Способ приготовления анальгетиков


 


Владельцы патента RU 2422445:

ДЖОНСОН МЭТТЕЙ ПАБЛИК ЛИМИТЕД КОМПАНИ (GB)

Изобретение относится к продукту - оксиморфона гидрохлориду, обладающему анальгетической активностью и содержащему менее 10 ч./млн. альфа, бета ненасыщенных кетонов по данным ВЭЖХ, также изобретение относится к фармацевтической рецептуре, включающей вышеуказанный продукт - оксиморфона гидрохлорид, и к способу очистки оксиморфона гидрохлорида, включающему восстановление исходного материала оксиморфона гидрохлорида в сильно кислой водной и спиртовой реакционной среде, с применением газообразного водорода при температуре в диапазоне от 60 до 70°С. Технический результат: получен и описан усовершенствованный анальгетик оксиморфона гидрохлорид, содержащий менее 10 ч./млн. альфа, бета ненасыщенных кетонов. 6 н. и 16 з.п. ф-лы, 1 ил.

 

Область техники, к которой относится изобретение

Данное изобретение относится к усовершенствованному способу приготовления анальгетиков, в особенности приготовления опиата оксиморфона в виде его гидрохлорида.

Уровень техники

Оксиморфон, обычно применяемый в форме его гидрохлоридной соли, является мощным полусинтетическим опиатным анальгетиком для облегчения средней и тяжелой боли, утвержденным для применения с 1959 г. Его можно применять в виде раствора для инъекций, суппозитория, таблетки или таблетки замедленного высвобождения. Необходимо разработать высокоочищенные формы оксиморфона и способ их синтеза.

Известно несколько способов синтеза оксиморфона из соединений, выделенных из опийного мака или соединений, полученных из него, например, начиная от морфина, тебаина или от оксикодона. Однако сохраняется потребность в способах, позволяющих образовать оксиморфон с низкой контаминацией альфа, бета ненасыщенными кетонами. Настоящее изобретение обеспечивает усовершенствованный продукт оксиморфона и способ производства такого оксиморфона.

Патент US 7129248 описывает процесс производства оксикодона гидрохлорида с менее чем 25 ч./млн. 14-гидроксикодеинона путем гидрирования оксикодона, содержащего более 100 ч./млн. 14-гидроксикодеинона. Путь синтеза оксикодона, обсуждаемый в патенте US'248, начинается с тебаина и дает 14-гидроксикодеинон в качестве промежуточного продукта и 8,14-дигидрокси-7,8-дигидокодеинон в виде побочного продукта, возникающего в результате избыточного окисления тебаина. Во время превращения свободного основания оксикодона в гидрохлоридную соль побочный продукт может подвергаться кислотно-катализируемой дегидратации и превращаться в 14-гидроксикодеинон. Таким образом, конечная гидрохлоридная соль оксикодона содержит непрореагировавший 14-гидроксикодеинон, а также 14-гидроксикодеинон, полученный из побочного продукта 8,14-дигидрокси-7,8-дигидрокодеинона. Этап гидрирования заявлен как снижающий содержание 14-гидроксикодеинона от, по крайней мере, 100 ч./млн. до менее 25 ч./млн.

Раскрытие изобретения

Настоящее изобретение обеспечивает продукт оксиморфона гидрохлорида, содержащий менее чем 10 ч./млн. альфа, бета ненасыщенных кетонов.

Изобретение также обеспечивает способ очистки оксиморфон гидрохлорида с выходом продукта оксиморфона гидрохлорида, содержащего менее 10 ч./млн. альфа, бета ненасыщенных кетонов, включающий восстановление исходного материала оксиморфона гидрохлорида в сильно кислом водном и спиртовом растворителе, с применением газообразного водорода при температуре в диапазоне от 60 до 70°С. Восстановление можно проводить в течение, по крайней мере, 20 часов, но в другом воплощении восстановление проводят от 1 до 20 часов.

Предпочтительно растворителем является этанол/вода, хотя могут применяться другие смешиваемые с водой спирты, такие как изопропанол и н-пропанол. Реакционная среда является сильно кислой, предпочтительно за счет включения, по крайней мере, двух эквивалентов соляной кислоты. Желательным является рН менее 1.

Температуру реакции наиболее предпочтительно поддерживают около 65°С. Водород просто подают в сосуд для реакции под давлением 2,41 бар.

Способ изобретения способен очистить исходный материал - оксиморфона гидрохлорид - с очень высоким содержанием (порядка 0,3-0,5%, или 3000-5000 ч./млн.) альфа, бета ненасыщенных кетонов до менее 10 ч./млн., а во многих случаях до не определяемых уровней (по данным ВЭЖХ).

Исходный материал оксиморфона гидрохлорид может быть выделенным или не выделенным материалом. Желательно его получать при формировании гидрохлоридной соли путем нагревания свободного основания оксиморфона в присутствии соляной кислоты и спиртово/водяной реакционной среды. Подходящей температурой является 60-70°С. Можно видеть, что реакционная среда является идеальной для восстановления в способе изобретения, так что в целом не нужно выделять оксиморфона гидрохлорид. Однако исходный материал оксиморфона гидрохлорида может быть выделен из реакционной среды, или может быть получен из другого источника.

Свободное основание оксиморфона само по себе предпочтительно готовят путем восстановления 14-гидроксиморфинона. Его можно проводить в виде одно- и двухэтапного процесса. Восстановление предпочтительно проводят в уксусной кислоте с применением газообразного водорода и катализатора палладия на угле. Предпочтительная температура составляет порядка 30°С. Основание осаждают путем добавления водного аммиака (NH4OH).

Это восстановление можно проводить в присутствии реакционной среды, в которую добавляют дихлорметан в метаноле, Florasil (флорасиле) и н-пропаноле.

14-Гидроксиморфинон как таковой наиболее предпочтительно готовят путем гидроксилирования орипавина, с применением перекиси водорода в присутствии муравьиной кислоты.

Орипавин является известным соединением, которое экстрагируют из маковой соломки. Линия, разработанная в Тасмании с целью получения сорта с высоким выходом тебаина, также продуцирует уровни орипавина, превышающие нормальные.

Процесс изобретения является очень гибким, позволяющим проводить многие этапы реакции без выделения промежуточных продуктов, при сохранении высокого (порядка 50%) общего выхода из орипавина, а также обеспечивающим поразительно высокую чистоту. В благоприятных условиях присутствие альфа, бета ненасыщенных кетонов не выявляется обычными средствами, такими как ВЭЖХ, но специалист в данной области техники может легко добиться контаминации менее чем 10 ч./млн. Процесс по изобретению успешно проводят в килограммовом масштабе.

Оксиморфона гидрохлорид с содержанием альфа, бета ненасыщенных кетонов менее 10 ч./млн. может быть включен в фармацевтические лекарственные формы, например, путем смешивания оксиморфона гидрохлорида с содержанием альфа, бета ненасыщенных кетонов менее 10 ч./млн. с обычными наполнителями, т.е. фармацевтически пригодными органическими или неорганическими веществами носителями. Для пероральных рецептур лекарственные формы могут обеспечивать замедленное высвобождение активного компонента. Подходящие фармацевтически пригодные носители включают без ограничения спирты, гуммиарабик, растительные масла, бензиловые спирты, полиэтиленгликоли, желатинирующие вещества, углеводы, такие как лактоза, амилоза или крахмал, стеарат магния, тальк, кремниевую кислоту, вязкий парафин, ароматическое масло, моноглицериды и диглицериды жирных кислот, пентаэритритола жирной кислоты эфиры, гидроксиметилцеллюлозу, поливинилпирролидон и т.д. Фармацевтические препараты могут быть стерилизованы и при необходимости смешаны с вспомогательными агентами, например любрикантами, дезинтегрантами, консервантами, стабилизаторами, увлажняющими агентами, эмульгаторами, солями буферов, влияющих на осмотическое давление, красящими веществами, вкусовыми и/или ароматическими веществами и тому подобными. Композиции, предназначенные для перорального применения, могут быть приготовлены в соответствии с любым способом, известным в данной области техники, и такие композиции могут содержать один или более агентов, выбранных из группы, состоящей из инертных, нетоксичных фармацевтически пригодных наполнителей, подходящих для производства таблеток. Такие наполнители включают, например, инертный разбавитель, такой как лактоза; гранулирующие и дезинтегрирующие агенты, такие как кукурузный крахмал; связующие агенты, такие как крахмал; и любриканты, такие как магния стеарат. Таблетки могут не иметь оболочки или быть покрытыми оболочкой с помощью известных методик для улучшения внешнего вида или для замедленного высвобождения активных ингредиентов. Рецептуры для перорального применения могут также быть представлены в виде твердых желатиновых капсул, в которых активный ингредиент смешан с инертным разбавителем. Пероральные лекарственные формы настоящего изобретения могут быть в форме таблеток (замедленного высвобождения и/или немедленного высвобождения), пастилок, лепешек, порошков или гранул, твердых или мягких капсул, микрочастиц (например, микрокапсул, микросфер и тому подобного), буккальных таблеток, растворов, суспензий и т.д.

В конкретных воплощениях настоящее изобретение обеспечивает способ лечения боли путем применения человеком-пациентом лекарственных форм, описанных здесь.

Пероральная лекарственная форма настоящего изобретения содержит от примерно 1 мг до примерно 40 мг оксиморфона гидрохлорида, содержащего менее 10 ч./млн. альфа, бета ненасыщенных кетонов. Особо предпочтительными дозировками являются около 5 мг, около 10 мг, около 20 мг или около 40 мг, однако могут также применяться другие дозировки. Оксиморфона гидрохлорид, содержащий менее 10 ч./млн. альфа, бета ненасыщенных кетонов, может также быть составлен в рецептуру с подходящими фармацевтически пригодными наполнителями для обеспечения лекарства замедленного высвобождения, содержащего менее 10 ч./млн. альфа, бета ненасыщенных кетонов. Такие рецептуры можно приготовить в соответствии с US 2003/129230 A1, US 2003/129234 A1 и US 2003/157167 A1.

Оксиморфон гидрохлорид, содержащий менее 10 ч./млн. альфа, бета ненасыщенных кетонов, может быть составлен в виде пероральной рецептуры замедленного высвобождения в любой подходящей таблетке, покрытой оболочкой таблетке или рецептуре мультичастиц, известной специалистам в данной области техники. Лекарственная форма для замедленного высвобождения может включать материал замедленного высвобождения, встроенный в матрикс вместе с солью оксиморфона.

Лекарственная форма для замедленного высвобождения может дополнительно включать частицы, содержащие оксиморфона гидрохлорид, содержащий менее 10 ч./млн. альфа, бета ненасыщенных кетонов. В конкретных воплощениях частицы имеют диаметр от примерно 0,1 мм до примерно 2,5 мм, предпочтительно от примерно 0,5 мм до примерно 2 мм. Предпочтительно частицы покрыты оболочкой с материалом, позволяющим высвобождение активного вещества с замедленной скоростью в водной среде. Покрывающая оболочка выбрана так, чтобы достигать в комбинации с другими установленными свойствами необходимых свойств высвобождения. Рецептуры, покрытые оболочкой для замедленного высвобождения настоящего изобретения, предпочтительно должны быть способными к созданию прочной, непрерывной пленки, гладкой и имеющей хороший внешний вид, способной нести пигменты и другие добавки для покрытия, нетоксичной, инертной и не содержащей клея.

Покрытая оболочкой крупка.

В конкретных воплощениях настоящего изобретения применяется гидрофобный материал для покрытия инертной фармацевтической крупки, такой как крупка нонпарель 18/20, и таким образом множество полученных твердых частиц крупки замедленного высвобождения можно помещать в желатиновую капсулу в количестве, достаточном для обеспечения эффективной дозы замедленного высвобождения при проглатывании и контакте с окружающей жидкостью, например желудочным соком или растворяющей средой.

Рецептуры крупки замедленного высвобождения настоящего изобретения медленно высвобождают активный компонент настоящего изобретения, например, при проглатывании и воздействии желудочного сока, а затем кишечного сока. Профиль замедленного высвобождения рецептур изобретения можно менять, например, путем варьирования количества оболочки с гидрофобным материалом, изменения манеры добавления пластификатора к гидрофобному материалу, путем варьирования количества пластификатора относительно гидрофобного материала, путем включения дополнительных ингредиентов или наполнителей, путем изменения способа производства и т.д. Профиль растворения окончательного продукта можно также модифицировать, например, путем увеличения или уменьшения толщины замедляющего покрытия.

Сфероиды или крупку, покрытые агентом(ами) данного изобретения готовят, например, путем растворения агента(ов) в воде с последующим распылением раствора на субстрат, например на крупку нонпарель 18/20, с применением вставки Wurster. При необходимости также добавляют дополнительные ингредиенты перед нанесением покрытия на крупку, чтобы облегчить связывание активного ингредиента с крупкой, и/или чтобы окрасить раствор и т.д. Например, продукт, включающий гидроксипропилметилцеллюлозу и т.д., с красителем или без него (например, Опадри™, коммерчески поставляемый Colorcon, Inc.), может быть добавлен к раствору, а раствор смешан (например, за один час) перед его нанесением на крупку. Полученный покрытый оболочкой субстрат, в данном примере крупку, можно затем дополнительно покрыть поверх барьерным агентом, чтобы отделить активный компонент(ы) от гидрофобного покрытия замедленного высвобождения. Примером подходящего барьерного агента является такой, который включает гидроксипропилметилцеллюлозу. Однако также может применяться любой пленкообразователь, известный в данной области техники. Предпочтительно, чтобы барьерный агент не влиял на скорость растворения окончательного продукта.

Крупка затем может быть покрыта поверх водной дисперсией гидрофобного материала. Водные дисперсии гидрофобного материала предпочтительно включают эффективное количество пластификатора, например триэтилцитрата. Могут применяться предварительно сформированные водные дисперсии этилцеллюлозы, такие как Aquacoat™ или Surelease™. Если применяется Surelease™, не обязательно отдельно добавлять пластификатор. Альтернативно можно применять предварительно сформированные водные дисперсии акриловых полимеров, таких как Eudragit™.

Растворы для покрытий настоящего изобретения предпочтительно содержат, в дополнение к пленкообразователю, пластификатору и системе растворителя (т.е. воды), краситель для обеспечения красивого внешнего вида и распознавания продукта. Краситель может быть добавлен в раствор терапевтически активного агента вместо или в дополнение к водной дисперсии гидрофобного материала. Например, краситель может быть добавлен к Aquacoat™ посредством применения красящих дисперсий на основе спирта или пропиленгликоля, измельченных алюминиевых пигментов и замутнителей, таких как диоксид титана, путем добавления красителя со смешиванием к раствору водорастворимого полимера с последующим применением низкого сдвига для пластифицированного Aquacoat™. Альтернативно может применяться любой подходящий способ обеспечения цвета рецептур настоящего изобретения. Подходящие ингредиенты для обеспечения цвета рецептуры при применении водной дисперсии акрилового полимера включают диоксид титана и красящие пигменты, такие как пигменты оксида железа. Встраивание пигментов, однако, может повышать замедляющий эффект оболочки.

Пластифицированный гидрофобный материал можно наносить на субстрат, включающий агент(ы), путем распыления с применением любого распыляющего оборудования, известного в данной области техники. В предпочтительном способе применяется система Wurster с нанесением покрытия в кипящем слое, в которой струя воздуха, вводимая снизу, обмывает материал ядра и способствует высушиванию, когда на него распыляется акриловое полимерное покрытие. Можно наносить количество гидрофобного материала, достаточное для получения предварительно заданного высвобождения агента(ов), когда покрытый оболочкой субстрат подвергается воздействию водных растворов, например желудочного сока. После покрывания гидрофобным материалом на крупку при необходимости наносят дополнительное пленкообразующее покрытие, такое как Opadry™. Это дополнительное покрытие обеспечивают, при наличии, чтобы значительно снизить агломерацию крупки.

Высвобождение агента(ов) из рецептуры замедленного высвобождения может быть дополнительно изменено, т.е. подведено до необходимой скорости, путем добавления одного или более модифицирующих высвобождение агентов или путем обеспечения одного или более проходов через оболочку. Отношение гидрофобного материала к водорастворимому материалу определяется, среди прочих факторов, скоростью высвобождения и характеристиками растворимости выбранных материалов.

Агенты, модифицирующие высвобождение, функционирующие в качестве порообразователей, могут быть органическими или неорганическими и включают материалы, которые могут быть растворены, экстрагированы или вымыты из оболочки в окружающую среду. Порообразователи могут включать один или более из гидрофильных материалов, таких как гидроксипропилметилцеллюлоза.

Оболочки для замедленного высвобождения данного изобретения могут также включать стимулирующие эрозию агенты, такие как крахмал и камеди.

Оболочки для замедленного высвобождения настоящего изобретения могут также включать материалы, пригодные для создания микропористой пластины в применяемом окружении, такие как поликарбонаты, включающие линейные полиэфиры углекислоты, в которых карбонатные группы повторно встречаются в полимерной цепи.

Агенты, модифицирующие высвобождение, также могут включать полупроницаемый полимер.

В конкретных предпочтительных воплощениях агент, модифицирующий высвобождение, выбран из гидроксипропилметилцеллюлозы, лактозы, стеаратов металлов и смесей любых из вышеуказанных веществ.

Оболочки для замедленного высвобождения настоящего изобретения могут также включать средства выхода, включающие, по крайней мере, один проход, отверстие или тому подобное. Проход может быть сформирован такими способами, как те, которые описаны в US 3845770, US 3916899, US 4063064 и US 4088864.

Рецептуры матрикса.

В других воплощениях настоящего изобретения рецептура замедленного высвобождения достигается посредством матрикса, дополнительно имеющего оболочку для замедленного высвобождения, как изложено здесь. Материалы, подходящие для включения в матрикс замедленного высвобождения, могут зависеть от способа, применяемого для формирования матрикса.

Например, матрикс в дополнение к оксиморфона гидрохлориду, содержащему менее 10 ч./млн. альфа-, бета-ненасыщенных кетонов, может включать гидрофильные или гидрофобные материалы, такие как камеди, эфиры целлюлозы, акриловые смолы, материалы, полученные из белков. Данный перечень не считается исчерпывающим, и может применяться любой фармацевтически пригодный гидрофобный материал или гидрофильный материал, способный обеспечивать замедленное высвобождение агента(ов) и расплавляющийся (или размягчающийся до степени, необходимой для экструзии) в соответствии с настоящим изобретением.

Предпочтительны перевариваемые, с длинной цепью (C8-C50, особенно C12-C40), замещенные или незамещенные углеводы, такие как жирные кислоты, жирные спирты, глицериновые эфиры жирных кислот, минералы и растительные масла и воски, и стеариловый спирт; и полиалкиленгликоли. Из этих полимеров предпочтительными являются акриловые полимеры, особенно Eudragit™, эфиры целлюлозы, особенно гидроксиалкилцеллюлозы и карбоксиалкилцеллюлозы. Пероральные лекарственные формы могут содержать между 1% и 80% (по массе), по крайней мере, одного гидрофильного или гидрофобного материала.

Когда гидрофобный материал является углеводородом, углеводород предпочтительно имеет точку плавления между 25°С и 90°С. Из углеводородных материалов с длинной цепью предпочтительными являются жирные (алифатические) спирты. Пероральная дозированная форма может содержать вплоть до 60% (по массе), по крайней мере, одного перевариваемого углеводорода с длинной цепью.

Предпочтительно пероральная дозированная форма содержит вплоть до 60% (по массе), по крайней мере, одного полиалкиленгликоля.

Гидрофобный материал предпочтительно выбирают из группы, состоящей из алкилцеллюлоз, полимеров и сополимеров акриловой и метакриловой кислоты, шеллака, зеина, гидрированного касторового масла, гидрированного растительного масла или их смеси. В конкретных предпочтительных воплощениях данного изобретения гидрофобный материал является фармацевтически пригодным акриловым полимером, включая без ограничения сополимеры акриловой кислоты и метакриловой кислоты, метилметакрилат, сополимеры метилметакрилата, этоксиэтилметакрилаты, цианоэтилметакрилат, сополимер аминоалкилметакрилата, сополимер полиакриловой кислоты, полиметакриловой кислоты, сополимер метакриловой кислоты и алкиламина, сополимеры полиметилметакрилата, ангидрид полиметакриловой кислоты, полиметакрилата, полиакриламида, поли(метакриловой кислоты ангидрида) и глицидилметакрилата. В других воплощениях гидрофобный материал выбран из таких материалов, как гидроксиалкилцеллюлозы, таких как гидроксипропилметилцеллюлоза, и смесей вышеуказанных веществ.

Предпочтительными гидрофобными материалами являются нерастворимые в воде с более или менее выраженными гидрофильными и/или гидрофобными ветвями. Предпочтительно гидрофобные материалы, пригодные в изобретении, имеют точку плавления от примерно 25°С до примерно 200°С, предпочтительно от примерно 45°С до примерно 90°С. В особенности гидрофобный материал может включать природные или синтетические воски, жирные спирты (такие как лауриловый, миристиловый, стеариловый, цетиловый или предпочтительно цетостеариловый спирт), жирные кислоты, включая без ограничения эфиры жирных кислот, глицериды жирных кислот (моно-, ди- и триглицериды), гидрированные жиры, углеводороды, нормальные воски, стеариновую кислоту, стеариловый спирт и гидрофобные и гидрофильные материалы, имеющие углеводородные каркасы. Подходящие воски включают, например, пчелиный воск, гликовоск, касторовый воск и воск карнаубы. Для целей настоящего изобретения воскоподобное вещество определяется как любой материал, обычно твердый при комнатной температуре и имеющий точку плавления от примерно 25°С до примерно 100°С.

Подходящие гидрофобные материалы, которые могут применяться в соответствии с настоящим изобретением, включают перевариваемые, с длинной цепью (С850, особенно C12-C40), замещенные или незамещенные углеводороды, такие как жирные кислоты, жирные спирты, глицериловые эфиры жирных кислот, минеральные и растительные масла и природные и синтетические воски. Предпочтительными являются углеводороды, имеющие точку плавления между 25°С и 90°С. Из углеводородных материалов с длинной цепью в конкретных воплощениях предпочтительными являются жирные (алифатические) спирты. Пероральная лекарственная форма может содержать вплоть до 60% (по массе), по крайней мере, одного перевариваемого углеводорода с длинной цепью.

Предпочтительно комбинацию из двух или более гидрофобных материалов включают в матрикс рецептуры. Если включают дополнительный гидрофобный материал, его предпочтительно выбирают из природного и синтетического воска, жирных кислот, жирных спиртов и их смесей. Примеры включают пчелиный воск, воск карнаубы, стеариновую кислоту и стеариловый спирт. Данный перечень не является исключительным.

Один конкретный приемлемый матрикс включает, по крайней мере, одну водорастворимую гидроксиалкилцеллюлозу, по крайней мере, один С1236, предпочтительно C14-C22, алифатический спирт и, по выбору, по крайней мере, один полиалкиленгликоль. По крайней мере одной гидроксиалкилцеллюлозой предпочтительно является гидрокси (C16) алкилцеллюлоза, такая как гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза и особенно гидроксиэтилцеллюлоза. Количество, по крайней мере, одной гидроксиалкилцеллюлозы в представленной пероральной лекарственной форме определяется, среди прочего, требуемой точной скоростью высвобождения оксиморфона гидрохлорида. По крайней мере, одним алифатическим спиртом может быть, например, лауриловый спирт, миристиловый спирт или стеариловый спирт. Однако в частных предпочтительных воплощениях представленной пероральной лекарственной формы, по крайней мере, один алифатический спирт является цетиловым спиртом или цетостеариловым спиртом. Количество, по крайней мере, одного алифатического спирта в представленной пероральной дозированной форме определяется, inter alia, требуемой точной скоростью высвобождения опиоида оксиморфона. Оно также зависит от того, присутствует или отсутствует, по крайней мере, один полиалкиленгликоль в пероральной лекарственной форме. При отсутствии, по крайней мере, одного полиалкиленгликоля пероральная лекарственная форма предпочтительно содержит между 20 и 50% (по массе), по крайней мере, одного алифатического спирта. Когда, по крайней мере, один полиалкиленгликоль присутствует в пероральной лекарственной форме, то комбинированная масса, по крайней мере, одного алифатического спирта и, по крайней мере, одного полиалкиленгликоля предпочтительно составляет между 20 и 50% (по массе) от общей дозы.

В одном воплощении определяется отношение, например, по крайней мере, одной гидроксиалкилцеллюлозы или акриловой смолы к, по крайней мере, одному алифатическому спирту/полиалкиленгликолю как (м/м), предпочтительным является отношение, по крайней мере, одной гидроксиалкилцеллюлозы к, по крайней мере, одному алифатическому спирту/полиалкиленгликолю между 1:2 и 1:4, с особо предпочтительным отношением между 1:3 и 1:4.

По крайней мере, один полиалкиленгликоль может быть, например, полипропиленгликолем или предпочтительно полиэтиленгликолем. Значение средней молекулярной массы, по крайней мере, одного полиалкиленгликоля предпочтительно составляет между 1000 и 15000, в особенности между 1500 и 12000.

Другой подходящий матрикс замедленного высвобождения включает алкилцеллюлозу (особенно этилцеллюлозу), С1236 алифатический спирт и дополнительно полиалкиленгликоль.

В другом предпочтительном воплощении матрикс включает фармацевтически пригодную комбинацию, по крайней мере, двух гидрофобных материалов.

В дополнение к вышеуказанным ингредиентам матрикс замедленного высвобождения может также содержать подходящие количества других материалов, например разбавителей, любрикантов, связующих агентов, средств гранулирования, красителей, вкусовых веществ и глидантов, обычных в области фармацевтики.

Матрикс - частицы.

Чтобы облегчить приготовление твердой, замедленного высвобождения, пероральной дозированной формы в соответствии с данным изобретением, может применяться любой способ приготовления рецептуры матрикса, известный специалистам в данной области техники. Встраивание в матрикс может проводиться, например, путем (а) формирования гранул, включающих, по крайней мере, одну водорастворимую гидроксиалкилцеллюлозу и оксиморфона гидрохлорид, содержащий менее 10 ч./млн. альфа, бета ненасыщенных кетонов; (b) смешивания гранул, содержащих гидроксиалкилцеллюлозу, с, по крайней мере, одним С1236 алифатическим спиртом; и (с) дополнительно прессования и формирования гранул. Предпочтительно гранулы формируют влажным гранулированием гранул гидроксиалкилцеллюлозы с водой.

В других альтернативных воплощениях сферонизирующий агент вместе с активным компонентом может быть сферонизирован до образования сфероидов. Микрокристаллическая целлюлоза является предпочтительным сферонизирующим агентом. Подходящей микрокристаллической целлюлозой является, например, материал, продаваемый как Avicel PH 101 (товарный знак, FMC Corporation). В таких воплощениях, в дополнение к активному ингредиенту и сферонизирующему агенту, сфероиды могут также содержать связующий агент. Подходящие связующие агенты, такие как маловязкие водорастворимые полимеры, хорошо известны специалистам в фармацевтической области. Однако предпочтительной является водорастворимая гидроксицеллюлоза с низшей алкильной группой, такая как гидроксипропилцеллюлоза. Дополнительно (или альтернативно) сфероиды могут содержать нерастворимый в воде полимер, особенно акриловый полимер, такой как сополимер метакриловой кислоты - этилакрилат, или этилцеллюлозу. В таких воплощениях оболочка для замедленного высвобождения в целом включает гидрофобный материал, такой как (а) воск, по отдельности или в смеси с жирным спиртом, или (b) шеллак или зеин.

Матрикс, экструдируемый из расплава.

Матриксы замедленного высвобождения могут также быть приготовлены посредством методик гранулирования из расплава или экструзии из расплава. В целом, методики гранулирования из расплава включают плавление в норме твердого гидрофобного материала, например воска, и встраивание в него порошкообразного лекарства. Для получения лекарственной формы с замедленным высвобождением может быть необходимо встроить дополнительную гидрофобную субстанцию, например этилцеллюлозу или нерастворимый в воде акриловый полимер, в расплавленный восковой гидрофобный материал. Примеры рецептур замедленного высвобождения, приготовленных с помощью методик гранулирования из расплава, находятся в US 4861598.

Дополнительный гидрофобный материал может включать одно или более нерастворимых в воде воскоподобных термопластичных веществ, по возможности смешиваемых с одним или более воскоподобным термопластичным веществом, менее гидрофобным, чем указанные одно или более нерастворимые в воде воскоподобные вещества. Чтобы добиться постоянного высвобождения, индивидуальные воскоподобные соединения в рецептурах должны быть по существу не разрушаемыми и нерастворимыми в желудочно-кишечных соках во время фазы начального высвобождения. Подходящими нерастворимыми в воде воскоподобными веществами могут быть те, чья растворимость в воде ниже примерно 1:5000 (м/м).

В дополнение к вышеуказанным ингредиентам матрикс замедленного высвобождения может также содержать подходящие количества других материалов, например разбавителей, любрикантов, связующих агентов, гранулирующих средств, красителей, ароматизаторов и глидантов, обычных в фармацевтической области техники. Количества этих дополнительных материалов должны быть достаточными для обеспечения необходимого эффекта необходимой рецептуры.

В дополнение к вышеуказанным ингредиентам матрикс замедленного высвобождения, включающий микрочастицы, экструдируемые из расплава, может также содержать подходящие количества других материалов, например разбавителей, любрикантов, связующих агентов, гранулирующих средств, красителей, ароматизаторов и глидантов, обычных в фармацевтической области техники, в количествах вплоть до 50% по массе частиц, если необходимо.

Конкретные примеры фармацевтически пригодных носителей и наполнителей, которые могут применяться для формирования пероральных лекарственных форм, описаны в Handbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association (1986).

Мультичастицы, экструдируемые из расплава.

Приготовление подходящего матрикса, экструдируемого из расплава, в соответствии с настоящим изобретением может, например, включать этапы смешивания оксиморфона гидрохлорида, содержащего меньше 10 ч./млн. альфа, бета ненасыщенных кетонов, вместе с, по крайней мере, одним гидрофобным материалом и предпочтительно дополнительным гидрофобным материалом для получения гомогенной смеси. Гомогенную смесь затем нагревают до температуры, достаточной, по крайней мере, для размягчения смеси, достаточного для его экструзии. Полученную гомогенную смесь затем экструдируют до образования нитей. Экструдат предпочтительно охлаждают и нарезают на мультичастицы с помощью средств, известных в данной области техники. Нити охлаждают и нарезают на мультичастицы. Мультичастицы затем разделяют на единицы дозирования. Экструдат предпочтительно имеет диаметр от примерно 0,1 мм до примерно 5 мм и обеспечивает замедленное высвобождение терапевтически активного агента в течение периода времени от примерно 8 часов до примерно 24 часов.

Дополнительный процесс приготовления экструзий из расплава настоящего изобретения включает прямое отмеривание в экструдер гидрофобного материала, оксиморфона гидрохлорида, содержащего менее 10 ч./млн. альфа, бета ненасыщенных кетонов, и дополнительного связующего агента; нагревание гомогенной смеси; экструдирование гомогенной смеси с формированием нитей; охлаждение нитей, содержащих гомогенную смесь; нарезание нитей на частицы с размером от примерно 0,1 мм до примерно 12 мм и разделение указанных частиц на единицы дозирования. В данном аспекте изобретения реализуется относительно непрерывная производственная процедура.

Диаметр отверстия или порта выхода экструдера можно также отрегулировать, чтобы варьировать толщину экструдируемых нитей. Далее, выпускающая часть экструдера не обязательно должна быть круглой; она может быть продолговатой, прямоугольной и т.д. Исходящие нити можно уменьшить до частиц с применением струнно-резальной машины с нагретой струной, гильотинных ножниц и т.д.

Система экструдированных из расплава мультичастиц может быть, например, в форме гранул, сфероидов или шариков, в зависимости от выпускного отверстия экструдера. Для целей настоящего изобретения термины «экструдируемая из расплава мультичастица(ы)» и «экструдируемая из расплава система(ы) мультичастиц» и «экструдируемые из расплава частицы» относятся к множеству единиц, предпочтительно в пределах диапазона сходного размера и/или формы, содержащих один или более активных агентов и один или более наполнителей, предпочтительно включающих гидрофобный материал, как описано здесь. В этом отношении экструдируемые из расплава мультичастицы должны находиться в диапазоне от примерно 0,1 мм до примерно 12 мм в длину и иметь диаметр от примерно 0,1 мм до примерно 5 мм. В дополнение, нужно понять, что экструдируемые из расплава мультичастицы могут быть любой геометрической формы в пределах данного диапазона размеров. Альтернативно экструдат может быть просто обрезан до необходимой длины и разделен на единицы дозы терапевтически активного агента без необходимости этапа сферонизации.

В одном предпочтительном воплощении пероральную дозированную форму готовят для включения эффективного количества экструдируемых из расплава мультичастиц в капсулу. Например, множество экструдируемых из расплава мультичастиц может быть помещено в желатиновую капсулу в количестве, достаточном для обеспечения эффективной дозы замедленного высвобождения при проглатывании и контакте с желудочным соком.

В другом предпочтительном воплощении подходящее количество экструдата мультичастиц прессуют в пероральную таблетку с применением обычного таблетирующего оборудования с помощью стандартных методик. Специалистам в данной области техники известны различные методики и композиции для приготовления таблеток (прессованных и литых), капсул (твердых и мягких желатиновых) и пилюль.

В другом предпочтительном воплощении экструдат может быть сформирован в таблетки, как изложено в US 4957681.

При необходимости экструдируемая из расплава система мультичастиц или таблетки замедленного высвобождения могут быть покрыты оболочкой, или желатиновая капсула, содержащая мультичастицы, может быть дополнительно покрыта оболочкой замедленного высвобождения, такой как оболочки замедленного высвобождения, описанные выше. Такие оболочки предпочтительно включают количество гидрофобного материала, достаточное для получения уровня прибавления веса от примерно 2% до примерно 30%, хотя внешнее покрытие, среди прочего, может в большей степени зависеть от необходимой скорости высвобождения.

Экструдируемые из расплава дозированные формы настоящего изобретения могут дополнительно включать комбинации экструдируемых из расплава частиц перед инкапсулированием. Далее, единицы дозированной формы могут также включать количество агента быстрого высвобождения для ускорения высвобождения. Агент быстрого высвобождения может быть встроен, например, в виде отдельных шариков внутри желатиновой капсулы или может быть нанесен на поверхность мультичастиц после приготовления лекарственных форм (например, оболочек замедленного высвобождения или на основе матрикса). Единицы лекарственной формы данного изобретения могут также содержать комбинацию крупки замедленного высвобождения и мультичастиц матрикса для достижения необходимого эффекта.

Рецептуры замедленного высвобождения настоящего изобретения предпочтительно медленно высвобождают агент(ы), например, при проглатывании и воздействии желудочного сока, а затем кишечного сока. Профиль замедленного высвобождения рецептур, экструдируемых из расплава, может быть изменен, например, путем вариации количества ретарданта, т.е. гидрофобного материала, путем вариации количества пластификатора по отношению к гидрофобному материалу, путем включения дополнительных ингредиентов или наполнителей, путем изменения способа производства и т.д.

В других воплощениях изобретения материал, экструдируемый из расплава, готовят без включения оксиморфона гидрохлорида, содержащего менее 10 ч./млн. альфа, бета ненасыщенных кетонов, который может быть добавлен к экструдату впоследствии. Такие рецептуры обычно содержат агенты, смешанные вместе с экструдированным матриксным материалом, а затем смеси таблетируют для обеспечения рецептуры замедленного высвобождения.

Оболочки.

Дозированные формы настоящего изобретения могут дополнительно быть покрыты оболочкой с одним или более материалом, пригодным для регуляции высвобождения или защиты рецептуры. В одном воплощении оболочки обеспечиваются для поддержания либо рН-зависимого, либо рН-независимого высвобождения. рН-зависимая оболочка служит для высвобождения активного вещества в необходимых областях желудочно-кишечного (GI) тракта, например в желудке или тонком кишечнике, так что обеспечивается профиль абсорбции, способный обеспечить по крайней мере восемь часов, предпочтительно от примерно двенадцати часов до примерно двадцати четырех часов, анальгезии у пациента. Когда необходима рН-независимая оболочка, оболочку конструируют для достижения оптимального высвобождения независимо от изменений рН в окружающей жидкости, например, ЖКТ. Также возможно формировать композиции, высвобождающие часть дозы в одной необходимой области ЖКТ, например в желудке, и высвобождающие оставшуюся часть дозы в другой области ЖКТ, например в тонком кишечнике.

Рецептуры в соответствии с изобретением, использующие рН-зависимые оболочки для получения рецептур, могут также придавать эффект повторного действия, когда незащищенное лекарство наносится поверх энтеральной оболочки и высвобождается в желудке, в то время как остаток, будучи защищенным энтеральной оболочкой, высвобождается впоследствии в желудочно-кишечном тракте. Оболочки, являющиеся рН-зависимыми, применяющиеся в соответствии с настоящим изобретением, включают шеллак, целлюлозы ацетат фталат, поливинил ацетат фталат, гидроксипропилметилцеллюлозы фталат, и сополимеры метакриловой кислоты эфиров, зеин и тому подобные.

В определенных предпочтительных воплощениях субстрат (например, крупка для сердцевины таблетки, частица матрикса), содержащий оксиморфона гидрохлорид с менее 10 ч./млн. альфа, бета ненасыщенных кетонов, покрывают гидрофобным материалом, выбранным из (i) алкилцеллюлозы; (ii) акрилового полимера или (iii) их смесей. Оболочка может наноситься в форме органического или водного раствора или дисперсии. Оболочка может наноситься до получения прибавления в массе от примерно 2% до примерно 25% от субстрата, чтобы получить необходимый профиль замедленного высвобождения. Оболочки, полученные из водных дисперсий, подробно описаны в US 5273760, US 5286493, US 5324351, US 5356467 и US 5472712.

Полимеры алкилцеллюлозы.

Целлюлозные материалы и полимеры, включая алкилцеллюлозу, обеспечивают гидрофобные материалы, хорошо пригодные для покрытия оболочкой крупки в соответствии с изобретением. Просто в качестве примера, одним предпочтительным полимером алкилцеллюлозы является этилцеллюлоза, хотя производители признают, что другие полимеры целлюлозы и/или алкилцеллюлозы могут легко применяться, по отдельности или в комбинации, в качестве всей или части гидрофобной оболочки в соответствии с изобретением.

Акриловые полимеры.

В других предпочтительных воплощениях настоящего изобретения гидрофобный материал, включающий оболочку замедленного высвобождения, является фармацевтически пригодным акриловым полимером, включая без ограничения сополимеры акриловой кислоты и метакриловой кислоты, сополимеры метилметакрилата, сополимер этоксиэтилметакрилатов, цианоэтилметакрилата, полиакриловой кислоты, полиметакриловой кислоты, метакриловой кислоты алкиламида, сополимер полиметилметакрилата, полиметакрилата, полиметилметакрилата, сополимер полиакриламида, аминоалкилметакрилата, сополимеры полиангидридметакриловой кислоты и глицидилметакрилата.

В конкретных предпочтительных воплощениях акриловый полимер включает один или более сополимеров аммонийметакрилата. Сополимеры аммонийметакрилата хорошо известны в данной области техники и описаны как полностью полимеризованные сополимеры эфиров акриловой и метакриловой кислоты с низким содержанием четвертичных аммонийных групп.

Чтобы получить необходимый профиль растворения, может быть необходимо встроить два или более аммониометакрилатных сополимера, имеющих различающиеся физические свойства, такие как различные молярные отношения четвертичных аммонийных групп к нейтральным (мет)акриловым эфирам.

Определенные полимеры типа эфиров метакриловой кислоты пригодны для приготовления рН зависимых оболочек, которые можно применять в соответствии с настоящим изобретением. Например, имеется семейство сополимеров, синтезируемых из диэтиламиноэтилметакрилата и других нейтральных метакриловых эфиров, также известных как сополимеры метакриловой кислоты или полимерные метакрилаты, коммерчески доступные как Eudragit™ от Rohm Tech, Inc. Имеется несколько различных типов Eudragit™, например Eudragit™ E является примером сополимера метакриловой кислоты, набухающего и растворяющегося в кислой среде. Eudragit™ L является сополимером метакриловой кислоты, не набухающим примерно при рН<5.7 и растворимым примерно при рН>6. Eudragit™ S не набухает примерно при рН<6.5 и растворим примерно при рН>7. Eudragit™ RL и Eudragit™ RS являются набухающими в воде, а количество воды, абсорбированной этими полимерами, является рН-зависимым, однако лекарственные формы, покрытые Eudragit™ RL и RS, являются рН-независимыми.

В определенных предпочтительных воплощениях акриловая оболочка включает смесь двух лаков из акриловой смолы, коммерчески доступных от Rohm Pharma под торговыми названиями Eudragit™ RL30D и Eudragit™ RS30D соответственно. Eudragit™ RL30D и Eudragit™ RS30D являются сополимерами акриловых и метакриловых эфиров с низким содержанием четвертичных аммонийных групп, молярное отношение аммонийных групп к оставшимся нейтральным (мет)акриловым эфирам составляет 1:20 в Eudragit™ RL30D и 1:40 в Eudragit™ RS30D. Средняя молекулярная масса составляет около 150,000. Кодовые обозначения RL (высокая проницаемость) и RS (низкая проницаемость) относятся к свойствам проницаемости данных агентов. Смеси Eudragit™ RL/RS являются нерастворимыми в воде и в пищеварительных жидкостях. Однако оболочки, образованные из них, являются набухающими и проницаемыми в водных растворах и пищеварительных жидкостях.

Дисперсии Eudragit™ RL/RS настоящего изобретения могут быть смешаны вместе в любом необходимом отношении для окончательного получения рецептуры замедленного высвобождения, имеющей необходимый профиль растворения. Необходимые рецептуры замедленного высвобождения могут быть получены, например, из защитной оболочки, полученной из 100% Eudragit™ RL, 50% Eudragit™ RL и 50% Eudragit™ RS, или 10% Eudragit™ RL и 90% Eudragit™ RS. Конечно, специалисту в данной области техники понятно, что могут применяться другие акриловые полимеры, например, такие как Eudragit™ L.

Пластификаторы.

В воплощениях настоящего изобретения, в которых оболочка включает водную дисперсию гидрофобного материала, включение эффективного количества пластификатора в водную дисперсию гидрофобного материала дополнительно улучшает физические свойства оболочки замедленного высвобождения. Например, поскольку этилцеллюлоза имеет относительно высокую температуру стеклования и не образует гибких пленок при нормальных условиях нанесения покрытия, предпочтительно встроить пластификатор в оболочку замедленного высвобождения, содержащую этилцеллюлозное покрытие, перед его применением в качестве материала оболочки. В общем, количество пластификатора, включенное в покрывающий раствор, основано на концентрации пленкообразователя, например, наиболее часто от примерно 1 мас.% до примерно 50 мас.% пленкообразователя. Концентрация пластификатора, однако, может быть надлежащим образом определена только после тщательного экспериментирования с конкретным покрывающим раствором и способом нанесения.

Примеры подходящих пластификаторов для этилцеллюлозы включают нерастворимые в воде пластификаторы, такие как дибутилсебакат, диэтилфталат, триэтилцитрат, трибутилцитрат и триацетин, хотя возможно, что могут применяться другие нерастворимые в воде пластификаторы (такие как ацетилированные моноглицериды, фталатэфиры, касторовое масло и т.д.). Триэтилцитрат является особо предпочтительным пластификатором для водных дисперсий этилцеллюлозы настоящего изобретения.

Примеры подходящих пластификаторов для акриловых полимеров настоящего изобретения включают без ограничения эфиры лимонной кислоты, такие как триэтилцитрат, трибутилцитрат, дибутилфталат и, возможно, 1,2-пропиленгликоль. Доказано, что другие пластификаторы являются пригодными для усиления эластичности пленок, образованных из акриловых пленок, таких как растворы лаков Eudragit™ RL/RS, включая полиэтиленгликоли, пропиленгликоль, диэтилфталат, касторовое масло и триацетин. Триэтилцитрат является особо предпочтительным пластификатором для водных дисперсий этилцеллюлозы настоящего изобретения.

Добавление небольших количеств талька может также помочь снизить тенденцию к слипанию водной дисперсии во время обработки, и тальк может действовать как полирующий агент.

Осмотические лекарственные формы замедленного высвобождения.

Дозированные формы замедленного высвобождения в соответствии с настоящим изобретением могут также быть приготовлены в виде осмотических лекарственных рецептур. Осмотические лекарственные формы предпочтительно включают двухслойную сердцевину, включающую слой лекарства (содержащий оксиморфона гидрохлорид с менее чем 10 ч./млн. альфа, бета ненасыщенных кетонов) и доставляющий или проталкивающий слой, в которой двуслойная сердцевина окружена полупроницаемой стенкой и дополнительно имеет по крайней мере один проход, расположенный в ней.

Выражение «проход», применяемое для цели данного изобретения, включает апертуру, отверстие, канал, пору, пористый элемент, через которые оксиморфона гидрохлорид, содержащий менее 10 ч./млн. альфа, бета ненасыщенных кетонов, может доставляться, диффундировать или мигрировать через волокно, капиллярную трубку, пористую накладку, пористую вставку, микропористый элемент или пористую композицию. Проход может также включать соединение, которое разъедает стенку или вымывается из стенки в жидкое окружение, для применения в получении по крайней мере одного прохода. Примерные соединения для образования прохода включают подвергающиеся эрозии полигликолевые кислоты или полимолочную кислоту в стенке; желатиновую нить, удаляемый водой поливиниловый спирт; вымываемые соединения, такие как удаляемые жидкостью порообразующие полисахариды, кислоты, соли или оксиды. Проход может быть образован посредством вымывания из стенки соединения, такого как сорбитол, сахароза, лактоза, мальтоза или фруктоза, до образования пространственной поры - прохода замедленного высвобождения. Дозированная форма может быть произведена с одним или более проходами, расположенными по отдельности в отношении к одной или более поверхности лекарственной формы. Проходы и оборудование для образования прохода раскрыты в US 3845770, US 3916899, US 4063064 и US 4088864. Проходы, включающие размеры для замедленного высвобождения, сделанные по величине, сформированные и приспособленные как высвобождающие поры, образованные водным вымыванием для обеспечения высвобождающей поры с замедленным высвобождением, раскрыты в US 4200098 и US 4285987.

В конкретных воплощениях слой лекарства может также включать по крайней мере один полимерный гидрогель. Полимерный гидрогель может иметь среднюю молекулярную массу между примерно 500 и примерно 6000000. Примеры полимерных гидрогелей включают без ограничения мальтодекстриновый полимер, включающий формулу (С6Н12O5)nН2О, в которой n составляет от 3 до 7500, а мальтодекстриновый полимер включает среднюю молекулярную массу от 500 до 1250000; полиалкилен оксид, представленный, например, полиэтилен оксидом и полипропилен оксидом, имеющими среднюю молекулярную массу от 50000 до 750000, и более конкретно, представленный поли(этилен оксидом) со средней молекулярной массой по крайней мере из 100000, 200000, 300000 или 400000; щелочной карбоксиалкилцеллюлозой, в которой щелочь является натрием или калием, алкил является метилом, этилом, пропилом или бутилом со средней молекулярной массой от 10000 до 175000; и сополимером этиленакриловой кислоты, включая метакриловую и этакриловую кислоту со средней молекулярной массой от 10000 до 500000.

В конкретных воплощениях настоящего изобретения доставляющий или проталкивающий слой включает осмополимер. Примеры осмополимера включают без ограничения элемент, выбранный из группы, состоящей из полиалкиленоксида и карбоксиалкилцеллюлозы. Полиалкилен оксид имеет среднюю молекулярную массу от 1000000 до 10000000. Полиалкилен оксид может быть элементом, выбранным из группы, состоящей из полиметиленоксида, полиэтиленоксида, полипропиленоксида, полиэтиленоксида, имеющего среднюю молекулярную массу 1000000, полиэтиленоксида, имеющего среднюю молекулярную массу 5000000, полиэтиленоксида, имеющего среднюю молекулярную массу 7000000, поперечно-сшитого полиметиленоксида, имеющего среднюю молекулярную массу 1000000, и полипропиленоксида, имеющего среднюю молекулярную массу 1200000. Типичный осмополимер карбоксиалкилцеллюлоза включает элемент, выбранный из группы, состоящей из щелочной карбоксиалкилцеллюлозы, натрия карбоксиметилцеллюлозы, калия карбоксиметилцеллюлозы, натрия карбоксиэтилцеллюлозы, лития карбоксиметилцеллюлозы, натрия карбоксиэтилцеллюлозы, карбоксиалкилгидроксиалкилцеллюлозы, карбоксиметилгидроксиэтилцеллюлозы, карбоксиэтилгидроксиэтилцеллюлозы и карбоксиметилгидроксипропилцеллюлозы. Осмополимеры, применяемые для замещающего слоя, создают градиент осмотического давления поперек полупроницаемой стенки. Осмополимеры впитывают жидкость в лекарственную форму, таким образом набухая и расширяясь, как осмотический гидрогель (также известный как осмогель), при этом выталкивая оксиморфона гидрохлорид, содержащий менее 10 ч./млн. альфа, бета ненасыщенных кетонов, из осмотической дозированной формы.

Выталкивающий слой может также включать одно или более эффективных соединений, также известных как осмоагенты и как осмотически эффективные растворенные вещества. Они впитывают окружающую жидкость, например, из желудочно-кишечного тракта в лекарственную форму и вносят вклад в кинетику доставки перемещающего слоя. Примеры осмотически активных соединений включают элемент, выбранный из группы, состоящей из осмотических солей и осмотических углеводов. Примеры конкретных осмоагентов включают без ограничения хлорид натрия, хлорид калия, сульфат магния, фосфат лития, хлорид лития, фосфат натрия, сульфат калия, сульфат натрия, фосфат калия, глюкозу, фруктозу и мальтозу.

Выталкивающий слой может дополнительно включать гидроксипропилалкилцеллюлозу, имеющую среднюю молекулярную массу от 9000 до 450000. Гидроксипропилалкилцеллюлоза представлена элементом, выбранным из группы, состоящей из гидроксипропилметилцеллюлозы, гидроксипропилэтилцеллюлозы, гидроксипропилизопропилцеллюлозы, гидроксипропилбутилцеллюлозы и гидроксипропилпентилцеллюлозы.

Выталкивающий слой дополнительно может включать нетоксичный пигмент или краситель. Примеры пигментов или красителей включают без ограничения красители для применения в продуктах питания и лекарственных средствах (FD&C), такие как FD&C №1 голубой краситель, FD&C №4 красный краситель, красный оксид железа, желтый оксид железа, диоксид титана, угольный черный и индиго.

Выталкивающий слой может также дополнительно включать антиоксидант для ингибирования окисления ингредиентов. Некоторые примеры антиоксидантов включают без ограничения элемент, выбранный из группы, состоящей из аскорбиновой кислоты, аскорбилпальмитата, бутилированного гидроксианизола, смеси из 2- и 3-трет-бутил-4-гидроксианизола, бутилированного гидрокситолуола, натрия изоаскорбата, дигидрогуаретовой кислоты, калия сорбата, натрия бисульфата, натрия метабисульфата, сорбиновой кислоты, калия аскорбата, витамина Е, 4-хлоро-2,6-ди-трет-бутилфенола, альфа-токоферола и пропилгаллата.

В конкретном альтернативном воплощении дозированная форма включает гомогенную сердцевину, включающую оксиморфона гидрохлорид, содержащий менее 10 4,/млн. альфа, бета ненасыщенных кетонов, фармацевтически пригодный полимер (например, полиэтилен оксид), дополнительно дезинтегрант (например, поливинилпирролидон), дополнительно усилитель абсорбции (например, жирную кислоту, сурфактант, хелатирующий агент, соль желчи и т.д.). Гомогенное ядро окружено полупроницаемой стенкой, имеющей проход (как определено выше) для высвобождения оксиморфона гидрохлорида, содержащего меньше 10 ч./млн. альфа, бета ненасыщенных кетонов.

В конкретных воплощениях полупроницаемая стенка включает элемент, выбранный из группы, состоящей из полимера сложного эфира целлюлозы, полимера эфира целлюлозы и полимера сложного эфира - эфира целлюлозы. Примерные полимеры стенки включают элемент, выбранный из группы, состоящей из целлюлозы ацилата, целлюлозы диацилата, целлюлозы триацилата, целлюлозы ацетата, целлюлозы диацетата, целлюлозы триацетата, моно-, ди- и трицеллюлозы алкенилатов, и моно-, ди- и трицеллюлозы алкинилатов. Поли(целлюлоза), применяемая в настоящем изобретении, включает среднюю молекулярную массу от 20000 до 7500000.

Дополнительные полупроницаемые полимеры для цели настоящего изобретения включают ацетальдегиддиметилцеллюлозы ацетат, этилкарбамат целлюлозы ацетат, метилкарбамат целлюлозы ацетат, пропилкарбамат целлюлозы диацетат, диэтиламиноацетат целлюлозы ацетат; полупроницаемый полиамид; полупроницаемый полиуретан; полупроницаемый сульфонированный полистирен; полупроницаемый поперечно-сшитый полимер, образованный путем одновременного осаждения полианиона и поликатиона, полупроницаемые поперечно-сшитые полистирены, полупроницаемый поперечно-сшитый поли(натрия стирен сульфонат), полупроницаемый поперечно-сшитый поли(винилбензилтриметиламмония хлорид) и полупроницаемые полимеры, обладающие влагопроницаемостью от 2.5×10-8 до 2.5×10-2 (см2 /ч·атм), выраженной на атмосферу разницы гидростатического или осмотического давления поперек полупроницаемой стенки. Другие полимеры, пригодные в настоящем изобретении, известны в данной области техники, включая описанные в Handbook of Common Polymers, Scott, J.R. and W.J.Roff, 1971, CRC Press, Кливленд, Огайо.

В конкретных воплощениях полупроницаемая стенка предпочтительно является нетоксичной, инертной и поддерживает свою физическую и химическую целостность на протяжении времени высвобождения лекарства. В конкретных воплощениях лекарственная форма включает связующий агент. Пример связующего агента включает без ограничения терапевтически пригодный виниловый полимер, имеющий усредненную по вязкости молекулярную массу от 5000 до 350000, представленный элементом, выбранным из группы, состоящей из сополимеров поли-н-виниламида, поли-н-винилацетамида, поли(винилпирролидона), также известного как поли-н-винилпирролидон, поли-н-винилкапролактона, поли-н-винил-5-метил-2-пирролидона, и поли-н-винил-пирролидона с элементом, выбранным из группы, состоящей из винилацетата, винилового спирта, винилхлорида, винилфторида, винилбутирата, виниллаурата и винилстеарата. Другие связующие агенты включают, например, гуммиарабик, крахмал, желатин и гидроксипропилалкилцеллюлозу со средней молекулярной массой от 9200 до 250000.

В конкретных воплощениях лекарственная форма включает любрикант, который может применяться при производстве лекарственной формы для предотвращения прилипания к стенке матрицы или поверхностям штампа. Примеры любрикантов включают без ограничения магния стеарат, натрия стеарат, стеариновую кислоту, кальция стеарат, магния олеат, олеиновую кислоту, калия олеат, каприловую кислоту, натрия стеарил фумарат и магния пальмитат.

В конкретных предпочтительных воплощениях настоящее изобретение включает терапевтическую композицию, включающую количество оксиморфона гидрохлорида, содержащего менее 10 ч./млн. альфа, бета ненасыщенных кетонов, эквивалентное 10-40 мг оксиморфона гидрохлорида, 25 мг-500 мг поли(алкиленоксида), имеющего среднюю молекулярную массу от 150000 до 500000, 1 мг-50 мг поливинилпирролидона, имеющего среднюю молекулярную массу 40000, и от 0 мг до примерно 7,5 мг любриканта.

Суппозитории.

Рецептуры замедленного высвобождения настоящего изобретения могут быть сформированы в виде фармацевтического суппозитория для ректального применения, включающего подходящее основание суппозитория и оксиморфона гидрохлорид, содержащий менее 10 ч./млн. альфа, бета ненасыщенных кетонов. Приготовление рецептур суппозиториев замедленного высвобождения описано, например, в US 5215758.

Перед абсорбцией лекарство должно находиться в растворе. В случае суппозиториев раствору должно предшествовать растворение основы суппозитория или плавление основы и последующее отделение лекарства от основы суппозитория в ректальную жидкость. Абсорбция лекарства в организме может быть изменена основанием суппозитория. Так, конкретная основа суппозитория для применения в связи с конкретным лекарством должна выбираться с учетом физических свойств лекарства. Например, растворимые в липидах лекарства не отделяются быстро в ректальную жидкость, но лекарства, только слегка растворимые в липидной основе, быстро отделяются в ректальную жидкость.

Среди различных факторов, влияющих на время растворения (или скорость высвобождения) лекарств, находятся площадь поверхности лекарственной субстанции, представленная в растворяющей среде, рН раствора, растворимость субстанции в конкретной среде растворителя, и движущие силы насыщающей концентрации растворенных материалов в среде растворителя. В целом факторы, влияющие на абсорбцию лекарств из суппозиториев, применяемых ректально, включают растворитель суппозитория, рН в участке абсорбции, рКа лекарства, степень ионизации и растворимость в липидах.

Выбранная основа суппозитория должна быть совместимой с активным веществом настоящего изобретения. Далее, основа суппозитория предпочтительно является нетоксичной и не раздражает слизистые оболочки, плавится или растворяется в ректальных жидкостях и стабильна при хранении.

В конкретных предпочтительных воплощениях настоящего изобретения для водорастворимых и нерастворимых в воде лекарств основа суппозитория включает воск жирной кислоты, выбранный из группы, состоящей из моно-, ди- и триглицеридов насыщенных, природных жирных кислот с длиной цепи C12-C18.

При приготовлении суппозиториев настоящего изобретения могут применяться другие наполнители. Например, воск может применяться для создания надлежащей формы для применения ректальным способом. Данная система может также применяться без воска, но с добавлением разбавителя, заполненного в желатиновую капсулу, как для ректального, так и для перорального применения.

Примеры подходящих коммерчески доступных моно-, ди- и триглицеридов включают насыщенные природные жирные кислоты с цепью из 12-18 атомов углерода, поставляемые под торговым названием Novata™ (типы АВ, АВ, В, ВС, BD, ВВС, Е, BCF, С, D и 299), производимые Henkel, и Witepsol™ (типы Н5, Н12. Н15, Н175, H1 85, Н19, Н32, Н35, Н39, Н42, W25, W31, W35, W45, S55, S58, Е75, Е76 и Е85), производимые Dynamit Nobel.

Другие фармацевтически пригодные основы для суппозиториев могут быть замещены целиком или частично вышеупомянутыми моно-, ди- и триглицеридами. Количество основы в суппозитории определяется размером (т.е. действительной массой) лекарственной формы, количеством основы (например, альгината) и применяемым лекарством. В целом количество основы суппозитория составляет от примерно 20% до примерно 90% по массе от общей массы суппозитория. Предпочтительно количество основы суппозитория в суппозитории составляет от примерно 65% до примерно 80% по массе от общей массы суппозитория.

Дополнительные воплощения.

Оксиморфон гидрохлорид, содержащий менее 10 ч./млн. альфа, бета ненасыщенных кетонов, может применяться как заменитель оксиморфона гидрохлорида в любом существующем коммерческом продукте, например, таком как Ораnа™, Ораnа ER™ и Numorphan™. Такие рецептуры перечислены в FDA Orange Book.

Изобретение далее иллюстрируется следующими примерами, показывающими синтез высокочистого оксиморфона начиная от орипавина, и сопроводительным чертежом, на который является образцом рентгеновской дифракции порошка, собранным для гидрированного продукта оксиморфона гидрохлорида, изготовленного в соответствии с примером 3.2D.

Пример 1.1А

Гидроксилирование орипавина до 14-гидроксиморфинона

1 кг орипавина добавляли при перемешивании в сосуд для реакции, содержащий 2,76 кг муравьиной кислоты и 0,53 кг воды, и продолжали перемешивание до полного растворения орипавина, а температуру сохраняли в диапазоне 20-30°С. Далее добавляли 0,36 кг 35 мас.% раствора перекиси водорода и перемешивали реакционную смесь в течение трех часов или больше, поддерживая температуру в диапазоне 20-35°С. Сосуд для реакции охлаждали до 10°С и медленно добавляли 7,12 литров разбавленного гидроксида аммония, поддерживая температуру реакционной смеси ниже 40°С. При необходимости рН реакционной смеси подводили до диапазона 8-10 подходящим более разбавленным раствором гидроксида аммония или соляной кислоты и продолжали перемешивание в течение 3-5 часов.

Образовавшийся осадок продукта 14-гидроксиморфона отделяли фильтрацией. Осадок промывали водой до бесцветного состояния, а затем высушивали до влажного состояния и собирали для следующего этапа.

Пример 1.1В

Образование основания оксиморфона

В сосуд для гидрирования помещали 1 литр воды и 0,73 кг уксусной кислоты перед добавлением 1 кг 14-гидроксиморфинона, приготовленного, как в примере 1.1А, и перемешивали смесь до прозрачного состояния. 40 г влажного 10% катализатора Pd на угле добавляли под потоком азота и подавали водород при 35-40 ф./кв.дюйм (2,41-2,76 бар). Температуру поддерживали на уровне 30±5°С до прекращения подачи водорода, затем в сосуде поддерживали 35-40 ф./кв.дюйм (2,41-2,76 бар) и 30±5°С в течение 3-4 часов. Сосуд для реакции охлаждали до температуры ниже 25°С, и подвергали образец анализу посредством ВЭЖХ для проверки на 14-гидроксиморфинон. Если площадь 14-гидроксиморфинона, выявляемая ВЭЖХ, составляла >0,1%, гидрирование повторяли.

Как только было установлено, что реакция завершена, катализатор отделяли фильтрацией, рН фильтрата доводили до рН 9 с помощью раствора гидроксида аммония, продукт осаждали, отделяли фильтрацией и высушивали под вакуумом. Продукт растворяли в дихлорметане/метаноле (9:1/о/о) и суспендировали в флорисиле, фильтровали, а фильтрат подвергали дистилляции для обмена на н-пропанол. Смесь с н-пропанолом охлаждали, а продукт осаждали и собирали фильтрацией с 66% выходом. Образец продукта анализировали посредством ВЭЖХ на альфа, бета ненасыщенные кетоны, и было установлено, что он содержит 0,51% при измерении площади.

Пример 1.1С

Образование высокочистого оксиморфона гидрохлорида

В сосуд для реакции помещали 1 кг основания оксиморфона, приготовленного, как в примере 1.1 В, вместе с 2,05 кг абсолютного спирта и 0,66 кг воды. Смесь нагревали до 60±2°С и перемешивали до образования суспензии. К суспензии основания оксиморфона добавляли раствор соляной кислоты, приготовленный из 0,66 кг концентрированной соляной кислоты, 0,24 кг воды и 0,31 кг абсолютного спирта, и проверяли рН, чтобы убедиться, что он составляет <1,0. 40 г увлажненной водой пасты 10% катализатора Pd на угле добавляли в потоке азота в реакционную смесь и гидрировали смесь при 35±5 ф./кв.дюйм (2,41 бар) в течение 20 часов, поддерживая температуру 65±3°С. Реакционную смесь фильтровали в горячем состоянии через целит и 0,2 мкм глянцевый фильтр. Фильтрат охлаждали до 0-5°С в течение 2-3 часов и перемешивали еще 2 часа до образования осадка оксиморфона гидрохлорида. Осадок промывали абсолютным спиртом и высушивали. Выход составил 80%.

Образец продукта анализировали посредством ВЭЖХ на альфа, бета ненасыщенные кетоны, и было установлено, что он содержит 6,2 ч./млн.

Пример 1.2А

Гидроксилирование орипавина до 14-гидроксиморфинона

40 г орипавина добавляли при перемешивании в сосуд для реакции, содержащий 30 г воды и 85 г муравьиной кислоты, и продолжали перемешивание до полного растворения орипавина. Температура сохранялась в диапазоне 20-30°С. Далее добавляли 17,72 г 30 мас.% раствора перекиси водорода, и перемешивали реакционную смесь в течение трех часов и более, поддерживая температуру в диапазоне 20-35°С. Реакционную смесь охлаждали до <20°С и медленно добавляли 335 мл разбавленного гидроксида аммония, поддерживая температуру реакционной смеси ниже 32°С. При необходимости доводили рН реакционной смеси до 9,0, добавляя больше разбавленного раствора гидроксида аммония либо соляной кислоты, и продолжали перемешивание в течение 2 часов при 20°С и 2 часа при 4-5°С.

Осадок 14-гидроксиморфинона формировали и отделяли фильтрацией. Осадок промывали водой, высушивали до влажного состояния и собирали для следующего этапа.

Пример 1.2В

Образование основания оксиморфона

В сосуд для гидрирования вносили 148 г воды, 90,6 г уксусной кислоты и 250 г влажного 14-гидроксиморфинона (содержание воды 48%), приготовленного, как в примере 1.2А. Смесь перемешивали до прозрачного состояния, а затем добавляли 1,34 г 10% катализатора Pd на угле (сухой вес) в форме пасты под потоком азота. Сосуд для гидрирования продували азотом и водородом соответственно, а затем гидрировали реакционную смесь при 30°С и 35 ф./кв.дюйм (2,41 бар) в течение 5 часов. Анализ в процессе получения посредством ВЭЖХ показал площадь 14-гидроксиморфинона 0,07%.

Как только было установлено, что реакция завершена, катализатор отделяли фильтрацией на подложке из целита и слой целита промывали 25 мл воды. Фильтрат охлаждали 0-5°С и доводили рН до 9,5±0,5 с 1:1 смесью (о/о) концентрированного гидроксида аммония и воды. Осадок перемешивали при 0-5°С в течение одного часа и отделяли фильтрацией. Неочищенный продукт высушивали в вакуумной печи при 50°С до получения 113 г (86,9% выход) светло-бежевого твердого вещества. Образец продукта анализировали посредством ВЭЖХ на альфа, бета ненасыщенные кетоны, и было установлено, что он содержит 0,27% по результатам измерения площади.

113 г неочищенного основания оксиморфона вносили в 1,13 л дихлорметана/метанола (9:1, о/о). В раствор добавляли 113 г флорисила и перемешивали смесь в течение 12 часов. Смесь фильтровали через слой 113 г флорисила и слой флорисила промывали 120 мл дихлорметана/метанола. Растворитель удаляли дистилляцией, а затем заменяли на н-пропанол. Смесь охлаждали до 0-5°С и перемешивали в течение 1 часа для осаждения основания оксиморфона, которое отделяли фильтрацией, промывали холодным н-пропанолом и высушивали в вакуумной печи до получения 67,2 г (59,47%) белого твердого вещества.

Образец продукта анализировали посредством ВЭЖХ на альфа, бета ненасыщенные кетоны, было установлено, что он содержит 0,027% по результатам измерения площади.

Пример 1.2С

Образование высокоочищенного оксиморфона гидрохлорида

В сосуд для реакции добавляли 50,1 г основания оксиморфона, приготовленного, как в примере 1.2 В, вместе с 120 г абсолютного спирта. Смесь нагревали до 60±2°С и перемешивали до образования суспензии. Раствор соляной кислоты, приготовленный из 32,7 г концентрированной соляной кислоты и 33,6 г воды, добавляли к суспензии основания оксиморфона, проверяли рН, чтобы убедиться, что он составляет <1,0. К реакционной смеси добавляли 2,0 г увлажненной водой пасты 10% катализатора Pd на угле под потоком азота и реакционную смесь гидрировали при 35 ф./кв.дюйм (2,41 бар) в течение 20 часов, поддерживая температуру 65°С. Реакционную смесь фильтровали в горячем состоянии через целит. Фильтрат охлаждали до 0-5°С в течение 2-3 часов и перемешивали еще 2 часа до образования осадка оксиморфона гидрохлорида. Осадок отделяли фильтрацией, промывали абсолютным спиртом, а затем высушивали до получения белых кристаллов с 77% выходом.

Образец продукта анализировали посредством ВЭЖХ на альфа, бета ненасыщенные кетоны, было установлено, что он содержит 1,1 ч./млн.

Вышеуказанный способ может быть изменен специалистом в данной области техники с сохранением отличной чистоты продукта оксиморфона гидрохлорида, и примеры таких вариаций приведены ниже.

Пример 2.1В

Восстановление 14-гидроксиморфинона до основания оксиморфона

В сосуд для гидрирования вносили 2,5 кг воды, 0,73 кг уксусной кислоты и 1 кг 14-гидроксиморфинона. Реакционную смесь перемешивали до получения прозрачного раствора, затем добавляли 40 г влажного 10% катализатора Pd на угле под потоком азота. Водород подавали под давлением 35-40 ф./кв.дюйм (2,41-2,76 бар). Температуру поддерживали при 30±5°С до прекращения подачи водорода, затем сосуд поддерживали при 35-40 ф./кв.дюйм (2,41-2,76 бар) и 30±5°С в течение 3-4 часов. Сосуд для реакции охлаждали до температуры ниже 25°С, и образец подвергали ВЭЖХ анализу на 14-гидроксиморфинон. Если площадь 14-гидроксиморфинона, выявленная посредством ВЭЖХ, составляла >0,1%, гидрирование повторяли.

Как только было установлено, что реакция завершена, катализатор удаляли фильтрацией, к фильтрату добавляли дихлорметан/метанол (9:1 о/о) и подводили рН смеси до 9-10 путем добавления раствора гидроксида аммония. Фазу дихлорметана/метанола отделяли, суспендировали с флорисилом, фильтровали, а фильтрат подвергали дистилляции для замены на н-пропанол. Смесь с н-пропанолом охлаждали, а продукт осаждали и собирали фильтрацией с 73% выходом. Образец продукта анализировали посредством ВЭЖХ на альфа, бета ненасыщенные кетоны, и было установлено, что он содержит 0,32% по площади.

Пример 2.2В

Восстановление 14-гидроксиморфинона до основания оксиморфона

В сосуд для гидрирования вносили 35 г воды, 17 г уксусной кислоты и 38,08 г 14-гидроксиморфинона, приготовленного, как в примере 1.2А. Реакционную смесь перемешивали до прозрачного раствора, а затем добавляли 1,8 г влажного 5% катализатора Pd на угле под потоком азота. Водород подавали под давлением 35-40 ф./кв.дюйм (2,41-2,76 бар). Поддерживали температуру 30±5°С до прекращения подачи водорода, а затем сосуд поддерживали при 35-40 ф./кв.дюйм (2,41-2,76 бар) и 30±5°С в течение 4 часов. Сосуд для реакции охлаждали до температуры ниже 25°С и анализировали образец посредством ВЭЖХ для проверки на 14-гидроксиморфинон. Площадь 14-гидроксиморфинона, выявленная посредством ВЭЖХ, составила 0,26%.

Как только было установлено, что реакция завершена, катализатор отделяли фильтрацией и слой промывали 15 мл воды. К фильтрату добавляли 180 мл дихлорметана/метанола (9:1, о/о), и рН смеси доводили до рН 9-10 путем добавления концентрированного гидроксида аммония. Слой дихлорметана/метанола отделяли и очищали путем создания суспензии с примерно 20 г флорисила. Суспензию фильтровали, а фильтрат подвергали дистилляции для замены на н-пропанол, охлаждали смесь до 0-5°С и перемешивали в течение 1-2 часов до осаждения основания оксиморфона, которое отделяли фильтрацией. Основание оксиморфона затем суспендировали из н-пропанола, получая продукт с 74% выходом. Образец продукта анализировали посредством ВЭЖХ на альфа, бета ненасыщенные кетоны, было установлено, что он содержит 0,32% по площади.

Пример 2.2С

Образование высокоочищенного оксиморфона гидрохлорида

В сосуд для реакции добавляли 2,5 г основания оксиморфона, приготовленного, как в примере 2.2 В, вместе с 7,5 мл абсолютного спирта, 2,5 г воды и 1,66 г концентрированной соляной кислоты. Смесь нагревали до 50-60°С и получали раствор. Проверяли рН, чтобы убедиться, что он составляет <1,0. В реакционную смесь добавляли 0,111 г увлажненной водой пасты 10% катализатора Pd на угле под потоком азота, и смесь гидрировали при 35±5 ф./кв.дюйм (2,41 бар) в течение 21 часа, поддерживая температуру 65±3°С. Реакционную смесь фильтровали в горячем состоянии через 0,45 мкм фильтр. Фильтрат охлаждали до 0-5°С в течение 2-3 часов и перемешивали еще 2 часа до образования осадка оксиморфона гидрохлорида. Осадок отделяли фильтрацией, промывали холодным абсолютным спиртом и высушивали под вакуумом до получения белых кристаллов с 77% выходом.

Образец продукта анализировали посредством ВЭЖХ на присутствие альфа, бета ненасыщенных кетонов, было установлено, что он содержит 2,8 ч./млн.

Пример 3.1В

Восстановление 14-гидроксиморфинона до оксиморфона гидрохлорида

Процедура образования свободного основания оксиморфинона была такой, как показана выше, но вместо выделения свободного основания из раствора дихлорметана/метанола добавляли 0,35 объемных эквивалентов 3 н. соляной кислоты (против объема раствора дихлорметана/метанола), реакционную смесь перемешивали, выдерживали и водный слой (содержащий продукт) отделялся от органического слоя. Водный слой подвергали дистилляции под вакуумом для удаления примерно 35% объема, а затем оставшийся раствор охлаждали в течение 2 часов до 20-25°С, перемешивали в течение 1-2 часов, охлаждали до 0-5°С и перемешивали 2-3 часа. Белое твердое вещество, образовавшееся при перемешивании, отделяли фильтрацией и промывали холодным изопропанолом. Выход составил 64%, и продукт содержал 0,34% альфа, бета ненасыщенных кетонов.

Пример 3.1С

Очистка оксиморфона гидрохлорида

С применением процесса, аналогичного примеру 1.1 С, но, начиная от продукта из примера 3.1 В, получали очищенный оксиморфона гидрохлорид с выходом 92%, с не выявляемым содержанием альфа, бета ненасыщенных кетонов.

Пример 3.2С

Приготовление высокоочищенного оксиморфона гидрохлорида

В сосуд для реакции добавляли 5,05 г оксиморфона гидрохлорида, приготовленного в примере 3.1 В, вместе с 13,5 мл абсолютного спирта, 4,5 мл воды и 1,51 г концентрированной соляной кислоты. Смесь нагревали до 50-60°С и получали раствор. Проверяли рН, чтобы убедиться, что он ниже 1,0. В реакционную смесь добавляли 0,21 г увлажненной водой пасты 10% катализатора Pd на угле под потоком азота и реакционную смесь гидрировали при 35±5 ф./кв.дюйм (2,41 бар) в течение 20 часов, поддерживая температуру 65±3°С. Реакционную смесь фильтровали в горячем состоянии через 0,45 мкм фильтр. Фильтрат охлаждали до 0-5°С в течение 2-3 часов и перемешивали еще 2 часа до образования осадка. Осадок собирали фильтрацией, промывали холодным абсолютным спиртом, затем высушивали. Выход составил 92%.

Образец продукта анализировали посредством ВЭЖХ, и было установлено, что он имеет не определяемое содержание альфа, бета ненасыщенных кетонов.

Без изменения основных этапов процесса, но с небольшими вариациями этапов процесса для исходных материалов, такими как выделение или отсутствие выделения таких исходных материалов, и с применением основных требований к восстановлению изобретения для конечного этапа для очищенного оксиморфона гидрохлорида, были получены другие продукты с уровнями альфа, бета ненасыщенных кетонов 3,8 ч./млн., 1,7 ч./млн., 6,2 ч./млн., 6,9 ч./млн., 2,8 ч./млн., 3,1 ч./млн., 0,9 ч./млн., 6,0 ч./млн. и другими не выявляемыми или нулевыми уровнями.

Пример 3.2D

Гидрирование оксиморфона гидрохлорида

В кювету для высушивания добавляли оксиморфона гидрохлорид, приготовленный, как в примере 1.1С, 1.2С, 2.2С, 3.1С или 3.2С, содержащий примерно 5-13 мас.% этанола. Образец помещали в вакуумную печь вместе с кюветой, содержащей 100 мл воды. Подавали вакуум 24-29 мм рт.ст. и печь поддерживали при 20-40°С в течение 24 часов. Получали продукт, свободный от этанола или с низким содержанием этанола (примерно 0,04 мас.%), содержащий примерно 10-13 мас.% воды. Воду, абсорбированную образцом, можно было удалить в вакуумной печи при 50-55°С. Процесс высушивания останавливали, когда содержание воды в продукте по методу Карла Фишера составляло 6-8 мас.%. Окончательный гидрированный оксиморфона гидрохлорид представлял однородный полиморф с постоянным характером рентгеновской дифракции.

1. Продукт оксиморфона гидрохлорида, обладающий анальгетической активностью, содержащий менее 10 ч./млн. альфа, бета ненасыщенных кетонов по данным ВЭЖХ.

2. Продукт по п.1, в котором содержание альфа, бета ненасыщенных кетонов меньше 5 ч./млн.

3. Продукт по п.1 или 2, в котором кетоны включают 14-гидроксиморфинон.

4. Продукт по п.1 для применения в качестве анальгетика.

5. Фармацевтическая рецептура, включающая, по крайней мере, один фармацевтически пригодный наполнитель и продукт оксиморфона гидрохлорид по любому из пп.1-3.

6. Способ очистки оксиморфона гидрохлорида до получения продукта по пп.1, 2 или 3, включающий восстановление исходного материала оксиморфона гидрохлорида в сильно кислой водной и спиртовой реакционной среде, с применением газообразного водорода при температуре в диапазоне от 60 до 70°С.

7. Способ по п.6, в котором восстановление проводят в течение периода, по крайней мере, 20 ч.

8. Способ по п.6 или 7, в котором восстановление проводят в течение периода от 1 до 20 ч.

9. Способ по п.6, в котором реакционная среда имеет рН менее 1.

10. Способ по п.6, в котором кислота является соляной кислотой.

11. Способ по п.6, в котором температура составляет примерно 65°С.

12. Способ по п.6, в котором исходный материал оксиморфона гидрохлорид не выделяют из реакционной смеси, в которой он образован.

13. Способ по п.12, в котором исходный материал оксиморфона гидрохлорид получают путем нагревания свободного основания оксиморфона в присутствии соляной кислоты и в спиртово/водной реакционной среде.

14. Способ по п.6, в котором исходный материал оксиморфона гидрохлорид готовят с помощью процесса восстановления 14-гидроксиморфинона.

15. Способ по п.14, в котором исходный материал 14-гидроксиморфинон готовят с помощью процесса гидроксилирования орипавина.

16. Способ по п.15, в котором исходный материал орипавин получают из концентрированной маковой соломки.

17. Способ по п.16, в котором концентрированную маковую соломку получают из сорта мака с высоким содержанием тебаина.

18. Способ получения гидрированного продукта оксиморфона гидрохлорида, включающий очистку оксиморфона гидрохлорида до получения продукта по пп.1-3 и этап удаления молекул остаточного спирта из кристаллической структуры оксиморфона гидрохлорида путем высушивания оксиморфона гидрохлорида в присутствии водяного пара, так что остаточные молекулы спирта замещаются молекулами воды.

19. Способ по п.18, в котором остаточные молекулы спирта удаляют вакуумным гидрированием оксиморфона гидрохлорида, в котором остаточные молекулы спирта замещаются молекулами воды.

20. Способ по п.18 или 19, включающий дополнительный этап удаления некоторых из молекул воды из кристаллической структуры оксиморфона гидрохлорида путем нагревания оксиморфона гидрохлорида в вакууме до температуры в диапазоне от 50 до 55°С.

21. Гидрированный продукт оксиморфона гидрохлорид, произведенный способом по пп.18, 19 или 20, содержащий менее 10 ч./млн., по данным ВЭЖХ, альфа, бета ненасыщенных кетонов, и воду по данным метода Карла Фишера 6-8 мас.%.

22. Гидрированный продукт оксиморфона гидрохлорид, произведенный способом по пп.18, 19 или 20, содержащий менее 10 ч./млн., по данным ВЭЖХ, альфа, бета ненасыщенных кетонов, и имеющий пики в пределах следующих 20 диапазонов при анализе порошковой рентгеновской дифракцией: 8.5-9.5, 11.0-12.0, 11.5-12.5, 12.4-13.4, 15.2-16.2, 17.6-18.6, 19.3-20.3, 19.9-20.9, 24.6-25.6, 24.9-25.9, 29.0-30.0 и 31.0-32.0.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новому соединению общей формулы (I): где R1 и R2, каждый независимо, представляет собой водород, необязательно замещенный низший алкил, необязательно замещенный низший алкенил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный арил и т.д., R3 представляет собой водород, гидрокси, необязательно замещенный низший алкил, необязательно замещенный низший алкенил, необязательно замещенный низший алкинил, необязательно замещенный низший алкокси и т.д., R4 представляет собой водород или низший алкил, R5 представляет собой водород, низший алкил, циклоалкил-низший алкил, или низший алкенил, или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

Изобретение относится к способу очистки растительных экстрактов, которые состоят, главным образом, из соединений нороксиморфона и содержат в качестве примесей , -ненасыщенные соединения нороксиморфона, путем (а) преобразования растительного экстракта или продукта последующей стадии в синтезе выбранного соединения нороксиморфона в результате реакции, превращающей присутствующие в смеси гидроксильные группы в отщепляемые группы формулы -OR2, в которой R2 представляет собой введенный радикал отщепляемой группы, (b) эти отщепляемые группы, при необходимости, могут быть снова удалены, после чего (с) полученную смесь подвергают избирательному гидрированию так, что образуется насыщенная связь в , -положении ненасыщенных соединений нороксиморфона, и все оставшиеся отщепляемые группы превращают в гидроксильную группу, после чего (d) чистое соединение нороксиморфона выделяют; подвергают переработке нороксиморфона, очищенного таким образом, в налтрексон или налоксон, или соль этих соединений, или четвертичное производное этих соединений, которые являются известными фармацевтически активными соединениями, применяемыми, в частности, для снижения психологической зависимости и при злоупотреблении наркотиками.

Изобретение относится к новым производным 6-амино-морфинана формулы 1 где R1-R6 и Х имеют значения, указанные в описании, к композиции на их основе, обладающей анальгетическим действием и их применению в качестве высокоактивных анальгетиков.

Изобретение относится к соединениям, а именно к производному 14-гидроксинорморфинона формулы IV, производному морфинона формулы III, производному морфина формулы II , , ,где R1 представляет собой (С1-С7)алкил; и R 2 представляет собой бензил или бензил, замещенный одной или несколькими (С1-С6 )алкоксигруппами, или бензил, замещенный одним или несколькими галогенами.

Изобретение относится к защищенной от применения не по назначению пероральной лекарственной форме с контролируемым высвобождением из нее опиоида для однократного приема в сутки, отличающейся тем, что она содержит опиоид (А), потенциально являющийся объектом его немедицинского употребления, синтетический и/или природный полимер (В), образующий замедляющую высвобождение опиоида матрицу материал или замедляющее высвобождение опиоида покрытие, необязательно физиологически совместимые вспомогательные вещества (Б), необязательно воск (Г), при этом компонент (В), соответственно компонент (Г) обладают сопротивлением разрушению 500 Н и компонент (В) и возможно используемый компонент (Г) присутствуют в количествах, при которых сопротивление лекарственной формы разрушению составляет 500 Н.
Изобретение относится к медицине и биохимии и касается лекарственного средства из комбинации флупиртина или его фармацевтически применимых солей с толперизоном или его аналогами, эперизоном или силперизоном, или их терапевтически приемлемыми солями для лечения болевых состояний, которые сопряжены с повышенным мышечным тонусом.

Изобретение относится к новым спироциклическим производным циклогексана общей формулы I в которой R1-R3, R 5-R10, W, X раскрыты в пункте 1 формулы. .

Изобретение относится к твердой лекарственной композиции, включающей флупиртин или его физиологически приемлемые соли в качестве биологически активного вещества.

Изобретение относится к медицине. .

Изобретение относится к лекарственным средствам и касается противораковой композиции, содержащей: а) терапевтически эффективное количество 13-дезоксиантрациклина указанной ниже формулы, где каждый из R1, R2, R3 , R4, R5 и R6 имеет указанные в формуле значения, и б) терапевтически эффективное количество таксана.
Наверх