Применение 2-гидрокси-3-метил-6-(1-метилэтенил)циклогекс-3-енона в качестве анальгезирующего средства



Применение 2-гидрокси-3-метил-6-(1-метилэтенил)циклогекс-3-енона в качестве анальгезирующего средства
Применение 2-гидрокси-3-метил-6-(1-метилэтенил)циклогекс-3-енона в качестве анальгезирующего средства
Применение 2-гидрокси-3-метил-6-(1-метилэтенил)циклогекс-3-енона в качестве анальгезирующего средства
Применение 2-гидрокси-3-метил-6-(1-метилэтенил)циклогекс-3-енона в качестве анальгезирующего средства
Применение 2-гидрокси-3-метил-6-(1-метилэтенил)циклогекс-3-енона в качестве анальгезирующего средства
Применение 2-гидрокси-3-метил-6-(1-метилэтенил)циклогекс-3-енона в качестве анальгезирующего средства
Применение 2-гидрокси-3-метил-6-(1-метилэтенил)циклогекс-3-енона в качестве анальгезирующего средства
Применение 2-гидрокси-3-метил-6-(1-метилэтенил)циклогекс-3-енона в качестве анальгезирующего средства

 


Владельцы патента RU 2421213:

Новосибирский институт органической химии им. Н.Н. Ворожцова Сибирского отделения Российской академии наук (НИОХ СО РАН) (RU)

Предложено применение 2-гидрокси-3-метил-6-(1-метилэтенил)цикло-гекс-3-енона (соединение формулы 1) в качестве анальгезирующего средства. Средство обладает высокой активностью, низкой токсичностью, может быть использовано в медицине. Средство может быть получено из доступного природного соединения α-пинена. 2 табл.

 

Изобретение относится к области медицины, а именно к новым лекарственным средствам, обладающим анальгезирующей активностью.

Аналогами предлагаемого средства по фармакологическому действию могут являться широко применяемые в медицине ненаркотические анальгетики, такие как ацетилсалициловая кислота, анальгин, диклофенак натрия [1]. Данные по активности на модели «уксусные корчи» (ED50), острой токсичности (LD50) и широте терапевтического действия (IS50=LD50/ED50) этих лекарственных средств представлены в [2] и отражены в таблице 1.

По статистическим данным применения в клинике ненаркотических анальгетиков к недостаткам ацетилсалициловой кислоты относят низкую активность и гастротоксичность; анальгина - возможное угнетение кроветворения, вплоть до полного агранулоцитоза, диклофенака натрия - желудочно-кишечные расстройства и гастротоксичность [3].

Таблица 1.
Токсичность и анальгетическое действие известных препаратов [2]
Препарат ED50, мг/кг LD50, мг/кг
Ацетилсалициловая кислота 155 1600
Анальгин 55 3300
Диклофенак натрия 5 370

Задача, на решение которой направлено изобретение, заключается в поиске нового эффективного низкотоксичного лекарственного средства, обладающего анальгезирующей активностью.

Поставленная задача решается путем применения в качестве анальгезирующего средства 2-гидрокси-3-метил-6-(1-метилэтенил)циклогекс-3-енона общей формулы 1, включая его пространственные изомеры, в том числе оптически активные формы.

Соединение 1 было впервые получено и описано в статье [4], данные о его фармакологической активности в литературе отсутствуют.

Соединение 1 может быть синтезировано в соответствии со схемой 1 из эпоксида вербенона 2 [4] в присутствии кислотного катализатора, предпочтительно монтмориллонитовой глины.

Схема 1.

Для получения соединения 1 в виде различных стереоизомеров, в том числе и в оптически активном виде, можно использовать в качестве исходных веществ различные пространственные изомеры соединения 2, в том числе и обладающие оптической активностью.

Эпоксид вербенона 2, в свою очередь, может быть синтезирован в соответствии со схемой 2, исходя из монотерпена α-пинена, широко распространенного в отечественном растительном сырье, с использованием доступных реагентов по ранее описанным методикам [4, 5].

Схема 2.

Острая токсичность соединения 1 определялась на белых беспородных мышах массой 20-22 г при однократном внутрижелудочном введении по методу Кербера. Показано, что соединение 1 является умеренно токсичным веществом: LD50 превышает 1000 мг/кг. Таким образом, соединение 1 значительно менее токсично, чем диклофенак натрия (LD50 370 мг/кг).

Анальгетическая активность соединения 1 изучалась в дозе 2.5 мг/кг на модели висцеральной боли «уксусные корчи» и в тесте «горячая пластинка», характеризующем термическое раздражение.

«Уксусные корчи» воспроизводили путем внутрибрюшинного введения 0.75% уксусной кислоты по 0.1 мл на одно животное. Оценка активности осуществлялась по количеству корчей в течение 3 мин.

Обнаружено, что соединения (2R,6S)-1 и (2S,6R)-1 в дозе 2.5 мг/кг в значительной степени блокируют развитие болевого эффекта, вызванного введением уксусной кислоты, и проявляют высокую анальгетическую активность. Оба изомера обладают в этом тесте сравнимой активностью (таблица 2). Их эффективность приближается к эффективности диклофенака натрия, который, однако, использовался в значительно большей дозе.

В тесте «горячая пластинка» животных помещали на медную пластину, Т=54°C. Эффект оценивали по продолжительности нахождения животного на горячей пластине до первой «вокализации» в секундах.

Установлено, что соединение (2R,6S)-1 в дозе 2.5 мг/кг увеличивает время нахождения животного на горячей пластине до первой «вокализации» на 21%, проявляя тем самым анальгетический эффект. Соединение (2S,6R)-1, напротив, уменьшает время нахождения животного на горячей пластине до первой «вокализации» на 29%, проявляя незначительную гиперальгезию.

Таким образом, соединение общей формулы 1 сочетает высокую анальгетическую активность с низкой токсичностью и является перспективным для создания на его основе нового эффективного низкотоксичного анальгезирующего лекарственного средства.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. Синтез (2S,6R)-2-гидрокси-3-метил-6-(1-метилэтенил)циклогекс-3-енона.

К суспензии 0.72 г глины К10 (Fluka), предварительно прокаленной в течение 3 ч при 100-110°C, в 5 мл CH2Cl2 прибавили при перемешивании смесь 5 мл CH2Cl2 и 300 мг (1.81 ммоль) эпоксида (+)-вербенона (+)-2. Реакционную смесь перемешивали 1 ч при комнатной температуре. Катализатор отфильтровали, промыли этилацетатом, растворитель отогнали. Остаток делили колоночной хроматографией на SiO2 (60-200 µ; Merck), элюент - раствор диэтилового эфира в гексане от 5 до 100%. Получили 50 мг (0.30 ммоль, 17%) соединения (2S,6R)-1 (ее 96% (ГЖХ-МС); (с 1.13, CHCl3)). Спектр ЯМР 1Н соединения (2S,6R)-1 совпал со спектром, опубликованным в литературе [4].

Пример 2. Синтез (2R,6S)-2-гидрокси-3-метил-6-(1-метилэтенил)циклогекс-3-енона.

К суспензии 0.72 г глины K10 (Fluka), предварительно прокаленной в течение 3 ч при 100-110°C, в 5 мл CH2Cl2 прибавили при перемешивании смесь 5 мл CH2Cl2 и 300 мг (1.81 ммоль) эпоксида (-)-вербенона (-)-2. Реакционную смесь перемешивали 1 ч при комнатной температуре. Катализатор отфильтровали, промыли этилацетатом, растворитель отогнали. Остаток делили колоночной хроматографией на SiO2 (60-200 µ; Merck), элюент - раствор диэтилового эфира в гексане от 5 до 100%. Получили 30 мг (0.18 ммоль, 10%) соединения (2R,6S)-1 (ее 94% (ГЖХ-МС); (с 0.52, CHCl3)). Спектр ЯМР 1H соединения (2R,6S)-1 совпал со спектром, опубликованным в литературе [4].

Пример 3. Исследование анальгетической активности соединений общей формулы 1 в тесте «уксусные корчи».

Эксперимент проводили на беспородных мышах-самцах массой 22-25 г. Экспериментальные группы были сформированы по 8 животных в каждой. «Уксусные корчи» воспроизводили путем внутрибрюшинного введения 0.75% уксусной кислоты по 0.1 мл на одно животное. Исследуемые агенты общей формулы 1 вводились однократно внутрижелудочно за час до воспроизведения модели в дозе 2.5 мг/кг. Контролем являлись животные с введением только уксусной кислоты. Оценка активности осуществлялась по количеству корчей в течение 3 мин.

Результаты приведены в таблице 2.

Установлено, что соединения (2R,6S)-1 и (2S,6R)-1 в дозе 2.5 мг/кг в значительной степени блокируют развитие болевого эффекта, вызванного введением уксусной кислоты, и проявляют высокую анальгетическую активность. Оба изомера в этом тесте действуют однонаправленно с эффективностью, приближающейся к эффективности диклофенака натрия, который, однако, использовался в значительно большей дозе.

Таблица 2.
Анальгетическое действие агентов общей формулы 1.
Группа/агент (доза) Уксусные корчи (количество) Горячая пластинка (сек)
Контроль 10.0±0.8 12.3±1.4
(2R,6S)-1 (2.5 мг/кг) 3.8+1.5* (-72%) 14.9±1.5 (+21%)
Контроль 9.0±0.9 20.5+2.7
(2S,6R)-1 (2.5 мг/кг) 3.7±1.1* (-59%) 14.6+1.7 (-29%)
Контроль 8.4±0.84 20.4+2.2
Диклофенак натрия (10 мг/кг) 0.75+0.41* (-91%) 33.4+2.3* (+64%)
*P<0.05 относительно контроля

Пример 4. Исследование анальгетической активности соединений общей формулы 1 в тесте «горячая пластинка».

Опыты проводили на беспородных мышах-самцах массой 22-25 г. Экспериментальные группы были сформированы по 8 животных в каждой. Животных помещали на медную пластину Т=54°C. Эффект оценивали по продолжительности нахождения животного на горячей пластине до первой «вокализации», в секундах.

Исследуемые агенты общей формулы 1 вводились однократно внутрижелудочно за час до воспроизведения модели в дозе 2.5 мг/кг. Контрольным животным вводили соответствующий растворитель.

Результаты представлены в таблице 2.

Установлено, что соединение (2R,6S)-1 в дозе 2.5 мг/кг увеличивает время нахождения животного на горячей пластине до первой «вокализации» на 21%, проявляя тем самым анальгетический эффект, тогда как соединение (2S,6R)-1, напротив, уменьшает время нахождения животного на горячей пластине до первой «вокализации» на 29%.

Источники информации

1. Машковский М.Д. Лекарственные средства. Т.1. М.: Медицина. 1993.

2. Сюбаев Р.Д., Машковский М.Д., Шварц Г.Я., Покрышкин В.И. Сравнительная фармакологическая активность современных нестероидных противовоспалительных препаратов. Хим.-фарм. журн. 1986. Т. 20. №1. С.33-39.

3. Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России: Справочник. М.: АстраФармСервис.2002. 3-90.

4. I.V.Il'ina, K.P.Volcho, D.V.Korchagina, V.A.Barkhash, N.F.Salakhutdinov. Synthesis of Optically Active, Cyclic α-Hydroxy Ketones and 1,2-Diketones from Verbenone Epoxide. Helv. Chim. Acta. 2006. Vol.89. N 3. P.507-514.

5. Волчо К.П., Рогоза Л.Н., Салахутдинов Н.Ф., Толстиков А.Г., Толстиков Г.А. Препаративная химия терпеноидов. Часть 1. Бициклические монотерпеноиды. Новосибирск: ГУ Издательство СО РАН, 2006, 280 с.

Применение 2-гидрокси-3-метил-6-(1-метилэтенил)циклогекс-3-енона общей формулы 1:

в качестве анальгезирующего средства.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к области фосфорорганической химии и фармацевтики и касается новых диалкил- -(о-салицилоиол)этилфосфонатов на основе салициловой кислоты формулы (1), обладающих жаропонижающей активностью.

Изобретение относится к применению соединений общей формулы (I) где m представляет собой 0, 1, 2 или 3; каждый R1 независимо представляет собой галоген, циано, гидроксил, С3-С6циклоалкил, C 1-С6алкокси, C1-С6галогеноалкил, С1-С6галогеноалкокси, -NR9R 10, С1-С6алкилтио, С1-С 6алкилкарбонил, фенил или C1-С6алкил; Z1 представляет собой связь или группу (CH2 )q, где q представляет собой 1 или 2; Z2 представляет собой связь или группу СН2 при условии, что оба Z1 и Z2 одновременно не представляют собой связь; Q представляет собой атом кислорода или серы либо группу СН2 или NH; R2 представляет собой группу n представляет собой 0; каждый R4 , R5, R6 и R7 независимо представляет собой атом водорода или C1-С6алкильную группу, либо R4, R5, R6 и R 7 вместе представляют собой C1-С4 алкиленовую цепь, связывающую два атома углерода, к которым они присоединены, с образованием 4-7-членного насыщенного карбоцикла, либо каждый R5, R6 и R7 представляет собой атом водорода и R4 и R8 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 5-6-членный насыщенный карбоцикл; R8 представляет собой атом водорода, C1-С6алкильную группу или он связан с R 4, как определено выше; каждый R9 и R10 независимо представляет собой атом водорода; R15 представляет собой -OC(O)NR17R18 или -NHC(O)R 20; t представляет собой 0, 1, 2 или 3; каждый R16 независимо представляет собой галоген, циано, гидроксил, С 3-С6циклоалкил, С1-С6алкокси, C1-С6галогеноалкил, C1-C 6галогеноалкокси, -NR21R22, С 1-С6алкилтио, С1-С6алкилкарбонил, фенил или C1-С6алкил; каждый R17 и R18 независимо представляет собой атом водорода или С1-С6алкильную группу; R20 представляет собой группу С1-С6алкил, С3-С6циклоалкил, С5-С6 циклоалкенил, фенил либо 5-6-членную азотсодержащую гетероциклическую кольцевую систему, которая может быть замещена C1-С 6алкилом; каждый R21 и R22 независимо представляет собой атом водорода; либо к их фармацевтически приемлемым солям или сольватам в изготовлении лекарственного средства для использования в лечении воспалительного заболевания.

Изобретение относится к водному раствору парацетамола для использования его при перфузии с рН между 4,5 и 6. .

Изобретение относится к области фармакологии и медицины и касается применения 4,7-диметил-2-(проп-1-енил)-3,4,4а,5,8,8а-гексагидро-2Н-хромен-4,8-диола в качестве анальгезирующего средства.

Изобретение относится к применению соединений, охарактеризованных формулами (I) и (IB), или их фармацевтически приемлемых солей, изомеров или гидратов для производства лекарственного средства для лечения или профилактики заболевания или состояния, опосредованного сигма-рецептором, выбранного из психоза, невропатической боли или воспалительной боли и нарушения движения, такого как дистония или поздняя дискинезия, моторных нарушений, включая аллодиниюи/или гипералгезию.
Изобретение относится к фармацевтической промышленности и медицине и касается новой гелесодержащей фармацевтической композиции для местного и наружного применения для лечения заболеваний кожи, мягких тканей, тканей полости рта, в том числе пародонта, и заболеваний суставов различной этиологии.

Изобретение относится к области фармацевтики и касается фармацевтической композиции для лечения ревматических и воспалительных заболеваний в форме фосфолипидных наночастиц размером 10-30 нм, включающей фосфатидилхолин растительного происхождения, мальтозу и индометацин, при следующем соотношении компонентов, мас.%: фосфатидилхолин 20-43, мальтоза 55-78, индометацин 2-8.

Изобретение относится к новым бензо[d]изоксазол-3-иламиновым соединениям формулы I в свободном виде или в виде солей с физиологически совместимыми кислотами, обладающим агонистическим действием в отношении ионного канала KCNQ2/3.
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно к созданию состава экстракта хвои густого для капсулирования. .

Изобретение относится к конъюгату хризофанола или его производного, характеризующемуся общей формулой (I), в которой R1-R8 представляют собой группу, выбранную из групп -Н, -ОН, -ОСН3, -СН3, при условии, что не менее двух групп из R1-R8 означают -Н и при условии, что одна или две группы R2, R3, R6, R7 является группой -СООН, М представляет собой азотное органическое основание, выбранное из группы, состоящей из хитозамина, глюкозамина, или основную аминокислоту, выбранную из группы, состоящей из аргинина, лизина, карнитина, и группа М связана с хризофаноловой частью в конъюгат.

Изобретение относится к технологии переработки природных объектов. .

Изобретение относится к новым полипренилированным 1,4-бензохинонам формулы 1 или формулы 3 или полипренилированнам 1,4-гидрохинонам формулы 2 или формулы 4, или к их фармацевтически приемлемым солям, обладающим противораковой активностью .

Изобретение относится к фармацевтической и косметической промышленности и представляет собой нанокомпозицию, представляющую собой дисперсную систему полиэтиленгликоля с молекулярной массой от 1500 до 35000, наиболее предпочтительно с молекулярной массой 6000 с коэнзимом Q10, в которой массовое соотношение полиэтиленгликоля и коэнзима Q10 находится в пределах от 1:1 до 15:1, предпочтительно от 4:1 до 12:1, более предпочтительно примерно 10:1.
Изобретение относится к медицине, а именно к фармакологии, и касается средства, обладающего диуретическим эффектом. .
Изобретение относится к фармацевтической химии и медицине и касается фармацевтической композиции для лечения заболеваний сердечно-сосудистой и нервной системы, а также заболеваний, связанных с нарушением митохондриальной энергетики и образованием свободных радикалов, включающей действующее вещество - 6-декапренил-2,3-диметокси-5-метил-1,4-бензохинон, неионогенное поверхностно-активное вещество, антиоксидант, консервант, жирорастворимый и/или водорастворимый стабилизатор эмульсии, воду и порошкообразный опудриватель, а также способа ее получения.
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно к созданию капсулы с набухающей оболочкой, изготовленной из агар-агара с добавлением или без водорастворимых биологически активных веществ, и заполненной масляными растворами жирорастворимых витаминов и/или масляными экстрактами из растительного сырья и/или жирными маслами и/или их смесями.

Изобретение относится к медицине, в частности психоневрологии, и касается лечения врожденных структурных миопатий и мышечных дистрофий. .
Наверх