Способ прогнозирования эффективности планируемой стандартной терапии острого нефрита

Изобретение относится к медицине, нефрологии и может быть использовано при лечении острого нефрита. Определяют биохимические показатели крови больного - концентрации интерферона-γ (IFN-γ, (^пг/_мл)), иммуноглобулина Е (IgE, (ед/мл)) и интерлейкина-4 (IL-4, (^пг/_мл)). Полученные результаты подставляют в формулу дискриминантной функции (ДФ): ДФ=21,85×IFN-γ+3,10×lgE+29,91×IL-4-5435,36 и прогнозируют развитие неадекватного ответа на стандартную терапию при отрицательной величине ДФ. Способ позволяет с вероятностью около 90% прогнозировать благоприятное или неблагоприятное развитие патологического процесса в ответ на стандартное лечение, при необходимости интенсифицировать лечение, снижая вероятность ранних обострений хронического нефрита.

 

Предлагаемое изобретение относится к медицине и может быть использовано в нефрологии при лечении острого нефрита.

В последние годы не уменьшается количество больных с нефритом, который поражает, в основном, социально активных людей молодого и среднего возраста [Алиев Р.А. Роль этиологических и других факторов в развитии хронической почечной недостаточности. - Нефрол. и диализ. - 2001. - №3. - с.358-364 (http://nefro.ru/magazine/article.php?id=842)].

В развитии нефрита, независимо от этиологии и клинико-морфологической формы, всегда можно выделить три фазы заболевания - острый нефрит, хронический и терминальный (хроническая почечная недостаточность). При остром нефрите полное выздоровление наблюдается в 85÷90% случаев, а при спорадических острых гломерулонефритах - только 60% больных [Клинические рекомендации. Стандарты ведения больных. Выпуск 2. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008, 1376 с.]. В случае ненаступления полного выздоровления эти фазы с той или иной скоростью постепенно переходят одна в другую в указанной последовательности, неизбежно заканчиваясь смертью больного. В настоящее время в связи с увеличением аппаратной базы диализных центров и совершенствованием альтернативного метода заместительной почечной терапии - перитониального диализа - стало возможным в более ранние сроки начинать у таких больных заместительную почечную терапию (ЗПТ). Как правило, больные, находящиеся на ЗПТ, продолжают жить в течение десятилетий [Денисов А.Ю., Горин А.А., Шило В.Ю. Комплексный подход к оценке качества жизни больных, находящихся на программном диализе / http://www.moscowdialysis.ru/ru/02_spec_0021.htm], и только небольшой их доле удается дождаться трансплантации почки. По данным разных авторов годичная летальность пациентов, получающих лечение программным гемодиализом, составляет от 1,84% (Московская городская клиническая больница №20) [Шило В.Ю., Горин А.А., Денисов А.Ю., Головкина Т.М., Сторожаков Г.И. Проблема неподатливости лечению у пациентов на программном гемодиализе / http://www.moscowdialysis.ru/ru/02_spec_(0022.htm] до 30,3% [Бикбов Б.Т., Томилина Н.А. О состоянии заместительной терапии больных с хронической почечной недостаточностью в Российской Федерации в 1998-2003 гг. / Нефрол. и диал. 2005; 3: 204-266. // http://nefro.ru/registr/2003/index.php].

В России в 2005 году ЗПТ получали 16483 человека с терминальной хронической болезнью почек (ХБП) [Гендлин Г.Е., Борисовская С.В., Эттингер О.А. и др. Лечение ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента больных с преддиализной хронической почечной недостаточностью / Consilium Medicum. - 2007 - №11. - С.66-72 // http://www.consilium-medicum.com/magazines/cm/medicum/article/6438].

В связи с этим представляется, что наиболее важным этапом предупреждения развития ХБП является достижение адекватных результатов лечения острого гломерулонефрита. При медленном регрессе признаков заболевания (неадекватный ответ на проводимую терапию) в течение ближайших лет возникают симптомы прогрессирования ХБП, в том числе требующие проведения ЗПТ.

В приказе МЗ РФ №134 от 08.04.1996 регламентированы группы применяемых медикаментов, а также принципы стандартного лечения острого гломерулонефрита. Изменение стандартных методов лечения проводят при наличии дополнительных показаний, например, некоторых сопутствующих заболеваний (сахарный диабет и т.п.) или при появлении каких-либо осложнений в процессе терапии. С нашей точки зрения, прогнозирование возможного развития неадекватного ответа на стандартную терапию также может явиться показанием для интенсификации лечения.

Авторы не обнаружили в доступных литературных источниках прямых аналогов предлагаемого способа прогнозирования результатов лечения острого нефрита.

В качестве аналога принят способ прогнозирования течения хронического гломерулонефрита [Коломоец Н.М., Тетюшкина Е.В., Гусинин С.Е. О факторах прогрессирования хронических гломерулонефритов и прогнозировании течения заболевания с помощью диагностических экспертных систем // Воен.-мед. журн. 2008. №9 - с.64], суть которого заключается в том, что 18 симптомов и синдромов болезни после необходимого кодирования (так как многие из них являлись качественными признаками) подавали на вход нейронной сети, обучаемой методом обратного распространения ошибки, с тремя слоями нейронов. Данная система позволила получить предсказание динамики развития хронического гломерулонефрита с долей правильных результатов - 94,4%.

Недостатком является субъективизм при кодировании качественных симптомов и синдромов, значительном их числе, подаваемом на вход нейронной сети, отсутствии возможности получить явное объяснение результатов предсказания и ограниченной возможности приобрести необходимое программное обеспечение вследствие значительной его цены.

В качестве ближайшего аналога принят способ прогнозирования развития ХБП при хроническом гломерулонефрите (ХГН) [Корякова Н., Рождественская Е., Валамина И. Прогнозирование развития хронической почечной недостаточности при хроническом гломерулонефрите / Врач. 2006 - №6. - С.63-67], суть которого заключается в том, что у больных с ХГН через 1, 3, 6, 12 и 24 месяца после назначения терапии определяют в условиях стационара комплекс как физиологических, так и биохимических показателей крови и мочи - систолическое и диастолическое артериальное давление, суточную протеинурию и холестерин сыворотки крови. Артериальное давление контролируют ежедневно два раза в сутки (в 8⁰⁰ и 20⁰⁰). При анализе используют максимальные величины артериального давления в период каждой госпитализации. Развитие ХБП в течение двух лет прогнозируют при наличии хотя бы одного из следующих признаков:

a) превышение у пациента через 1 месяц после начала стандартной терапии систолическим давлением величины 155 мм рт.ст.,

b) превышение у пациента через 1 месяц после начала стандартной терапии диастолическим давлением величины 95 мм рт.ст.,

c) превышение у больного через 3 месяца стандартной терапии показателем суточной протеинурии величины 2,4 ммоль/л,

d) превышение у больного через 6 месяцев после начала стандартной терапии концентрацией холестерина сыворотки крови величины 7,3 ммоль/л.

К недостаткам способа нужно отнести невысокие операционные характеристики предлагаемых тестов - диагностическую чувствительность (от 43,35 до 88,6%), специфичность (от 87,5 до 90,2%,), а также прогностическую значимость положительного (от 68,1 до 89,4%) и отрицательного (от 60,9 до 88,7%) результатов исследования. Существенным недостатком предложенного алгоритма прогнозирования является одномерный принцип анализа данных - каждый показатель анализируют отдельно без учета их возможного взаимодействия и взаимовлияния.

Задачи: повышение эффективности лечения острого нефрита, предсказание неадекватного ответа на стандартное лечение.

Сущность изобретения заключается в том, что прогнозирование эффективности планируемой стандартной терапии острого нефрита проводят путем определения биохимических показателей крови - концентраций интерферона-γ (IFN-γ, (^пг/_мл)), иммуноглобулина E (IgE, (ед/мл)) и интерлейкина-4 (IL-4, (^пг/_мл)). Полученные для больного результаты подставляют в формулу дискриминантной функции (ДФ):

ДФ=21,85×IFN-γ+3,10×lgE+29,91×IL-4-5435,36.

Если полученная величина дискриминантной функции положительна, то с большой вероятностью стандартное лечение больного будет протекать без особенностей. В противном случае при стандартном лечении будет наблюдаться замедленный регресс клинических признаков заболевания, увеличение сроков лечения и развитие хронического нефрита.

Таким образом, применение дискриминантной функции, включающей биохимические показатели крови - IFN-γ и IgE, IL-4, определенные при поступлении больного острым нефритом в стационар, позволяют с хорошей точностью предсказать дальнейшую динамику патологического процесса при проведении стандартной терапии и в ряде случаев при своевременной интенсификации проводимого лечения получить благоприятный результат. Эффективность способа обусловлена как обнаружением ранее неизвестных аспектов функционирования иммунной системы при хроническом нефрите, заключающихся в наличии аллергического компонента воспалительного процесса, отражающегося в данных биохимических показателях, так и комплексным анализом их изменений, сведенных в дискриминантную функцию.

Для разработки данного способа прогноза было проведено изучение вышеуказанных тестов в группе из 20 больных с острым нефритом, находящихся на лечении в Краевом нефрологическом центре (КНЦ) города Краснодара. Все больные давали письменное информированное согласие на участие в исследовании. У 7 больных (35%) наблюдался неадекватный ответ на стандартную терапию. Применение дискриминантного анализа позволило получить дискриминантную функцию, предсказывающую дальнейшую динамику патологического процесса. Впоследствии исследование было проведено еще у 9 человек для контроля достоверности предсказания исхода стандартной терапии. При этом у трех из них был предсказан неудовлетворительный результат лечения.

Одного из этих трех больных продолжали лечить стандартным методом (пример 3), двум другим провели более интенсивное лечение (примеры 4 и 5).

В результате больной с отрицательным прогнозом, которому продолжали стандартную терапию (пример 3), характеризовался резко замедленным регрессом клинических проявлений, через год он поступил в КНЦ с обострением хронического нефрита. Один из больных (пример 5) с отрицательным прогнозом, которому провели более интенсивную терапию курируемого заболевания, характеризовался прогрессивным ухудшением клинико-лабораторных проявлений заболевания и через полтора месяца был переведен на программированный гемодиализ. Этот пример показывает, что не всегда своевременно полученный прогноз и интенсификация лечения позволяют добиться благоприятного результата, но это не может умалить ценности предложенного способа. Вторая больная с отрицательным прогнозом и проведенной интенсивной терапией нефрита (пример 4) по скорости регресса клинических проявлений не отличался от больных с благоприятным течением заболевания. Через три года была поднята его история болезни, выяснен домашний адрес. В ходе контакта с больным обнаружено полное отсутствие каких-либо клинико-лабораторных проявлений нефрита. Гипертоническая болезнь, которой страдала больная до заболевания острым нефритом, находилась под контролем.

Вместе с тем, у одного из шестерых больных с положительным результатом прогноза (пример 6) мы наблюдали замедленное регрессирование клинической симптоматики, что потребовало коррекции проводимого лечения. Через три года после окончания терапии при диспансеризации у него обнаружили лабораторные признаки дисфункции почек и проявления артериальной гипертензии. Данный пример иллюстрирует отсутствие 100% достоверности прогноза, но наличие только одной ошибки из 9 случаев позволяет считать результаты прогнозирования удовлетворительными.

Пример 1: медицинская карта стационарного больного №3147. Больной Б., 46 лет поступил в клинику с жалобами на отеки нижних конечностей, повышение артериального давления до 200/100 mm Hg, температуры тела до 38,6°C, уменьшение количества мочи до 500 мл/сут в течение последних двух дней. Из анамнеза: около 10 дней назад переболел ангиной (лечился самостоятельно - теплое питье, противовоспалительные препараты).

При обследовании: УЗИ: размер почек 14×7 см, синдром выделяющихся пирамид, чашечно-лоханочная система (ЧЛС) не расширена, препятствий мочеоттоку не выявлено; анализ крови: Hb 120 г/л; эритроциты - 4,18×10¹²/л; лейкоциты - 4,5×10⁹/л; СОЭ - 32 мм/ч. Анализ мочи: уд. вес 1.024 г/мл, лейкоциты - ед в п/з. эритроциты - 35÷40÷50 в п/з; белок - 10 г/л. Мочевина плазмы 8,0 ммоль/л, креатинин 0,110 ммоль/л. На основании объективных данных, анамнеза и результатов параклинических исследований был подтвержден диагноз острого гломерулонефрита. Дополнительно проведено иммунологическое исследование: IgE - 256,31 ед/мл; IL-4 - 21,52 пг/мл; IFN-γ - 200,28 пг/мл. Ретроспективно вычислена ДФ:

ДФ=21,85×200,28+3,10×256,31+29,91×21,52-5435,36, значение которой равно 379,11 ед.

Консервативная терапия: диета, ограничение водной нагрузки, кортикостероиды, антиагреганты, антибактериальная терапия, антикоагулянты, диуретики, H₂-блокаторы, ферменты, сосудистые диуретики, симптоматическая терапия. В течение 2-х суток диурез корригирован до 70÷120 мл/час, температура тела 36,4÷36,8°C, отечный синдром сохранялся в течение 1 недели, мочевой синдром и артериальная гипертензия держались 4 недели. По достижении клинической и лабораторной ремиссии выписан. Контрольное исследование через 6 мес, 1 год и 3 года без патологических изменений.

Пример 2: медицинская карта стационарного больного №25747. Больной И., 18 лет. После переохлаждения развитие острого нефротического синдрома, АД 155/100 mm Hg. Одутловатость лица, отечность голеней и стоп.

При обследовании: УЗИ почек: размер 13×7 см, синдром выделяющихся пирамид, ЧЛС не расширена, препятствий мочеоттоку не выявлено. Анализ крови: Hb 110 г/л; эритроциты - 3,38×10¹²/л; лейкоциты - 4,5×10⁹/л; СОЭ - 22 мм/ч. Анализ мочи: уд. вес 1.026 г/мл, лейкоциты - ед в п/з, эритроциты - 15÷20÷20 в п/з; белок - 6 г/л. Мочевина плазмы 7,0 ммоль/л, креатинин 0,090 ммоль/л. Гипопротеинемия (60 г/л). На основании объективных данных, анамнеза и результатов параклинических исследований подтвержден диагноз острого гломерулонефрита. Дополнительно проведено иммунологическое исследование: IgE - 289,34 ед/мл; IL-4 - 33,81 пг/мл; IFN-γ - 125,44 пг/мл. Ретроспективно вычислена ДФ, значение которой равно -786,00 ед.

Консервативная терапия: диета, ограничение водной нагрузки, кортикостероиды, антиагреганты, антибактериальная терапия, антикоагулянты, петлевые и сосудистые диуретики, H₂-блокаторы, ферменты, симптоматическая терапия - без отчетливого улучшения. Через 4 месяца повторная госпитализация в связи с сохраняющимся нефротическим синдромом, началом прироста маркеров уремической интоксикации. Выполнена нефробиопсия: мезангиопролиферативный гломерулонефрит. Терапия цитостатиками, посиндромная терапия без выраженного клинического и лабораторного эффекта, прогрессивное развитие терминальной почечной недостаточности и как исход переход на заместительную почечную терапию через 8 мес с момента манифестации заболевания.

Пример 3: медицинская карта стационарного больного №42385. Больной А., 45 лет доставлен в КНЦ с диагнозом: острый нефрит.

Весной после перенесенного гриппа появились отеки на лице. Был госпитализирован в КНЦ. При обследовании: УЗИ: размер почек 14×7 см, ЧЛС не расширена, препятствий мочеоттоку не выявлено. Общий анализ крови: Hb 110 г/л; эритроциты - 3,88×10¹²/л; лейкоциты - 4,8×10⁹/л; СОЭ - 25 мм/ч. Общий анализ мочи: уд. вес 1.024 г/мл, лейкоциты - 3÷3÷5 в п/з, эритроциты - 15÷20÷25 в п/з; белок - 3 г/л. Биохимический анализ крови: мочевина плазмы 6,7 ммоль/л, креатинин 0,100 ммоль/л. На основании объективных данных, анамнеза и результатов параклинических исследований подтвержден диагноз острого гломерулонефрита. Дополнительно проведено иммунологическое исследование: IgE - 343,04 ед/мл; IL-4 - 29,95 пг/мл; IFN-γ - 120,89 пг/мл. Значение ДФ отрицательно и равно -834,35 ед, что позволило предположить плохой прогноз заболевания.

В КНЦ начата и в амбулаторных условиях закончена 3-месячная консервативная терапия, включающая преднизолон, реопрепараты, антибитиотики, диуретики, H₂-блокаторы. От применения цитостатиков больной отказался. В ходе лечения состояние без видимого улучшения. В связи с сохраняющимся нефротическим синдромом проведена повторная госпитализация в КНЦ, где продолжалось лечение глюкокортикоидами, цитостатиками. Купировать нефротический синдром не удалось, выписан для продолжения лечения в амбулаторных условиях по месту жительства. Чувствовал себя удовлетворительно. Позднее после переохлаждения появилась одышка, тошнота, рвота, стали нарастать отеки, слабость. При клинико-лабораторном обследовании верифицировано развитие терминальной ХБП. Учитывая неэффективность консервативной терапии, начато лечение программным гемодиализом в отделении хронического гемодиализа в краевом нефрологическом центре.

Пример 4: медицинская карта стационарного больного №16842. Больная Ю., 55 лет. Поступила в клинику с жалобами на отеки нижних конечностей, повышенное артериальное давление 180/120 mm Hg на фоне проводимой гипотензивной терапии (блокаторы АПФ), уменьшение количества мочи до 700 мл/сут в течение последних 3-х дней. Из анамнеза: страдает гипертонической болезнью I степени в течение 15 лет.

Результаты исследований. УЗИ: размер почек 13×6 см, ЧЛС не расширена, препятствий мочеоттоку не выявлено. Общий анализ крови: Hb 115 г/л; эритроциты - 4,08×10¹²/л; лейкоциты - 5,6×10⁹; СОЭ - 33 мм/ч. Общий анализ мочи: уд. вес 1.024 г/мл, лейкоциты - 7÷12÷15 в п/з, эритроциты - 20÷30÷35 в п/з; белок - до 7 г/л. Биохимический анализ крови: мочевина плазмы - 8,1 ммоль/л, креатинин - 0,129 ммоль/л. При клиническом исследовании АД 200/120 mm Hg. На основании объективных данных, анамнеза, результатов параклинических и клинических исследований подтвержден диагноз острого нефрита. Дополнительно проведено иммунологическое исследование: IgE - 343,04 ед/мл; IL-4 - 34,95 пг/мл; IFN-γ - 144,68 пг/мл. Значение ДФ отрицательно и равно -165,00 ед, что позволило предполагать неблагоприятный результат лечения.

Консервативная терапия с первых дней лечения была усилена цитостатиками: диета, ограничение водной нагрузки, глюкокортикоиды, цитостатики (циклоспорин), антибактериальная терапия, петлевые и сосудистые диуретики, антиагреганты и антикоагулянты, симптоматическая терапия. Через две недели достигнута стойкая клиническая и лабораторная ремиссия, сохраняющаяся при контрольных обследованиях. Через 9 мес циклоспорин был отменен. Контрольное исследование через 3 года без патологических изменений. Уровень АД на фоне приема ингибиторов АПФ на привычных цифрах - 165/95 mm Hg.

Пример 5: медицинская карта стационарного больного №19522. Больной 3., 18 лет, доставлен в КНЦ с диагнозом: острый гломерулонефрит. При поступлении жалобы на головные боли, головокружение, появление и нарастание отеков на лице, ногах. АД 140/100 mm Hg.

Результаты проведенного клинико-лабораторного обследования. УЗИ: размер почек 13×7 см, ЧЛС не расширена, препятствий мочеоттоку не выявлено. Общий анализ крови: эритроциты - 3,42×10¹²/л, Hb - 105 г/л, лейкоциты - 9,8×10⁹/л, СОЭ 35 мм/ч. Биохимический анализ крови: мочевина - 8,2 ммоль/л, креатинин - 132,9 мкмоль/л, общий белок - 59,1 г/л. Общий анализ мочи: белок - 5,6 г/л, лейкоциты - 10÷15 в п/з, эритроциты - в значительном количестве. УЗИ почек: правая почка - 115×60×70 мм, левая - 114×58×70 мм, выраженный отек паренхимы, стенки собирательной системы утолщены. На основе жалоб, результатов клинических и параклинических исследований был выставлен диагноз: острый гломерулонефрит с нефротическим синдромом, гематурией, гипертонией. Дополнительно проведено иммунологическое исследование: IgE - 428,36 ед/мл; IL-4 - 28,12 пг/мл; IFN-γ - 116,42 пг/мл. Значение ДФ отрицательно и равно -722,18 ед, что с большой уверенностью позволило предполагать неблагоприятный результат лечения. Больному была произведена стержневая биопсия правой почки, выявлен экстракапиллярный гломерулонефрит с полулуниями, с ТНК.

Консервативная терапия с первых дней лечения была усилена цитостатиками: диета, ограничение водной нагрузки, глюкокортикоиды, цитостатики, антибактериальная терапия, петлевые и сосудистые диуретики, антиагреганты и антикоагулянты, симптоматическая терапия.

Несмотря на проводимое лечение, состояние больного продолжало ухудшаться.

Через две недели уровень мочевины крови возрос до 35,6 ммоль/л, креатинин - до 564,8 мкмоль/л, общий белок снизился до 48,9 г/л. В связи с тяжестью состояния и высоким уровнем маркеров уремической интоксикации больной был переведен в палату реанимации и интенсивной терапии КНЦ, где проводимое лечение дополнительно включало: ЗПТ (ГД N 15), гемотрансфузии (эритроцитарная масса).

В течение месяца проведения ЗПТ функция почек не восстановилась, поэтому решением комиссии Департамента здравоохранения по отбору больных для проведения заместительной почечной терапии больной взят на лечение методом программного гемодиализа.

Пример 6: медицинская карта стационарного больного №44523. Больной Б., 31 год, доставлен в КНЦ с диагнозом: острый нефрит. В анамнезе частые инфекционно-воспалительные заболевания с молодого возраста: бронхиты, гнойные отиты, ангины. В мае 2003 г. проходил стационарное лечение в Кореновской ЦРБ по поводу внебольничной пневмонии, хронического бронхита, гипертонической болезни (160/90 mm Hg). Поступил в КНЦ с жалобами на повышение АД до 240/130 mm Hg, постоянный озноб, невыносимые головные боли, онемение рук и ног, отечность лица.

Результаты проведенного клинико-лабораторного обследования. УЗИ: размер почек 14×7 см, ЧЛС не расширена, препятствий мочеоттоку не выявлено. Общий анализ крови: эритроциты - 4,02×10¹²/л, Hb - 135 г/л, лейкоциты - 7,8×10⁹/л, СОЭ 31 мм/ч. Биохимический анализ крови: мочевина - 6,27 ммоль/л, креатинин - 102,2 мкмоль/л, общий белок - 63,4 г/л. Общий анализ мочи: белок - 1,2 г/л, лейкоциты - 5÷10 в п/зр, эритроциты - 15÷20÷25 в п/зр. На основе жалоб, результатов клинических и параклинических исследований был подтвержден диагноз острого гломерулонефрита. Дополнительно проведено иммунологическое исследование: IgE - 285,61 ед/мл; IL-4 - 37,95 пг/мл; IFN-γ - 169,45 пг/мл. Значение ДФ положительно и равно 287,85 ед, что позволило предполагать благоприятный результат стандартного лечения.

Консервативная терапия: диета, ограничение водной нагрузки, глюкокортикоиды, антибактериальная терапия, петлевые и сосудистые диуретики, антиагреганты и антикоагулянты, симптоматическая терапия. Несмотря на проводимое лечение, состояние больного характеризовалось медленным улучшением. Через две недели исчезли периферические отеки, АД снизилось до 150/90 mm Hg, гематурия. Белок в моче снизился до 0,1÷0,2 г/л.

На четвертой неделе лечения достигнута стойкая клиническая и лабораторная ремиссия, АД 135/80 mm Hg, следы белка в моче, микроскопия мочи без патологии. Выписан под наблюдение терапевта по месту жительства. Через год после выписки при проведении очередного обследования был направлен на консультацию к нефрологу вследствие наличия в лабораторных данных признаков мочевого синдрома (протеинурия до 0,3 г/л, микрогематурия) без клинических проявлений.

Способ прогнозирования эффективности планируемой стандартной терапии острого нефрита, включающий определение биохимических показателей крови - концентраций интерферона-γ (IFN-γ, (^пг/_мл)), иммуноглобулина Е (IgE, (ед./мл)) и интерлейкина-4 (IL-4, (^пг/_мл)), отличающийся тем, что с их помощью определяют дискриминантную функцию (ДФ) по формуле:
ДФ=21,85·IFN-γ+3,10·lgE+29,91·IL-4-5435,36,
и при отрицательном значении ДФ прогнозируют неадекватный ответ на лечение.