, данные фармацевтические препараты могут содержать консерванты, солюбилизаторы, стабилизаторы, увлажняющие агенты, эмульгаторы, подсластители, красящие вещества, корригенты, соли для изменения осмотического давления, буферные агенты, маскирующие агенты или антиоксиданты. Они также могут дополнительно содержать другие терапевтически полезные вещества.

Доза может меняться в широких пределах и в каждом конкретном случае, конечно, соответствует индивидуальным требованиям. Обычно в случае перорального введения подходящая суточная доза для человека должна составлять приблизительно от 10 до 1000 мг соединения общей формулы I, хотя при необходимости вышеупомянутый верхний предел может быть также превышен.

Настоящее изобретение проиллюстрировано следующими не ограничивающими его примерами. Все значения температуры приведены в градусах Цельсия.

Пример А

Таблетки, имеющие следующую композицию, изготавливают обычным способом:

мг/таблетку
Активное вещество 5
Лактоза 45
Кукурузный крахмал 15
Микрокристаллическая целлюлоза 34
Стеарат магния 1
Масса таблетки 100

Пример Б

Изготовление капсул, имеющих следующую композицию:

мг/капсулу
Активное вещество 10
Лактоза 155
Кукурузный крахмал 30
Тальк 5
Масса содержимого капсулы 200

Активное вещество, лактозу и кукурузный крахмал сначала смешивают в смесителе и затем в измельчителе. Смесь снова переносят в смеситель, к ней добавляют тальк и тщательно перемешивают. Данной смесью с помощью специального устройства наполняют твердые желатиновые капсулы.

Пример В

Изготовление суппозиториев, имеющих следующую композицию:

мг/суппозиторий
Активное вещество 15
Масса суппозитория 1285
Всего 1300

Массу для суппозиториев плавят в стеклянном или стальном сосуде, тщательно перемешивают и охлаждают до 45°С. Затем к этой смеси добавляют тонкоизмельченное активное вещество и перемешивают до тех пор, пока оно не будет полностью диспергировано. Данную смесь заливают в формы для суппозиториев подходящего размера, оставляют охлаждаться, затем суппозитории извлекают из форм и по отдельности упаковывают в вощеную бумагу или металлическую фольгу.

Следующие примеры 1-5 даны для иллюстрации изобретения. Их следует рассматривать не как ограничение объема изобретения, а только как примеры, типичные для данного изобретения.

Пример 1

3-(5-Метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)имидазо[1,5-а]пиридин

а) 5-Метил-3-фенил-изоксазол-4-карбоновой кислоты (пиридин-2-илметил)амид

Смесь 5-метил-3-фенил-изоксазол-4-карбоновой кислоты (4,06 г, 20 ммоль, имеющейся в продаже) и тионилхлорида (5 мл) нагревали при температуре дефлегмации в течение 3 ч. В результате выпаривания всех летучих компонентов получали 5-метил-3-фенил-изоксазол-4-карбоновой кислоты хлорангидрид (4,4 г, 93%) в виде желтого масла, который использовали без дополнительной очистки в следующей реакции. К смеси водного раствора 2-пиколиламина (0,182 г, 1,68 ммоль), воды (2 мл) и этилацетата (4 мл) за один прием добавляли гидрокарбонат натрия (362 мг, 4,2 ммоль). Затем добавляли по каплям при интенсивном перемешивании 5-метил-3-фенил-изоксазол-4-карбоновой кислоты хлорангидрид (0,31 г, 1,4 ммоль) в этилацетате (2 мл), поддерживая температуру на уровне 0°С путем охлаждения в ледяной бане. После добавления реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Затем полученный раствор разбавляли этилацетатом. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом. Затем объединенные экстракты промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,38 г, 93%) в виде белого твердого вещества. МС: масса/заряд: 294,1 [M+H]+.

б) 3-(5-Метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)имидазо[1,5-а]пиридин

К раствору 5-метил-3-фенил-изоксазол-4-карбоновой кислоты (пиридин-2-илметил)амида (0,293 г, 1 ммоль) в дихлорэтане (5 мл) через шприц добавляли оксихлорид фосфора (0,47 мл, 5 ммоль) и полученную смесь нагревали при температуре дефлегмации в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли дихлорметаном. Затем медленно добавляли холодный насыщенный бикарбонат натрия (15 мл) и данную смесь интенсивно перемешивали в течение 15 мин. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали дихлорметаном. Объединенные экстракты промывали водой, сушили над сульфатом натрия и упаривали. В результате очистки путем препаративной обратнофазовой ЖХВД [0,1% водный аммиак (25%)] получали указанное в заголовке соединение (0,13 г, 47%) в виде оранжевого твердого вещества. МС: масса/заряд: 276,1 [М+Н]+.

Пример 2

3-(5-Метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)имидазо[1,5-а]пиридин-6-карбонитрил

а) 5-Метил-3-фенил-изоксазол-4-карбоновой кислоты (5-циано-пиридин-2-илметил)-амид

В соответствии с тем, как описано в примере 1а, но с использованием 6-аминометил-никотинонитрила гидрохлоридной соли (0,17 г, 1 ммоль) вместо 2-пиколиламина, 5-метил-3-фенил-изоксазол-4-карбоновой кислоты хлорангидрид (0,2б6 г, 1,2 ммоль) превращали в указанное в заголовке соединение (296 мг, 93%), которое получали в виде белого твердого вещества. МС: масса/заряд: 319,0 [М+Н]+.

б) 3-(5-Метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,5-а]пиридин-6-карбонитрил

В соответствии с тем, как описано в примере 1б, 5-метил-3-фенил-изоксазол-4-карбоновой кислоты (5-циано-пиридин-2-илметил)амид (0,12 г, 0,377 ммоль) превращали в указанное в заголовке соединение (60 мг, 44%), которое получали в виде светло-желтого твердого вещества. МС: масса/заряд: 301,3 [М+Н]+.

Пример 3

3-(5-Метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)имидазо[1,5-а]пиридин-6-карбоновой кислоты метиловый эфир

а) 6-{[(5-Метил-3-фенил-изоксазол-4-карбонил)амино]метил}никотиновой кислоты метиловый эфир

В соответствии с тем, как описано в примере 1а, но с использованием 6-аминометил-никотиновой кислоты метилового эфира (313 мг, 1,88 ммоль) (J. Med. Chem. 2002, 45, 5005-5022) вместо 2-пиколиламина, 5-метил-3-фенил-изоксазол-4-карбоновой кислоты хлорангидрид (0,5 г, 2,26 ммоль) превращали в указанное в заголовке соединение (0,56 г, 85%), которое получали в виде белого твердого вещества. МС: масса/заряд: 352,0 [М+Н]+.

б) 3-(5-Метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)имидазо[1,5-а]пиридин-6-карбоновой кислоты метиловый эфир

В соответствии с тем, как описано в примере 1б, 6-{[(5-метил-3-фенил-изоксазол-4-карбонил)амино]метил}никотиновой кислоты метиловый эфир (0,56 г, 1,6 ммоль) превращали в указанное в заголовке соединение (0,266 г, 50%), которое получали в виде желтого твердого вещества. МС: масса/заряд: 334,3 [M+H]+.

Пример 4

3-(5-Метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)имидазо[1,5-а]пиридин-6-карбоновой кислоты циклопропилметиламид

а) 3-(5-Метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)имидазо[1.5-а]пиридин-6-карбоновая кислота

К суспензии 3-(5-метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)имидазо[1,5-а]пиридин-6-карбоновой кислоты метилового эфира (0,25 г, 0,75 ммоль) в воде (6 мл) и метаноле (3 мл) за один прием добавляли моногидрат гидроксида лития (0,21 г, 5 ммоль). Данную реакционную смесь перемешивали в течение 4,5 ч при комнатной температуре. После упаривания (удаления метанола) оставшуюся смесь экстрагировали диэтиловым эфиром. Затем водный слой подкисляли до рН~5 водной HCl (2 н.). Светло-желтый осадок собирали путем фильтрации и промывали водой с получением указанного в заголовке соединения (0,2 г, 83%) в виде светло-желтого твердого вещества. МС: масса/заряд: 320,1 [М+Н]+.

б) 3-(5-Метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)имидазо[1,5-а]пиридин-6-карбоновой кислоты циклопропилметиламид

Раствор, содержащий 3-(5-метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)имидазо[1,5-а]пиридин-6-карбоновую кислоту (58 мг, 0,18 ммоль), 1-этил-3-(3'-диметиламинопропил)карбодиимид (52 мг, 0,27 ммоль), 1-гидроксибензотриазол (24 мг, 0,18 ммоль), триэтиламин (60 мл, 0,45 ммоль) и циклопропилметиламин (20 мг, 0,27 ммоль) в ДМФА (1 мл), перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. В результате очистки путем препаративной обратнофазовой ЖХВД (0,1% водный аммиак (25%)) получали указанное в заголовке соединение (34 мг, 50%) в виде светло-желтого твердого вещества. МС: масса/заряд: 373,3 [М+Н]+.

Пример 5

3-(5-Метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)имидазо[1,5-а]пиридин-6-карбоновой кислоты (тетрагидропиран-4-ил)амид

В соответствии с тем, как описано в примере 4б, но с использованием тетрагидропиран-4-иламина (28 мг, 0,27 ммоль) вместо циклопропилметиламина, 3-(5-метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)имидазо[1,5-а]пиридин-6-карбоновую кислоту (58 мг, 0,18 ммоль) превращали в указанное в заголовке соединение (40 мг, 55%), которое получали в виде светло-желтого твердого вещества. МС-ИЭР: масса/заряд: 403,3 [М+Н]+.

1. Арил-изоксазол-4-ил-имидазо[1,5-а]пиридиновые производные формулы I:
,
где R1 представляет собой атом водорода;
R2 представляет собой атом водорода;
R3 представляет собой атом водорода, циано или -(CO)-Ra;
Ra представляет собой низший алкокси или NR'R", где каждый из R' и R" независимо представляет собой атом водорода, 6-членный гетероциклоалкил с 1 гетероатомом, выбранным из О, или низший алкил, замещенный С37-циклоалкилом;
а также их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот.

2. Арил-изоксазол-4-ил-имидазо[1,5-а]пиридиновые производные формулы I по п.1, где R3 представляет собой атом водорода.

3. Арил-изоксазол-4-ил-имидазо[1,5-а]пиридиновые производные формулы I по п.2, где данное соединение представляет собой 3-(5-метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,5-а] пиридин.

4. Арил-изоксазол-4-ил-имидазо[1,5-а]пиридиновые производные формулы I по п.1, где R3 представляет собой -(CO)-Ra, в котором Ra представляет собой низший алкокси или NR'R", где каждый из R' и R" независимо представляет собой атом водорода, 6-членный гетероциклоалкил с 1 гетероатомом, выбранным из О, или низший алкил, замещенный С37-циклоалкилом.

5. Арил-изоксазол-4-ил-имидазо[1,5-а]пиридиновые производные формулы I по п.1, где данные соединения представляют собой: 3-(5-метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,5-а]пиридин-6-карбонитрил и 3-(5-метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,5-а]пиридин-6-карбоновой кислоты метиловый эфир.

6. Лекарственное средство, обладающее аффинностью и избирательностью по отношению к сайтам связывания GАВА(А)α5-рецептора, содержащее одно или более чем одно соединение формулы I по любому из пп.1-5 и фармацевтически приемлемый эксципиент.

7. Применение соединения формулы I по любому из пп.1-5 в приготовлении лекарственного средства, обладающего аффинностью и избирательностью по отношению к сайтам связывания GABА(А)α5-рецептора.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новым соединениям формулы I обладающим антиамилоидогенным действием, способу их получения и применению в качестве активного компонента для получения фармацевтической композиции и лекарственного средства.

Изобретение относится к применению соединений, охарактеризованных формулами (I) и (IB), или их фармацевтически приемлемых солей, изомеров или гидратов для производства лекарственного средства для лечения или профилактики заболевания или состояния, опосредованного сигма-рецептором, выбранного из психоза, невропатической боли или воспалительной боли и нарушения движения, такого как дистония или поздняя дискинезия, моторных нарушений, включая аллодиниюи/или гипералгезию.

Изобретение относится к соединениям формулы (I) где R1 выбран из группы, состоящей из фенила, незамещенного или замещенного одной или двумя группами, независимо выбранными из (низш.)алкила, (низш.)фенилалкила, в котором фенильное кольцо может быть незамещенным или замещенным одной или двумя группами, независимо выбранными из галогена; R2 представляет собой водород; или R1 и R2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют насыщенное 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее дополнительный гетероатом кислорода, при этом упомянутое насыщенное гетероциклическое кольцо является незамещенным или замещенным одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из (низш.)алкила, галогена; R3 выбран из группы, состоящей из водорода, (низш.)алкила, (низш.)гидроксиалкила, (низш.)алкоксиалкила, (низш.)галогеналкила, (низш.)циклоалкилалкила, (низш.)цианоалкила, (низш.)алкилсульфонила, фенила, незамещенного или замещенного одной или двумя группами, независимо выбранными из галогена; R4 представляет собой водород или галоген; R5 представляет собой группу, выбранную из где m представляет собой 0 или 1; n представляет собой 0, 1 или 2; Х представляет собой CR13 R13'; R6, R6', R 7, R7', R8, R8' , R13, R13' независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, (низш.)алкила, галогена; р представляет собой 0 или 1; R9 выбран из (низш.)алкила, циклоалкила, (низш.)циклоалкилалкила; q представляет собой 0 или 1; R10 представляет собой (низш.)алкил; и к их фармацевтически приемлемым солям, а также к фармацевтической композиции, обладающей антагонистической и/или обратной агонистической активностью в отношении рецептора гистамина 3, на основе соединений формулы I.

Изобретение относится к оксазолидиноновым антимикробным производным соединениям, которые активны в отношении грамположительных и некоторых грамотрицательных бактерий при слабой активности ингибирования моноаминоксидазы (МАО).

Изобретение относится к новым производным имидазохинолина или к их фармацевтически приемлемым солям, их таутомерам или фармацевтически приемлемым солям таутомеров, общей формулы I, где R1 представляет собой -NR6R7 , -(CH2)mCH=CH(CH2)n R9, -(СН2)mС С(СН2)nR9 или -S(O) qR10; R2 представляет собой C 1-6алкил или C1-6алкил, замещенный одной группой, выбранной из -ОН и -ОМе; каждый из R4 и R5 независимо представляет собой Н, С6арил-С1 алкил или защитную группу; каждый из R6 и R7 независимо представляет собой Н, C1-6алкил, C 1-6алкил, замещенный одной группой, выбранной из -ОН и -ОМе, C1-6алкокси-С1-2алкил или -(CH 2)mCH=CH(CH2)nR9 ; каждый R9 независимо представляет собой Н, C 1-6алкил, или С6-10арил; каждый R10 независимо представляет собой C1-3алкил или С 6-10арил-С1-6алкил; каждое из m и n независимо равно 0 или 1; и каждое q независимо равно 0; при условии, что если R1 представляет собой -S-Me, то R2 не является изобутилом.

Изобретение относится к 6-амидо-замещенным производным пиразолопиридина формулы (I), в которой радикалы и символы имеют значения, определенные в формуле изобретения.

Изобретение относится к новым соединениям формулы I обладающим антиамилоидогенным действием, способу их получения и применению в качестве активного компонента для получения фармацевтической композиции и лекарственного средства.

Изобретение относится к области фармацевтики и медицины и касается применения первого соединения - селективного антагониста 5-НТ6-рецептора и второго соединения - селективного антагониста 5-НТ2А-рецептора, где первое соединение имеет сродство к 5-НТ6-рецептору с величиной pKi, большей или равной 8, и второе соединение имеет сродство к 5-НТ2А-рецептору с величиной pKi, большей или равной 8, причем каждое из указанных соединений обладает по меньшей мере 30-кратной селективностью относительно 5-НТ2С-рецептора, допаминового D2-рецептора, гистаминового H1-рецептора и мускариновых M1 и М2-рецепторов, или комбинированного селективного антагониста 5-НТ6/5-НТ2А-рецепторов для изготовления лекарственного средства для лечения болезненного состояния, связанного с когнитивным расстройством.

Изобретение относится к соединениям общей формулы (I) где R3/R3', R4/R4' и R5/R5' , где по меньшей мере один из R4/R4' или R5/R5' всегда представляет собой атом фтора, а значения остальных радикалов раскрыты в описании.

Изобретение относится к медицине, а именно к психиатрии и гинекологии, и может быть использовано при лечении эндометриоза у женщин с тревожно-депрессивными расстройствами.

Изобретение относится к области психоневрологии, в частности к средствам для лечения рассеянного склероза, представляющим собой галогениды 1,3-диалкилбензимизадолия общей формулы (1).

Изобретение относится к новым соединениям формулы I в которой А обозначает Х обозначает О; R' обозначает Н; R 1 обозначает ОН, CN, нитрогруппу, NH2, NR 2CSR8, NR2CONR2R9 , NR2C SNR2R9, NR2 SO2R10, NR2CONR6R 7, NR2CSNR6R7, NR 2R9, SO2R10, SOR10 , алкил, содержащий 1-4 атома углерода, фторированный алкил, содержащий 1-4 атома углерода, алкенил, содержащий 2-6 атомов углерода, алкинил, содержащий 2-6 атомов углерода, где каждая алкильная, фторированная алкильная, алкенильная или алкинильная группа в каждом случае является незамещенной или замещена с помощью Аr или Het, циклоалкенил, содержащий 5-8 атомов углерода, алкоксигруппу, содержащую 1-4 атома углерода, циклоалкоксигруппу, содержащую 3-7 атомов углерода, циклоалкилалкоксигруппу, содержащую 4-7 атомов углерода, фторированную алкоксигруппу, содержащую 1-4 атома углерода, фторированный гидроксиалкил, содержащий 1-4 атома углерода, гидроксиалкоксигруппу, содержащую 2-4 атома углерода, фторированную гидроксиалкоксигруппу, содержащую 2-4 атома углерода, моноалкиламиногруппу, содержащую 1-4 атома углерода, диалкиламиногруппу, где каждая алкильная группа независимо содержит 1-4 атома углерода, алкоксикарбонил, содержащий 2-6 атомов углерода, Het или ОАr; R2 обозначает Н, алкил, содержащий 1-4 атома углерода, циклоалкил, содержащий 3-7 атомов углерода, или циклоалкилалкил, содержащий 4-7 атомов углерода; R6 и R7 все независимо обозначают Н, алкил, содержащий 1-4 атома углерода, циклоалкил, содержащий 3-7 атомов углерода, или циклоалкилалкил, содержащий 4-7 атомов углерода, или R6 и R7 совместно обозначают алкиленовую группу, содержащую 4-6 атомов углерода, которая образует кольцо с атомом N; R8 обозначает алкил, содержащий 1-4 атома углерода, фторированный алкил, содержащий 1-4 атома углерода, алкенил, содержащий 3-6 атомов углерода, алкинил, содержащий 3-6 атомов углерода, где каждая алкильная, фторированная алкильная, алкенильная или алкинильная группа является незамещенной или замещена с помощью Аr, циклоалкил, содержащий 3-7 атомов углерода, или Het; R9 обозначает Аr или Het; R10 обозначает алкил, содержащий 1-4 атома углерода, который является незамещенным или замещен с помощью Аr, или NR 6R7; Ar обозначает арильную группу, содержащую 6-10 атомов углерода, которая является незамещенной или один или большее количество раз замещена алкилом, содержащим 1-8 атомов С, алкоксигруппой, содержащей 1-8 атомов С, галогеном, цианогруппой или их комбинациями; и Het обозначает дигидропиранил, тетрагидропиранил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиенил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, изоксазолинил, тиазолил, оксазолил, пирролил, пиразолил, имидазолил, пиридил, пиримидинил, индолил, хинолинил, изохинолинил или нафтиридинил, который является незамещенным или один или большее количество раз замещен галогеном, арилом, содержащим 6-10 атомов углерода, который необязательно является замещенным, алкилом, содержащим 1-8 атомов С, алкоксигруппой, содержащей 1-8 атомов С, оксогруппой, -CXR11 или их комбинациями, или R11 обозначает алкил, содержащий 1-4 атома углерода, который является незамещенным или замещен с помощью Аr или Het; или к их фармацевтически приемлемым солям, причем формула IA присоединена к остальной молекуле соединения в 3, 4 или 7 положениях.

Изобретение относится к области фармакологии и медицины и касается применения производных N,N'-замещенных 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов, в том числе их оснований и солей с фармакологически приемлемыми кислотами общей формулы (1) в качестве средства для восстановления утраченной памяти в норме и патологии у пациентов всех возрастных групп, средства для восстановления утраченной памяти на его основе и способа восстановления утраченной памяти.

Изобретение относится к области биотехнологии и иммунологии. .

Производные арил-изоксазол-4-ил-имидазо[1,5-a]пиридина

Наверх