Диаминопиримидины в качестве антагонистов рецепторов р2х3

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям, обладающим антагонистической активностью в отношении рецепторов Р2Х3. В формуле

Х представляет собой -O-; Y представляет собой -NRdRe, где один из радикалов Rd и Re означает водород, а другой означает водород; С112алкил; С57циклоалкил; С57циклоалкил-С112алкил; гидрокси-С112алкил; ацетил; аминокарбонилокси-С112алкил или гетероциклил, представляющий собой 6-членное насыщенное кольцо, содержащее гетероатом S, замещенный двумя оксогруппами; D представляет собой необязательно присутствующий кислород; R1 представляет собой изопропил; R2 представляет собой водород; R5 представляет собой водород или С112алкил; R4 означает водород; C112алкил; галоген; галоген-С112алкил; С112алкокси; гидрокси; галоген-С112алкокси; нитро; амино; гидрокси-С112алкил; С112алкоксиалкил; гидрокси-С112алкокси; C112алкилсульфонил; циано; гетероарил, представляющий собой 5-членное ароматическое кольцо, содержащее один, два или три гетероатома, выбранных из О, S и N, которое необязательно может быть замещено тиогруппой, С112алкилом или С112алкилсульфонилом; гетероциклил, представляющий собой 6-членное насыщенное кольцо, содержащее два гетероатома N, один из которых замещен C112алкилсульфонилом; -(CH2)m-(Z)n-(CO)-Rf или -(CH2)m-(Z)n-SO2-(NRg)n-Rf, где m и n каждый независимо представляет собой 0 или 1, Z означает NRg, Rf означает С112алкил, гидрокси, амино или гидрокси-С112алкил, и Rg означает водород; R3 представляет собой метокси; R6 представляет собой водород; и один из радикалов R7 и R8 представляет собой водород, а другой представляет собой водород, ацетил или фенил. Изобретение относится также к фармацевтической композиции и к применению соединения формулы (I) для получения лекарственного средства. 3 н. и 5 з.п. ф-лы, 3 табл.

 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

1. Соединение формулы (I):

или его фармацевтически приемлемые соли,
где Х представляет собой -O-;
Y представляет собой -NRdRe, где один из радикалов Rd и Re представляет собой водород, а другой представляет собой водород; С112алкил; С57циклоалкил; С57циклоалкил-С112алкил; гидрокси-С112алкил; ацетил; аминокарбонилокси-С112алкил или гетероциклил, который представляет собой 6-членное насыщенное кольцо, содержащее гетероатом S, замещенный двумя оксогруппами;
D представляет собой необязательно присутствующий кислород;
R1 представляет собой изопропил;
R2 представляет собой водород;
R5 представляет собой водород или С112алкил;
R4 представляет собой водород; С112алкил; галоген; галоген-С112алкил; C1-C12алкокси; гидрокси; галоген-С112алкокси; нитро; амино; гидрокси-С112алкил; С112алкоксиалкил; гидрокси-С112алкокси; С112алкилсульфонил; циано; гетероарил, который представляет собой 5-членное ароматическое кольцо, содержащее один, два или три гетероатома, выбранных из О, S и N, которое необязательно может быть замещено тиогруппой, С112алкилом или С112алкилсульфонилом; тетразолил, гетероциклил, который представляет собой 6-членное насыщенное кольцо, содержащее два гетероатома N, один из которых замещен С112алкилсульфонилом; -(CH2)m-(Z)n-(СО)-Rf или -(CH2)m-(Z)n-SO2-(NRg)n-Rf, где m и n каждый независимо представляет собой 0 или 1, Z представляет собой NRg, Rf представляет собой С112алкил, гидрокси, амино или гидрокси-С112алкил, и Rg представляет собой водород;
R3 представляет собой метокси;
R6 представляет собой водород; и
один из радикалов R7 и R8 представляет собой водород, а другой представляет собой водород, ацетил или фенил.

2. Соединение по п.1, где указанное соединение имеет формулу (II):

в которой:
Х представляет собой -O-;
R1 представляет собой изопропил;
R3 представляет собой метокси;
R4 представляет собой водород; С112алкил; амино; галоген; галоген-С112алкил; С112алкоокси; гидрокси; галоген-С112алкокси; нитро; гидрокси-С112алкил; С112алкоксиалкил; гидрокси-С112алкокси; С112алкилсульфонил; циано; гетероарил, который представляет собой 5-членное ароматическое кольцо, содержащее один, два или три гетероатома, выбранных из О, S и N, которое необязательно может быть замещено тиогруппой, С112алкилом или С112алкилсульфонилом; гетероциклил, который представляет собой 6-членное насыщенное кольцо, содержащее два гетероатома N, один из которых замещен С112алкилсульфонилом; -(CH2)m-(Z)n-(СО)-Rf или -(CH2)m-(Z)n-SO2-(NRg)n-Rf, где тип каждый независимо представляет собой 0 или 1, Z представляет собой NRg, Rf представляет собой С112алкил, гидрокси, амино или гидрокси-С112алкил, и Rg представляет собой водород;
один из радикалов R7 и R8 представляет собой водород, а другой представляет собой:
водород; ацетил или фенил; и
один из радикалов Rd и Re представляет собой водород, а другой представляет собой водород; С112алкил; С57циклоалкил; С57циклоалкил-С112алкил; гидрокси-С112алкил; ацетил; аминокарбонилокси-С112алкил или гетероциклил, который представляет собой 6-членное насыщенное кольцо, содержащее гетероатом S, замещенный двумя оксогруппами.

3. Соединение по п.1, выбранное из группы, включающей
5-(2-изопропил-4,5-диметоксифенокси)пиримидин-2,4-диамин,
5-(5-бром-2-изопропил-4-метоксифенокси)пиримидин-2,4-диамин,
5-(5-хлор-2-изопропил-4-метоксифенокси)пиримидин-2,4-диамин,
5-(2-изопропил-4-метокси-5-метилфенокси)пиримидин-2,4-диамин,
5-(5-хлор-2-изопропил-4-метоксифенокси)-N*2*-изопропилпиримидин-2,4-диамин,
N*2*-изопропил-5-(2-изопропил-4,5-диметоксифенокси)пиримидин-2,4-диамин,
N-[4-амино-5-(2-изопропил-4,5-диметоксифенокси)пиримидин-2-ил]ацетамид,
3-[4-амино-5-(5-хлор-2-изопропил-4-метоксифенокси)пиримидин-2-иламино]пентан-1,5-диол,
2-[4-амино-5-(5-хлор-2-изопропил-4-метоксифенокси)пиримидин-2-ил-амино]бутан-1-ол,
1-[5-(2,4-диаминопиримидин-5-илокси)-4-изопропил-2-метоксифенил]-этанон,
5-[5-(1Н-имидазол-2-ил)-2-изопропил-4-метоксифенокси]пиримидин-2,4-диамин,
5-(2,4-диаминопиримидин-5-илокси)-4-изопропил-2-метоксибензамид,
5-(2,4-диаминопиримидин-5-илокси)-4-изопропил-2-метоксибензойную кислоту,
5-[2-изопропил-4-метокси-5-(1Н-тетразол-5-ил)фенокси]пиримидин-2,4-диамин,
5-(2,4-диаминопиримидин-5-илокси)-4-изопропил-2-метоксибензонитрил,
[5-(2,4-диаминопиримидин-5-илокси)-4-изопропил-2-метоксифенил]мочевину,
5-(5-амино-2-изопропил-4-метоксифенокси)пиримидин-2,4-диамин,
N-[5-(2,4-диаминопиримидин-5-илокси)-4-изопропил-2-метоксифенил]ацетамид,
5-(2-изопропил-4-метоксифенокси)пиримидин-2,4-диамин,
5-(2-изопропил-5-метансульфонил-4-метоксифенокси)пиримидин-2,4-диамин,
5-(2-изопропил-4-метокси-5-метилфенокси)-N*4*-фенилпиримидин-2,4-диамин,
5-(5-хлор-2-изопропил-4-метоксифенокси)-N*2*-(1,1-диоксогексагидро-1-лямбда-*6*-тиопиран-4-ил)пиримидин-2,4-диамин,
2-[4-амино-5-(5-хлор-2-изопропил-4-метоксифенокси)пиримидин-2-иламино]пропиловый эфир метилкарбаминовой кислоты,
2-[4-амино-5-(5-хлор-2-изопропил-4-метоксифенокси)пиримидин-2-иламино]-(R)пропан-1-ол,
5-(5-хлор-2-изопропил-4-метоксифенокси)-N2-(1,1-диоксогексагидро-1λ6-тиопиран-4-ил)пиримидин-2,4-диамин,
5-(5-йод-2-изопропил-4-метоксифенокси)пиримидин-2,4-диамин,
5-(2,4-диаминопиримидин-5-илокси)-4-изопропил-2-метоксибензолсульфонамид,
3-[4-амино-5-(5-бром-2-изопропил-4-метоксифенокси)пиримидин-2-иламино]пентан-1,5-диол,
5-(5-йод-2-изопропил-4-метоксифенокси)-1-окси-пиримидин-2,4-диамин,
5-(2-изопропил-4-метокси-5-пиразол-1-илфенокси)пиримидин-2,4-диамин,
5-[2-изопропил-4-метокси-5-(3-метилпиразол-1-ил)фенокси]пиримидин-2,4-диамин,
5-(2-изопропил-4-метокси-5-оксазол-2-илфенокси)пиримидин-2,4-диамин,
5-(2-изопропил-4-метокси-5-трифторметилфенокси)пиримидин-2,4-диамин,
5-(2-изопропил-4-метокси-5-тиазол-4-илфенокси)пиримидин-2,4-диамин,
5-(2-изопропил-4-метокси-5-тиофен-3-илфенокси)пиримидин-2,4-диамин,
(R)-2-[4-амино-5-(2-изопропил-5-метансульфонил-4-метоксифенокси)пиримидин-2-иламино]бутан-1-ол,
5-[5-(4,5-дигидрооксазол-2-ил)-2-изопропил-4-метоксифенокси]пиримидин-2,4-диамин,
5-(2-изопропил-5-метансульфонил-4-метоксифенокси)-N2-(2,2,2-трифтор-этил)пиримидин-2,4-диамин,
5-[2-изопропил-4-метокси-5-(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)фенокси]пиримидин-2,4-диамин,
5-[2-изопропил-4-метокси-5-(2Н-пиразол-3-ил)фенокси]пиримидин-2,4-диамин,
5-(5-имидазол-1-ил-2-изопропил-4-метоксифенокси)пиримидин-2,4-диамин,
N2-изопропил-5-(2-изопропил-5-метансульфонил-4-метоксифенокси)пиримидин-2,4-диамин,
5-(4-амино-2-этиламинопиримидин-5-илокси)-4-изопропил-2-метоксибензамид,
2-[4-амино-5-(2-изопропил-5-метансульфонил-4-метоксифенокси)пиримидин-2-иламино]этанол,
5-[2-изопропил-4-метокси-5-(2-метилтиазол-4-ил)фенокси]пиримидин-2,4-диамин,
5-(2-изопропил-4-метокси-5-[1,2,3]триазол-1-илфенокси)пиримидин-2,4-диамин,
5-(5-фуран-2-ил-2-изопропил-4-метоксифенокси)пиримидин-2,4-диамин,
5-[5-(3,5-диметилпиразол-1-ил)-2-изопропил-4-метоксифенокси]пиримидин-2,4-диамин,
N2-этил-5-(2-изопропил-5-метансульфонил-4-метоксифенокси)пиримидин-2,4-диамин,
N2-изобутил-5-(2-изопропил-5-метансульфонил-4-метоксифенокси)-пиримидин-2,4-диамин,
5-(2-изопропил-5-изоксазол-5-ил-4-метоксифенокси)пиримидин-2,4-диамин,
5-(2-изопропил-4-метокси-5-[1,2,4]оксадиазол-3-илфенокси)пиримидин-2,4-диамин,
1-[5-(2,4-диаминопиримидин-5-илокси)-4-изопропил-2-метоксифенил]этанол,
5-(2,5-диизопропил-4-метоксифенокси)пиримидин-2,4-диамин,
5-[2-изопропил-4-метокси-5-(1-метоксиэтил)фенокси]пиримидин-2,4-диамин,
5-(2-изопропил-4-метокси-5-оксазол-4-илфенокси)пиримидин-2,4-диамин,
5-(2-изопропил-4-метокси-5-тиазол-2-илфенокси)пиримидин-2,4-диамин,
5-(5-фуран-3-ил-2-изопропил-4-метоксифенокси)пиримидин-2,4-диамин,
5-(2-изопропил-4-метокси-5-тиофен-2-илфенокси)пиримидин-2,4-диамин,
5-(2,4-диаминопиримидин-5-илокси)-4-изопропил-2-метокси-N-метилбензолсульфонамид,
5-(2-изопропил-5-метансульфонил-4-метоксифенокси)-N2-метилпиримидин-2,4-диамин,
5-(2-изопропил-4-метокси-5-пиррол-1-илфенокси)пиримидин-2,4-диамин,
5-[2-изопропил-4-метокси-5-(4-метилтиофен-2-ил)фенокси]пиримидин-2,4-диамин,
5-(2-изопропил-4-метокси-5-тиазол-5-илфенокси)пиримидин-2,4-диамин,
5-(2-изопропил-4-метокси-5-оксазол-5-илфенокси)пиримидин-2,4-диамин,
5-[2-изопропил-4-метокси-5-(4-метилтиофен-3-ил)фенокси]пиримидин-2,4-диамин,
5-(2-изопропил-4-метокси-5-[1,2,4]триазол-1-илфенокси)пиримидин-2,4-диамин,
5-[2-изопропил-4-метокси-5-(2-метилтиазол-5-ил)фенокси]пиримидин-2,4-диамин,
5-(2-изопропил-4-метокси-6-метилфенокси)пиримидин-2,4-диамин,
5-(5-этансульфонил-2-изопропил-4-метоксифенокси)пиримидин-2,4-диамин,
1-[5-(2,4-диаминопиримидин-5-илокси)-4-изопропил-2-метоксифенил]-1H-имидазол-2-тиол,
5-[2-изопропил-4-метокси-5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенокси]пиримидин-2,4-диамин,
5-(5-фтор-2-изопропил-4-метоксифенокси)пиримидин-2,4-диамин,
2-[5-(2,4-диаминопиримидин-5-илокси)-4-изопропил-2-метоксифенил]пропан-2-ол,
5-(2,4-диаминопиримидин-5-илокси)-N-этил-4-изопропил-2-метоксибензолсульфонамид,
5-[5-(2,5-диметилпиррол-1-ил)-2-изопропил-4-метоксифенокси]пиримидин-2,4-диамин.

4. Соединение по п.3, представляющее собой
5-(2,4-диаминопиримидин-5-илокси)-4-изопропил-2-метоксибензолсульфонамид;
1-[5-(2,4-диаминопиримидин-5-илокси)-4-изопропил-2-метоксифенил]этанон; или
5-(5-иодо-2-изопропил-4-метоксифенокси)пиримидин-2,4-диамин.

5. Фармацевтическая композиция, обладающая антагонистической активностью в отношении рецепторов Р2Х3, включающая фармацевтически приемлемый наполнитель и эффективное количество соединения по п.1.

6. Применение соединения по п.1 для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения заболеваний, опосредованных антагонистом рецептора Р2Х3.

7. Применение по п.6, где указанное заболевание представляет собой заболевание мочеполовой системы или представляет собой заболевание, связанное с болью.

8. Применение по п.7, где указанное заболевание мочеполовой системы представляет собой пониженную емкость мочевого пузыря; частые позывы к мочеиспусканию; неотложное недержание мочи; недержание мочи при напряжении; повышенную реактивность мочевого пузыря; доброкачественную гиперплазию предстательной железы; простатит; гиперрефлексию детрузора; частое мочеиспускание; никтурию (ночную полиурию); неотложный позыв к мочеиспусканию; гиперреактивный мочевой пузырь; повышенную чувствительность в области таза; уретрит; простатит; болевой синдром в области таза, простатодинию (боль в предстательной железе); цистит; или идиопатическую повышенную чувствительность мочевого пузыря; а заболевание, которое связано с болью, представляет собой: боль при воспалении; боль при хирургическом воздействии; висцеральную боль; зубную боль; предменструальную боль; центральную боль; боль в результате ожогов; мигрень или сильную приступообразную головную боль с периодическими рецидивами; боль при повреждении нерва; боль при неврите; боль при невралгии; боль при отравлении; боль при травме, связанной с нарушением кровоснабжения; боль при интерстициальном цистите; боль при злокачественном новообразовании; боль при вирусной, паразитарной или бактериальной инфекции; боль при посттравматическом повреждении; или боль, связанную с синдромом раздраженной толстой кишки.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новым соединениям формулы I обладающим антиамилоидогенным действием, способу их получения и применению в качестве активного компонента для получения фармацевтической композиции и лекарственного средства.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается агониста ЕР2, который обладает агонистическим действием на ЕР3 и оказывает регенерирующее и/или защитное действие на нервы и поэтому является полезным в качестве терапевтического агента для заболевания периферической нервной системы, такого как поражение нижнего или центрального мотонейрона, заболевание нервных корешков, плексопатия, синдром сдавления плечевого нервного сплетения, периферическая невропатия, неврофиброматоз и заболевание нервно-мышечной проводимости.

Изобретение относится к новым производным циклопента[b]бензофурана формулы (I), в которой заместители R1, R2 , R3, R4, R5, R6, R7 и n указаны в формуле изобретения. .

Изобретение относится к новым оксадиазольным соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям, где R1 и R2 имеют значения, указанные в описании, Y представляет собой прямую связь.

Изобретение относится к соединениям общей формулы (I) где R3/R3', R4/R4' и R5/R5' , где по меньшей мере один из R4/R4' или R5/R5' всегда представляет собой атом фтора, а значения остальных радикалов раскрыты в описании.

Изобретение относится к (3-трифторметилфенил)амиду 6-(6-гидроксиметилпиримидин-4-илокси)нафталин-1-карбоновой кислоты или к его таутомеру, или к его соли. .

Изобретение относится к соединениям формулы (I) или их фармацевтически приемлемым солям, сольватам или таутомерам, где заместитель М выбран из групп D1 и D2, имеющих структурные формулы, приведенные ниже, и R1, Е, А и X соответствуют определениям, приведенным в формуле изобретения.

Изобретение относится к новым бензо[d]изоксазол-3-иламиновым соединениям формулы I в свободном виде или в виде солей с физиологически совместимыми кислотами, обладающим агонистическим действием в отношении ионного канала KCNQ2/3.
Наверх