Новые фосфорсодержащие тиромиметики

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы VIII, пригодным в медицине качестве Т3 миметиков:

где G - О, -S(=O)₂- или -CH₂-; R² - галоген, алкил, -CF₃, -OCF₃, алкокси или циано; R³ и R⁴ - Н, галоген, алкил или -(CR^a ₂)_mарил; Т выбран из -(CR^a ₂)_k-, -CR^b=CR^b-(CR^a ₂)_n-, -(CR^a ₂)_n-CR^b=CR^b, -(CR^a ₂)-CR^b=CR^b-(CR^a ₂)-, -O(CR^a ₂)(CR^a ₂)_n-, -S(CR^a ₂)(CR^a ₂)_n-, -N(R^c)(CR^b ₂)(CR^a ₂)_n-, -N(R^b)C(O)(CR^a ₂)_n-, -(CR^a ₂)_nCH(NR^bR^c)-, -C(O)(CR^a ₂)_m -, -(CR^a ₂)_mC(O)-, -(CR^a ₂)C(O)(CR^a ₂)_n-, -(CR^a ₂)_nC(O)(CR^a ₂)- и -C(O)NH(CR^b ₂)(CR^a ₂)_p-; R^a, R^b, R^c, R¹, R⁶, R⁷, R⁸ и R⁹ - Н, галоген или алкил; или R⁶ и Т с атомом С образуют 5-6-членное кольцо с 0-2 группами -NRⁱ-, -О- или -S-; Rⁱ - Н, -С(O)алкил, алкил или арил; R⁵ - ОН, алкокси, -OC(O)R^e, -OC(O)OR^h, -F, -NHC(O)R^e, -NHS(=O)R^e, -NHS(=O)₂R^e, -NHC(S)NH(R^h) или -NHC(O)NH(R^h); R^e - алкил, -(CR^a ₂)_n-арил, -(CR^a ₂)_n-циклоалкил или -(CR^a ₂)_n- гетероциклоалкил; R^h - Н или алкил; Х -Р(O)YR¹¹Y'R¹¹; Y и Y' - О или -NR^v-; R¹¹ - Н, алкил, -С(R^z)₂-ОС(O)R^y, -C(R^z)₂-O-C(O)OR^y, -алкил-S-С(O)R^y, -[C(R^z)₂]_q-COOR^y, -циклоалкилен-COOR^y, арил, -C(R^z)₂OC(O)SR^y, -С(R^x)₂COOR^y или два R¹¹ и R¹¹ образуют цикл; k - от 1 до 4; m - от 0 до 3; n - от 0 до 2; р - от 0 до 1; q - 2 или 3; R^v, R^z, R^y и R^x - Н или алкил, или два R^x и R^x образуют цикл. Технический результат - получение новых тиромиметиков. 6 н. и 13 з.п. ф-лы, 10 табл., 13 ил.

 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

1. Соединение формулы VIII:

где G выбран из группы, включающей -O-, -S(=O)₂-, -CH₂-;
Т выбран из группы, включающей -(CR^a ₂)_k-, -CR^b=CR^b-(CR^a ₂)_n-, -(CR^a ₂)_n-CR^b=CR^b, -(CR^a ₂)-CR^b=CR^b-(CR^a ₂)-, -O(CR^a ₂)(CR^a ₂)_n-, -S(CR^a ₂)(CR^a ₂)_n-, -N(R^c)(CR^b ₂)(CR^a ₂)_n-,
-N(R^b)C(O)(CR^a ₂)_n-, -(CR^a ₂)_nCH(NR^bR^c)-, -C(O)(CR^a ₂)_m-, -(CR^a ₂)_mC(O)-,
-(CR^a ₂)C(O)(CR^a ₂)_n-, -(CR^a ₂)_nC(O)(CR^a ₂)- и -C(O)NH(CR^b ₂)(CR^a ₂)_p-;
k представляет собой целое число от 1 до 4;
m представляет собой целое число от 0 до 3;
n представляет собой целое число от 0 до 2;
р представляет собой целое число от 0 до 1;
каждый R^a независимо выбран из группы, включающей водород, C₁-C₄ алкил и галоген; с условием, что если один R^a присоединен к С через атом O, S или N, то другой R^a, присоединенный к тому же атому С, представляет собой водород либо присоединен через атом углерода;
каждый R^b независимо выбран из группы, включающей водород и C₁-C₄ алкил;
каждый R^c независимо выбран из группы, включающей водород и C₁-C₄ алкил;
каждый R¹ и R² независимо выбран из группы, включающей галоген, -C₁-C₄ алкил, -CF₃, -OCF₃, -O-C₁-С₃ алкил и циано;
R⁶, R⁷, R⁸ и R⁹ независимо выбраны из группы, включающей водород, галоген и
-С₁-С₄алкил;
или R⁶ и Т вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют кольцо из 5-6 атомов, содержащее от 0 до 2 гетероатомов, независимо выбранных из -NRⁱ-, -О- и -S-, при условии, что если в кольце имеется 2 гетероатома и оба указанных гетероатома отличны от атомов азота, то оба гетероатома должны быть разделены по меньшей мере одним атомом углерода; при этом Х присоединен к указанному кольцу посредством прямой связи с атомом углерода кольца или через -(CR^a ₂)- или -С(O)-, связанных с атомом углерода кольца или атомом азота кольца;
Rⁱ выбран из группы, включающей водород, -C(O)C₁-C₄ алкил, -C₁-C₄ алкил и -С₆-С₈-арил;
R³ и R⁴ независимо выбраны из группы, включающей водород, галоген, -С₁-С₁₂ алкил, -(CR^a ₂)_m-С₆-С₈ арил, возможно содержащий в качестве заместителей один или более атомов галогена, -(CR^a ₂)_m-С₅-С₁₀ циклоалкил, -SR^d, -S(=O)R^e, -S(=O)₂R^e, -S(=O)₂NR^fR^g, -C(O)NR^fR^g, -С(O)OR^h, -C(O)R^e, -N(R^b)C(O)R^e, -N(R^b)S(=O)₂R^e и -NR^fR^g;
каждый R^d представляет собой -C₁-C₄ алкил;
каждый R^e выбран из группы, включающей -C₁-C₄ алкил, возможно содержащий в качестве заместителей один или более атомов галогена, -(CR^a ₂)_n-С₆-С₈ арил, -(CR^a ₂)_n-С₅-С₁₀ циклоалкил и -(CR^a ₂)_n-C₅-C₁₀ гетероциклоалкил;
каждый R^f и R^g независимо выбран из группы, включающей водород, -C₁-C₄ алкил, -(CR^b ₂)_n-С₆-С₈ арил, -(CR^b ₂)_n-С₅-С₁₀ циклоалкил и -(CR^b ₂)_n-C₅-C₁₀ гетероциклоалкил, или R^f и R^g совместно могут образовывать возможно замещенное 5-10-членное гетероциклическое кольцо, которое может содержать вторую гетерогруппу, выбранную из группы, включающей О, NR^c и S, при этом указанное возможно замещенное гетероциклическое кольцо может содержать от 0 до 4 заместителей, выбранных из группы, включающей -C₁-C₄ алкил, -OR^b, оксо, циано, -CF₃, фенил, возможно содержащий в качестве заместителей один или более атомов галогена, и -C(O)OR^h;
каждый R^h представляет собой -C₁-C₄ алкил или, в случае, если соединение формулы VIII представляет собой [3,5-диметил-4-(3'-карбоксил-4'-гидроксибензил)фенокси]метилфосфоновую кислоту, R^h представляет собой водород;
R⁵ выбран из группы, включающей -ОН, -OC₁-С₆ алкил, -OC(O)R^e,
-OC(O)OR^h, -F, -NHC(O)R^e, -NHS(=O)R^e, -NHS(=O)₂R^e, -NHC(S)NH(R^h) и -NHC(O)NH(R^h);
X представляет собой P(O)YR¹¹Y'R¹¹;
Y и Y' каждый независимо выбраны из группы, включающей -О- и -NR^v-;
если Y и Y' представляют собой -O-, то R¹¹, присоединенный к -O-, независимо выбран из группы, включающей -Н, -C₁-C₄ алкил, -C(R^z)₂-OC(O)R^y, -C(R^z)₂-O-C(O)OR^y, -C(R^z)₂OC(O)SR^y, -алкил-S-С(O)R^y;
при этом
если Y и Y' представляют собой -NR^v-, то R¹¹, присоединенный к -NR^v-, независимо выбран из группы, включающей -Н, -[C(R^z)₂]_q-COOR^y и -циклоалкилен-COOR^y;
если Y представляет собой -O-, а Y' представляет собой NR^v, то R¹¹, присоединенный к -О- независимо выбран из группы, включающей -Н, -C₁-C₄ алкил, -C(R^z)₂-OC(O)R^y, -C(R^z)₂-O-C(O)OR^y и -алкил-S-C(O)R^y и -С₆-C₈ арил, возможно содержащий от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей низший алкил, низший алкокси, низший пергалогеналкил, галоген, гидрокси и амино; a R¹¹, присоединенный к -NR^v-, независимо выбран из группы, включающей -Н,
-C(R^x)₂COOR^y, -[C(R^z)₂]_q-COOR^y и -циклоалкилен-COOR^y;
или если Y и Y' независимо выбраны из -О- и -NR^v-, то вместе R¹¹ и R¹¹ представляют собой -алкил-S-S-алкил-, образуя циклическую группу, или R¹¹ и R¹¹ вместе представляют собой группу:

где V, W′ и W независимо выбраны из группы, включающей водород, -C₁-C₄ алкил, -С₆-C₈ арил, возможно содержащий в качестве заместителей один или более атомов галогена, -С₆-C₈ гетероарил, возможно содержащий в качестве заместителей один или более атомов галогена, при условии, что по меньшей мере один из V, W и W′ не представляет собой водород или -C₁-C₄ алкил;
Z представляет собой -Н;
q представляет собой целое число, равное 2 или 3;
каждый R^z выбран из группы, включающей R^y и -Н;
каждый R^y представляет собой -С₁-С₆ алкил;
каждый R^x независимо выбран из группы, включающей -Н и -С₁-С₆ алкил, или R^x и R^x вместе образуют циклическую алкильную группу;
каждый R^v выбран из группы, включающей -Н и -C₁-С₆ алкил;
при условии, что
а) если G представляет собой -O-, Т представляет собой -CH₂-, каждый из R¹ и R² представляет собой бром, R³ представляет собой изопропил, R⁴ представляет собой водород, a R⁵ представляет собой -ОН, то Х не представляет собой Р(O)(ОН)₂ или Р(O)(ОСН₂СН₃)₂;
b) V, Z, W, W′ одновременно не представляют собой -Н; и
c) если G представляет собой -O-, Т представляет собой -(CH₂)_0-4-, R¹ и R² независимо представляют собой галоген, алкил, содержащий от 1 до 3 атомов углерода, и циклоалкил, содержащий от 3 до 5 атомов углерода, R³ представляет собой алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, или С₃-С₇ циклоалкил, R⁴ представляет собой водород, а R⁵ представляет собой -ОН, то Х не представляет собой -Р(O)(ОН)₂ или -Р(O)(O низший алкил)₂; и
d) если G представляет собой -O-, R⁵ представляет собой -NHC(O)R^e, -NHS(=O)_1-2R^e, -NHC(S)NH(R^h), или -NHC(O)NH(R^h), Т представляет собой -(СН₂)_m-, -СН=СН-,
-O(CH₂)_1-2-, или -NH(CH₂)_1-2-, то Х не представляет собой -Р(O)(ОН)₂ или -P(O)(OH)NH₂;
и фармацевтически приемлемые соли указанного соединения.

2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R⁵ выбран из группы, включающей
-ОН и -F, при этом R⁶ и Т совместно с атомами углерода, к которым они присоединены, не могут образовывать кольцо.

3. Соединение по п.1, отличающееся тем, что каждый из R¹ и R² независимо выбран из группы, включающей галоген, -C₁-C₄ алкил и циано;
R⁵ выбран из группы, включающей -ОН и -F, а R⁶, R⁷, R⁸ и R⁹ представляют собой водород.

4. Соединение по п.1, отличающееся тем, что
каждый из R¹ и R² независимо выбран из группы, включающей галоген, -C₁-C₄ алкил и циано;
R³ представляет собой -C₁-C₁₂ алкил;
R⁴ представляет собой водород;
R⁵ выбран из группы, включающей -ОН и -F; и
R⁶, R⁷, R⁸ и R⁹ представляют собой водород.

5. Соединение по п.1, отличающееся тем, что
Т выбран из группы, включающей -(CR^a ₂)_k-, -O(CR^b ₂)(CR^a ₂)_n-, -C(O)(CR^a ₂)_m-,
-(CR^a ₂)_mC(O)-, -(CR^a ₂)C(O)(CR^a ₂)_n, -(CR^a ₂)_nC(O)(CR^a ₂)- и -C(O)NH(CR^b ₂)(CR^a ₂)_p-;
каждый из R¹ и R² независимо выбран из группы, включающей галоген, -C₁-C₄ алкил и циано;
R⁶, R⁷, R⁸ и R⁹ представляют собой водород;
R³ представляет собой -C₁-C₁₂ алкил;
R⁴ представляет собой водород;
R⁵ выбран из группы, включающей -ОН и -F;
каждый из Y и Y' независимо выбран из группы, включающей -О- и -NR^v-;
при этом если Y и Y' представляют собой -O-, R¹¹, присоединенный к -O-, независимо выбран из группы, включающей -Н, -C(R^z)₂-OC(O)R^y и -C(R^z)₂-O-C(O)OR^y;
если Y и Y′ представляют собой -NR^v-, то R¹¹, присоединенный к -NR^v-, независимо выбран из группы, включающей -Н и -C(R^x)₂COOR^y;
если Y представляет собой -О- и Y′ представляет собой NR^v, то R¹¹, присоединенный к -O-, независимо выбран из группы, включающей -Н и -С₆-C₈ арил, возможно содержащий в качестве заместителей один или более атомов галогена; а R¹¹, присоединенный к -NR^v-, независимо выбран из группы, включающей Н и
-C(R^x)₂COOR^y;
или, если Y и Y' независимо выбраны из -О- и -NR^v-, то R¹¹ и R¹¹ совместно представляют собой группу:

где V независимо выбран из группы, включающей -С₆-C₈ арил, возможно содержащий в качестве заместителей один или более атомов галогена, и -С₆-С₈ гетероарил, возможно содержащий в качестве заместителей один или более атомов галогена;
и W, W′ и Z представляют собой Н.

6. Соединение по п.1, отличающееся тем, что
G представляет собой -CH₂-;
Т выбран из группы, включающей CH₂, CH₂CH₂, OCH₂, C(O)CH₂ и СН₂С(О);
каждый из R¹ и R² независимо выбран из группы, включающей галоген, -C₁-C₄ алкил и циано;
R⁶, R⁷, R⁸ и R⁹ представляют собой водород;
R³ представляет собой -C₁-C₁₂ алкил;
R⁴ представляет собой водород;
R⁵ выбран из группы, включающей -ОН и -F;
каждый из Y и Y' независимо выбран из группы, включающей -О- и -NR^v-;
при этом
если Y и Y' представляют собой -O-, R¹¹, присоединенный к -O-, независимо выбран из группы, включающей -Н, -C(R^z)₂-OC(O)R^y и -C(R^z)₂-O-C(O)OR^y;
если Y и Y' представляют собой -NR^v-, то R¹¹, присоединенный к -NR^v, независимо выбран из группы, включающей -Н, -C(R^x)₂COOR^y и -циклоалкилен-COOR^y;
если Y представляет собой -O-, и Y′ представляет собой NR^v, то R¹¹, присоединенный к -O-, независимо выбран из группы, включающей -Н и -С₆-С₈ арил, возможно содержащий от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей низший алкил, низший алкокси, низший пергалогеналкил, галоген, гидрокси и амино; а R¹¹, присоединенный к -NR^v-, независимо выбран из группы, включающей Н,
-C(R^x)₂COOR^y и -циклоалкилен-COOR^y;
или если Y и Y' независимо выбраны из -О- и -NR^v-, то R¹¹ и R¹¹ совместно представляют собой группу:

где V независимо выбран из группы, включающей -С₆-C₈ арил, возможно содержащий в качестве заместителей один или более атомов галогена, и -С₆-C₈ гетероарил, возможно содержащий в качестве заместителей один или более атомов галогена;
и W, W′ и Z представляют собой Н.

7. Соединение по п.1, отличающееся тем, что G представляет собой -СН₂;
R⁵ выбран из группы, включающей -ОН и -F; a R⁶ и Т совместно с атомами углерода, к которым они присоединены, не могут образовывать кольцо.

8. Соединение по п.1, отличающееся тем, что G представляет собой -СН₂-; каждый из R¹ и R² независимо выбран из группы, включающей галоген, -C₁-С₄ алкил и циано; R⁵ выбран из группы, включающей -ОН и -F; и R⁶, R⁷, R⁸ и R⁹ представляют собой водород.

9. Соединение по п.1, отличающееся тем, что G представляет собой -СН₂-;
каждый из R¹ и R² независимо выбран из группы, включающей галоген, -C₁-C₄ алкил и циано;
R³ представляет собой -C₁-C₁₂ алкил;
R⁴ представляет собой водород;
R⁵ выбран из группы, включающей -ОН и -F; и
R⁶, R⁷, R⁸ и R⁹ представляют собой водород.

10. Соединение по п.1, отличающееся тем, что G представляет собой -СН₂-;
Т выбран из группы, включающей -(CR^a ₂)_k, -O(CR^b ₂)(CR^a ₂)_n-, -C(O)(CR^a ₂)_m-,
-(CR^a ₂)_mC(O)-, -(CR^a ₂)C(O)(CR^a ₂)_n, -(CR^a ₂)_nC(O)(CR^a ₂)- и -C(O)NH(CR^b ₂)(CR^a ₂)_p-;
каждый из R¹ и R² независимо выбран из группы, включающей галоген, -C₁-C₄ алкил и циано;
R⁶, R⁷, R⁸ и R⁹ представляют собой водород;
R³ представляет собой -C₁-C₁₂ алкил;
R⁴ представляет собой водород;
R⁵ выбран из группы, включающей -ОН и -F;
каждый из Y и Y' независимо выбран из группы, включающей -О- и -NR^v-;
если Y и Y' представляют собой -O-, то R¹¹, присоединенный к -O-, независимо выбран из группы, включающей -Н, -C(R^z)₂-OC(O)R^y и -C(R^z)₂-O-C(O)OR^y;
если Y и Y' представляют собой -NR^v-, то R¹¹, присоединенный к -NR^v, независимо выбран из группы, включающей -Н, -С(R^z)₂COOR^y и -циклоалкилен-COOR^y;
если Y представляет собой -O-, и Y' представляет собой NR^v, то R¹¹, присоединенный к -O-, независимо выбран из группы, включающей -Н и -С₆-C₈ арил; а R¹¹, присоединенный к -NR^v-, независимо выбран из группы, включающей Н,
-C(R^z)₂COOR^y и -циклоалкилен-COOR^y;
или если Y и Y' независимо выбраны из -О- и -NR^v-, то R¹¹ и R¹¹ совместно представляют собой группу:

где V независимо выбран из группы, включающей -С₆-C₈ арил, возможно содержащий в качестве заместителей один или более атомов галогена, и -С₆-C₈ гетероарил, возможно содержащий в качестве заместителей один или более атомов галогена;
и W, W′ и Z представляют собой Н.

11. Соединение формулы VIII:

где G представляет собой -СН₂-;
Т представляет собой -OCH₂-;
каждый из R¹ и R² независимо выбран из группы, включающей -Cl, -Br, -I-, -СН₃,
-CF₃ и CN;
R⁴, R⁷, R⁸ и R⁹ представляют собой водород;
R⁶ представляет собой водород или -СН₃;
R³ выбран из группы, включающей -C₁-С₆ алкил, -С₃-С₆ циклоалкил и -CH₂-фенил, возможно замещенный по фенильному кольцу галогеном;
R⁵ представляет собой -ОН;
Х представляет собой P(O)YR¹¹Y'R¹¹;
Y и Y' представляют собой -O-, а R¹¹ и R¹¹ совместно представляют собой группу:

где V независимо выбран из группы, включающей -С₆-C₈ арил, возможно содержащий в качестве заместителей один или более атомов галогена, и -С₆-C₈ гетероарил, возможно содержащий в качестве заместителей один или более атомов галогена; и
W, W′ и Z представляют собой Н;
или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения.

12. Соединение по п.11, отличающееся тем, что каждый из R¹ и R² представляет собой -СН₃.

13. Соединение по п.11, отличающееся тем, что V представляет собой фенил, содержащий в качестве заместителей одну или две группы, выбранные из фторо и хлоро.

14. Соединение по п.11, отличающееся тем, что V представляет собой 3-хлорфенил.

15. Цис-(S)-2-[(3,5-диметил-4-(4'-гидрокси-3'-изопропилбензил)фенокси]метил-4-(3-хлорфенил)-2-оксо-2λ⁵-[1,3,2]-диоксафосфинан, имеющий структуру:

или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения.

16. Фармацевтическая композиция для лечения или предотвращения связанного с тироидным гормоном нарушения обмена веществ, содержащая фармацевтически приемлемое количество соединения по любому из пп.1-15.

17. Способ лечения или предотвращения связанного с тироидным гормоном нарушения обмена веществ, включающий введение животному фармацевтически эффективного количества содержащего фосфоновую кислоту соединения по любому из пп.1-15, причем указанное содержащее фосфоновую кислоту соединение связывается с тироидным рецептором.

18. Способ по п.17, отличающийся тем, что указанное нарушение обмена веществ выбрано из группы, включающей ожирение, гиперхолестеринемию, гиперлипидемию, атеросклероз, коронарную болезнь сердца, гипертонию, неалкогольный стеатогепатит (НАСГ), нарушение толерантности к глюкозе, диабет и метаболический синдром X.

19. Способ активирования тироидного рецептора у животного, включающий введение содержащего фосфоновую кислоту соединения по любому из пп.1-15, при этом указанная активация обеспечивает увеличение более чем на 50% экспрессии мРНК гена, выбранного из группы, включающей рецептор LDL, АСС, FAS, spot-14, СРТ-1, CYP7A, аро Al и мГФДГ.